Derleme makalesi

Perkütan Koroner Girişim Sonrası Diyabetle İlişkili Kalp Yetmezliği: Moleküler Mekanizmalar ve Erken Çok Hedefli Müdahale Perspektifleri

50 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72255

⸱

21 Ağustos 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, 2Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, 3Department of Cardiovascular, Doctor's degree, HTRM Cardiovascular Hospital

Bu makalede

Özet

Bu derleme, perkütan koroner girişim (PCI) sonrası diyabetle ilişkili kalp yetmezliğinin altında yatan moleküler mekanizmaları incelemekte ve entegre bir klinik uygulama çerçevesinde SGLT2 inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri ve metabolik modülatörleri içeren erken dönem çok hedefli terapötik stratejileri vurgulamaktadır.

Özet

Diabetes mellitus (DM), perkütan koroner girişim (PCI) sonrası kalp yetersizliği (HF) için önemli bir bağımsız risk faktörüdür. İnsülin direnci, hiperglisemi ve değişmiş substrat kullanımı dahil olmak üzere DM ile ilişkili metabolik bozukluklar, birbirine bağlı çok sayıda moleküler yolak aracılığıyla miyokardiyal hasara ve advers ventriküler yeniden şekillenmeye katkıda bulunur. Bu derleme, DM ve koroner arter hastalığı olan hastalarda PCI sonrası HF'nin altında yatan patofizyolojik mekanizmaları; özellikle kardiyomiyosit metabolik disfonksiyonu, inflamatuar sinyalleme, hücre ölümü yolakları ve mikrovasküler hasara vurgu yaparak sistematik bir şekilde incelemektedir. Diyabetik miyokard; iskemi-reperfüzyon hasarı, kontrast kaynaklı nefropati ve stent ile ilişkili inflamasyon gibi PCI kaynaklı stresörlere karşı maladaptif yanıtlara yatkın olarak karakterize edilir ve bu durum HF riskini artırır. Bu mekanistik bulgulardan yola çıkarak, erken risk sınıflandırması ve öngörücü modelleme için gelişmekte olan biyobelirteçler ile çok hedefli terapötik stratejiler gözden geçirilmektedir. Bunlar arasında sodyum-glukoz kotransportör 2 (SGLT2) inhibitörleri ve glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RAs) gibi kardiyoprotektif glukoz düşürücü ajanlar, miyokardiyal metabolik modülatörler ve entegre multidisipliner yönetim yaklaşımları yer almaktadır. Klinik, moleküler ve görüntüleme biyobelirteçlerinin entegrasyonu, yüksek riskli hastaların erken teşhisini kolaylaştırabilir ve kişiselleştirilmiş terapötik müdahalelerin uygulanmasını destekleyebilir. Topluca değerlendirildiğinde, mevcut kanıtlar, PCI uygulanan DM'li hastalarda HF progresyonunun önlenmesi ve kardiyovasküler sonuçların iyileştirilmesi için mekanistik ve klinik olarak ilgili bir çerçeve sunmaktadır.

Giriş

Diabetes mellitus (DM), her biri kardiyovasküler sağlığı olumsuz etkileyen kalıcı hiperglisemi, insülin direnci (IR) ve dislipidemi ile karakterize yaygın bir metabolik bozukluktur1,2. Kardiyovasküler komplikasyonları arasında koroner arter hastalığı (CAD), DM'li hastalarda özellikle yaygındır ve küresel morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur. DM ve CAD; aterosklerozu, endotelyal disfonksiyonu, inflamasyonu ve miyokardiyal yeniden şekillenmeyi şiddetlendiren metabolik bozukluklar aracılığıyla etkileşim halindedir3. Bu patyofizyolojik değişiklikler, özellikle CAD yönetiminde yaygın bir revaskülarizasyon stratejisi olan perkütan koroner girişim (PCI) sonrası miyokard enfarktüsü (MI) ve kalp yetmezliği (HF) dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler olay riskini toplu olarak artırır4.

Epidemiyolojik çalışmalar, PCI uygulanan diyabetli hastalarda majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) insidansının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Moleküler düzeyde, diyabetin tetiklediği metabolik bozukluklar, miyokardiyal hasar ve disfonksiyona zemin hazırlayan bir ortam oluşturur5. Hiperglisemi ve IR, kardiyomiyositlerde substrat kullanımının değişmesine, mitokondriyal disfonksiyona ve artmış oksidatif strese yol açar. İnflamasyon ve immün aktivasyon, diyabetle ilişkili kardiyovasküler komplikasyonların gelişiminde merkezi roller oynar6. Klinik ortamlarda, PCI uygulanan CAD ve diyabetli hastalar, daha yüksek HF ve mortalite oranları dahil olmak üzere, daha kötü hastane içi ve uzun vadeli sonuçlar deneyimleme eğilimindedir. Özellikle, önceden mevcut DM ile akut PCI kaynaklı hasarların (örneğin, reperfüzyon hasarı ve mikroembolizasyon) kombinasyonu, prosedür sonrası HF'yi hızlandıran bir “çift darbe” (double-hit) fenomeni üretir. DM'li hastalarda PCI sonrası HF'nin patofizyolojisi bir “iki darbe” modeli olarak kavramsallaştırılabilir: “birinci darbe” kronik diyabetik metabolik/inflamatuar hazırlığı temsil eder ve “ikinci darbe” akut PCI ile ilişkili stresörlerden (balon kaynaklı iskemi, reperfüzyon hasarı, mekanik damar travması, distal mikroembolizasyon ve stent kaynaklı inflamasyon) oluşur. Mitokondrilerin disfonksiyonal olduğu, antioksidan savunmaların tükendiği ve NLRP3 inflamozomunun önceden aktive edildiği diyabetik miyokardda, aynı derecedeki PCI stresi, orantısız şekilde amplifiye olmuş bir hasar yanıtını tetikler. Bu derleme, DM'yi PCI sonrası HF'ye bağlayan moleküler mekanizmaları sistematik olarak incelemekte ve çok hedefli erken müdahale stratejilerini destekleyen güncel kanıtları tartışmaktadır (Şekil 1).

İnceleme ve perspektif

Diyabette metabolik disregülasyon ve kardiyomiyosit disfonksiyonu

Hiperglisemi ve İnsülin Direnci

Hiperglisemi; glukoz oksidasyonunu baskılayarak, serbest yağ asidi oksidasyonunu artırarak, ATP üretim verimliliğini düşürerek ve mitokondriyal disfonksiyonu teşvik ederek kardiyomiyositlerin enerji metabolizmasını ciddi şekilde bozar7,8,9. PPARα yukarı regülasyonu aracılığıyla artan yağ asidi oksidasyonu, lipid birikimini ve oksidatif stresi yoğunlaştırır10,11,12. İnsülin direnci (IR), GLUT4 translokasyonunu ve glukoz alımını azaltarak miyokardiyal glukoz metabolizmasını bozar13. PCI kaynaklı geçici iskemi, GLUT4 ve insülin sinyal yolaklarını daha da aşağı regüle ederek, hastaları PCI sonrası düşük kardiyak output sendromuna ve kalp yetmezliğine (HF) yatkın hale getiren bir enerji açığı oluşturur. IR, miyokardiyal substrat kullanımını yağ asitlerine doğru kaydırır. Yağ asitleri normalde kardiyak enerji üretimine önemli ölçüde katkıda bulunsa da, oksidasyonlarına olan aşırı bağımlılık lipid birikimini ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini artırarak lipotoksisiteyi ve mitokondriyal disfonksiyonu teşvik eder14,15,16.

Bu substrat metabolik anomalileri, ilk olarak H9c2 kardiyomiyosit hatlarında ve hiperglisemi-lipotoksisite ile kardiyak disfonksiyon arasındaki bağlantıya dair nedensel deneysel kanıtlar sağlayan db/db diyabetik kemirgen modellerinde mekanistik olarak doğrulanmıştır. Tip 2 diyabetik PCI hastalarında yapılan retrospektif klinik FDG-PET kohort gözlemleri, sürekli insülin direnci ile bozulmuş miyokardiyal glukoz kullanımı arasındaki korelatif ilişkileri desteklemektedir; ancak, post-PCI kardiyak hasarı tersine çevirmek için PPARα'yı veya miyokardiyal yağ asidi metabolizmasını hedefleyen geniş ölçekli insan müdahale çalışmaları, doğrudan klinik nedenselliği onaylamak için hala eksiktir.

