Bu çalışma, etiketli eğitim verilerine ihtiyaç duymadan ön taramaya yardımcı olma potansiyeline sahip, Kod Kitabı Aktivasyon Nadirliği'ni (Codebook Activation Rarity - CAR) analiz ederek kolorektal kanser histopatolojik görüntülerindeki anomalileri tespit eden denetimsiz bir derin öğrenme çerçevesi olan RareCode'u sunmaktadır.
Araştırma makalesi
RareCode: Kolorektal Kanser Histopatolojik Görüntülerinde Anomali Tespiti için Denetimsiz Bir Derin Öğrenme Çerçevesi
Bu makalede
Özet
Özet
Histopatolojik görüntülerde denetimsiz anomali tespiti, yeniden yapılandırma hatalarını ölçen yeniden yapılandırma tabanlı yaklaşımlar kullanılarak yaygın şekilde araştırılmıştır; ancak bu yöntemler, doku dokularının doğasında bulunan heterojenlik nedeniyle genellikle ince, semantik düzeydeki patolojik varyasyonları yakalamakta yetersiz kalmaktadır. Bu kısıtlamayı gidermek için bu çalışma, tespit paradigmasını piksel düzeyindeki yeniden yapılandırmanın ötesine taşıyarak semantik düzeyde kod defteri aktivasyon analizini dahil eden, vektör kuantizasyon tabanlı bir çerçeve olan RareCode'u sunmaktadır. Temel yenilik, yalnızca normal örnekler üzerinde yapılan eğitim sırasında her bir kod defteri girdisinin aktivasyon frekansını profilleleyen ve çıkarım aşamasında seyrek aktivasyonları anomali göstergeleri olarak işaretleyen, böylece yeniden yapılandırma hatalarını semantik düzeyde ayırt etme yeteneğiyle tamamlayan Kod Defteri Aktivasyon Nadirliği (CAR) skorlamasıdır. Bu tek ölçekli CAR mekanizmasından yola çıkarak, kaba doku düzeyi yapılardan ince hücresel düzeydeki detaylara kadar uzanan patolojik paternleri yakalamak için öğrenilebilir füzyon ağırlıklarına sahip farklı boyutlardaki kod defterlerini kullanan Çok Ölçekli Hiyerarşik Kod Defteri (MHC) modülü geliştirilmiştir. Çok ölçekli tasarım sayesinde, her kod defteri granülaritesinde hiyerarşik anomali ısı haritaları oluşturularak patologlara anomalilerin nerede ve hangi yapısal düzeyde meydana geldiğini gösteren yorumlanabilir, çok boyutlu görsel lokalizasyon ipuçları sağlanmaktadır. Shenzhen Halk Hastanesi'nden alınan klinik olarak etiketlenmiş bir kolorektal kanser histopatolojik görüntü veri seti üzerinde yapılan beş katlı çapraz doğrulama, RareCode'un %96,82'lik bir eğri altı alanı (AUC) elde ederek temel yöntemlerden daha iyi performans gösterdiğini kanıtlamaktadır. Sınıf bazlı analizler, kanser tespiti için (AUC = %9,4, özgüllük = %94,21), inflamasyon tespitine (AUC = %94,30, özgüllük = %60,4) kıyasla daha güçlü bir performans sergilediğini göstermiştir. Bu bulgular, CAR analizinin histopatolojik anomali tespiti için gelecek vaat eden denetimsiz bir yaklaşım sunabileceğini ve kolorektal kanser tanısında klinik ön taramaya potansiyel olarak yardımcı olabileceğini göstermektedir.
Giriş
Kolorektal kanser için güvenilir histopatolojik tarama, özellikle inflamatuar lezyonlar ve maligniteler örtüşen morfolojiler sergilediğinde, uzman anotasyonuna ve manuel incelemeye bağımlı kalması nedeniyle kısıtlıdır1,2. Bu kısıtlamalar, kapsamlı anormal anotasyonlara ihtiyaç duymadan normal dokudan öğrenen denetimsiz hesaplamalı yaklaşımları teşvik etmektedir3,4.
Otomatik histopatolojik taramanın klinik aciliyeti, tanı talebi ile mevcut patoloji uzmanlığı arasındaki artan dengesizlikle vurgulanmaktadır; patolog iş gücü azalmaya devam ederken, ABD'li patolog başına düşen tanı iş yükü tek bir on yılda %40'ın üzerinde artmıştır5. Kolorektal kanserde (CRC), organize tarama programlarının %29-68 oranında mortalite azalmasıyla ilişkili olduğu görülmüştür6, ancak manuel patolojik inceleme kapasitesi iş gücü mevcudiyeti nedeniyle sınırlı kalmaya devam etmektedir. Öncelikli inceleme için şüpheli vakaları güvenilir bir şekilde tanımlayan otomatik bir ön tarama sistemi, bu yükün hafifletilmesine ve tanı dönüş sürelerinin iyileştirilmesine yardımcı olabilir. Ancak, bu tür sistemlerin konuşlandırılması, hem gerçek pozitiflerin atlanmasını önlemek için yüksek hassasiyet hem de aşırı yanlış alarmları engellemek için yeterli özgüllük gerektirir7.
Denetimsiz anomali tespiti (UAD), anormal eğitim etiketlerine ihtiyaç duymadan normal doku dağılımlarını modelleyebildiği için tıbbi görüntü analizinde giderek daha önemli hale gelmiştir83,9,10. Otokodlayıcılar, varyasyonel otokodlayıcılar, üretken çekişmeli ağlar ve bellek artırımlı varyantlar dahil olmak üzere yeniden yapılandırma tabanlı modeller, anomalileri yeniden yapılandırma hataları aracılığıyla tanımlar; ancak yüksek kapasiteli dekoderler anormal bölgeleri hâlâ yüksek doğrulukla yeniden yapılandırabilmektedir1,12,13,14,15,16,17. PatchCore ve PaDiM gibi özellik tabanlı yöntemler önceden eğitilmiş temsiller kullanır, ancak doğal görüntülerden öğrenilen özellikler histopatolojideki mikroskobik atipiyi tam olarak yakalayamayabilir18,19,20,21. Patolojiye özgü temel modeller ve difüzyon tabanlı anomali dedektörleri güçlü alternatifler sunar, fakat veri gereksinimleri veya hesaplama maliyetleri, yüksek hacimli taramalarda doğrudan kullanımlarını kısıtlayabilir22,23. EvoAAE24 ve MoARNN-AM25 gibi güncel otomatik ve evrimsel yöntemler, uygulama bağlamları histopatolojik görüntü analizinden farklı olsa da, anomali tespiti için adaptif model optimizasyonunun değerini daha da açıkça göstermektedir. Buna karşılık, vektör kuantizasyon (VQ) tabanlı yöntemler, kimlik eşlemesini (identity mapping) azaltabilen ayrık kod defteri kısıtlamaları getirir; ancak mevcut VQ tabanlı yaklaşımlar hâlâ temel olarak mekânsal yeniden yapılandırma hatalarına dayanmakta ve kod defteri aktivasyon modellerinde yer alan semantik bilgileri yetersiz kullanmaktadır26,27.
