Bu çalışma, rutin olarak mevcut klinik değişkenler ve nomogram tabanlı bir tahmin modeli kullanarak, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda pulmoner hipertansiyon riskini tahmin etmek için retrospektif bir klinik iş akışını sunmaktadır.
Araştırma makalesi
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığının Akut Alevlenme Dönemindeki Yaşlı Hastalarda Pulmoner Hipertansiyon Riskini Tahmin Etmek İçin Rutin-Veri Nomogramı
Bu makalede
Özet
Özet
Pulmoner hipertansiyon, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda klinik olarak önemli bir komplikasyondur; ancak birinci basamak ve kaynakların sınırlı olduğu hastane ortamlarında erken risk tahmini yapmak zor olmaya devam etmektedir. Bu retrospektif kohort çalışmasında, pulmoner hipertansiyon riskini tahmin etmek için rutin verilere dayalı bir nomogram geliştirilmiş ve dahili olarak değerlendirilmiştir. Mayıs 2023 ile Mayıs 2025 tarihleri arasında kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan toplam 230 yaşlı hasta analiz edilmiştir. Hastalar, transtorasik ekokardiyografik bulgulara göre pulmoner hipertansiyon olmayan ve pulmoner hipertansiyonu olan gruplara ayrılmıştır. Gruplar arasında demografik özellikler, komorbiditeler, tam kan sayımı indeksleri, koagülasyon belirteçleri, inflamatuar belirteçler ve kardiyak stres belirteçleri karşılaştırılmıştır. Aday öngördürücüler; tek değişkenli analiz, klinik uygunluk değerlendirmesi, redundans değerlendirmesi ve çok değişkenli lojistik regresyon kullanılarak seçilmiştir. Nötrofil-lenfosit oranı, B-tipi natriüretik peptid, D-dimer ve astım öyküsü olmak üzere dört değişken, pulmoner hipertansiyon ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuş ve birincil nomograma dahil edilmiştir. Model, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında 0,82'lik bir alan ile iyi bir ayırt edicilik göstermiştir. Karar eğrisi analizi, yaklaşık %1 ile %70 arasındaki eşik olasılıklarda potansiyel net fayda olduğunu göstermiştir. Kalibrasyon bulguları, kalıntı kalibrasyon sapması nedeniyle dikkatli bir yorumlama gerektirmiştir. Bu iş akışı, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda erken pulmoner hipertansiyon risk stratifikasyonu için pratik bir yaklaşım sunmaktadır. Bununla birlikte, daha geniş klinik uygulama öncesinde dış doğrulama ve modelin yeniden kalibrasyonu gereklidir.
Giriş
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı; kalıcı hava akımı kısıtlılığı, solunum semptomları ve tekrarlayan klinik kötüleşme atakları ile karakterize yaygın bir kronik solunum bozukluğudur. Dünya genelinde morbidite, mortalite ve sağlık hizmetleri yükünün ana nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi; dispne, öksürük ve balgam üretimi dahil olmak üzere solunum semptomlarının akut olarak kötüleşmesini ifade eder ve sıklıkla enfeksiyon, çevresel maruziyet veya diğer akut etkiler tarafından tetiklenir2. Yaşlı hastalarda akut alevlenmeler genellikle multimorbidite, bozulmuş kardiyopulmoner rezerv, sistemik inflamasyon ve azalmış fizyolojik tolerans varlığında meydana gelir ve bu durum erken risk değerlendirmesini zorlaştırır.
Pulmoner hipertansiyon, özellikle akut alevlenmeler sırasında, kronik obstrüktif akciğer hastalığının önemli bir komplikasyonudur. Gelişimi; kronik hipoksi, pulmoner vasküler remodeling, endotelyal disfonksiyon, enflamatuar aktivasyon ve artmış sağ ventrikül sonrası yük ile ilişkilidir3. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenme dönemindeki hastalarda yükselmiş pulmoner arter basıncı gözlemlenmiştir ve bu durum solunum yetmezliğini, sağ kalp yüklenmesini, hastaneye yatış yükünü ve sağkalımı kötüleştirebilir4. Bu prognostik etki, özellikle yaşlı hastalarda ve ileri evre kardiyopulmoner hastalığı olanlarda oldukça önemlidir5,6. Bu nedenle, pulmoner hipertansiyon açısından artmış risk taşıyan hastaların erken dönemde belirlenmesi; daha yakın izlemi, zamanında ekokardiyografik değerlendirmeyi ve ileri kardiyopulmoner değerlendirme için sevk edilmelerini destekleyebilir.
Sağ kalp kateterizasyonu, pulmoner hipertansiyonun doğrulanması için referans standart olmayı sürdürmektedir; ancak invaziv yapısı, maliyeti, teknik gereksinimleri ve sınırlı erişilebilirliği, birçok birinci basamak ve ilçe düzeyindeki hastanelerde başlangıç tarama prosedürü olarak kullanımını kısıtlamaktadır7. Transtorasik ekokardiyografi, non-invaziv bir değerlendirme yöntemi olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır, ancak güvenilirliği kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda hiperenflasyon, yetersiz akustik pencereler ve amfizematöz değişikliklerden etkilenebilir8. Bu kısıtlamalar ekokardiyografinin klinik değerini azaltmasa da, görüntüleme tabanlı değerlendirme öncesinde veya yanında uygulanabilecek basit bir risk tahmini iş akışına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Rutin klinik ve laboratuvar değişkenleri bu ihtiyacın karşılanmasına yardımcı olabilir. Nötrofil-lenfosit oranı, tam kan sayımı sonuçlarından hesaplanır ve nötrofil kaynaklı inflamasyon ile lenfosit ilişkili immün düzenleme arasındaki dengeyi yansıtır9. Bu oran, pulmoner ve kardiyovasküler durumlarda hastalık aktivitesi ve olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir10. B tipi natriüretik peptid; miyokard duvar stresinin, sağ ventrikül basınç yüklenmesinin ve kardiyopulmoner zorlanmanın kolayca erişilebilir bir belirtecidir11. D-dimer, koagülasyon aktivasyonunu ve sekonder fibrinolizi yansıtır; hipoksemi, enfeksiyon, endotelyal hasar ve azalmış mobilite nedeniyle akut alevlenmeler sırasında artabilir12. Bununla birlikte, hiçbir tekil biyobelirtecin, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenme dönemindeki yaşlı hastalarda pulmoner hipertansiyonun tüm risk profilini kapsayabilmesi beklenmez.
Bir nomogram, çok değişkenli bir öngörü modelini bireyselleştirilmiş risk tahminine dönüştürmek için pratik bir araç sağlar. Yalnızca regresyon katsayılarının bildirilmesine kıyasla, çok sayıda hasta düzeyindeki öngörücünün klinik olarak yorumlanabilir bir araçla entegre edilmesine olanak tanır13. Önceki klinik öngörü çalışmaları, hasta başı risk tahminini desteklemek için nomogram tabanlı modeller kullanmıştır; ancak bu modellerin yararlılığı, şeffaf öngörücü seçimine, uygun kalibrasyona, doğrulamaya ve dikkatli yorumlamaya bağlıdır14. Mevcut çalışmanın yeniliği; inflamatuar, kardiyak stres, koagülasyonla ilişkili ve havayolu fenotipi bilgilerini pratik bir nomogramda birleştirerek, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalar için rutin verilere dayalı bir iş akışı geliştirmesidir. Çalışma, ekokardiyografi ile tanımlanmış pulmoner hipertansiyon ile ilişkili klinik öngörücüleri belirlemeyi ve kesin tanıdan ziyade erken risk sınıflaması için dahili olarak doğrulanmış bir model oluşturmayı amaçlamıştır.