AGE-RAGE Ekseni

Gelişmiş glikasyon son ürünleri diyabetik miyokardda birikerek RAGE'ye bağlanır ve oksidatif stres, inflamasyon ile fibrozisi tetikler17,18. PCI kaynaklı damar travması AGE-RAGE sinyalini güçlendirerek neointimal hiperplazi, mikrovasküler disfonksiyon ve PCI sonrası korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğini (HFpEF) teşvik eder. AGE-RAGE sinyali NF-κB'yi aktive ederek IL-6 ve TNF-α'yı artırır, M1 makrofajları mobilize eder ve iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarını şiddetlendirir19,20,21. Çözünür RAGE bu etkileri hafifletir. AGE-RAGE ekseni, PI3K/Akt ve NF-κB yolakları aracılığıyla kardiyak fibroblast diferansiyasyonunu ve hücre dışı matris depolanmasını teşvik eder22. Dapagliflozin ve liraglutid, AGE-RAGE aracılı hasarı inhibe eder23.

Diyabetik kalp yetmezliği olan hastalardan alınan miyokard biyopsi örnekleri, klinik bir korelasyon olarak dokuda artmış AGE depozisyonunu doğrularken; nakavt hayvan modelleri, RAGE sinyal yolunun kardiyak yeniden yapılanmada doğrudan nedensel bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Faz 2/3 insan klinik çalışmalarının hiçbiri henüz AGE-RAGE yolunun seçici inhibisyonunun PCI sonrası HF olaylarını azalttığını kanıtlamamıştır; bu da nedensel insan klinik kanıtlarının henüz ön aşamada olduğu anlamına gelmektedir.

Enflamatuar yanıtlar ve PCI'ya özgü mekanizmalar

Kronik inflamasyon ve NLRP3 inflamazomu

Diyabetik miyokardiyumdaki kronik düşük dereceli inflamasyon, NF-κB ve MAPK sinyal yollarını aktive eden TNF-α ve IL-6 dahil olmak üzere pro-inflamatuar sitokinler tarafından tetiklenir24. NLRP3 inflamasomunun aktivasyonu, IL-1β ve IL-18 salınımını teşvik ederek piroptotik hücre ölümüne yol açar25. PCI sırasında diyabetli hastalarda, yüksek IL-6 ve C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile karakterize, miyokardiyal depresyon ve mikrovasküler obstrüksiyona katkıda bulunan abartılı bir akut faz inflamatuar yanıt görülür. Pro-inflamatuar M1 makrofajların baskınlığı kronik inflamasyonu daha da sürdürür26. Ayrıca, mitokondriyal DNA sızıntısı ile siklik GMP-AMP sentaz–interferon genlerinin stimülatörü (cGAS–STING) yolunun aktivasyonu, sitokin üretimini ve inflamatuar sinyalleri artırır27.

PCI sırasında, iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarı hem NF-κB'yi hem de NLRP3 inflamazomunu aktive eder. Diyabetik miyokardda, önceden mevcut olan NLRP3 priming'i ve mitokondriyal disfonksiyon, birkaç mekanizma aracılığıyla miyokard hasarını artırır: (1) aşırı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi; (2) hızlı NLRP3 inflamazom aktivasyonu; (3) "no-reflow" fenomenine yatkınlık oluşturan önceden mevcut endotelyal disfonksiyon ve (4) distal koroner mikroembolizasyon28. Sonuç olarak, diyabetli hastalar PCI sonrası daha geniş enfarkt boyutları ve daha yüksek "no-reflow" oranları yaşarlar.

Önemli olan, bu enflamatuar yanıtın sadece diyabete özgü olmamasıdır. IL-6, IL-1β ve NLRP3'ü içeren genetik polimorfizmler, bireylerin enflamatuar hasara karşı duyarlılığını etkiler. Sonuç olarak, diyabetli tüm hastalar PCI sonrası HF geliştirmez; 5 yıl içindeki tahmini insidans %20–30'dur, buna karşılık diyabeti olmayan ancak pro-enflamatuar fenotipe sahip bazı bireyler benzer komplikasyonlar geliştirebilir29.

Bu ortak sistemik enflamatuar amplifikasyon kaskadı, kalp yetmezliği ile komplike olmuş COVID-19 hastalarında da gözlemlenebilir ve ilişkisiz patojenik bir süreçten ziyade, özdeş NF-κB/NLRP3 kaynaklı kardiyak yeniden şekillenme yolaklarının açıklayıcı bir paralel klinik örneği olarak hizmet eder30. Bu bulgular, enflamasyonun çeşitli metabolik, enfeksiyöz ve iskemik hasarları birbirine bağlayan ortak bir nihai yolak olduğu kavramını desteklemektedir.

NF-κB–NLRP3 etkileşimi ve fibrozis

NF-κB ve NLRP3 inflamozomu, NF-κB'nin NLRP3 ekspresyonunu yukarıye düzenlediği, NLRP3 aracılı IL-1β salınımının ise NF-κB sinyalini daha da artırdığı pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur31. Bu çift yönlü etkileşim, PCI sonrası kardiyak fibrozisi ve miyokardiyal disfonksiyonu teşvik eder32. Buna bağlı olarak, sistemik immün-inflamasyon indeksi (SII) ve fibrinojen-albümin oranı (FAR) dahil olmak üzere sistemik inflamatuar biyobelirteçler, PCI sonrası olumsuz sonuçların önemli öngördürücüleri olarak ortaya çıkmıştır (Şekil 2)33.

Transformasyon büyüme faktörü-β1 (TGF-β1), hem Smad-bağımlı hem de p38 MAPK sinyal yolakları aracılığıyla miyokardiyal fibrozisi teşvik eder34. PCI kaynaklı vasküler hasar, dolaşımdaki fibroblastları aktive eder ve diyabetik miyokardda TGF-β1'in yukarı regülasyonu, difüz miyokardiyal fibrozisi ve korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğinin (HFpEF) gelişimini hızlandırır35,36. Galektin-3 ayrıca inflamasyonu teşvik eder ve fibrotik yeniden modellemeyi şiddetlendirmek için TGF-β1 ile sinerjik olarak etki eder37.

Pyroptozu ve kardiyak fibrozisi tetikleyen karşılıklı NF-κB–NLRP3 pozitif geri besleme döngüsü, diyabetik I/R fare modellerinde ve primer insan kardiyak makrofaj hücre kültürlerinde kesin olarak doğrulanmıştır. Klinik diyabetik PCI kohortlarında, dolaşımdaki IL-1β, TNF-α, SII ve FAR, yolak aktivasyonunu yansıtan dolaylı sürrogat okumalar olarak hizmet etmektedir. Bununla birlikte, seçici NLRP3 inhibitörleri yalnızca preklinik çalışmalarda kardiyo-koruyucu etkiler göstermiştir; NLRP3 blokajının PCI sonrası HF nedeniyle hastaneye yatışları azalttığını gösteren prospektif randomize insan deneyleri hala devam etmektedir, bu da söz konusu terapötik mekanizmanın insanlarda klinik olarak onaylanmış olmaktan ziyade önerilen bir aşamada olduğu anlamına gelmektedir.

Miyokardiyal hasarın PCI'ya özgü mekanizmaları

PCI, diyabetli hastalarda daha şiddetli seyreden birkaç farklı miyokardiyal hasar biçimine yol açar. Bunlar şunlardır: (1) mitokondriyal disfonksiyon ve aşırı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimiyle şiddetlenen iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarı; (2) temel olarak distal embolizasyon, endotelyal hasar ve vazospazm nedeniyle, ST segment yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) ile başvuran diyabetli hastaların yaklaşık %25–40'ında görülen mikrovasküler obstrüksiyon ve no-reflow fenomeni; (3) abartılı neointimal hiperplaziyi teşvik eden stent ilişkili inflamasyon; (4) bozulmuş onarım kapasitesi nedeniyle kümülatif miyokardiyal hasarla sonuçlanan koroner mikroembolizasyon ve (5) sistemik inflamasyona ve hacim yüklenmesine katkıda bulunarak kalp yetersizliği (HF) riskini daha da artıran kontrast maddeye bağlı nefropati.

Kardiyomiyosit ölüm yolakları

Mitokondriyal apoptoz

Mitokondriyal apoptoz; mitokondriyal membran potansiyelinin (Δψm) kaybı, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin (mPTP) açılması ve ardından sitokrom c salınımı ile karakterizedir38. PCI kaynaklı I/R hasarı mPTP açılmasını tetiklerken, kronik ROS maruziyeti diyabetik mitokondrileri apoptoza karşı daha duyarlı hale getirerek daha fazla sitokrom c salınımına ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) daha kötü toparlanmasına neden olur39. Ayrıca, bozulmuş mitofaji ile birlikte düzensiz mitokondriyal fisyon ve füzyon dinamikleri, apoptotik hücre ölümünü daha da şiddetlendirir40.