Yukarıda bahsedilen yöntemler genel alanlarda gelecek vaat eden performanslar sergilese de, karmaşık histopatolojik senaryolara uygulanmaları belirli zorluklarla karşılaşmaktadır. Histopatolojik görüntüler, birden fazla yapısal düzeyde karmaşık doku heterojenliği ile karakterize edilir28. Uygulamada, görüntü analizi genellikle doku kesitlerinden çıkarılan yerel görüntü yamaları üzerinde yürütülür ve patolojik tanı doğası gereği ölçekler arasıdır: patologlar, düşük büyütmede bez ve doku morfolojisini değerlendirirken, yüksek büyütmede nükleer pleomorfizm ve mitotik figürleri incelerler29. Mevcut yaklaşımların üç temel sınırlamasını tespit ettik: Birincisi, patolojik anomaliler ve normal dokular, boyama stilleri ve yerel dokular gibi düşük düzeyli görsel özelliklerde yüksek benzerlik sergiler; hem normal hem de anomal örnekler semantik düzeyde benzer rekonstrüksiyon kalitesi üretebildiğinden, rekonstrüksiyon tabanlı yöntemler ince anomalileri tespit etmekte başarısız olur. İkincisi, mevcut yöntemlerin çoğu tek ölçekli özellik çıkarımı kullanmaktadır, bu da hem doku hem de hücresel düzeydeki anomal özellikleri aynı anda yakalamayı zorlaştırmaktadır30,31. Üçüncüsü, ana akım yöntemler piksel düzeyinde ısı haritaları oluşturabilse de, anomalilerin hiyerarşik özniteliklerini sezgisel olarak yakalamakta genellikle yetersiz kalmakta, bu da söz konusu modellerin klinik tanı yardımcıları olarak faydasını sınırlamaktadır.
Yukarıdaki zorlukların üstesinden gelmek için, kod defteri aktivasyon modellerini ve çoklu soyutlama düzeylerinde hiyerarşik özellik temsilini inceleyen bir UAD çerçevesi olan RareCode'u öneriyoruz. Bu çerçeve üç ana bileşen sunmaktadır: (1) Yalnızca normal örnekler üzerinde eğitilen giriş aktivasyon frekanslarına dayalı nadirlik skorları hesaplayan, böylece normal örnekleri anomali içeren örneklerden semantik düzeyde ayıran ve geleneksel uzamsal yeniden yapılandırma hatalarına tamamlayıcı ayırt edici sinyaller sağlayan Kod Defteri Aktivasyon Nadirliği (CAR) Puanlama Mekanizması. (2) Öğrenilebilir ağırlıklar aracılığıyla adaptif füzyon gerçekleştirerek, farklı kapasitelerdeki kod defterlerini kullanarak kaba yapısal modellerden ince taneli hücresel detaylara kadar çoklu granülarite seviyelerinde patolojik özellikleri yakalayan Çok Ölçekli Hiyerarşik Kod Defteri (MHC) Füzyon Mimarisi. (3) Patologlara çok ölçekli, semantik olarak yorumlanabilir tanısal referanslar sağlamak amacıyla, farklı granülaritelerde anomali ısı haritaları oluşturmak için çok ölçekli mimariden yararlanan Hiyerarşik Yorumlanabilir Lokalizasyon Modülü.
Bu çalışmanın temel hipotezi, yalnızca normal kolorektal histopatolojik görüntüler üzerinde eğitilmiş kod kitaplarından türetilen kod kitabı aktivasyon-frekans profillerinin, piksel düzeyindeki yeniden yapılandırma hatasının ötesinde anomaliyle ilgili semantik bilgileri kodlayacağı ve bu tamamlayıcı sinyallerin çok ölçekli entegrasyonunun, öncelikle AUC ile değerlendirildiğinde, kanserli veya inflamatuar doku içeren görüntülerin normal görüntülerden ayırt edilmesini temsili UAD yöntemlerine kıyasla iyileştireceği yönündeydi. Bu hipotezi test etmek için RareCode'u klinik olarak etiketlenmiş bir CRC veri kümesi üzerinde 5 katlı çapraz doğrulama ile değerlendirdik; temel bileşenlerinin katkılarını ve yorumlanabilirliğini incelemek için ablasyon ve lokalizasyon analizleri gerçekleştirdik.
Protokol
Bu çalışma, Şenjen Halk Halk Halk Halk Halk Halk Halk Halk Halk's Hastanesi'nden (Onay No. LL-KY-2025300-01) alınmıştır. Bu retrospektif çalışma doğrudan hasta teması veya müdahale gerektirmediği ve mevcut histopatolojik görüntüler ile klinik materyaller kullanıldığı için bilgilendirilmiş rıza gerekliliği etik komitesi tarafından kaldırılmıştır. Tüm klinik veriler ve histopatolojik görüntüler analiz öncesinde kişisel tanımlayıcı bilgileri kaldırılmış şekilde hazırlanmış olup, bu çalışmada hiçbir kişisel tanımlayıcı bilgi kullanılmamıştır. Bu araştırmada kullanılan tüm veriler kurumsal ve ulusal araştırma komitelerinin etik standartlarına uygun şekilde işlenmiştir.
Çerçeve genel bakışı
Önerilen UAD çerçevesi olan RareCode'un genel mimarisi şu şekilde gösterilmiştir: Şekil 1. Çerçeve, paralel çift kollu bir mimari kullanır. Her 512 x 512 giriş görüntüsü için, sırasıyla ince ve kaba ölçekli girişler olarak 32 x 32 ve 64 x 64 boyutlarında örtüşmeyen döşemeler çıkarılır. 64 x 64 döşemeler, hem iki kolun aynı kodlayıcı-kodçözücü giriş boyutunu paylaşmasını hem de farklı alıcı alanların korunmasını sağlamak için ağa iletilmeden önce 32 x 32 boyutuna yeniden boyutlandırılır. Her kolun kodlayıcıları, çıkarılan özellikleri gizli uzaya eşler ve MHC modülü burada ayrıklaştırma kısıtlamaları uygular. Daha sonra kodçözücüler, nicemlenmiş özelliklerden görüntüyü yeniden oluşturarak uzamsal alandaki yeniden oluşturma hatalarını hesaplar. CAR mekanizması, daha sonra kod kitabı aktivasyon sıklıklarını profilleyerek anlamsal düzeydeki anomalilerin derecesini ölçer. Son olarak, model, ağırlıklı bir birleştirme ile yeniden oluşturma skorları ve CAR skorlarını birleştirerek görüntü düzeyinde anomalilik skorlarını elde eder. RareCode çerçevesi yalnızca normal örnekler kullanılarak uçtan uca eğitilir ve herhangi bir anomal etiketine ihtiyaç duymaz. Çift kollu tasarım, hem lokal hücresel özellikleri hem de daha geniş bez yapılarını yakalamak için kullanılmıştır. Bu özelliklerin farklı kapasitelerdeki kod kitapları ile modellenmesi için MHC modülü kullanılmıştır.