Protokol
Çalışma protokolü, Sichuan Eyaleti'ndeki Mianyang'da bulunan Santai County Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesi Etik Kurulu tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır (Onay No. 2025003). Çalışma, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilmeden önce her hastadan veya birinci derece yakınından yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Bu retrospektif kohort çalışmasında, Mayıs 2023 ile Mayıs 2025 tarihleri arasında Santai County Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesi Solunum ve Kritik Bakım Tıbbı Bölümü'nde kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi (AEKOPH) nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastaların klinik kayıtları incelenmiştir. Çalışma, pulmoner hipertansiyonun (PH) rutin olarak mevcut klinik öngörücülerini belirlemek ve bireyselleştirilmiş PH risk tahmini için bir nomogram geliştirmek amacıyla tasarlanmıştır. Bu iş akışında kullanılan laboratuvar cihazları, ekokardiyografi sistemi, kan toplama malzemeleri, veri çıkarma araçları ve istatistik yazılımları Materyaller Tablosunda listelenmiştir.
1. Hasta taraması ve uygunluk değerlendirmesi
Çalışma süresi boyunca taburcu tanısı AECOPD olan hastaneye yatırılmış hastalar, yatan hasta elektronik tıbbi kayıt sistemi üzerinden taranmıştır. Her kayıt, hastanın en az 60 yaşında olduğunu ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanısının 2021 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease tanı kriterleri ile uyumlu olduğunu doğrulamak için incelenmiştir15. AECOPD, hastaneye yatış ve ek tedavi gerektiren solunum semptomlarının akut kötüleşmesi olarak tanımlanmıştır. Çalışma süresi boyunca birden fazla AECOPD nedeniyle yatışı olan hastalar için yalnızca uygun olan ilk hastaneye yatış süreci dahil edilmiştir.
Hastalar, şu kriterlerin tamamı karşılandığında çalışmaya dahil edilmiştir: 60 yaş ve üzeri olmak; Mayıs 2023 ile Mayıs 2025 tarihleri arasında AECOPD nedeniyle hastaneye yatırılmış olmak; indeks yatış sırasında transtorasik ekokardiyografi verilerinin mevcut olması; yatış sonrası alınan ilk açlık venöz kan örneğinin mevcut olması ve model oluşturma için gerekli olan klinik, laboratuvar ve ekokardiyografik bilgilerin eksiksiz olması. Şiddetli karaciğer yetmezliği, son evre böbrek hastalığı, aktif malignite, diğer bilinen nedenlere bağlı pulmoner hipertansiyon, primer sol kalp hastalığı, sistemik skleroz gibi bağ dokusu hastalıkları, aktif pulmoner tüberküloz veya sonuç sınıflandırması ya da model oluşturma için gerekli temel değişkenlerin eksik olduğu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.
Eksik bilgiler nedeniyle kayıtlar çıkarılmadan önce; yaş, cinsiyet, sigara öyküsü, alkol öyküsü, ilaç alerjisi öyküsü, hipertansiyon, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, astım, bronşektazi, pulmoner enfeksiyon, amfizem, solunum yetmezliği, kalp yetmezliği, ekokardiyografik PH durumu, tam kan sayımı indeksleri, albümin, kreatinin, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, D-dimer, fibrinojen, B-tipi natriüretik peptid ve nötrofil-lenfosit oranı kontrol edildi. Hasta seçim akış diyagramını (Şekil 1) oluşturmak için taranan ve hariç tutulan kayıt sayısı, hariç tutulma nedenleri ve nihai olarak dahil edilen vakalar kaydedildi.
Şekil 1: Hasta taraması ve kohort oluşturma. Akış şeması; AECOPD nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastaların kayıt tanımlama, uygunluk değerlendirmesi, hariç tutma ve nihai gruplandırma süreçlerini göstermektedir. Hastalar, transtorasik ekokardiyografik bulgulara göre non-PH veya PH grubu olarak sınıflandırılmıştır. Kısaltmalar: AECOPD, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi; PH, pulmoner hipertansiyon. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
2. Pulmoner hipertansiyonun klinik gruplandırması ve tanısal tanımı
Dahil edilen hastalar, hastanede yatışları sırasındaki transtorasik ekokardiyografik bulgulara göre non-PH grubu veya PH grubu olarak sınıflandırıldı. Tanısal çerçeve, pulmoner hipertansiyon için 2015 Avrupa Kardiyoloji Derneği/Avrupa Solunum Derneği kılavuzlarına dayandırıldı16. Bu retrospektif veri setinde tanısal temel olarak istirahat transtorasik ekokardiyografisi kullanıldı. İncelemeler, eğitimli ekokardiyografi hekimleri tarafından standart parasternal, apikal ve subkostal görünümler kullanılarak gerçekleştirildi. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda akustik pencerelerin yetersiz olması yaygın olduğu için, grup atamasından önce ekokardiyografik yorumlanabilirlik gözden geçirildi. Triküspit yetersizliği Doppler sinyalinin ölçülebildiği veya sağ ventrikül boyutu, duvar kalınlığı ve sistolik fonksiyonun yorumlanabilir kardiyak görünümlerden değerlendirilebildiği kayıtlar, PH sınıflandırması için uygun kabul edildi.
Pulmoner arter sistolik basıncı, pik triküspit yetmezlik hızı ve tahmin edilen sağ atriyum basıncı kullanılarak hesaplanmıştır. Sağ atriyum basıncı, her iki ölçüm de mevcut olduğunda inferior vena kava çapı ve inspiratuar kollapsa göre tahmin edilmiştir. PH, en az 40 mmHg olarak tahmin edilen pulmoner arter sistolik basıncı şeklinde tanımlanmıştır. Pulmoner arter sistolik basıncının güvenilir şekilde tahmin edilemediği durumlarda, PH sınıflandırması için sağ ventrikül genişlemesi, sağ ventrikül hipertrofisi, sağ ventrikül sistolik disfonksiyonu, interventriküler septal düzleşme veya pulmoner arter genişlemesi dahil olmak üzere sağ ventrikül tutulumunun indirekt ekokardiyografik kanıtları aranmıştır. Net olmayan görüntülere, izlenemeyen triküspit yetmezlik Doppler sinyallerine veya tutarsız sağ kalp bulgularına sahip ekokardiyografik kayıtlar, nihai grup ataması öncesinde ikinci bir ekokardiyografi hekimi tarafından incelenmiştir. İnceleme sonrası yorumlanamayan kayıtlar nihai analizden çıkarılmıştır. Nihai kohortta, 230 yaşlı hasta uygunluk kriterlerini karşılamıştır; 120 hasta non-PH grubuna ve 110 hasta PH grubuna atanmıştır.
3. Demografik ve klinik değişkenlerin çıkarılması
Tüm klinik veriler, standartlaştırılmış bir veri toplama formu kullanılarak yatan hasta elektronik tıbbi kayıt sisteminden alınmıştır. Cinsiyet, yaş, sigara öyküsü, alkol öyküsü, ilaç alerjisi öyküsü, hipertansiyon, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, astım, bronşektazi, akciğer enfeksiyonu, amfizem, solunum yetmezliği ve kalp yetmezliği kaydedilmiştir. Sigara öyküsü, yaşam boyu en az 100 sigara tüketimi olarak; alkol öyküsü ise haftada en az iki kez düzenli alkol tüketimi olarak tanımlanmıştır.