Endoplazmik retikulum stresi ve apoptoz

Hiperglisemi, ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler) ve lipotoksisite ile indüklenen endoplazmik retikulum (ER) stresi; PERK, IRE1α ve ATF6 sinyal yolakları aracılığıyla katlanmamış protein yanıtını (UPR) aktive eder41. PCI ile ilişkili I/R hasarı ER stresini daha da şiddetlendirir ve UPR sinyalizasyonunun kronik olarak aktive olduğu diyabetik kardiyomiyositlerde, başlangıçta adaptif olan bu yanıt, C/EBP homolog proteini (CHOP) regülasyonu ile artış göstererek apoptoza yönelir42,43,44.

Otofaji disfonksiyonu

Diyabet, Klotho/SIRT1 sinyal yolağının aşağı düzenlemesi yoluyla otofajik aktiviteyi bozar45. PCI kaynaklı I/R hasarı sırasında, hasarlı hücresel bileşenlerin uzaklaştırılması için etkili otofajik temizleme gereklidir; ancak diyabetik miyokardda bozulmuş otofajik akış, disfonksiyonel organellerin birikmesine yol açarak miyokardiyal sersemlemeyi ve HF'yi şiddetlendirir46. Metformin'in otofajik aktiviteyi artırdığı gösterilmişken47, sodyum-glukoz ortak taşıyıcı 2 (SGLT2) inhibitörleri, sodyum-hidrojen değiştirici 1'in (NHE1; Tablo 1) inhibisyonu aracılığıyla aşırı otofaji ile ilişkili hücre ölümünü baskılar48.

Klinik risk faktörleri, biyobelirteçler ve YZ tabanlı öngörü

Klinik özellikler

HbA1c, MACE ile U şeklinde bir ilişki sergilemektedir; buna göre hem %6,5'in altındaki seviyeler hem de kötü glisemik kontrol, artmış bir risk ile ilişkilidir49. hs-CRP ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı, 1 yıllık HF riskini öngörmektedir50. Yüksek mikrocircülasyon direnci angio-İndeksi, 2 yıllık MACE için yüksek bir riski öngörmektedir; no-reflow fenomeni diyabetli hastalarda daha yaygındır51.

Biyobelirteçler

Yerleşmiş rutin klinik biyobelirteçler

NT-proBNP ve kardiyak troponin, miyokardiyal hasarın ve ventriküler duvar stresinin kılavuzlarca onaylanmış, standardize dolaşım belirteçleridir52. PCI sonrası diyabetik hastalarda, 30 günlük ayakta takipte NT-proBNP >300 pg/mL değeri, uzun vadeli HF ve mortalite riskindeki artış için valide edilmiş bir kesim değeri olarak hizmet eder. PCI öncesi bazal seviyede, işlemden sonraki 24. saatte ve 90 günlük takipteki seri tespitler, birey içi analiz tekrarlanabilirliğinin mükemmel olduğunu göstermektedir. Geleneksel klinik risk puanlama sistemlerine eklendiğinde NT-proBNP, 5 yıllık MACE tahmini için AUC değerini yaklaşık 0,10–0,12 oranında artırarak tutarlı bir inkrementel prognostik değer sağlar. PCI sonrası 24 saat içinde ölçülen yüksek hassasiyetli troponin, akut mikrovasküler miyokardiyal hasarı tanımlar; troponin seviyesinin 72 saatin ötesinde devam eden yüksekliği, erken HF dekompansasyonunu bağımsız olarak öngörür. hs-CRP, bazal sistemik inflamasyonu yansıtmak için rutin olarak test edilir ve yüksek kardiyovasküler risk için genel kabul görmüş klinik eşik değeri >2 mg/L'dir.

Araştırma aşamasındaki yeni inflamatuvar, fibrotik ve metabolik biyobelirteçler

Seramidler ve proteomik paneller yüksek riskli bireyleri tanımlamaktadır53; ANGPTL7, IR ile HF'yi ilişkilendirir54; GDF-15 ve galektin-3 fibrozisi yansıtır55,56; epikardiyal yağ dokusu kalınlığı ve miRNA'lar (miR-223-3p) ise gelişmekte olan belirteçlerdir57. Sistemik immün-enflamasyon indeksi (SII) ve fibrinojen-albumin oranı (FAR), kronik enflamatuar yükü nicelendirmek için rutin kan sayımlarından türetilir. Bu enflamatuar kompozit indeksler (SII, FAR), dolaşımdaki sitokinler (IL-1β, TNF-α), fibrotik belirteçler (galektin-3, GDF-15) ve mikroRNA'lar yalnızca tek merkezli retrospektif PCI kohort verileriyle desteklenmektedir. Klinik risk stratifikasyonu için evrensel, çok etnik doğrulanmış kesim noktası eşikleri belirlenmemiştir. Tespit protokolleri standart ticari analizlerden yoksundur, bu da laboratuvarlar arası tekrarlanabilirliği sınırlamaktadır. Dahası, bu yeni biyobelirteçler altın standart olan troponin + NT-proBNP paneli ile birleştirildiğinde yalnızca mütevazı artımlı öngörü kazanımları sağlamaktadır ve bunların hiçbiri rutin tarama için ACC/ESC klinik uygulama kılavuzlarına dahil edilmemiştir.

Akut yaralanma biyobelirteçlerinin (troponin, IL-6), prosedürle ilişkili I/R hasarını saptayabilmek için PCI sonrası 24 saat içinde örneklenmesi gerekirken; kronik inflamatuar ve fibrotik belirteçlerin (SII, FAR, NT-proBNP, galektin-3), süregelen advers miyokardiyal yeniden şekillenmeyi izlemek amacıyla 30. ve 90. günlerde kantifiye edilmesi en uygun olanıdır.

Yapay zeka tabanlı risk tahmini

Kardiyovasküler cemiyetler tarafından önerilen güncel standartlaştırılmış risk stratifikasyon araçları arasında GRACE, SYNTAX ve kronik kalp yetmezliği lineer regresyon risk skorları yer almaktadır. Yaş, glisemik durum, prosedürel veriler, troponin ve NT-proBNP değerlerini sabit lineer denklemler aracılığıyla entegre eden bu modeller, geniş ölçekli çok merkezli kayıt dışı dış doğrulamadan geçmiş olup rutin yatak başı klinik kullanımı için evrensel olarak kabul görmüş risk eşik değerlerine sahiptir.

Makine öğrenimi algoritmaları (rastgele orman, gradyan artırma, SVM ve XGBoost), geleneksel risk skorları için 0,70–0,78 olan eğri altındaki alan değerlerine karşılık 0,85–0,92 değerleri ile öngörü doğruluğunda konvansiyonel modelleri %15–20 oranında geride bırakmaktadır58. SHAP, yorumlanabilirliği artırmaktadır. Modeller; glisemik değişkenliği, inflamatuar seyirleri ve prosedürel değişkenleri dahil etmekte olup konvansiyonel klinik değerlendirmelerin gözden kaçırabileceği doğrusal olmayan etkileşimleri tespit edebilmektedir. Parizad ve ark., yapay zeka tabanlı risk öngörüsünün, yalnızca çok değişkenli regresyona kıyasla kardiyovasküler risk stratifikasyonunu %15–20 oranında iyileştirdiğini göstermiştir58.

Retrospektif eğitim kohortlarında üstün dahili öngörü performansına rağmen, şu ana kadar bildirilen tüm makine öğrenimi tahmin çerçeveleri, klinik olarak uygulanabilir sistemlerden ziyade araştırma araçları olmaya devam etmektedir. Kritik translasyonel boşluklar sürmektedir: çoğu YZ modelinde çok merkezli, çok etnik PCI kayıtları genelinde dış doğrulama eksiktir; YZ risk skorlaması için standartlaştırılmış çevrimiçi hesaplayıcılar veya kılavuz önerileri mevcut değildir; geleneksel skorlara göre gerçek dünyadaki prognostik faydalarını doğrulayan prospektif klinik çalışmalar yoktur. Günlük hasta bakımı için hazır olan regresyona dayalı risk araçları ile yaygın benimsenmeden önce daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyan keşifsel YZ algoritmaları arasında net bir ayrım bulunmaktadır.