Kodlayıcı-kodçözücü mimarisi
RareCode, ince ve kaba ölçekli dallar için yapısal olarak bağımsız kodlayıcılar ve kod çözücüler oluşturur. Her dal aynı kodlayıcı-kod çözücü tasarımını kullanır ancak parametreleri paylaşmaz. Kodlayıcı, 3 x 3 konvolüsyon, toplu normalleştirme, ReLU aktivasyonu ve dropout içeren dört konvolüsyon blokundan oluşur. Kanal genişliği 64'ten 128'e, ardından 256'ya çıkar ve son özellik haritası düzleştirilerek 64 boyutlu gizli bir katmana yansıtılır. Kod çözücü, tam bağlantılı bir izdüşüm katmanını takiben dört ters konvolüsyon katmanı ile kodlayıcıyı yansıtır ve her yamayı ağın orijinal giriş boyutuna yeniden oluşturur. Yeniden oluşturma hatası, giriş ile yeniden oluşturulan yamalar arasındaki ortalama karesel hata olarak hesaplanır. Bu kodlayıcı-kod çözücü yapısının ayrık kod kitabı kısıtlamalarıyla birleştirilmesiyle, RareCode normal doku için kompakt temsiller öğrenir ve çıkarım sırasında sapmaları ölçer.
Çok ölçekli hiyerarşik kod kitabı
Birden fazla soyutlama düzeyinde patolojik özellikleri yakalamak için—geniş doku desenlerinden lokalize hücresel varyasyonlara—MHC modülü, K ayrık kod kitabını kullanır 
farklı kapasitelerle n1, n2, ..., nKSon FourScales yapılandırmasında, her bir kol sırasıyla 64, 128, 256 ve 512 girdiye sahip dört kod kitabı içerir ve her kod kitabı girdisinin 64 boyutlu bir gömülü temsili vardır. Her kodlanmış döşeme (patch) özelliği için, Öklid mesafesine göre en yakın kod kitabı girdisi seçilir. Farklı kod kitaplarından elde edilen kuantize çıktılar, kod kitapları boyunca normalize edilmiş öğrenilebilir ağırlıklar kullanılarak birleştirilir. Daha küçük kod kitapları, daha güçlü sıkıştırma sınırlamalarına sahip olduklarından, yerel değişikliklerden soyutlanan kaba taneli prototipik desenleri kodlaması beklenir; buna karşılık daha büyük kod kitapları, daha spesifik yapısal özellikleri yansıtan ince taneli özellikleri korur. Her bir kod kitabı için 
, e'dek(i) 
Rd k numaralı kod kitabındaki i'inci yerleştirme vektörünü gösterir, sürekli özellikler en yakın komşu araması ile ayrık kod kitabı uzayına eşlenir (Denklem 1 ve 2):
Çok ölçekli özelliklerin uyarlanabilir bir şekilde birleştirilmesini sağlamak için öğrenebilir ağırlıklar sunuyoruz. Softmax normalizasyonunun ardından, her kod kitabından gelen kantize edilmiş çıktılar üzerinde ağırlıklı toplama gerçekleştirilir (Denklem 3):
nerede σ(·) softmax fonksiyonunu gösterir ve ağırlıkların koşulu sağlamasını sağlar Σk σ(wk) = 1. Bu tasarım, modelin girdi özelliklerinin anlamsal içeriğine dayalı olarak farklı ayrıntı düzeylerindeki kod kitaplarının katkı oranlarını otomatik olarak ayarlamasına olanak tanır.
Kod kitabı öğrenmesini iyileştirmek için standart VQ kayıp fonksiyonunu (Denklem 4) benimsiyoruz:
sg[·] durdurma gradyanı işlemini gösterir ve β = 0,25, taahhüt kaybı ağırlık katsayısıdır. İlk terim, kod kitabı vektörlerinin kodlayıcı çıktılarına doğru hareket etmesini teşvik ederken, ikinci terim kodlayıcı çıktılarının ilgili kod kitabı vektörleriyle tutarlı kalmasını teşvik eder. Çok ölçekli VQ'nun tam mekanizması, şekilde gösterilmiştir. Şekil 2.
Kod kitabı aktivasyon nadirliği puanlaması
CAR, normal eğitim örneklerinden tahmin edilen kod kitabı aktivasyon istatistiklerine dayanarak anlamsal düzeydeki anormallikleri ölçer. Model eğitimi sonrasında, tüm normal eğitim görüntüleri veri artırımı olmadan şifreleyici ve MHC modülünden geçirildi. Her dal ve her kod kitabı için, her yama özelliğinin atama indeksi kaydedildi ve her kod kitabı girişine yapılan atama sayıları sayıldı. Sayımlar daha sonra bu kod kitabı için aktivasyon-sıklık dağılımını elde etmek üzere normalize edildi (Denklem 5):
Çıkarım sırasında, her test görüntüsü aynı öbek çıkarma, kodlama ve en yakın komşu kod kitabı atama işleminden geçirildi. Atanan her kod kitabı girdisi için nadirlik skoru, normal eğitim kümesindeki aktivasyon sıklığının negatif logaritması olarak hesaplanır (Denklem 6):
nerede ε sayısal kararlılık için kullanılan küçük bir sabittir. Bu nedenle, düşük frekanslı bir kod kitabı girdisi, ilgili yama özelliğinin öğrenilen normal-doku dağılımıyla daha az tutarlı olduğunu gösteren daha yüksek bir nadirlik puanı alır. Yama düzeyindeki nadirlik puanları, her görüntü içinde ve ince ile kaba ölçekli dallar arasında ortalamalandırılarak bir görüntü düzeyinde nadirlik yanıtı elde edildi.
Aktivasyon sıklığı nadirliğiyle tamamlayıcı olarak, aynı zamanda bir yüzdelik tabanlı kuantalama mesafe skoru hesaplarız (Denklem 7):
Bu puan, her kodlanmış özellik vektörü ile en yakın kod kitabı girdisi arasındaki Öklid mesafesinden türetilir. Mesafe dağılımı, normal eğitim örneklerinden tahmin edilir ve test örneklerinin mesafeleri yüzdelik puanlara dönüştürülür. Daha yüksek yüzdelik puanları, kodlanmış özelliğin öğrenilen normal kod kitabı prototipleri kullanılarak temsil edilmesinin daha zor olduğunu gösterir.
Son CAR puanı, öğrenilebilir kod kitabı ağırlıklarını kullanarak (Denklem 8) tüm kod kitapları boyunca aktivasyon nadirliği ve kuantalama mesafesini birleştirir:
Çoklu ölçekli özellik birleşiminde kullanılan aynı normalleştirilmiş kod kitabı ağırlıkları, temsil öğrenimi ve anormallik puanlaması arasında tutarlılığı korumak amacıyla skor düzeyinde birleşime de uygulanır. Elde edilen CAR skoru görüntü düzeyinde hesaplanır ve ardından nihai anormallik skorunu elde etmek için yeniden yapılandırma skoruyla birleştirilir. Genel CAR skorlama mekanizması Şekil’de gösterilmiştir. Şekil 3.
Son anomal skoru hesaplaması
Uzamsal alan yeniden yapılandırma hatalarını anlamsal düzeydeki CAR skorlarıyla birleştiriyoruz. Birleştirme işleminden önce, her iki skor da aşırı aykırı değerlerin etkisini azaltmak için yüzdelik temelli min-maks normalizasyonu kullanılarak ayrı ayrı normalize edilir. Son görüntü düzeyindeki anomali skoru daha sonra şu şekilde tanımlanır (Denklem 9):
nerede Syeniden yapılandırma normalize edilmiş ortalama kare hata miktarını ifade eder ve piksel uzayında örnek yeniden inşa kalitesini yansıtır; SCAR yukarıda açıklanan CAR skorudur ve anlamsal düzeydeki anormallik derecelerini yakalar. Hiperparametre α [0,1] aralığı, iki bileşen arasındaki göreli ağırlığı kontrol eder ve optimal değerler doğrulama setlerinde belirlenir.