Pulmoner enfeksiyon; solunum semptomları, fiziksel bulgular, göğüs görüntüleme bulguları ve mevcut olduğunda mikrobiyolojik kanıtlar entegre edilerek teşhis edilmiştir. Kalp yetmezliği; klinik belirtiler, fiziksel bulgular, B-tipi natriüretik peptid seviyeleri ve ekokardiyografik bulgulara göre teşhis edilmiştir. Komorbidite bilgileri; mevcut olduğunda taburcu tanıları, seyir notları, görüntüleme raporları, laboratuvar raporları ve konsültasyon kayıtları ile çapraz kontrol edilmiştir.
4. Laboratuvar değişkenlerinin toplanması ve işlenmesi
Hastaneye yatıştan sonraki sabah alınan ilk açlık venöz kan örneği, laboratuvar veri kaynağı olarak kullanılmıştır. Bu zaman noktası, tıbbi kayıtlarda mevcut olduğunda, yatış sonrası ilk sabah kan alımına ve rutin gündüz tedavi düzenlemesinden önceki ana karşılık gelmektedir. Tam kan sayımı indeksleri, biyokimyasal indeksler, koagülasyon belirteçleri, inflamasyon belirteçleri ve kardiyak stres belirteçleri hastane laboratuvar bilgi sisteminden çekilmiştir.
Tam kan sayımı raporundan nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi ve kırmızı kan hücresi dağılım genişliği varyasyon katsayısı kaydedildi. Nötrofil-lenfosit oranı şu şekilde hesaplandı:
Albumin, kreatinin, D-dimer, fibrinojen, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein ve B tipi natriüretik peptid değerleri ilgili laboratuvar raporlarından kaydedildi. Tüm veri setinde tutarlı ölçüm birimleri kullanıldı: albumin g/L, kreatinin µmol/L, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein mg/L, D-dimer µg/mL, fibrinojen g/L, nötrofil sayısı, lenfosit sayısı ve trombosit sayısı ×109/L, ortalama trombosit hacmi fL ve B tipi natriüretik peptid pg/mL olarak belirlendi.
5. Veri temizleme ve hazırlama
İstatistiki analizden önce veri seti incelendi. Dahil edilen her kayıt; uygunluk, grup ataması, laboratuvar verilerinin tamlığı, ekokardiyografik yorumlanabilirlik ve aday öngörücülerin mevcudiyeti açısından kontrol edildi. Doğrudan kişisel tanımlayıcılar kaldırıldı ve her hastaya bir çalışma tanımlama numarası atandı. Mükerrer kayıtlar, tekrarlanan hastaneye yatışlar, tutarsız grup etiketleri, imkansız tarihler ve makul olmayan laboratuvar değerleri, orijinal elektronik tıbbi kayıt ve laboratuvar raporu ile karşılaştırıldı. Nihai model tam vaka analizine dayandığı için temel sonuç veya öngörücü değişkenler için herhangi bir atama (imputation) işlemi yapılmadı.
Sürekli değişkenler dağılım özellikleri açısından incelendi. Normal dağılım gösteren değişkenler ortalama ± standart sapma şeklinde; normal dağılım göstermeyen değişkenler medyan ve çeyrekler arası aralık şeklinde; kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak özetlendi. Çok değişkenli modellemeden önce, klinik olarak ilişkili değişkenler fazlalık (redundancy) açısından değerlendirildi. Nötrofil sayısı ve lenfosit sayısı, nötrofil-lenfosit oranı ile birlikte; pulmoner enfeksiyon; nötrofil sayısı, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein ve nötrofil-lenfosit oranı ile birlikte; kalp yetmezliği; B-tipi natriüretik peptid ve ekokardiyografik kardiyak bulgular ile birlikte; D-dimer ve fibrinojen koagülasyonla ilişkili değişkenler olarak; trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi ve kırmızı kan hücresi dağılım genişliği varyasyon katsayısı ise hematolojik değişkenler olarak incelendi.
6. Gruplar arası tek değişkenli karşılaştırma
Demografik özellikler, komorbiditeler, laboratuvar göstergeleri ve ekokardiyografik gruplandırma değişkenleri, PH olmayan ve PH olan gruplar arasında karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler için bağımsız örneklem t-testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler için, beklenen hücre sayılarına bağlı olarak χ2 testi veya Fisher'in kesin testi kullanıldı. 0,05'ten küçük olan iki yönlü P-değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Gruplar arasında anlamlı fark gösteren değişkenler, klinik olarak ilgili öngördürücülerle birlikte çok değişkenli değerlendirme için dikkate alındı.
7. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi
AECOPD'li yaşlı hastalarda PH ile ilişkili bağımsız öngörücüleri belirlemek için ikili lojistik regresyon kullanılmıştır. PH durumu bağımlı değişken olarak kullanılmıştır. Sürekli öngörücüler orijinal ölçüm birimleriyle girilmiş ve kategorik öngörücüler ikili değişkenler olarak kodlanmıştır. Aday değişkenler, tek değişkenli analiz sonuçlarına ve klinik uygunluğa göre seçilmiştir. Tek değişkenli karşılaştırmada P < 0.05 olan değişkenler önce belirlenmiş, ardından gereksizlik, yorumlanabilirlik ve klinik örtüşme açısından gözden geçirilmiştir.
Başlangıçtaki aday değişkenler; yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, D-dimer, kırmızı kan hücresi dağılım genişliği varyasyon katsayısı, trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi, nötrofil-lenfosit oranı, B tipi natriüretik peptid, koroner kalp hastalığı ve astım öyküsünü içeriyordu. Nötrofil sayısı ve lenfosit sayısı, bu oranın bileşenleri oldukları için nötrofil-lenfosit oranıyla birlikte modele dahil edilmemiştir. Akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliği, yedeklilik değerlendirmesi sırasında incelenmiştir. Bu değişkenlerin hariç tutulmasının model yorumlamasını etkileyip etkilemediğini incelemek amacıyla, akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliği temel öngörücü kümeye eklenerek bir hassasiyet analizi gerçekleştirilmiştir. Temel model ve hassasiyet modeli arasında regresyon tahminleri, ayırt etme, kalibrasyon ve klinik net fayda karşılaştırılmıştır.
Aday öngördürücüler arasındaki çoklu doğrusal bağlantı, varyans şişirme faktörleri (VIF) kullanılarak değerlendirildi. Hesaplama öncesinde kategorik değişkenler kodlandı ve sürekli değişkenler, regresyon modellemesinde kullanılan birimlerle girildi. 5'in altındaki varyans şişirme faktörününle ciddi bir çoklu doğrusal bağlantı olmadığı kabul edildi. Çok değişkenli modele dahil edilen değişkenler için regresyon katsayıları, standart hatalar, Wald χ2 değerleri, odds oranları, %95 güven aralıkları, P-değerleri ve varyans şişirme faktörleri raporlandı.
8. Nomogram oluşturma
Nomogram, çok değişkenli lojistik regresyon modelinde tutulan bağımsız öngördürücülerden oluşturulmuştur. Nihai öngördürücüler D-dimer, nötrofil-lenfosit oranı, B-tipi natriüretik peptid ve astım öyküsü olarak belirlenmiştir. Lojistik regresyon modeli, R yazılımı ve rms paketi kullanılarak puan tabanlı bir nomograma dönüştürülmüştür. Modelleme veri seti için bir veri dağılım nesnesi oluşturulmuş, lojistik regresyon modeli uygulanmış ve her bir öngördürücüye puan atamak için regresyon katsayıları kullanılmıştır. Her bir hasta için D-dimer, nötrofil-lenfosit oranı, B-tipi natriüretik peptid ve astım öyküsüne ait puanlar toplanarak toplam bir skor oluşturulmuş ve bu skor daha sonra PH'nin tahmini olasılığına eşlenmiştir.