Çok hedefli erken müdahale stratejileri

Sodyum-glikoz kotransportör 2 (SGLT2) inhibitörleri ve glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RAs): CVOT verileri ve klinik uygulama

Sodyum-glukozna kotransportör 2 (SGLT2) inhibitörleri, keton cismi kullanımını artırarak miyokard metabolizmasını iyileştirebilir, NF-κB sinyalini inhibe ederek inflamasyonu azaltabilir ve otofaji ile ilişkili hücre ölümünü sınırlamak için NHE1 aktivitesini baskılayabilir59,60. EMPA-REG çalışması kardiyovasküler ölümlerde %38 azalma göstermiş, DAPA-HF kötüleşen HF veya kardiyovasküler ölümlerde %26 azalma bildirmiş ve DELIVER çalışması HFpEF'li hastalarda önemli klinik faydalar ortaya koymuştur61,62. Ayrıca, gerçek dünya kayıtlarında (2024–2026), SGLT2 inhibitörlerine erken başlanmasının (PCI sonrası ≤72 saat içinde), HF nedeniyle hastaneye yatma riskinde %32'lik bir azalma ile ilişkili olduğu görülmüştür. SELECT çalışması, semaglutidin majör advers kardiyovasküler olayları (MACE) %20 oranında azalttığını göstermiş olsa da HF sonuçları üzerindeki etkisi daha sınırlı kalmıştır (hazard oranı [HR]: 0,86)63. Genel olarak, SGLT2 inhibitörleri HF ile ilişkili sonuçlara karşı daha fazla koruma sağlarken, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RAs) kilo kaybı ve glisemik kontrol açısından üstün faydalar sunmaktadır64.

Pratik bir prosedür çevresi stratejisi şunları içerir: (1) klinik olarak stabil hastalarda tedaviye devam etmek; (2) tedaviyle daha önce tanışmamış hastalarda PCI'dan 24–72 sa sonra tedaviye başlamak; (3) hemodinamik olarak instabil hastalarda tedaviyi ertelemek ve (4) tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 olan hastalarda dikkatli olmak. SGLT2 inhibitörleri, kontrast maddeye bağlı akut böbrek hasarı (CI-AKI) riskini artırmaz; aksine, meta-analizler nötr veya koruyucu etkiler göstermiştir65. GLP-1RA'lar genellikle güvenlidir; ancak gastrointestinal yan etkiler, yeterli oral alımı engelleyebilir.

Erken dönem post-PCI miyokardiyal sersemlemeyi HFpEF'den ayırt etmek klinik açıdan önemlidir. Miyokardiyal sersemleme tipik olarak 24–48 sa. içinde zirveye ulaşır, kendi kendini sınırlar ve bölgesel duvar hareket bozuklukları ile karakterizedir. Buna karşın HFpEF kalıcıdır; korunmuş sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ve diyastolik disfonksiyon ile karakterizedir. 72 sa. sonrası PCWP >15 mmHg olması, geçici miyokardiyal sersemlemeden ziyade gerçek kalp yetersizliğini güçlü bir şekilde düşündürür66 (Tablo 2).

Metabolik modülatörler ve kapsamlı yönetim

Trimetazidin ve ranolazin, yağ asidi oksidasyonundan glikoz oksidasyonuna doğru metabolik bir kaymayı teşvik ederek miyokardiyal enerji verimliliğini artırır67. Bağırsak mikrobiyotasını hedefleyen terapötik stratejiler de kardiyometabolik sağlığı iyileştirmek için gelecek vadeden yaklaşımlar olarak ortaya çıkmaktadır68. Kapsamlı yönetim; glisemik, lipid ve kan basıncı kontrolünü, yaşam tarzı değişikliği ve kardiyak rehabilitasyon programlarına katılım ile entegre etmelidir69,70. Kardiyovasküler-böbrek-metabolik (CKM) sendromunu ele alan multidisipliner bakım, bu yüksek riskli popülasyonda sonuçların optimize edilmesi için esastır (Şekil 3).

Diyabetli hastalarda PCI sonrası HF'nin hassas yönetimi için moleküler görüntüleme

Moleküler görüntüleme teknikleri, özellikle pozitron emisyon tomografisi (PET) ve kardiyak manyetik rezonans (CMR) görüntüleme, HF ve iskemik kalp hastalığı olan hastalarda miyokardiyal metabolik anomalilerin, inflamasyonun ve fibrozisin değerlendirilmesi için değerli araçlardır. Flor-18 flurodezoksiglikoz (18F-FDG) kullanan PET, miyokardiyal glukoz alımının görselleştirilmesini ve kantifikasyonunu sağlayarak metabolik aktivite ve miyokardiyal viyalite için bir sürrogat belirteç görevi görür71,72. Miyokardiyal perfüzyon görüntüleme ile kombine edildiğinde PET, revaskülarizasyondan fayda görebilecek disfonksiyonel ancak viyabl miyokardı (hibernasyon halindeki miyokard) tanımlayabilir. PCI sonrası diyabeti olan hastalarda, seri 18F-FDG PET görüntüleme, miyokardiyal metabolik iyileşmenin izlenmesini kolaylaştırabilir ve HF açısından yüksek riskte kalmaya devam eden, kalıcı metabolik esneklik kaybı olan hastaları tanımlayabilir.

Hibrit PET/MRI sistemleri miyokardiyal perfüzyon, metabolizma ve fibrozisi eş zamanlı olarak değerlendirebilir ve böylece kardiyovasküler riskin kapsamlı bir değerlendirmesini sağlar. Tamamlayıcı CMR teknikleri, özellikle parametrik haritalama ve manyetik rezonans spektroskopisi, yüksek çözünürlüklü yapısal ve fonksiyonel bilgiler sağlarken, her ikisi de diyabetik kardiyomiyopati ile yakından ilişkili olan miyokardiyal fibrozis ve ödemin noninvaziv değerlendirmesine olanak tanır.

Yağ asidi metabolizmasını değerlendirmek için kullanılan karbon-11 palmitat dahil olmak üzere, spesifik metabolik yolları hedefleyen gelişmekte olan moleküler görüntüleme izleyicileri, miyokardiyal metabolik değerlendirmenin kapsamını genişletmektedir. Kalp yetmezliği alt tiplerinin daha hassas fenotiplemesini ve kişiselleştirilmiş terapötik izlemeyi kolaylaştırmak için ek yeni izleyiciler geliştirilmektedir73,74.

İnflamasyon ve fibrozis görüntülemesi için, galyum-68 DOTATATE (68Ga-DOTATATE) gibi PET izleyicileri, aterosklerotik plaklar içindeki aktive olmuş makrofajlarda eksprese edilen somatostatin reseptör alt tipi 2'yi hedefleyerek arteriyel inflamasyonu spesifik olarak tespit eder75. Benzer şekilde, Ga-işaretli fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü-04 (68Ga-FAPI-04) PET, aktif miyokardiyal fibroblast proliferasyonunu geç gadolinyum artışı (LGE) tespit edilebilir hale gelmeden birkaç hafta önce saptayarak, antifibrotik müdahale için erken bir terapötik pencere sağlar76. LGE ve T1 haritalama ile yapılan CMR, difüz miyokardiyal fibrozisin ve ekstraselüler hacim (ECV) genişlemesinin kantifikasyonuna daha fazla olanak tanıyarak, belirgin klinik belirtiler gelişmeden önce erken miyokardiyal yeniden şekillenmenin tespitini kolaylaştırır77.

Önemli tanısal potansiyellerine rağmen, rutin klinik uygulamayı şu anda çeşitli engeller sınırlandırmaktadır. Maliyet temel bir kısıtlama olmaya devam etmekte olup, Amerika Birleşik Devletleri'nde tek bir 18F-FDG PET/MRI incelemesi yaklaşık 3.000–5.000 ABD doları tutmakta ve 68Ga-DOTATATE PET ek olarak 4.000–6.000 ABD doları gerektirmektedir. 68Ga izleyicilerin yerinde siklotron üretimini gerektirmesi nedeniyle erişilebilirlik, büyük ölçüde üçüncü basamak akademik merkezlerle sınırlıdır. Ayrıca, PCI sonrası süreçte bu gelişmiş görüntüleme yöntemleri için geri ödeme sistemleri henüz oluşturulmamıştır ve görüntülerin yorumlanması, yaygın olarak bulunmayan uzmanlık gerektirmektedir.