Eğitim hedefi
RareCode çerçevesi, yalnızca normal örnekler kullanılarak uçtan uca eğitilir. Toplam eğitim kaybı aşağıdaki bileşenlerden oluşur (Denklem 10):
Her bir terim şu şekilde tanımlanır: Yeniden Yapılandırma Kaybı: 
, giriş yamaları arasındaki ortalama karesel hatanın ölçülmesi p ve yeniden inşa edilmiş yamalar D(zq) nicemlemeden sonra. Bu kayıp, 32'ye ayrı ayrı uygulanır × 32 patch branch (
) ve 64 × 64 yama dalı (
) her iki uzamsal ölçekte de etkili özellik öğrenmesini sağlamak için.
Veri seti açıklaması
RareCode'u değerlendirmek amacıyla, hematoksilen ve eozin ile boyanmış kolorektal doku kesitlerinin histopatolojik görüntülerinden oluşan klinik olarak açıklamalı bir CRC veri seti üzerinde deneyler yapıldı.&E), Şenzhen Halkından elde edildi's Hastanesi'nden alınmıştır. Bu veri setindeki tüm görüntüler gerçek klinik vakalardan elde edilmiştir. Görüntüler, orijinal çözünürlüğü 1024 olan 40x büyütme ile dijitalleştirilmiştir. × 1024 piksel. Ek açıklama güvenilirliğini ve kalitesini sağlamak amacıyla tüm örnek kategori etiketleri, çift kör bir protokolün ardından iki veya daha fazla kıdemli uzman patolog tarafından ortaklaşa incelenmiş ve onaylanmıştır.
Histopatolojik özelliklere dayanarak, veri seti üç sınıfa ayrıldı: normal doku (1.226 görüntü), kanser (1.215 görüntü) ve inflamasyon (1.214 görüntü). İkili UAD ayarında kanser ve inflamasyon örnekleri anormal olarak değerlendirildi, normal örnekler ise referans dağılım olarak kullanıldı. Bu formülasyon, morfolojik olarak normal olan vakalardan, daha ileri patolojik inceleme gerektiren vakaların ayrıştırılmasına yönelik hedeflenen triyaj görevini yansıtmaktadır.
Tüm H&E-ile boyanmış görüntüler 512'ye yeniden boyutlandırıldı × 512 piksele yeniden boyutlandırıldıktan sonra ağ girdisi olarak kullanıldı. Değerlendirme için katmanlı 5 katlı çapraz doğrulama kullanıldı. Her katlamada, normal örnekler öncelikle eğitim, doğrulama ve ayrı tutulan test alt kümelerine bölündü. RareCode yalnızca eğitim normal örnekleri üzerinde eğitildi. Yalnızca normal örneklerden oluşan doğrulama alt kümesi, model seçimi, hiperparametre ayarı ve birleştirme ağırlığının belirlenmesi için kullanıldı. α. Sadece normal örneklerin yanı sıra kanser ve inflamasyon içeren anormal örneklerin de bulunduğu, daha önce görülmemiş örneklerden oluşan ayrılmış test seti, yalnızca nihai performans değerlendirmesi için kullanıldı ve model eğitimi, hiperparametre seçimi veya α seçimi. Temsili kategoriler, veri seti yapısı ve doğrulama protokolü gösterilmiştir. Şekil 4.
Uygulama ayrıntıları
Önerilen RareCode çerçevesi ve karşılaştırma temel yöntemleri PyTorch kullanılarak uygulanmıştır. Tüm deneyler, tek bir NVIDIA GeForce RTX 4060 Ti GPU'su (16 GB) ile donatılmış bir iş istasyonunda gerçekleştirilmiştir. Ağ mimarisi yapılandırması için farklı uzamsal ölçeklerdeki özellikleri yakalayabilmek amacıyla, çift kollu mimari iki farklı ölçekte, birbiriyle örtüşmeyen dalgaları işler: 32 × 32 piksel (daha küçük alıcı alan, yerel doku desenlerini yakalar) ve 64 × 64 piksel (daha büyük alıcı alan, daha geniş mekansal bağlamı yakalar), sırasıyla. Her iki dal kodlayıcısının ürettiği sürekli özellik yerleştirme boyutu üniform olarak 64'e ayarlanmıştır. MHC modülünde, her dal için farklı kapasitelere sahip dört kod kitabı; sırasıyla 64, 128, 256 ve 512 adet ayrık prototip ile yapılandırdık.
Optimizasyon sırasında ağ, her seferinde 8 örneklik bir grup boyutuyla 50 dönem boyunca uçtan uca eğitildi. Ağırlık güncellemeleri için AdamW optimizasyon algoritmasını kullandık ve başlangıç öğrenme oranı 5 × ve aşırı uydurmayı önlemek için ağırlık azaltma kullanıldı. Ayrıca, eğitim sürecinin düzgün bir şekilde yakınsamasını sağlamak amacıyla kosinüs tavlama öğrenme oranı şeması kullanıldı ve bu sayede eğitim sürecinin sonraki aşamalarında daha ince ayarlı bir optimizasyon sağlandı. Yama boyutları ve kod kitabı boyutları, çok ölçekli temsil ile hesaplama maliyeti arasında denge kurulacak şekilde seçildi. Nihai FourScales yapılandırması, ablasyon analizi ile desteklendi ve α doğrulama seti üzerinde test seti değerlendirmesinden önce seçilmiştir.
Kod çözücü karmaşıklığı ablasyonu için FourScales yapılandırmasına dayalı karmaşık kod çözücü bir varyant uygulandı. Bu varyant, aynı veri bölüşümünü, kod kitabı boyutlarını, eğitim dönemlerini, optimizasyon yöntemini, öğrenme oranını ve doğrulamaya dayalı olarak α seçim ve değerlendirme metriklerini içeren FourScales modeli. Temel çözücü, çok ölçekli derinlemesine evrişim blokları ve Evrişim Bloğu Dikkat Modülleri'nden (CBAM) oluşan EMCAD tarzı bir çözücü ile değiştirildi. İlk üç ters evrişim yukarı örneklemesi aşamasının her birinin ardından paralel 3 × 3, 5 × 5 ve 7 × 7 adet derinliğe göre evrişim uygulandı, ardından 1 × 1 nokta atışı birleştirme, toplu normalleştirme, ReLU etkinleştirme, artıklı bağlantı ve CBAM dikkati. CBAM, ortalama ve maks havuzlama tanımlayıcılarına dayalı kanal dikkatini ve 7 boyutlu bir filtre kullanan uzamsal dikkati içeriyordu. × 7. evirimsel katman. Son aşama, 32'yi yeniden oluşturmak için ters çevrilmış evirim ve sigmoid aktivasyon kullandı × 32 yama
Sonuçlar
Temel yöntemlerle karşılaştırma
RareCode çerçevesini değerlendirmek amacıyla; yeniden yapılandırma tabanlı yöntemler (CAE32, VAE12, SAE33, MAE34, PatchSAE35), bellekle desteklenmiş yeniden yapılandırma (MemAE36), bilgi damıtma (STFPM37), sentetik anomali üretimi (DRAEM38) ve ön eğitimli özellik çıkarımı (PatchCore18) olmak üzere birden fazla temsilci UAD yöntemi temel yöntem olarak seçilmiştir. Temel yöntemlerin seçimi, karşılaştırılabilir hesaplama bütçeleri ve veri varsayımları (yalnızca etiketlenmemiş normal eğitim örneklerine erişim) altında eğitilebilen veya uygulanabilen yöntemlere odaklanmış, böylece performans farklarının ön eğitim verisi ölçeğindeki farklılıklardan ziyade metodolojik katkıları yansıtması sağlanmıştır. Adil bir karşılaştırma sağlamak için tüm yöntemler aynı 5 katlı veri bölmeleri, ön işleme hattı, değerlendirme metrikleri ve hesaplama ortamı kullanılarak değerlendirilmiştir. Modeller, yalnızca normal eğitim örnekleri kullanılarak aynı UAD protokolü altında eğitilmiş; hiperparametreler ve eşik değerleri doğrulama seti üzerinden seçilmiş ve nihai performans yalnızca ayrılmış test seti üzerinde değerlendirilmiştir. Tablo 1, 5 katlı çapraz doğrulama sonuçlarını özetlemekte ve Şekil 5 çoklu metrik radar grafik karşılaştırmalarını sunmaktadır.