Nomogram, önceki klinik öngörü modeli çalışmalarında17,18 tanımlanan standart puan tabanlı prosedürler kullanılarak yorumlanmıştır. Hastanın D-dimer değeri, nötrofil-lenfosit oranı, B-tipi natriüretik peptid değeri ve astım durumu ilgili eksenlerde belirlenmiştir. Her bir öngördürücü değerden puan ölçeğine doğru dikey bir çizgi çizilmiştir. Toplam puanı elde etmek için puanlar toplanmış ve ardından toplam puan ölçeğinden tahmini olasılık eksenine dikey bir çizgi çekilerek PH'nin bireyselleştirilmiş tahmini olasılığı elde edilmiştir. Makalede kullanılan örnek hasta, kohortun gözlemlenen klinik dağılımı içindeki veya buna yakın değerlerden seçilmiştir.
9. Model performansının değerlendirilmesi
Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristiği eğrisi analizi ve eğri altındaki alan kullanılarak değerlendirildi. Eğri altındaki alan %95 güven aralığı ile raporlandı. Nomogram, bireysel öngördürücülerle ve kantitatif laboratuvar belirteçlerini birleştiren bir modelle karşılaştırıldı. Kalibrasyon, öngörülen olasılıkların gözlemlenen PH sonuçlarıyla karşılaştırılmasıyla değerlendirildi. Bootstrap yeniden örnekleme yöntemi kullanılarak bir kalibrasyon eğrisi oluşturuldu. Kalibrasyon kesişimi, kalibrasyon eğimi, ortalama mutlak hata, Brier skoru ve Hosmer-Lemeshow testi raporlandı. Bootstrap ile düzeltilmiş kalibrasyon kesişimi ve bootstrap ile düzeltilmiş kalibrasyon eğimi de hesaplandı. Hosmer-Lemeshow testi, kalibrasyon eğrisi ve kantitatif kalibrasyon indeksleri ile birlikte yorumlandı.
Klinik fayda, karar eğrisi analizi kullanılarak değerlendirildi. Net fayda, eşik olasılıklar üzerinden grafiğe döküldü ve "herkesi tedavi et" ve "hiç kimseyi tedavi etme" referans stratejileriyle karşılaştırıldı. Modelin, referans stratejilere göre daha yüksek net fayda sağladığı eşik olasılık aralığı belirlendi.
10. İç doğrulama ve tekrarlanabilirlik
İç doğrulama, 1.000 tekrarlı bootstrap yeniden örneklemesi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Her bootstrap tekrarında, model performansı iyimserliğini tahmin etmek için model yeniden eğitilmiş ve test edilmiştir. İyimserlikten arındırılmış ayırt etme ve kalibrasyon indeksleri hesaplanmış ve görünür model performansı ile birlikte raporlanmıştır.
İstatistiksel analizler, standart istatistik yazılımı ve R versiyon 4.5.2 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Lojistik regresyon modellemesi, nomogram oluşturma, alıcı işletim karakteristik eğrisi analizi, kalibrasyon değerlendirmesi, iç doğrulama ve karar eğrisi analizi için R paketleri kullanılmıştır. Nomogram, R'daki rms paketi kullanılarak oluşturulmuştur.
Sonuçlar
Hasta taraması ve kohort özellikleri
Kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi (KOAH-AA) nedeniyle hastaneye yatırılan ve uygunluk kriterlerini karşılayan toplam 230 yaşlı hasta final analize dahil edildi. Transtorasik ekokardiyografik değerlendirmeye göre, 120 hasta pulmoner hipertansiyon olmayan (non-PH) gruba ve 110 hasta pulmoner hipertansiyon (PH) grubuna atandı (Şekil 1). Genel bazal özellikler gruplar arasında genel olarak benzerdi. Cinsiyet dağılımı, yaş, sigara öyküsü, alkol öyküsü, ilaç alerjisi öyküsü, hipertansiyon veya diabetes mellitus açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmedi (tüm P > 0.05; Tablo 1). Koroner kalp hastalığı, astım (29,09% vs. 15,00%, P = 0,011), pulmoner enfeksiyon (78,18% vs. 1,67%, P < 0,001) ve kalp yetmezliği (65,45% vs. 15,00%, P < 0,001; Tablo 1) ile birlikte PH grubunda non-PH grubuna göre daha sık görüldü (13,64% vs. 4,17%, P = 0,017).
Grup ataması öncesinde ekokardiyografik kalite gözden geçirildi. Nihai olarak dahil edilen hastalar arasında, triküspit yetersizliği Doppler sinyali 198 hastada ( %86,1) ölçülebildi. Geriye kalan 32 hastada (%13,9), PH sınıflandırması yorumlanabilir sağ kalp yapısal veya fonksiyonel bulgularına dayandırıldı. Sınırlı akustik pencereler veya eksik triküspit yetersizliği sinyalleri nedeniyle yirmi bir kayıt ikinci bir ekokardiyografi hekimi tarafından incelendi; altı kayıt yorumlanamaz durumda kaldığı için nihai kohort oluşturulmadan önce hariç tutuldu.
| Değişken | Non-PH grubu | PH grubu (n = 110) | Z/t/χ² | P-değeri |
| (n = 120) | ||||
| Erkek, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| Yaş, yıl | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| Sigara öyküsü, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| Alkol öyküsü, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| İlaç alerjisi öyküsü, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| Hipertansiyon, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| Koroner kalp hastalığı, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| Astım, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| Bronşektazi, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| Pulmoner enfeksiyon, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| Amfizem, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| Solunum yetmezliği, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| Kalp yetmezliği, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| Albumin, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| Kreatinin, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| Fibrinojen, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| Nötrofil sayısı, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| Lenfosit sayısı, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| Trombosit sayısı, ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| Ortalama trombosit hacmi, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
Tablo 1: PH olmayan ve PH grupları arasındaki klinik özelliklerin karşılaştırılması.Bu tablo, AECOPD'li yaşlı hastalardaki bazal özellikleri, komorbiditeleri, inflamatuar belirteçleri, koagülasyon göstergelerini, hematolojik indeksleri ve kardiyak stres belirteçlerini özetlemektedir. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma veya medyan ve çeyrekler arası aralık olarak; kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak gösterilmiştir. Kısaltmalar: AECOPD, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi; PH, pulmoner hipertansiyon; hs-CRP, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein; RDW-CV, kırmızı kan hücresi dağılım genişliği varyasyon katsayısı; NLR, nötrofil-lenfosit oranı; BNP, B-tipi natriüretik peptid.