Bu sınırlamaları gidermek için kademeli bir görüntüleme stratejisi önerilmektedir. Kademe 1 (yaygın olarak mevcut), PCI sonrası HF semptomları geliştiren tüm diyabetli hastalarda başlangıç risk sınıflandırması için strain görüntülemeli ekokardiyografi ve NT-proBNP ölçümünden oluşur. Kademe 2 (seçili mevcudiyet), fibrozisi miktarlandırmak ve mikrovasküler disfonksiyonu değerlendirmek amacıyla yüksek riskli hastalarda (yaş >65 yıl, çoklu komorbidite veya açıklanamayan semptomlar) T1 haritalama ve LGE içeren CMR'yi kapsar. Kademe 3 (uzmanlaşmış merkezler), Kademe 2 bulguları negatif olmasına rağmen semptomları devam eden hastalarda miyokardiyal metabolizmayı ve inflamasyonu değerlendirmek için 18F-FDG PET/CT'yi içerir. Kademe 4 (araştırma aşamasında), yeni anti-inflamatuar terapi adayları olan refrakter HF hastalarında, makrofaj aracılı inflamasyonun ve fibroblast aktivasyonunun miktarlandırılmasına olanak sağlayan 68Ga-DOTATATE veya 68Ga-FAPI-04 PET'ten oluşur.

Kademe 2-4 değerlendirmesinden geçen hastalar için yüksek riskli adaylar arasında, PCI sonrası HF semptomları (New York Heart Association [NYHA] sınıfı ≥II) olan ve LVEF %40-50, korunmuş LVEF'ye rağmen açıklanamayan dispne veya tanımlanabilir bir neden olmaksızın NT-proBNP >300 pg/mL değerine sahip olanlar yer alır. İlk değerlendirme, T1 haritalama ve LGE içeren CMR ile başlamalıdır. Miyokardiyal fibrozis gösteren hastalar (ECV >%30 veya LGE sol ventrikül kütlesinin >%5'i), ardından Kademe 3 değerlendirmeye alınmalıdır.

Kantitatif PET değerlendirmesinde standartlaştırılmış tutulum değerleri (SUV'ler) kullanılır. 18F-FDG PET'te, SUV >3,0 aktif inflamasyonu, 2,0–3,0 arasındaki bir SUV sınırda inflamatuar aktiviteyi ve SUV <2,0 ise sönmüş hastalığı gösterir. 68Ga-DOTATATE PET'te, SUV >2,5 makrofaj aktivasyonu ile korelasyon gösterir ve anti-inflamatuar tedaviye yanıtı öngörür.

Terapötik kararlar, görüntüleme bulgularına göre yönlendirilmelidir. Yüksek inflamatuar aktivite (SUV >3.0), SGLT2 inhibitörleri, kolşisin veya IL-1β inhibitörlerini içeren anti-inflamatuar tedavilerin başlatılmasını veya optimize edilmesini destekler. Belirgin miyokardiyal fibrozis (ECV >35%), SGLT2 inhibitörleri ve GLP-1RA'lar ile antifibrotik tedavinin optimizasyonunu destekler. Minimal inflamatuar veya fibrotik aktiviteye sahip hastalar, standart kılavuz yönlendirmeli HF yönetimi almalıdır; buna karşılık 68Ga-FAPI-04 tutulumunun >4.0 olması, HF progresyonunun yakın takibi ile birlikte SGLT2 inhibitörlerinin erken dönemde başlatılmasını destekler.

Terapötik izleme, 6–12 ay sonra tekrarlanan görüntülemeleri içermelidir. SUV'da %30'tan fazla (>30%) bir azalma veya ECV'de %3'ten fazla (>3%) bir düşüş, yeterli bir terapötik yanıtı gösterirken, daha küçük bir azalma (SUV'da %30'dan az (<30%) azalma), GLP-1RA'lar, kolşisin veya IL-1β inhibitörlerinin eklenmesi yoluyla tedavi dozunun artırılması gerektiğini düşündürür. Kaynak yoğun olsa da, bu çerçeve, moleküler görüntülemenin klinik uygulamalara entegre edilmesi için pratik bir yol haritası sunmaktadır ve maliyet etkin klinik uygulamalar oluşturmak için kardiyologlar, radyologlar, nükleer tıp uzmanları ve sağlık ekonomistleri arasında multidisipliner iş birliği gerektirecektir78.

Klinik translasyon ve uygulama zorlukları

Amerikan Kardiyoloji Koleji (ACC), Amerikan Kalp Cemiyeti (AHA) ve Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti'nin (ESC) (2024–2026) güncel uluslararası kılavuzları, bazal glisemik kontrolle ilgisiz olarak, tip 2 diabetes mellitus (T2DM) ve kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda SGLT2 inhibitörlerini önermektedir (Sınıf I, Seviye A kanıt). Benzer şekilde, T2DM ve kanıtlanmış aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalar için GLP-1RA'lar Sınıf I, Seviye A önerisi almaktadır. PCI sonrası tedavi başlangıcının optimal zamanlaması hala araştırılmakla birlikte, mevcut kanıtlar hemodinamik olarak stabil hastalarda erken başlangıcı (PCI sonrası 72 s içinde) desteklemektedir.

PCI uygulanan diyabetik hastalar için yapılandırılmış bir risk stratifikasyon stratejisi benimsenmelidir. Yaşları... olan hastalar >Erken evre ileri görüntüleme için 65 yaş dikkate alınmalıdır. HbA1c değerleri olanlar >%8 veya <%6,5'i glisemik kontrolün optimize edilmesine ihtiyaç duymaktadır. eGFR değeri olan hastalar <60 mL/dk/1,73 m²2 yakın renal izlem ve ilaç ayarı gerektirir. NT-proBNP düzeyleri olan hastalar >300 pg/mL olanlar ekokardiyografi yaptırmalı ve kılavuzla uyumlu tıbbi tedavi almalıdır. Diyabeti ve LVEF'i olanlar <%50'si SGLT2 inhibitörü tedavisi almalıdır. Daha önce kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalar kapsamlı kalp yetersizliği yönetimi gerektirirken, anjiyografi kaynaklı mikrosirkülasyon direnç indeksine (angio-IMR) sahip olanlar >40'ın anlamlı mikrovasküler disfonksiyonu olduğu kabul edilmeli ve özellikle SGLT2 inhibitörü tedavisinden fayda görebilir.

Tıbbi tedavinin PCI'a göre zamanlaması da kritik öneme sahiptir. Gözlemsel ve kayıt kanıtlarına dayanarak, SGLT2 inhibitörlerine PCI öncesinde veya PCI sonrasındaki 72 saat içinde başlanmalıdır. Mevcut gözlemsel verilere göre, GLP-1RA'lara PCI öncesinde veya PCI'dan sonraki 7 gün içinde başlanmalıdır. Antiplatelet tedaviye PCI'dan hemen önce başlanmalı (Sınıf I, Seviye A kanıt), statin tedavisine ise PCI'dan hemen önce veya PCI sonrasındaki 24 saat içinde başlanmalı veya tedavi yoğunlaştırılmalıdır (Sınıf I, Seviye A kanıt). Kardiyak rehabilitasyon, PCI'dan sonraki 2 hafta içinde başlamalıdır (Sınıf I, Seviye A kanıt).

Bu ilerlemelere rağmen, klinik uygulamayı engellemeye devam eden çeşitli bariyerler bulunmaktadır. PCI sonrası HF, semptomların genellikle prosedürün kendisine bağlanması nedeniyle yeterince teşhis edilememekte ve bu da tanının gecikmesine yol açmaktadır. Miyokardiyal sersemleme, HFpEF ve düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğini (HFrEF) ayırt etmek genellikle uzmanlaşmış testler gerektirdiğinden, tanısal belirsizlik devam etmektedir. Ek zorluklar arasında; ileri görüntüleme tekniklerinin ve yeni tedavilerin yüksek maliyeti ile sınırlı erişilebilirliği; kardiyoloji ve endokrinoloji cemiyetleri arasındaki tutarsız kılavuz önerileri; karmaşık polifarmasi nedeniyle azalan tedavi uyumu; hizmet alamayan popülasyonların erişimini kısıtlayan sağlık hizmetleri eşitsizlikleri ve parçalı multidisipliner bakım yer almaktadır.

Bu engelleri aşmak için, PCI sonrası 30. ve 90. günlerde rutin NT-proBNP değerlendirmesini içeren yapılandırılmış tarama protokolleri, kardiyoloji, endokrinoloji ve birinci basamak sağlık hizmetlerini kapsayan entegre bakım yolları, elektronik sağlık kaydı sistemleri dahilinde klinik karar destek araçlarının uygulanması, semptom tanıma ve öz yönetimi geliştirmeye yönelik kapsamlı hasta eğitimi, PCI sonrası HF sonuçlarını performans göstergeleri olarak izleyen kalite iyileştirme girişimleri ve HF semptomlarının ve biyobelirteçlerinin uzaktan izlenmesini kolaylaştırmak için tele tıbbın kullanımının genişletilmesi gibi çeşitli uygulama stratejileri önerilmektedir.