Şekilde gösterildiği gibi Tablo 1 ve Şekil 5, RareCode, CRC veri kümesi üzerinde başarılı bir tespit performansı ve istatistiksel stabilite sağlamaktadır. AUC açısından bakıldığında, RareCode (%96,82 ± (%0,23), MemAE (%94,97) dahil olmak üzere yeniden yapılandırma tabanlı birçok temel modeli geride bırakmaktadır ± %0,81). İstatistiksel analiz, RareCode'un yeniden yapılandırma tabanlı tüm temel modellerden daha iyi performans gösterdiğini doğrulamaktadır (eşleştirilmiş t-testleri, p < 0,05), MemAE'ye göre sağlanan iyileşme istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmıştır (p < 0,01). RareCode, düşük performans varyansı (%0,23 standart sapma) sergileyerek tutarlı bir katlar arası (cross-fold) stabilite göstermektedir. Sentetik anomalilere dayalı DRAEM'in sınırlı etkinliği, muhtemelen basit doku bindirme stratejilerinin karmaşık patolojik atipileri yeterince simüle edememesini yansıtmaktadır.
Özgüllük açısından RareCode %58,24 ± 5,9 değerine ulaşarak, yanlış pozitif oranlarını düşürmede tüm karşılaştırma yöntemlerinden daha iyi performans göstermiştir. Bu durum, yalnızca yeniden yapılandırmaya dayalı temel yönteme (NoCAR, %3,76) kıyasla yaklaşık 25 yüzdelik puanlık bir iyileşmeyi temsil etmekte ve CAR mekanizmasının yanlış pozitifleri azaltmaya olan katkısını ortaya koymaktadır. Doğal görüntü ön eğitimli özelliklere dayanan STFPM ve PatchCore'un daha düşük özgüllüğü, doğal görüntüler ile histopatolojik görüntüler arasındaki alan farkını kısmen yansıtıyor olabilir. Özellikle STFPM ve DRAEM, yüksek özgüllük varyansı (±%3,53 ve ±%7,09) sergilemekte ve kat başına özgüllük sıfıra yakın değerlerden orta düzeylere kadar değişmektedir; bu durum, bu yöntemlerin uygulama güvenilirliği konusunda endişeler yaratmaktadır.
Sınıf başına tespit performansı
Sınıf başına analiz, kanser ve inflamasyon örneklerinin normal örneklerle ayrı karşılaştırılmasıyla gerçekleştirilmiştir (Tablo 2). RareCode, kanser tespiti için (AUC = 9.4 ± 0.12%, recall = 98.13 ± 0.29%, specificity = 94.21 ± 2.2%), inflamasyon tespitine (AUC = 94.30 ± 0.44%, recall = 96.5 ± 0.78%, specificity = 60.44 ± 4.34%) kıyasla daha yüksek performans sergilemiştir. Bu bulgular, RareCode'un malign anomaliler için inflamatuar değişimlere göre daha güçlü bir ayırt etme kapasitesi gösterebileceğini, buna karşın inflamasyon-normal sınırının genel özgüllükteki azalmaya önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Ablasyon çalışması
RareCode çerçevesindeki temel bileşenlerin katkılarını incelemek amacıyla, CAR mekanizmasının ve MHC modülünün tespit performansı üzerindeki etkisini değerlendirmek için ablasyon deneyleri yürütülmüştür. Sonuçlar Tablo 3'te detaylandırılmıştır. Şekil 6A'da gösterildiği gibi, yalnızca yeniden yapılandırmaya dayalı temel modele CAR eklenmesi AUC değerini %92,81'den %95,92'ye yükseltmiş ve çok ölçekli kod defteri füzyonu AUC değerini daha da artırarak %96,82'ye çıkarmıştır. Şekil 6B, CAR'ın özgüllüğü de artırdığını ve bunu NoCAR temel modelindeki %3,76'dan tam FourScales modelindeki %58,24'e çıkardığını göstermektedir. Bu sonuçlar, kod defteri aktivasyon nadirliği ve çok ölçekli füzyonun tamamlayıcı değerini desteklemektedir.
Ek olarak, FourScales konfigürasyonu kullanılarak bir dekoder-karmaşıklığı ablasyonu gerçekleştirilmiştir. Tablo 3'te gösterildiği üzere, çok ölçekli derinlikli evrişim blokları ve Evrişimli Blok Dikkat Modülleri (CBAM) içeren karmaşık-dekoder varyantı, temel FourScales modeline kıyasla daha düşük AUC göstermiştir (95.17 ± 0.4% ve 96.82 ± 0.23%). Bu sonuç, mevcut VQ-AE tabanlı RareCode kurulumunda, dekoder kapasitesini artırmanın anomali tespit performansını iyileştirmediğini ve kod defteriyle kısıtlanmış temsilin etkinliğini azaltabileceğini göstermektedir.
Hiyerarşik uzamsal yanıt analizi
RareCode tarafından oluşturulan uzamsal yanıtları incelemek için, yama düzeyindeki yeniden yapılandırma hatası ve kod defteri nadirlik haritaları görüntü düzeyinde birleştirilmiş ve normal ile anomalili örnekler arasında karşılaştırılmıştır. Görüntü düzeyindeki yanıt ayrımını nicelleştirmek için enerji oranı, Cohen's d ve AUC kullanılmıştır. Detaylı sonuçlar Tablo 4, Şekil 7 ve Şekil 8'de sunulmuştur.
Sonuçlar, tüm ölçeklerdeki kod defteri nadirlik skorlarının anomalili örneklerde (enerji oranları > 1) yanıt yükselmesi sergilediğini göstermektedir. Daha düşük kapasiteli kod defterleri (Codebook 64), daha yüksek sıkıştırma oranlarının, normal doku arketiplerinden sapmalara karşı daha hassas olan daha soyut prototipik kalıpların öğrenilmesini teşvik ettiği beklentisiyle tutarlı olarak, daha güçlü lokalizasyon düzeyinde ayrım (78,79% AUC) gerçekleştirmektedir. Tek başına yeniden yapılandırma hatası önemli bir anomali yakalama kapasitesi (93,31% AUC) sağlarken, CAR skorları semantik frekans boyutundan tamamlayıcı sinyaller sunmaktadır.