PH olmayan ve PH grupları arasındaki laboratuvar farklılıkları
PH grubu daha yüksek inflamatuar, koagülasyonla ilişkili, hematolojik ve kardiyak stres yükü göstermiştir (Tablo 1). Medyan yüksek hassasiyetli C-reaktif protein değeri, PH grubunda non-PH grubuna göre daha yüksekti (12,60 mg/L vs. 8,15 mg/L, P = 0,035). NLR'nin de PH grubunda daha yüksek olduğu görüldü (8,54 vs. 4,49, P < 0,001); bu grupta nötrofil sayısı daha yüksek (7,31 × 109/L vs. 5,51 × 109/L, P < 0,001), lenfosit sayısı ise daha düşüktü (0,85 × 109/L vs. 1,12 × 109/L, P = 0,001). D-dimer PH grubunda daha yüksekti (0,61 µg/mL vs. 0,415 µg/mL, P = 0,001). Trombosit sayısı PH grubunda daha düşükken (180,50 × 109/L vs. 200,00 × 109/L, P = 0,005), ortalama trombosit hacmi (10,75 fL vs. 10,00 fL, P = 0,005) ve eritrosit dağılım genişliği varyasyon katsayısı (14,10% vs. 13,60%, P = 0,008) daha yüksekti. BNP değerleri de gruplar arasında belirgin şekilde farklılık gösterdi; medyan değer PH grubunda 135,50 pg/mL, non-PH grubunda ise 59,75 pg/mL idi (P < 0,001). Albümin, kreatinin ve fibrinogen düzeyleri gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir (tüm P > 0,05; Tablo 1).
Tahminleyici seçimi ve çok değişkenli lojistik regresyon
Tek değişkenli analizde on üç değişken gruplar arasında anlamlı farklar göstermiş ve klinik olarak ilgili öngördürücülerle birlikte incelenmiştir. Nötrofil sayısı ve lenfosit sayısı, oran bileşenleri oldukları için NLR ile birlikte modele dahil edilmemiştir. Akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliği, sırasıyla inflamatuar belirteçler ve BNP ile olan örtüşmeleri nedeniyle yedeklilik değerlendirmesi sırasında incelenmiştir. Birincil çok değişkenli lojistik regresyon modeline dokuz değişken dahil edilmiştir: yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, D-dimer, kırmızı kan hücre dağılım genişliği varyasyon katsayısı, trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi, NLR, BNP, koroner kalp hastalığı ve astım öyküsü. Tüm varyans şişirme faktörleri 5'in altında çıkmış olup bu durum ciddi bir çoklu doğrusal bağımlılık olmadığını göstermiştir; en yüksek değer BNP için 2,16 olarak belirlenmiştir (Tablo 2).
Birincil modelde, AECOPD'li yaşlı hastalarda dört değişken PH ile bağımsız olarak ilişkili kalmıştır (Tablo 2). D-dimer daha yüksek PH olasılığıyla ilişkiliydi (OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049); aynı şekilde NLR (OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033), BNP (OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001) ve astım öyküsü (OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002) ile de ilişki saptanmıştır. Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, eritrosit dağılım genişliği varyasyon katsayısı, trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi ve koroner kalp hastalığı, ayarlama sonrası PH ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır (tüm P > 0.05; Tablo 2).
| Değişken | B | SE | Wald χ2 | OR (%95 GA) | p-değeri | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| Trombosit sayısı | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| Ortalama trombosit hacmi | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| Koroner kalp hastalığı | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| Astım geçmişi | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| Sabit | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
Tablo 2: Pulmoner hipertansiyon için birincil çok değişkenli lojistik regresyon modeli. Bu tablo regresyon katsayılarını, standart hataları, Wald χ2 değerlerini, olasılık oranlarını, %95 güven aralıklarını, P-değerlerini ve varyans şişirme faktörlerini sunmaktadır. D-dimer, NLR, BNP ve astım öyküsü PH ile bağımsız olarak ilişkili kalmıştır. Kısaltmalar: PH, pulmoner hipertansiyon; SE, standart hata; OR, olasılık oranı; CI, güven aralığı; VIF, varyans şişirme faktörü; NLR, nötrofil-lenfosit oranı; BNP, B-tipi natriüretik peptid.
Akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliğini içeren duyarlılık analizi
Bir duyarlılık modeli, primer öngörücü setine akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliği eklenerek oluşturulmuştur (Tablo 3). Akciğer enfeksiyonu, PH ile güçlü ilişkisini korumuş (OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.001) ve kalp yetmezliği de PH ile ilişkili bulunmuştur (OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003). Bu iki değişken eklendikten sonra, BNP ve NLR'nin ilişkileri zayıflamış ancak yönsel olarak tutarlı kalmıştır. D-dimer ve astım öyküsü de pozitif ilişkilerini korumuştur. Duyarlılık modeli, primer modele göre daha yüksek görünür ayırt edicilik göstermiş olsa da (AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95), inflamatuar ve kardiyak tanısal durumlarla önemli ölçüde örtüşme yaratmıştır. Bu nedenle, dört değişkenli model primer nomogram olarak tutulmuş, duyarlılık modeli ise akciğer enfeksiyonu ve kalp yetmezliğinin model yorumlaması üzerindeki etkisini göstermek amacıyla rapor edilmiştir.
Nomogramın oluşturulması
Birincil çok değişkenli lojistik regresyon modelinde tutulan dört bağımsız öngördürücü kullanılarak bir nomogram oluşturulmuştur: D-dimer, NLR, BNP ve astım öyküsü (Şekil 2A). Her bir öngördürücü, regresyon ağırlığına göre bir puan değerine katkıda bulunmuş ve toplam puan, PH'nin bireyselleştirilmiş öngörülen olasılığıyla eşleştirilmiştir. Örnek olay, gözlemlenen klinik dağılımın çok dışındaki değerlerden kaçınmak için gözden geçirilmiştir. Güncellenmiş örnekte, AECOPD nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı bir hastanın D-dimer seviyesi 0.90 µg/mL, NLR değeri 10.0, BNP seviyesi 230 pg/mL idi ve astım öyküsü vardı. Tahmin edilen toplam puan 173 olup, bu değer nomogramda %78.4'lük bir PH olasılığına karşılık gelmektedir (Şekil 2B).
Şekil 2: AECOPD olan yaşlı hastalarda pulmoner hipertansiyon riskini tahmin etmek için kullanılan nomogram. (A) Nomogram; D-dimer, NLR, BNP ve astım öyküsü kullanılarak oluşturulmuştur. Her bir öngördürücüye bir puan değeri atanmış ve toplam puan PH'nin tahmin edilen olasılığıyla eşleştirilmiştir. (B) Revize edilmiş bir örnekte D-dimer = 0,90 µg/mL, NLR = 10,0, BNP = 230 pg/mL ve astım öyküsü = Evet olarak görülmüş; bu değerler 173 puana ve %78,4'lük bir tahmin edilen PH olasılığına karşılık gelmektedir. Kısaltmalar: AECOPD, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi; PH, pulmoner hipertansiyon; NLR, nötrofil-lenfosit oranı; BNP, B-tipi natriüretik peptid. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Öngörü modelinin ayırt ediciliği
Dört değişkenli nomogram, %95 güven aralığı 0,760–0,874 olmak üzere, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında 0,82'lik bir alan elde etmiştir (Şekil 3A). Karşılaştırmalı olarak, tek başına D-dimer'in eğri altı alanı 0,623, tek başına NLR'nin eğri altı alanı 0,666 ve tek başına BNP'nin eğri altı alanı 0,748'dir. Üç kantitatif belirteci birleştiren bir model, 0,793'lük bir eğri altı alanı sağlamıştır (Şekil 3B). Böylece nomogram, her bir bireysel belirteçten daha iyi ve üç belirteçli modelden biraz daha iyi bir ayırt etme kapasitesi göstermiştir.