Sonuçlar

Diabetes mellitus (DM) ve koroner arter hastalığı (CAD) olan hastalarda perkütan koroner girişim (PCI) sonrası gelişen kalp yetmezliği (HF); metabolik disregülasyon, kronik inflamasyon, kardiyomiyosit ölümü ve mikrovasküler disfonksiyon dahil olmak üzere birbirine bağlı mekanizmalar tarafından tetiklenen karmaşık ve multifaktöryel bir durumdur. Mekanistik araştırmalardaki ilerlemeler, PCI sonrası HF'nin anlaşılmasını, yalnızca iskemik hasara atfedilen bir komplikasyondan, sürekli metabolik stresin ve maladaptif moleküler yanıtların birleşik etkilerinden kaynaklanan bir duruma doğru kaydırmıştır. Bu gelişen bakış açısı, erken biyobelirteçlerin tanımlanmasını ve entegre risk öngörü modellerinin geliştirilmesini kolaylaştırarak alanı hassas kardiyovasküler tıp uygulamalarına daha da yaklaştırmıştır.

Gelecekteki yönetim stratejileri, kapsamlı ve hasta merkezli bakım çerçeveleri dahilinde çok hedefli terapötik müdahalelerin erken uygulanmasına odaklanmalıdır. Sodyum-glukoz kotransportör 2 (SGLT2) inhibitörleri, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RAs) ve miyokardiyal metabolik modülatörleri içeren gelişmekte olan kardiyoprotektif tedaviler, kılavuz yönlendirmeli tedaviyi tamamlama ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini destekleme potansiyeline sahiptir. Etkili bir yönetim, kardiyovasküler ve metabolik sonuçları optimize etmek için kardiyologlar, endokrinologlar ve birinci basamak hekimleri arasında yakın disiplinlerarası iş birliği gerektirecektir.

Klinisyenler, PCI sonrası HF'nin altında yatan moleküler mekanizmalara dair anlayışlarını geliştirerek, erken risk sınıflandırması için klinik, moleküler ve görüntüleme biyobelirteçlerini entegre ederek ve multimodal terapötik yaklaşımları uygulayarak; erken teşhisi iyileştirebilir, HF ilerleme riskini azaltabilir ve nihayetinde bu yüksek riskli popülasyonda uzun vadeli kardiyovasküler sonuçları geliştirebilirler.

Kronik diyabetik hazırlama ve akut PCI hasarı şeması; NLRP3 aktivasyonu ve miyokardiyal yeniden şekillenme.
Şekil 1: Diyabet ve koroner arter hastalığı olan hastalarda PCI sonrası kalp yetmezliği için entegre “iki vuruşlu” modelin şematik gösterimi. Bu şema, miyokardiyal disfonksiyonu tetikleyen iki ardışık patojenik hasarı görselleştirmektedir. İlk vuruş; hiperglisemi, insülin direnci, AGE-RAGE sinyalleşmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve bazal NLRP3 inflamazom hazırlamasını kapsayan, kardiyomiyositlerin kronik diyabetik metabolik ve enflamatuar hazırlama sürecini ifade eder. İkinci vuruş; iskemi-reperfüzyon hasarı, distal mikroembolizasyon, stent kaynaklı enflamasyon ve no-reflow fenomeni dahil olmak üzere tüm akut PCI'ya özgü stresörleri kapsar. Ön koşullandırılmış diyabetik miyokard, NF-κB–NLRP3 pozitif geri besleme döngüsü aracılığıyla enflamatuar ve oksidatif stresi artırarak üç farklı kardiyomiyosit ölüm programını aktive eder: apoptoz, piroptoz ve defektif otofaji. Topluca, bu birbirine bağlı sinyal kaskadları yaygın miyokardiyal fibrozisi, advers ventriküler yeniden şekillenmeyi ve ardından HFpEF, HFrEF ve majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) gelişmesini tetikler. Kısaltmalar: AGEs = ileri glikasyon son ürünleri; CAD = koroner arter hastalığı; HFpEF = korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği; HFrEF = azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği; I/R = iskemi-reperfüzyon; MACE = majör advers kardiyovasküler olaylar; NLRP3 = NOD-benzeri reseptör pirin alanı içeren 3; PCI = perkütan koroner girişim; RAGE = AGEs reseptörü; ROS = reaktif oksijen türleri; T2DM = tip 2 diabetes mellitus. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Diyabetik hazırlama süreci diyagramı; NF-κB, NLRP3 inflamozom aktivasyonu; sitokin yolları.
Şekil 2: PCI sonrası diyabetik hastalarda miyokardiyal inflamatuar ve fibrotik yeniden şekillenmeyi tetikleyen çift yönlü NF-κB–NLRP3 inflamozom etkileşiminin şematik gösterimi. Kronik diyabetik metabolik hazırlama (hiperglisemi ve AGE-RAGE sinyalleşmesi dahil), akut PCI kaynaklı iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarı ile birleşerek NF-κB ve NLRP3 inflamozomu ortaklaşa aktive eder ve kendi kendini güçlendiren pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Aktive olan NF-κB, pro-inflamatuar mediyatörler olan TNF-α ve IL-1β transkripsiyonunu yukarı düzenleyerek kardiyak doku içinde M1 makrofaj katılımını kolaylaştırır. Bu sırada, NLRP3 inflamozom aktivasyonu TGF-β1 ve galektin-3 ekspresyonunu daha da artırarak fibroblast proliferasyonunu ve diffüz miyokardiyal fibrozisi sinerjik olarak tetikler. Sistemik immün-inflamasyon indeksi (SII) ve fibrinojen-albümin oranı (FAR), bu inflamatuar kaskadın genel aktivitesini yansıtan periferik dolaşım sürrogat markerları olarak hizmet eder. COVID-19, özdeş eksenler üzerinden benzer sistemik inflamatuar sinyalleşmeyi tetiklese de, PCI sonrası diyabetik kalp yetmezliği için temel bir patojenik yol yerine yalnızca karşılaştırmalı bir klinik örnek olarak referans verilmiştir. Kısaltmalar: AGEs = ileri glikasyon son ürünleri; FAR = fibrinojen-albümin oranı; I/R = iskemi-reperfüzyon; IL = interlökin; NF-κB = nükleer faktör κB; NLRP3 = NOD-benzeri reseptör pirin alanı içeren 3; PCI = perkütan koroner girişim; ROS = reaktif oksijen türleri; SII = sistemik immün-inflamasyon indeksi; TGF-β1 = transforme edici büyüme faktörü-β1; TNF-α = tümör nekroz faktörü-α. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

T2DM ve KAH hasta tarama akış şeması; süreç biyobelirteç tabanlı stratifikasyon, CMR, PET içerir.
Şekil 3: Perkütan koroner girişim (PCI) sonrası koroner arter hastalığı (KAH) ile komplike olmuş tip 2 diyabet mellitus (T2DM) hastalarında risk stratifikasyonu ve bireyselleştirilmiş müdahale için adım adım klinik karar algoritması. Kayıtlı tüm denekler, prosedür sonrası 30. ve 90. günlerde standart biyobelirteç taramasından geçer. Sistemik inflamatuar indekslerin ve kardiyak biyobelirteçlerin önceden tanımlanmış kesme değerlerine göre hastalar; düşük, orta ve yüksek riskli alt gruplara ayrılarak ilgili rutin yönetim ve erken hedefli ilaç stratejilerine tabi tutulur. Yüksek riskli bireyler, kardiyak manyetik rezonans (CMR) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) dahil olmak üzere kademeli kardiyak görüntüleme değerlendirmeleri alır. Kantitatif hücre dışı hacim (ECV) ve standardize tutulum değeri (SUV) eşikleri, ileri anti-inflamatuar ve anti-fibrotik tedavilere rehberlik eder. Bu hiyerarşik tarama ve tedavi çerçevesi, nihayetinde korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF), azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFrEF), kalp yetmezliği nedeniyle yeniden yatış ve majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE) dahil olmak üzere uzun vadeli kardiyovasküler olumsuz sonuçları öngörür. Kısaltmalar: CAD = koroner arter hastalığı; CMR = kardiyak manyetik rezonans; ECV = hücre dışı hacim; FAR = fibrinogen-albumin oranı; FAPI = fibroblast aktivasyon proteini inhibitörü; GLP-1RA = glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti; HFpEF = korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği; HFrEF = azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği; LGE = geç gadolinyum tutulumu; MACE = majör advers kardiyovasküler olaylar; NT-proBNP = N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptid; PCI = perkütan koroner girişim; PET = pozitron emisyon tomografisi; SGLT2i = sodyum-glukoz kotransportör 2 inhibitörü; SII = sistemik immün-inflamasyon indeksi; SUV = standardize tutulum değeri; T2DM = tip 2 diyabet mellitus. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