Şekil 7'nin kalitatif incelemesi, kanser örneklerindeki yüksek yanıtların; düzensiz ve kalabalık bezler, nükleer büyüme, hiperkromazi, psödostratifikasyon ve epiteliyal polarite kaybı ile örtüştüğünü göstermiştir. İnflamatuar örneklerde ise, deforme olmuş kriptler ve yoğun inflamatuar hücre infiltratları çevresinde daha güçlü yanıtlar gözlemlenmiştir. Düşük kapasiteli kod kitapları daha geniş mimari sapmaları yakalama eğilimindeyken, yüksek kapasiteli kod kitapları daha lokalize hücresel düzeyde yanıtlar üretmiştir. Bu bulgular kalitatif morfolojik yorum sağlamakta olup piksel düzeyinde doğrulama sunmamaktadır.
Füzyon parametre analizi
Füzyon ağırlığı α, uzamsal yeniden yapılandırma hatası ile CAR skorunun nihai anomali skoruna olan katkılarını dengeler. Her katlama için optimal α değerleri, doğrulama setleri üzerinde bir ızgara aramasıyla (adım boyutu 0.05) belirlenmiş olup sonuçlar Tablo 5 ve Şekil 9'da sunulmuştur. Optimal α değerleri temel olarak 0.85-0.95 aralığında yoğunlaşmaktadır ve ortalaması 0.90 ± 0.05'tir. Optimal konfigürasyonlar altında model, test setlerinde ortalama %96.82 ± 0.23'lik bir AUC değerine ulaşmaktadır. Daha yüksek optimal ağırlıklar (yaklaşık 0.90), CAR skorlarının nihai tespite yeniden yapılandırma hatasından daha fazla katkı sağladığını, yeniden yapılandırma hatasının ise yardımcı yerel kısıtlamalar sunduğunu göstermektedir. Duyarlılık analizindeki α = 0 ayarıyla (AUC = %93.29) karşılaştırıldığında, doğrulama ile seçilen füzyon ayarı AUC değerini yaklaşık 3.53 yüzde puanı kadar artırmıştır.
Özetlemek gerekirse, bu çalışma, geleneksel üretici modellerde karşılaşılan kimlik eşleme (identity-mapping) sorununu hafifletmeyi amaçlayan, histopatolojik görüntülerde denetimsiz anomali tespiti için RareCode çerçevesini sunmaktadır. CAR mekanizması, piksel düzeyindeki yeniden yapılandırma hatalarına olan aşırı bağımlılığı azaltırken, MHC modülü birden fazla granülaritede hiyerarşik özellik temsilleri sağlayarak farklı soyutlama düzeylerinde tamamlayıcı anomali ayrımı yapılmasını mümkün kılar. CRC veri seti üzerindeki deneyler, RareCode'un %96,82 AUC değerine ulaştığını göstermekte; sınıf başına analizler ise etkili kanser tespiti (AUC = %9,4) ve kanser için inflamasyona göre daha güçlü bir ayrım sergilemektedir; bu durum, inflamasyon-normal örtüşmesinin temel bir zorluk olmaya devam ettiğini göstermektedir. Ablasyon çalışmaları, VQ'dan gelen ayrık semantik özelliklerin çok ölçekli doku morfolojik temsilleriyle entegrasyonunun tespit performansını artırdığını doğrulamaktadır. RareCode'un yüksek duyarlılığı (%98,40) ve orta düzeydeki özgüllüğü (%58,24), şüpheli histopatolojik görüntüleri önceliklendirmek için bir ön tarama aracı olarak potansiyelini ortaya koymaktadır; ancak, patologların iş yükü üzerindeki gerçek etkisi prospektif iş akışı değerlendirmesi gerektirecektir.
Veri Kullanılabilirliği:
Bu çalışmada kullanılan CRC histopatolojik görüntü veri seti, kurumsal etik onayı (Onay No. LL-KY-202530-01) kapsamında Shenzhen People's Hospital'dan temin edilmiştir. Hasta gizliliği ve kurumsal veri paylaşım politikaları nedeniyle veri seti kamuya açık değildir. Kurumsal onaya ve veri kullanım sözleşmelerine tabi olmak kaydıyla, sorumlu yazara yapılacak makul talepler üzerine erişim sağlanabilir. RareCode çerçevesinin kaynak kodu https://github.com/XL-alg/RareCode adresinde kamuya açık olarak sunulmaktadır.
Şekil 1RareCode çerçevesinin genel mimarisi ve veri akışı. A 512 × 512 H&H&E boyalı histopatolojik görüntü, birbiriyle örtüşmeyen 32 bölüme ayrılır × 32 ve 64 × İnce ve kaba ölçekli girdiler olarak 64 yama kullanılır. İki kol, yamaları gizli gömmelere kodlar, Çok Ölçekli Hiyerarşik Kod Kitabı (MHC) ayrıklaştırmasını uygular ve yeniden yapılandırma hatası puanlarını hesaplamak için yamaları yeniden oluşturur. Paralel olarak, Kod Kitabı Aktivasyon Nadirliği (CAR) mekanizması, normal eğitim örneklerinden öğrenilen kod kitabı aktivasyon frekansı profillerinden semantik nadirliği tahmin eder. Ardından, normalize edilmiş yeniden yapılandırma ve CAR puanları, nihai görüntü düzeyi anomali puanını oluşturmak için birleştirilir; yama düzeyi yanıtlar ise hiyerarşik yerelleştirme için görüntü düzlemine geri yansıtılır. Lütfen bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayın.