Şekil 3: Nomogram ve kantitatif belirleyiciler için alıcı işletim karakteristiği eğrileri. (A) Dört değişkenli nomogram, %95 GA 0,760–0,874 ile 0,82'lik bir AUC değerine ulaşmıştır. (B) AUC değerleri D-dimer için 0,623, NLR için 0,666, BNP için 0,748 ve kombine kantitatif belirteç modeli için 0,793 olarak belirlenmiştir. Kısaltmalar: ROC, alıcı işletim karakteristiği; AUC, eğri altındaki alan; NLR, nötrofil-lenfosit oranı; BNP, B-tipi natriüretik peptid. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Kalibrasyon ve dahili doğrulama
İç doğrulama, 1.000 tekrarlı bootstrap yeniden örnekleme yöntemi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kalibrasyon analizi, öngörülen PH olasılıklarını gözlemlenen PH sonuçları ile karşılaştırmıştır (Şekil 4). Görünür kalibrasyon kesişimi 0,0000 ve görünür kalibrasyon eğimi 1,0000 olarak belirlenmiştir. Bootstrap düzeltmesi sonrası kalibrasyon kesişimi -0,08 ve kalibrasyon eğimi 0,86 olarak bulunmuştur. Ortalama mutlak kalibrasyon hatası 0,054 ve Brier skoru 0,1878'dir. Hosmer-Lemeshow testi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş (P = 0,0005), bu durum kalibrasyonda artık sapma olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, iyi bir ayrıştırma performansına rağmen kalibrasyon bulguları ihtiyatla yorumlanmış olup, diğer ortamlarda kullanılmadan önce yeniden kalibrasyon gerekebilir.
Şekil 4: Pulmoner hipertansiyon tahmin nomogramının kalibrasyon eğrisi. Kalibrasyon eğrisi, tahmin edilen ve gözlemlenen PH olasılıklarını karşılaştırır. Görünür ve bootstrap ile düzeltilmiş eğriler, 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi kullanılarak oluşturulmuştur. Brier skoru 0,1878'dir ve Hosmer-Lemeshow testi anlamlıdır (P = 0,0005), bu da kalibrasyonda kalıntı sapma olduğunu göstermektedir. Kısaltmalar: PH, pulmoner hipertansiyon; HL, Hosmer-Lemeshow. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Karar eğrisi analizi ile değerlendirilen klinik fayda
Karar eğrisi analizi, nomogram eğrisinin yaklaşık %1–70'lik bir eşik olasılık aralığı boyunca hem "herkesi tedavi et" hem de "hiç kimseyi tedavi etme" referans stratejilerinin üzerinde kaldığını göstermiştir (Şekil 5). Bu bulgu, daha yakın ekokardiyografik inceleme, kardiyopulmoner izlem veya ileri tanısal değerlendirme gerektirebilecek AECOPD'li yaşlı hastaların belirlenmesinde potansiyel bir net fayda olduğunu düşündürmüştür. Model yalnızca dahili olarak valide edildiği için, karar eğrisi bulguları uygulama faydasının bir kanıtı olarak değil, klinik yararlılığın ön kanıtı olarak yorumlanmıştır.
Şekil 5: Pulmoner hipertansiyon tahmin nomogramının karar eğrisi analizi.Karar eğrisi analizi, nomogramın "herkesi tedavi et" ve "hiç kimseyi tedavi etme" stratejilerine kıyasla yaklaşık %1–%70 arasındaki eşik olasılıklarda potansiyel net fayda sağladığını göstermiştir. Kısaltmalar: DCA, karar eğrisi analizi; PH, pulmoner hipertansiyon. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Genel model bulguları
AECOPD nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda PH riski; inflamatuar, koagülasyonla ilişkili, kardiyak stres ve hava yolu hastalığıyla ilişkili bilgilerle ilişkili bulunmuştur. NLR, BNP, D-dimer ve astım öyküsü PH ile bağımsız olarak ilişkiliydi ve iyi bir ayırt ediciliğe sahip bir nomograma entegre edildi. Sensitivite analizi, pulmoner enfeksiyon ve kalp yetmezliğinin PH ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu, ancak bunların dahil edilmesinin inflamatuar ve kardiyak stres belirteçleriyle örtüşmeyi artırdığını göstermiştir. Özellikle anlamlı Hosmer-Lemeshow testi göz önüne alındığında, kalibrasyon tamamen optimal değildi. Bu bulgular, nomogramın, daha geniş klinik kullanım öncesinde dış doğrulamaya ve olası bir yeniden kalibrasyona ihtiyaç duyan, dahili olarak valide edilmiş bir risk stratifikasyon aracı olduğunu desteklemektedir.
VERİ KULLANILABİRLİĞİ:
Bu çalışmanın bulgularını destekleyen veri seti Figshare deposuna kaydedilmiş olup şu adresten kamuya açıktır: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| Analiz Kalemi | Birincil Dört Değişkenli Nomogram | Pulmoner Enfeksiyon ve Kalp Yetmezliğini İçeren Duyarlılık Modeli |
| Dahil edilen öngördürücüler | D-dimer, NLR, BNP, astım öyküsü | D-dimer, NLR, BNP, astım öyküsü, pulmoner enfeksiyon, kalp yetmezliği |
| Pulmoner enfeksiyon OR (%95 CI) | Dahil edilmedi | 24.80 (5.62, 109.44) |
| Kalp yetmezliği OR (%95 CI) | Dahil edilmedi | 3.36 (1.52, 7.43) |
| D-dimer yönü | Pozitif | Pozitif |
| NLR yönü | Pozitif | Pozitif ancak zayıflamış |
| BNP yönü | Pozitif | Pozitif ancak zayıflamış |
| Astım öyküsü yönü | Pozitif | Pozitif |
| AUC (%95 CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| Brier skoru | 0.1878 | 0.146 |
| Görünür kalibrasyon kesim noktası | 0 | 0 |
| Görünür kalibrasyon eğimi | 1 | 1 |
| Bootstrap-düzeltmeli kalibrasyon kesim noktası | -0.08 | -0.05 |
| Bootstrap-düzeltmeli kalibrasyon eğimi | 0.86 | 0.89 |
| Ortalama mutlak kalibrasyon hatası | 0.054 | 0.041 |
| Hosmer-Lemeshow P-değeri | 0.0005 | 0.021 |
| Net fayda sağlayan karar eğrisi eşik aralığı | Yaklaşık %1–70 | Yaklaşık %2–75 |
| Model rolü | Birincil nomogram | Yalnızca duyarlılık analizi |
Tablo 3: Duyarlılık analizi ve iç doğrulama göstergeleri. Bu tablo, dört değişkenli birincil nomogramı, ek olarak pulmoner enfeksiyon ve kalp yetmezliğini içeren duyarlılık modeliyle karşılaştırmaktadır. Ayrıştırma, kalibrasyon, Hosmer-Lemeshow testi, karar eğrisi aralığı ve bootstrap düzeltmeli göstergeler gösterilmektedir. Kısaltmalar: AUC, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altındaki alan; OR, olasılık oranı; CI, güven aralığı; NLR, nötrofil-lenfosit oranı; BNP, B-tipi natriüretik peptid.
Tartışma
Bu çalışma, kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesi (KOAH AE) nedeniyle hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda pulmoner hipertansiyon (PH) riskini tahmin etmek için rutin verilere dayalı bir nomogram geliştirmiştir. Birincil modele; nötrofil-lenfosit oranı (NLR), B-tipi natriüretik peptid (BNP), D-dimer ve astım öyküsü olmak üzere kolayca erişilebilen dört değişken dahil edilmiştir. Nomogram, tekil kantitatif belirteçlere göre daha iyi bir ayırıcı tanıma kapasitesi ve geniş bir eşik değer aralığında potansiyel net fayda göstermiştir. Bununla birlikte, anlamlı Hosmer-Lemeshow testi ve bootstrap ile düzeltilmiş kalibrasyon sonuçlarının gösterdiği üzere, kalibrasyon tam olarak optimal değildir. Bu nedenle model, tanı koyan bir alternatif veya uygulamaya hazır bir klinik araçtan ziyade, dahili olarak valide edilmiş bir risk stratifikasyon aracı olarak yorumlanmalıdır.