MekanizmaTemel Mediyatörler/YollarPCI'ye Özgü TetikleyiciMiyokardiyal SonuçlarPotansiyel Müdahaleler
Metabolik disregülasyonPPARα, AMPK, ACC, GLUT4I/R kaynaklı enerji eksikliğiEnerji eksikliği, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyonMetabolik modülatörler, SGLT2 inhibitörleri
AGE-RAGE ekseniRAGE, NF-κB, ROSStent kaynaklı inflamasyonEnflamasyon, fibrozis, endotel disfonksiyonusRAGE, antioksidanlar, dapagliflozin
İnflamatuar sinyal yolaklarıNF-κB, NLRP3, IL-1β, IL-18İ/R, mikroembolizasyonPiroptozis, sitokin fırtınası, advers yeniden şekillenmeNLRP3 inhibitörleri, kolşisin, anti-IL-1β
ApoptozmPTP, sitokrom c, kaspazlarİ/R kaynaklı mitokondriyal permeabilizasyonKardiyomiyosit kaybı, kontraktil disfonksiyonmPTP blokerleri, kaspaz inhibitörleri
Otofaji disfonksiyonuKlotho/SIRT1, LC3, p62Reperfüzyon sırasında hasarlı mitokondri birikimiHasarlı mitokondri birikimiOtofaji artırıcılar (metformin, egzersiz)
Mikrovasküler disfonksiyoneNOS, endotelin-1, glikokaliksMikroembolizasyon, no-reflowNo-reflow, azalmış perfüzyon, HF progresyonuSGLT2 inhibitörleri, GLP-1 RA'lar
FibrozisTGF-β, Smad3, galektin-3Stent kaynaklı fibroblast aktivasyonuVentriküler sertleşme, diyastolik disfonksiyonTGF-β inhibitörleri, galektin-3 blokörleri

Tablo 1: Temel Patofizyolojik Mekanizmaların, Ana Medyatörlerin, PCI'ya Özgü Tetikleyicilerin ve Potansiyel Terapötik Hedeflerin Özeti.

İlaç SınıfıTemsilci AjanlarTemel Kardiyoprotektif MekanizmalarHF üzerindeki etkiTercih Edilen PopülasyonTemel Deneme Sonuçları
SGLT2 inhibitörleriEmpagliflozin, DapagliflozinMetabolik yeniden programlama (keton kullanımı), NHE1 inhibisyonu, anti-inflamatuar, anti-fibrotik↓ HF hastaneye yatış, ↓ CV ölümHFrEF, HFpEF, MI sonrasıEMPA-REG: KV ölümlerinde %38 azalma
GLP-1 reseptör agonistleriLiraglutid, SemaglutidAnti-inflamatuar, endotel fonksiyonu, plak stabilizasyonu, kilo kaybı↓ MACE (anlamlı olmayan HF faydası)ASKH, obeziteSELECT: %20 MACE azalması
DPP-4 inhibitörleriSitagliptin, LinagliptinHafif inkretin artışı, mütevazı antiinflamatuar etkiNötr (önemli bir HF faydası yok)Yüksek CV riski olmadan glisemik kontrolİNCELE, SAVOR-TIMI: nötr

Tablo 2: PCI Sonrası Kalp Yetersizliğinin Önlenmesinde SGLT2 İnhibitörleri, GLP-1 Reseptör Agonistleri ve DPP-4 İnhibitörlerinin Karşılaştırılması.

Açıklamalar

Yazarların beyan edilecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

Teşekkürler

Bu çalışma, Bulaşıcı Olmayan Kronik Hastalıklar-Ulusal Bilim ve Teknoloji Ana Projesi: İskemik Kardiyo-Serebrovasküler Hastalıklar ve Diabetes Mellitus Komorbiditesi Üzerine Geleneksel Çin Tıbbı Müdahalesinin Karşılaştırmalı Etkililik Çalışması (No. 2023ZD0505604) tarafından desteklenmiştir. Bu çalışma, Weifang Bilim ve Teknoloji Bürosu (Proje No. 2024YX022) tarafından desteklenmiştir.