Şekil 2: Çok ölçekli vektör kuantizasyon mekanizması. (A) Kodlayıcı çıkış özellikleri ile kod defteri gömme vektörleri arasındaki mesafe hesaplaması. (B) 64, 128, 256 ve 512 kapasiteli kod defterleri üzerinden en yakın komşu seçimi ve ağırlıklı füzyon. (C) Transpoze konvolüsyonel kod çözücü aracılığıyla kuantize edilmiş özelliklerden yeniden yapılandırma. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: CAR skorlama mekanizması. Bu şekil dört aşamayı göstermektedir: Aşama 1: aktivasyon frekansı istatistikleri yalnızca normal eğitim örnekleri üzerinden hesaplanır. Aşama 2: test örnekleri, kodlayıcı ve vektör kuantizasyonu aracılığıyla aktivasyon indekslerini ve uzaklıkları elde eder. Aşama 3: nadirlik skorları ve uzaklık skorları, eğitim seti frekans profillerine dayanarak hesaplanır. Aşama 4: her bir kod defteri ölçeğinden gelen skorlar, nihai CAR skorunu üretmek için öğrenilebilir ağırlıklar aracılığıyla birleştirilir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4CRC veri seti bileşimi ve deneysel protokol. (A–C) Temsili H&Normal kolorektal doku, kolorektal kanser ve kolorektal inflamasyonun H&E boyalı histopatolojik görüntüleri. (D) Normal örneklerin eğitim ve doğrulama için, ayrılmış normal ve anomalili örneklerin ise test için kullanıldığı UAD'ye yönelik 5 katlı çapraz doğrulama protokolü. Görüntüler 40x büyütmede dijitalleştirilmiş ve 32 x 32 ile 64 x 64 boyutundaki yamalara dönüştürülmüştür. Yeşil, açık yeşil ve turuncu renkler sırasıyla eğitim, doğrulama ve test setlerini belirtmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: Anomali tespit yöntemlerinin çoklu metrik karşılaştırma radar grafiği. RareCode'un AUC, ortalama kesinlik (AP), F1-skoru, kesinlik, duyarlılık ve %90 duyarlılıktaki kesinlik (P@R90) değerleri üzerinden temel yöntemlerle karşılaştırıldığı radar grafiği. Tüm değerler, 5 katlı çapraz doğrulama boyunca elde edilen ortalama performansı temsil etmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: Ablasyon çalışması bileşenlerinin artımlı katkı analizi. (A) Sadece yeniden yapılandırmaya dayalı temel çizgiden (NoCAR) tek kod defterine ve ardından çok ölçekli konfigürasyonlara doğru gerçekleşen aşamalı iyileşmeyi gösteren AUC performans karşılaştırması. (B) CAR mekanizmasının yanlış pozitiflerin azaltılması üzerindeki etkisini gösteren özgüllük performans karşılaştırması. Tüm hata çubukları 5 katlı çapraz doğrulama genelindeki standart sapmayı (SD) temsil etmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 7Çok ölçekli kod defteri hiyerarşik lokalizasyon ısı haritaları. Temsili örnekler şunlar için gösterilmiştir: (A) normal, (B) kanser ve (C) enflamasyon örnekleri. Her satır; orijinal görüntüyü, üst üste bindirmeyi (overlay), yeniden yapılandırma hata haritasını, farklı kapasitelerdeki (64, 128, 256 ve 512) kod kitaplarından elde edilen nadirlik puanı haritalarını ve nihai birleştirilmiş lokalizasyon haritasını içermektedir. Daha düşük kapasiteli kod kitapları, daha güçlü sıkıştırma soyutlaması yoluyla kaba taneli örüntüleri vurgularken, daha yüksek kapasiteli kod kitapları daha ince yapısal detayları korumaktadır. Yüksek yanıt bölgeleri, kalitatif olarak kanser veya enflamasyonla ilişkili histopatolojik özelliklere karşılık gelmekle birlikte, piksel düzeyinde uzman anotasyonları ile doğrulanmamıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 8: Farklı skor türlerinin dağılım histogramları. Histogramlar; (A) yeniden yapılandırma hatası, (B) birleşik CAR skoru, (C) Codebook 64, (D) Codebook 128, (E) Codebook 256 ve (F) Codebook 512 için normal ve anomalili örnekler arasındaki skor dağılımlarını karşılaştırmaktadır. Yeşil ve kırmızı histogramlar sırasıyla normal ve anomalili örnekleri belirtmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 9: Alpha parametre hassasiyet analizi. (A) α seçimi için kullanılan doğrulama seti AUC değeri. (B) Farklı α değerleri altındaki test seti AUC değeri. Doğrulama ile seçilen α değerleri, Tablo 5 ile tutarlı olarak ortalaması 0.90 ± 0.05 olacak şekilde 0.85 ile 0.95 arasında değişmiştir. α değeri [0.70, 1.0] aralığında değiştiğinde AUC varyasyonu %0.5'in altında kalmış olup, bu durum geniş bir parametre aralığında stabil performans sergilendiğini göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Yöntem | AUC (%) | AP (%) | F1 (%) | Hassasiyet (%) | Duyarlılık (%) | Özgüllük (%) | P@R90 (%) |
| Bilgisayar Destekli Mühendislik | 90.37 ± 0.94 | 98.62 ± 0.18 | 95.34 ± 0.15 | 91.64 ± 0.40 | 99.35 ± 0.22 | 28.14 ± 3.88 | 95.66 ± 0.32 |
| Ciddi Advers Olay | 90.58 ± 0.94 | 98.66 ± 0.18 | 95.34 ± 0.15 | 91.67 ± 0.40 | 99.32 ± 0.24 | 28.46 ± 3.97 | 95.71 ± 0.30 |
| VAE (Varyasyonel Otomatik Kodlayıcı) | 93.60 ± 0.82 | 99.13 ± 0.12 | 95.86 ± 0.19 | 92.81 ± 0.49 | 99.12 ± 0.29 | 39.07 ± 4.70 | 96.94 ± 0.43 |
| MAE | 91.65 ± 2.75 | 98.76 ± 0.50 | 95.61 ± 0.60 | 92.87 ± 1.56 | 98.55 ± 0.55 | 39.74 ± 14.32 | 96.55 ± 0.97 |
| MemAE | 94.97 ± 0.81 | 99.35 ± 0.11 | 95.78 ± 0.33 | 92.82 ± 1.07 | 98.95 ± 0.60 | 39.15 ± 9.99 | 97.57 ± 0.33 |
| PatchSAE | 94.86 ± 0.36 | 99.34 ± 0.05 | 95.39 ± 0.13 | 92.32 ± 0.27 | 98.67 ± 0.12 | 34.91 ± 2.57 | 98.13 ± 0.24 |
| STFPM | 90.23 ± 3.05 | 98.70 ± 0.44 | 94.32 ± 0.21 | 91.90 ± 3.51 | 97.14 ± 3.38 | 29.82 ± 33.53 | 95.93 ± 1.96 |
| DRAEM | 76.34 ± 2.82 | 95.34 ± 0.90 | 94.19 ± 0.07 | 89.39 ± 0.65 | 99.56 ± 0.65 | 6.19 ± 7.09 | 92.69 ± 0.57 |
| PatchCore | 74.64 ± 1.82 | 94.76 ± 0.55 | 94.73 ± 0.05 | 90.52 ± 0.15 | 99.36 ± 0.12 | 17.49 ± 1.54 | 92.54 ± 0.15 |
| RareCode | 96.82 ± 0.23 | 99.59 ± 0.03 | 96.63 ± 0.15 | 94.93 ± 0.67 | 98.40 ± 0.48 | 58.24 ± 5.99 | 98.80 ± 0.10 |
Tablo 1: Temel yöntemlerle karşılaştırma sonuçları (5 katlı çapraz doğrulama). RareCode ve dokuz temel UAD yönteminin CRC veri setindeki tespit performansı. Metrikler arasında AUC, ortalama hassasiyet (AP), duyarlılık, özgüllük, F1-skoru, %90 duyarlılıktaki hassasiyet (P@R90) ve hassasiyet yer almaktadır. Tüm değerler, 5 katlı çapraz doğrulama boyunca ortalama ± SD değerlerini temsil eder. Kalın yazılan değerler, her bir metrik için en iyi performansı belirtir.
| Kategori | AUC (%) | AP (%) | F1 (%) | Duyarlılık (%) | Özgüllük (%) |
| Kanser | 99.44 ± 0.12 | 99.86 ± 0.03 | 98.34 ± 0.17 | 98.13 ± 0.29 | 94.21 ± 2.22 |
| Enflamasyon | 94.30 ± 0.44 | 98.48 ± 0.12 | 93.44 ± 0.29 | 96.55 ± 0.78 | 60.44 ± 4.34 |
Tablo 2: Anomali alt tiplerine göre sınıf bazlı tespit performansı. RareCode'un kanser ve inflamasyon örneklerinin normal örneklere karşı tespit performansının ayrı değerlendirilmesi. AUC, AP, F1-skoru, recall ve özgüllük dahil olmak üzere sınıf bazlı metrikler, sınıfa özgü optimal eşik değerleri kullanılarak hesaplanmıştır.