Seçilen öngördürücüler, AECOPD ile ilişkili PH açısından biyolojik olarak makuldür. NLR, nötrofil kaynaklı inflamasyon ile lenfosit ilişkili immün düzenleme arasındaki dengeyi yansıtır. KOAH'ın akut alevlenmelerinde bu oran, inflamatuar yük ve hastalık aktivitesinin klinik olarak erişilebilir bir belirteci olarak tanımlanmıştır19. PH ile komplike olmuş KOAH'ta yüksek NLR, pulmoner vasküler tutulum ve daha kötü klinik durumla da ilişkilendirilmiştir20. BNP, risk bilgisine farklı bir boyut eklemiştir. KOAH hastalarında natriüretik peptid yükselmesi; sağ ventrikül basınç yüklenmesini, eşlik eden kardiyak disfonksiyonu veya daha geniş kapsamlı kardiyopulmoner stresi yansıtabilir21. D-dimer, modelin koagülasyonla ilgili bileşenini temsil etmiştir. Önceki çalışmalar, yüksek D-dimer seviyelerini AECOPD sonrası mortalite ile ilişkilendirerek, akut sistemik riskin bir belirteci olarak değerini desteklemiştir22. D-dimer ile ilişkili ve kan sayımı türevli indeksler dahil olmak üzere inflamasyon temelli biyobelirteçler, AECOPD sırasında PH'yi öngörmek için ayrıca değerlendirilmiştir23. Bu bulgular, bu kohortta PH riskinin tek bir yolaktan ziyade inflamatuar, kardiyak stres, koagülasyonla ilgili ve havayolu fenotipi bilgileri tarafından şekillendiği yorumunu desteklemektedir.
Geniş kapsamlı literatür, rutin inflamatuar ve koagülasyonla ilişkili belirteçlerin translasyonel önemini daha da desteklemektedir. D-dimer, COVID-19'da tromboinflamatuar şiddet ve hastane içi mortalite belirteci olarak çalışılmıştır24. NLR kaynaklı indeksler de COVID-19'lu kritik durumdaki hastalar arasında progresyon ve mortalite öngörücüleri olarak değerlendirilmiştir25. Fibrinojen ve D-dimer varyasyonları, sistemik viral inflamasyonda koagülasyon bozukluğu ve antikoagülasyon karar verme süreçleri ile ilişkili olarak tartışılmıştır26. Bu çalışmalar, aynı mekanizmaların AECOPD kaynaklı PH'de de tamamen aynı şekilde işlediğini kanıtlamamaktadır. Ancak, rutin hematolojik ve koagülasyon indekslerinin, pulmoner ve sistemik inflamatuar hastalıklar genelinde klinik olarak anlamlı konak yanıt sinyallerini yakalayabileceği yönündeki daha geniş kavramı desteklemektedirler.
Birincil nomogramda tutulan tek komorbidite astım öyküsüydü. Bu bulgu; hava yolu inflamasyonu, remodeling, mukus hipersekresyonu ve eksaserbasyonlara karşı daha yüksek hassasiyetin örtüştüğü bir alt grubu yansıtıyor olabilir. KOAH'lı yaşlı hastalarda astım öyküsü, basit bir arka plan tanısından ziyade daha karmaşık bir hava yolu hastalığı fenotipini işaret edebilir. Retrospektif tasarım, astım-KOAH örtüşme mekanizmasını doğrulayamasa da, bu ilişki AECOPD yatışı sırasında PH riskini değerlendirirken astım öyküsünün göz önünde bulundurulması gerektiğini önermektedir.
Çalışma ayrıca pulmoner enfeksiyonun ve kalp yetmezliğinin rolünü netleştirmektedir. Her iki değişken de PH ile güçlü tek değişkenli ilişkiler göstermiş ve sensitivite analizinde etkili kalmaya devam etmiştir. Bunların birincil nomogramdan çıkarılması, klinik önemlerini göz ardı etmek amacıyla yapılmamıştır. Aksine, pulmoner enfeksiyon kısmen inflamatuar belirteçlerle, kalp yetmezliği ise kısmen BNP ve ekokardiyografik kardiyak bulgularla örtüşmektedir. Bu değişkenlerin dahil edilmesi görünür performansı artırmış ancak klinik redundansını da artırmıştır. Bu nedenle, rutin olarak ölçülebilen erken dönem öngördürücüleri vurgulamak için dört değişkenli nomogram birincil model olarak tutulurken, pulmoner enfeksiyon ve kalp yetmezliğinin model yorumlamasını nasıl etkilediğini göstermek için sensitivite modeli kullanılmıştır.
Bu çalışmanın temel katkısı mekanistikten ziyade pratiktir. Puan tabanlı bir nomogram, çok değişkenli regresyon sonuçlarını PH olasılığının bireyselleştirilmiş görsel bir tahminine dönüştürebilir. Klinik öngörü modelleri için şeffaf raporlama, özellikle bir model nedensel çıkarımdan ziyade risk sınıflandırması için önerildiğinde esastır27. TRIPOD Açıklama ve Detaylandırma dokümanı da öngörücü seçimi, model performansı, doğrulama ve klinik uygulanabilirliğin eksiksiz raporlanmasını vurgulamaktadır28. Yakın tarihli klinik çalışmalarda, kardiyovasküler ortamlarda yatak başı bireyselleştirilmiş risk tahminini desteklemek için nomogram tabanlı araçlar kullanılmıştır29. Benzer risk öngörü yaklaşımları, yorumlanabilir klinik öngörü araçlarına olan artan ilgiyi vurgulayarak, elektif olmayan cerrahi geçiren yaşlı hastalar için de önerilmiştir30. Mevcut çalışmada, anlamlı Hosmer-Lemeshow testi ve bootstrap ile düzeltilmiş kalibrasyon eğimi, öngörülen olasılıkların türetme ortamı dışındaki kullanımından önce yeniden kalibrasyon gerektirebileceğini göstermektedir. Bu nedenle nomogram, daha yakın ekokardiyografik inceleme veya kardiyopulmoner izlem gerektiren hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir, ancak kesin tanı gerektiğinde kılavuz tabanlı değerlendirmenin veya sağ kalp kateterizasyonunun yerini almamalıdır.
Bazı kısıtlamalar kabul edilmelidir. İlk olarak, bu çalışma tek merkezli retrospektif bir çalışmaydı ve seçim yanlılığı, eksik bilgiler ve merkeze özgü tanısal uygulamalar sonuçları etkilemiş olabilir. İkinci olarak, PH, sağ kalp kateterizasyonu yerine transtorasik ekokardiyografi ile tanımlanmıştır. Ekokardiyografi rutin uygulamada yaygın olarak kullanılsa da, KOAH'taki akustik pencere kısıtlamaları basınç tahmini hatalarına veya sonuçların yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir. Üçüncü olarak, model yalnızca dahili olarak doğrulanmıştır; herhangi bir harici kohort mevcut değildir. Dördüncü olarak, akciğer fonksiyon indeksleri, arteriyel kan gazı parametreleri, ilaç maruziyeti, alevlenme öyküsü, görüntülemeden elde edilen değişkenler, tedavi yanıtı ve uzun vadeli sonuçlar tam olarak dahil edilmemiştir. Beşinci olarak, anlamlı Hosmer-Lemeshow testi sonucu, kalibrasyonda kalıntı sapma olduğunu göstermektedir; bu nedenle, mutlak tahmin edilen olasılıklar dikkatle yorumlanmalıdır.