Kaynaklar

  1. Siam NH, et al. Diabetes mellitus and cardiovascular disease: Exploring epidemiology, pathophysiology, and treatment strategies. Rev Cardiovasc Med. 2024;25(12):436.
  2. Chakraborty S, et al. Cardiometabolic risk factors associated with type 2 diabetes mellitus: A mechanistic insight. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2023;16:11795514231220780.
  3. Juricic S, et al. Molecular and pathophysiological mechanisms leading to ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2025;26(9).
  4. Sud M, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1440-1450.
  5. Hussain S, et al. Hyperglycemia induces myocardial dysfunction via epigenetic regulation of JunD. Circ Res. 2020;127(10):1261-1273.
  6. Anagnostopoulou L, et al. Intersecting molecular pathways in cardiovascular disease and diabetes mellitus: Emerging roles of inflammation and therapeutics. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(4):e70167.
  7. Dludla PV, et al. The combination effect of aspalathin and phenylpyruvic acid-2-O-β-D-glucoside from Rooibos against hyperglycemia-induced cardiac damage: An in vitro study. Nutrients. 2020;12(4).
  8. Cividini F, et al. Ncor2/PPARα-dependent upregulation of MCUb in the type 2 diabetic heart impacts cardiac metabolic flexibility and function. Diabetes. 2021;70(3):665-679.
  9. Vargas-Delgado AP, et al. Renal and cardiovascular metabolic impact caused by ketogenesis of the SGLT2 inhibitors. Int J Mol Sci. 2023;24(4).
  10. Song X, et al. Mitochondria fission accentuates oxidative stress in hyperglycemia-induced H9c2 cardiomyoblasts in vitro by regulating fatty acid oxidation. Cell Biol Int. 2024;48(9):1378-1391.
  11. Rudokas MW, et al. Mitochondrial network remodeling of the diabetic heart: Implications to ischemia-related cardiac dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):261.
  12. Murthy D, et al. CD24 negativity reprograms mitochondrial metabolism to PPARα- and NF-κB-driven fatty acid β-oxidation in triple-negative breast cancer. Cancer Lett. 2024;587:216724.
  13. Honka H, et al. Therapeutic manipulation of myocardial metabolism: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):2022-2039.
  14. Liang L, et al. Discovery and identification of natural alkaloids with potential to impact insulin resistance syndrome in Cyclocarya paliurus (Batal) leaves by UPLC-QTOF-MS combined with HepG2 cells. Food Res Int. 2024;190:114545.
  15. Wang K, et al. Role of epigenetic regulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacol Res. 2021;170:105743.
  16. Yang B, et al. Salidroside pretreatment alleviates ferroptosis induced by myocardial ischemia/reperfusion through mitochondrial superoxide-dependent AMPKα2 activation. Phytomedicine. 2024;128:155365.
  17. Wang Y, et al. MD2 activation by direct AGE interaction drives inflammatory diabetic cardiomyopathy. Nat Commun. 2020;11(1):2148.
  18. Wang X, et al. Engineered cardiac tissues: A novel in vitro model to investigate the pathophysiology of mouse diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(6):932-941.
  19. Li M, et al. The investigation of potential mechanism of Fuzhengkangfu Decoction against diabetic myocardial injury based on a combined strategy of network pharmacology, transcriptomics, and experimental verification. Biomed Pharmacother. 2024;177:117048.
  20. Liu J, et al. An anti-RAGE chimeric antibody alleviates CCl4-induced liver fibrosis via the RAGE/NF-κB pathway in mice. Biomed Pharmacother. 2024;181:117737.
  21. Zhang L, et al. Plantamajoside attenuates cardiac fibrosis via inhibiting the AGEs-activated RAGE/autophagy/EndMT pathway. Phytother Res. 2023;37(3):834-847.
  22. Mayyas F, Omeish A. Comparison of the cardioprotective effects of liraglutide, dapagliflozin, and their combination in a rat model of diabetes induced by streptozotocin. Life Sci. 2025;375:123721.
  23. Liu M, et al. Mechanisms of inflammatory microenvironment formation in cardiometabolic diseases: Molecular and cellular perspectives. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1529903.
  24. Romacho T, et al. Visfatin/eNampt induces endothelial dysfunction in vivo: A role for Toll-like receptor 4 and the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2020;10(1):5386.
  25. Wang X, et al. ETS1-THBS1 axis regulates macrophage polarization and exacerbates myocardial injury in diabetic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(3):270-280.
  26. He M, et al. Beta-hydroxybutyrate ameliorates cardiac fibrosis in diabetic cardiomyopathy rats via regulating macrophage polarization. Diabetes Res Clin Pract. 2025;229:112461.
  27. Cai G, et al. Targeting the cGAS-STING pathway to modulate immune inflammation in diabetes and cardiovascular complications: Mechanisms and therapeutic insights. Curr Issues Mol Biol. 2025;47(9).
  28. Peng M, et al. Cathelicidin-WA ameliorates diabetic cardiomyopathy by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Cell Cycle. 2021;20(21):2278-2290.
  29. Prakash S, Choudhury P, Bisht S. Diabetic cardiomyopathy and COVID-19: Intersecting pathways and amplified cardiovascular risk. Front Pharmacol. 2025;16:1683159.
  30. Kaur N, et al. Mechanisms and therapeutic prospects of diabetic cardiomyopathy through the inflammatory response. Front Physiol. 2021;12:694864.
  31. Kim J, et al. IκBζ controls NLRP3 inflammasome activation via upregulation of the Nlrp3 gene. Cytokine. 2020;127:154983.
  32. Mai W, et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 2020;11:185.
  33. Bian X, et al. The combined effect of systemic immune-inflammation index and type 2 diabetes mellitus on the prognosis of patients undergoing percutaneous coronary intervention: A large-scale cohort study. J Inflamm Res. 2023;16:6415-6429.
  34. Eisinger K, Girke P, Buechler C, Krautbauer S. Adipose tissue depot-specific expression and regulation of fibrosis-related genes and proteins in experimental obesity. Mamm Genome. 2024;35(1):13-30.
  35. Zhang Y, et al. TGF-β1-containing exosomes from cardiac microvascular endothelial cells mediate cardiac fibroblast activation under high-glucose conditions. Biochem Cell Biol. 2021;99(6):693-699.
  36. Ding H, et al. MicroRNA-195-5p downregulation inhibits endothelial mesenchymal transition and myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy by targeting Smad7 and inhibiting transforming growth factor beta 1-Smads-Snail pathway. Front Physiol. 2021;12:709123.
  37. Liu T, Yang F. Galectin-3 in acute myocardial infarction: From molecular mechanisms to clinical translation. Front Mol Biosci. 2025;12:1730173.
  38. Chen P, et al. Mitochondrial dysfunction: A promising therapeutic target for liver diseases. Genes Dis. 2024;11(3):101115.
  39. Bekhite M, et al. The role of ceramide accumulation in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes on mitochondrial oxidative stress and mitophagy. Free Radic Biol Med. 2021;167:66-80.
  40. Liu JX, et al. Disturbance of mitochondrial dynamics and mitophagy in sepsis-induced acute kidney injury. Life Sci. 2019;235:116828.
  41. Xue M, Irshad Z, Rabbani N, Thornalley PJ. Increased cellular protein modification by methylglyoxal activates endoplasmic reticulum-based sensors of the unfolded protein response. Redox Biol. 2024;69:103025.
  42. Sebastian SA, Padda I, Johal G. Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024;49(2):102344.
  43. Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose variability: How does it work? Int J Mol Sci. 2021;22(15).
  44. Patel J, Parab SB, Doshi GM. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in ischemic nephropathy: Pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Pathol Res Pract. 2026;279:156367.
  45. Tian JH, et al. Zonisamide, an antiepileptic drug, alleviates diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(3):393-403.
  46. Kapadia P, et al. Effect of anti-hyperglycemic drugs on endoplasmic reticulum (ER) stress in human coronary artery endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2021;907:174249.
  47. Chien CY, et al. Diabetes upregulates oxidative stress and downregulates cardiac protection to exacerbate myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Antioxidants (Basel). 2020;9(8).
  48. Qiu Z, et al. Activation of the Klotho/SIRT1 signaling pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Shock. 2024;62(3):447-456.
  49. Osorio-Llanes E, et al. Effects of metformin on ischemia/reperfusion injury: New evidence and mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(8).
  50. Jiang K, et al. Cardioprotective mechanism of SGLT2 inhibitor against myocardial infarction is through reduction of autosis. Protein Cell. 2022;13(5):336-359.
  51. Yang T, et al. Increased risk of adverse cardiovascular events by strict glycemic control after percutaneous coronary intervention (HbA1c <6.5% at 2 years) in type 2 diabetes mellitus combined with acute coronary syndrome: A 5-year follow-up study. Curr Med Res Opin. 2021;37(9):1517-1528.
  52. Liu Y, et al. Association of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) with the risk of new-onset atrial fibrillation in patients with diabetes. J Inflamm Res. 2025;18:91-103.
  53. Mateoc T, et al. SGLT2 inhibitors: From structure-effect relationship to pharmacological response. Int J Mol Sci. 2025;26(14).
  54. White A, et al. Body mass index, left ventricular wall stress, and NT-proBNP in elderly adults. JACC Adv. 2026;5(2):102564.
  55. Zhang Y, et al. Evaluation of large-scale plasma proteomics for prediction of heart failure in individuals with a full range of glucose metabolism profiles. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(2):175-186.
  56. Song Y, et al. Plasma ANGPTL7 links insulin resistance to heart failure: Unveiling a novel fibro-metabolic axis in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(3):e70153.
  57. Rochette L, et al. GDF15 and cardiac cells: Current concepts and new insights. Int J Mol Sci. 2021;22(16).
  58. Parizad R, et al. Artificial intelligence for cardiovascular risk prediction: An umbrella review of applications and translational challenges. Vasc Health Risk Manag. 2026;22:590502.
  59. Lee HJ, et al. Systemic proinflammatory-profibrotic response in aortic stenosis patients with diabetes and its relationship with myocardial remodeling and clinical outcome. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):30.
  60. Zhu J, et al. Association of epicardial adipose tissue with left ventricular strain and MR myocardial perfusion in patients with known coronary artery disease. J Magn Reson Imaging. 2023;58(5):1490-1498.
  61. Mbarek L, et al. Predicting 3-month poor functional outcomes of acute ischemic stroke in young patients using machine learning. Eur J Med Res. 2024;29(1):494.
  62. Solomon SD, et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: Rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
  63. Ma Z, et al. Cardiovascular adverse events associated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2025;390:e082834.
  64. Raparelli V, et al. Sex differences in cardiovascular effectiveness of newer glucose-lowering drugs added to metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2020;9(1):e012940.
  65. Marketou M, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiac structural and electrical remodeling: From myocardial cytology to cardiodiabetology. Curr Vasc Pharmacol. 2022;20(2):178-188.
  66. Yu P, et al. Dapagliflozin ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by modulating EGFR signaling and targeting NCOA4-mediated ferritinophagy. Life Sci. 2026;391:124254.
  67. Vergès B, et al. Protection against stroke with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A comprehensive review of potential mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):242.
  68. Alshanwani A, Kashour T, Badr A. Anti-diabetic drugs GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors may represent potential therapeutic approaches for COVID-19. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(6):571-578.
  69. Mangoura SA, Ahmed MA, Zaka AZ. New insights into the pleiotropic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors beyond glycaemic control. touchREV Endocrinol. 2024;20(2):19-29.
  70. Spoladore R, et al. Metabolic approaches for the treatment of dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;10(7).
  71. Fitzgerald J, Parker JA, Danias PG. F-18 fluorodeoxyglucose SPECT for assessment of myocardial viability. J Nucl Cardiol. 2000;7:382-387.
  72. Hartikainen S, et al. Cardiometabolic disorders affect myocardial [18F]fluorodeoxyglucose uptake: Impact on diagnostic PET/CT imaging. EJNMMI Res. 2025;15:80.
  73. Saraste A, Knuuti J. PET imaging in heart failure: The role of new tracers. Heart Fail Rev. 2017;22(4):501-511.
  74. Tian Y, et al. Application of radionuclide myocardial imaging in the diagnosis and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(10):41231.
  75. Tarkin JM, et al. Detection of atherosclerotic inflammation by 68Ga-DOTATATE PET compared to [18F]FDG PET imaging. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1774-1791.
  76. Kong L, et al. Scanner-generated native T1 mapping: A novel approach for assessing myocardial fibrosis in coronary heart disease. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1553919.
  77. Zhang X, et al. Positron emission tomography molecular imaging for phenotyping and management of lymphoma. Phenomics. 2022;2(2):102-118.
  78. Zuo Y, et al. Multiparametric cardiac 18F-FDG PET in humans: Kinetic model selection and identifiability analysis. IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci. 2020;4(6):759-767.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Diabetes MellitusKardiyomiyosit Disfonksiyonunflamatuar Sinyal YolaklarMiyokardiyal HasarSGLT2 nhibit rleriGLP 1 Resept r AgonistleriVentrik ler Yeniden ekillenme
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.