Alternatif çalışma tasarımları hipotezi daha ileri düzeyde test edebilir. Prospektif, çok merkezli bir kohort; kan örnekleme, ekokardiyografi kalite kontrolü ve prediktör tanımlamalarını standardize edebilir. Temsili bir alt grupta sağ kalp kateterizasyonunun kullanıldığı bir tanısal doğruluk çalışması, sonuçların yanlış sınıflandırılma düzeyini açıklığa kavuşturabilir. Zamana bağlı olay çalışmaları, aynı değişkenlerin mortaliteyi, yeniden yatışları, PH progresyonunu veya sağ kalp yetmezliğini öngörüp öngörmediğini inceleyebilir. Karşılaştırmalı modelleme; akciğer fonksiyonu, kan gazı, bilgisayarlı tomografi veya ekokardiyografik sağ kalp parametrelerinin eklenmesinin, dört rutin değişkenin ötesinde öngörüyü iyileştirip iyileştirmediğini de test edebilir.
Gelecekteki çalışmalar dış doğrulama, yeniden kalibrasyon ve klinik kullanışlılığa odaklanmalıdır. Model; farklı hasta vakası karışımlarına, laboratuvar platformlarına ve ekokardiyografik iş akışlarına sahip hastanelerde test edilmelidir. Performans sabit kalırsa, iş akışı, daha yakın kardiyopulmoner izleme veya uzman değerlendirmesi gerektirebilecek AECOPD'li yaşlı hastaların erken triyajını destekleyebilir. Bu aşamada nomogram, pratik ve tekrarlanabilir bir risk tahmin yaklaşımı sunmaktadır; ancak daha geniş çaplı uygulama için prospektif doğrulama ve model güdümlü kararların hasta yönetimini iyileştirip iyileştirmediğinin değerlendirilmesi gerekmektedir.
Açıklamalar
Yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir rakip finansal çıkar veya diğer çıkar çatışmaları olmadığını beyan ederler.
Yazar Katkıları
Mingfeng Wu: Çalışma tasarımı, denetim ve uygulama, taslağın hazırlanması ve revizyonu ile ekip sorumluluklarının koordinasyonu; Li Zhang: Verilerin toplanması ve düzenlenmesi, istatistiksel analiz ve taslağın hazırlanması; Xiong Wang: Verilerin toplanması ve taslağın hazırlanması; Shaohua Xu: İstatistiksel analiz ve taslağın revizyonu; Li Xie: Taslağın revizyonu.
Teşekkürler
Bu çalışma, NLR Oranına Dayalı Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Olan Yaşlı Hastalar için Pulmoner Hipertansiyon Öngörü Modelinin Oluşturulmasının Pratik Keşfi (Hibe No. 25MSZX321) ve “Drone Teslimatı + Yapay Zeka Destekli Tanı” tarafından Yönlendirilen Bir İlçe Tıbbi Topluluk Laboratuvar Hizmet Modeli ve Politika Yanıt Araştırması Oluşturulması (Hibe No. 25MSZX322) dahil olmak üzere Sichuan Eyaleti Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi Bilimsel Araştırma Projeleri tarafından desteklenmiştir. Yazarlar, bu çalışmayı desteklediği için Santai İlçesi Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesine teşekkür ederler.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Otomatik klinik kimya analizörü | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Rutin klinik laboratuvar testlerinde serum albümin, kreatinin ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein ölçümünde kullanılır. |
| Otomatik koagülasyon analizörü | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Rutin koagülasyon testlerinde D-dimer ve fibrinojen ölçümünde kullanılır. |
| Otomatik hematoloji analizörü | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı, ortalama trombosit hacmi ve eritrosit dağılım genişliği varyasyon katsayısı ölçümünde kullanılır. |
| Kemilüminesans immünassay analizörü | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | Rutin klinik laboratuvar testlerinde B-tipi natriüretik peptid ölçümünde kullanılır. |
| Kemilüminesans immünassay reaktifleri, kalibratörleri ve kontrolleri | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | Kemilüminesans immünassay testi ve kalite kontrolü için kullanılır. |
| Klinik kimya reaktifleri, kalibratörleri ve kontrolleri | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | BS-serisi analizörde gerçekleştirilen rutin klinik kimya analizleri için kullanılır. |
| Koagülasyon kalibratörleri ve kontrolleri | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Ürüne özgü* | Koagülasyon analizlerinin kalite kontrolü ve kalibrasyonu için kullanılır. |
| dcurves paketi | CRAN | dcurves | Karar eğrisi analizi yapmak ve eşik olasılıklar genelinde klinik net faydayı hesaplamak için kullanılır. |
| EDTA'lı venöz kan toplama tüpü | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | Tam kan sayımı testleri için kullanılır. |
| Elektronik sağlık kayıt sistemi | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Uygulanamaz | Yatan hasta demografik özelliklerini, yatış kayıtlarını, taburculuk tanılarını, komorbiditeleri, seyir notlarını, görüntüleme raporlarını, konsültasyon kayıtlarını ve klinik sonuçları geri çağırmak için kullanılır. |
| Hematoloji reaktifleri, kalibratörleri ve kontrolleri | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | Rutin tam kan sayımı testleri ve analizör kalite kontrolü için kullanılır. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | Tanımlayıcı istatistikler, grup karşılaştırmaları ve ön lojistik regresyon analizi için kullanılır. |
| Laboratuvar bilgi sistemi | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Uygulanamaz | Tam kan sayımı indekslerini, biyokimyasal indeksleri, koagülasyon belirteçlerini, inflamatuvar belirteçleri ve kardiyak stres belirteçlerini geri çağırmak için kullanılır. |
| pROC paketi | CRAN | pROC | ROC eğrisi analizi ve eğri altındaki alan (AUC) tahmini için kullanılır. |
| R istatistik yazılımı | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Lojistik regresyon modellemesi, nomogram oluşturma, ROC eğrisi analizi, kalibrasyon değerlendirmesi, bootstrap internal validasyon ve karar eğrisi analizi için kullanılır. |
| ResourceSelection paketi | CRAN | ResourceSelection | Hosmer-Lemeshow uyum iyiliği testini gerçekleştirmek için kullanılır. |
| rms paketi | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Regresyon modellemesi, nomogram oluşturma, kalibrasyon değerlendirmesi ve internal validasyon için kullanılır. |
| Serum ayırıcı venöz kan toplama tüpü | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | Serum biyokimyasal ve inflamatuvar belirteç testleri için kullanılır. |
| Sodyum sitratlı venöz kan toplama tüpü | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | D-dimer ve fibrinojen dahil olmak üzere koagülasyon testleri için kullanılır. |
| Standartlaştırılmış klinik veri çıkarım formu | Çalışma ekibi tarafından oluşturuldu | Uygulanamaz | Retrospektif kayıtlardan önceden tanımlanmış demografik, klinik, laboratuvar ve ekokardiyografik değişkenleri çıkarmak için kullanılır. |
| Transtorasik ekokardiyografi sistemi | GE HealthCare | Vivid E95 | Pulmoner arter sistolik basıncını tahmin etmek ve sağ ventrikül boyutunu, duvar kalınlığını ve sistolik fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılır. |
Kaynaklar
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.