| Varyant | Kod Kitabı Yapılandırması | Kimerik Antijen Reseptörü | AUC (%) | AP (%) | F1 (%) | Özgüllük (%) | P@R90 (%) |
| NoCAR |  | | 92.81 ± 0.12 | 99.05 ± 0.02 | 95.30 ± 0.08 | 33.76 ± 3.82 | 96.72 ± 0.12 |
| Tekil Kod Defteri | [256] |  | 95.92 ± 0.40 | 99.47 ± 0.05 | 96.25 ± 0.14 | 55.37 ± 6.51 | 98.31 ± 0.43 |
| İki Ölçek | [128, 512] | | 96.57 ± 0.27 | 99.56 ± 0.04 | 96.45 ± 0.12 | 57.75 ± 4.14 | 98.75 ± 0.12 |
| ThreeScales | [128, 256, 512] | | 96.36 ± 0.37 | 99.53 ± 0.05 | 96.52 ± 0.17 | 57.99 ± 4.65 | 98.60 ± 0.23 |
| FourScales | [64, 128, 256, 512] | | 96.82 ± 0.23 | 99.59 ± 0.03 | 96.63 ± 0.15 | 58.24 ± 5.99 | 98.80 ± 0.10 |
| FourScales + kompleks dekoder | [64, 128, 256, 512] | | 95.17 ± 0.44 | 99.39 ± 0.06 | 95.32 ± 0.20 | 53.83 ± 21.45 | 98.40 ± 0.37 |
Tablo 3: Ablasyon çalışması sonuçları. Bileşenlerin aşamalı olarak eklenmesiyle RareCode konfigürasyonlarının performans karşılaştırması: yalnızca yeniden yapılandırma temel hattı (NoCAR), tek kod kitabı CAR (SingleCodebook) ve çok ölçekli konfigürasyonlar (TwoScales, ThreeScales, FourScales). FourScales konfigürasyonu kullanılarak yapılan ek bir kod çözücü karmaşıklığı ablasyonu da dahil edilmiştir. Metrikler arasında AUC, ortalama kesinlik (AP), F1-skoru, özgüllük ve %90 duyarlılıkta kesinlik (P@R90) yer almaktadır.
| Puan Türü | Enerji Oranı | Cohen's d | AUC (%) |
| Yeniden Yapılandırma Hatası | 2.623 | 2.006 | 93.31 |
| Kombine CAR | 1.078 | 1.002 | 74.85 |
| Kod Kitabı 64 | 1.109 | 1.207 | 78.79 |
| Kod Kitabı 128 | 1.085 | 1.067 | 76.19 |
| Kod Kitabı 256 | 1.065 | 0.916 | 72.80 |
| Kod Kitabı 512 | 1.064 | 0.833 | 70.38 |
Tablo 4: Lokalizasyon kaynaklı yanıtların görüntü düzeyinde analizi. Görüntü ortalamalı yeniden yapılandırma hatası ve kod defteri nadirliği yanıtları; enerji oranı, Cohen's d ve AUC kullanılarak normal ve anomalili örnekler arasında karşılaştırılmıştır.
| Katla | Optimal α | Doğrulama AUC (%) | Test AUC (%) |
| 1 | 0.95 | 96.22 | 96.91 |
| 2 | 0.9 | 96.38 | 96.39 |
| 3 | 0.85 | 96.71 | 96.82 |
| 4 | 0.85 | 96.22 | 96.93 |
| 5 | 0.95 | 96.72 | 97.05 |
| Ortalama | 0.90 ± 0.05 | 96.45 ± 0.23 | 96.82 ± 0.23 |
Tablo 5: Katlamalar genelindeki optimal alfa değerleri. Her bir çapraz doğrulama katlaması için doğrulama setleri üzerinde ızgara araması (adım boyutu 0.05) yoluyla belirlenen optimal füzyon ağırlığı alfa, ortalama ve standart sapma (SD) istatistikleri ile birlikte.
Tartışma
Sonuçlar, kod defteri aktivasyon modellerinin uzaysal yeniden yapılandırma hatalarına tamamlayıcı bilgiler sağlayabileceğini göstermektedir. NoCAR'dan tam FourScales modeline geçişle sağlanan iyileşme, CAR puanlamasının potansiyel katkısını desteklerken, seçilen füzyon ağırlıkları anlamsal nadirliğin nihai anomali puanında önemli bir rol oynayabileceğine işaret etmektedir. Olası bir açıklama, CRC ile ilişkili anomalilerin nükleer atipiden glandüler mimari bozulmaya kadar farklı morfolojik ölçeklere yayılabilmesi ve bu nedenle çoklu granülaritedeki özellik temsillerinden fayda sağlayabilmesidir14. Mevcut model, aynı büyütme düzeyinde 32 × 32 ve 64 × 64 yamalar kullanarak farklı uzaysal kapsamları yakalamaktadır; gelecekte tüm slayt görüntüleme (WSI) işleme çerçeveleriyle yapılacak entegrasyonlar, hiyerarşik slayt düzeyindeki analizi daha da destekleyebilir39.
Klinik olarak RareCode, otonom bir tanı sisteminden ziyade, bir ön tarama triyaj aracı olarak değerlendirilebilir. Yüksek duyarlılığı (%98,40), anomalili vakaların gözden kaçırılma riskinin nispeten düşük olduğunu göstermektedir40; öte yandan, orta düzeydeki özgüllüğü (%58,24), muhtemelen gözetimsiz bir ortamda inflamatuar değişiklikleri normal dokudan ayırt etmenin zorluğunu yansıtmaktadır. Kanser spesifik özgüllüğünün daha yüksek olması (%94,21), klinik açıdan en kritik alt tip için yanlış alarmların daha seyrek olabileceğini desteklemektedir. Bu performans özellikleri, RareCode'un uzman değerlendirmesi gerektiren vakaları önceliklendirmek ve patoloji incelemesini kolaylaştırmak amacıyla bir ön tarama aracı olarak kullanılma potansiyelini desteklemektedir5,6.
Sınıf bazlı bulgular, RareCode'un triyajdaki potansiyel rolünü daha da destekleyebilir. Kanser için inflamasyona kıyasla elde edilen nispeten daha güçlü performans; polarite kaybı, nükleer pleomorfizm ve stromal desmoplazi dahil olmak üzere malign dokularda sıklıkla görülen daha belirgin mimari ve sitolojik sapmaları yansıtıyor olabilir14,39. Buna karşılık, inflamatuar değişiklikler benign doku varyasyonu ile daha fazla örtüşebilir ve bu durum, inflamasyona özgü daha düşük spesifisiteyi kısmen açıklayabilir. Bu nedenle, genel spesifisite dikkatle yorumlanmalı ve kanser tespiti kesin bir otonom tanıdan ziyade klinik olarak önemli bir kullanım durumu olarak değerlendirilmelidir.
RareCode’un potansiyel hata modları, tek sınıflı öğrenme hedefi bağlamında değerlendirilmelidir. Model, hastalığa özgü kategoriler yerine normal doku kalıplarını öğrendiğinden; rejeneratif epitel, fibrozis, nekroz veya belirgin inflamasyon gibi neoplastik olmayan değişiklikler de yüksek anomali puanları alabilir. Aksine, hafif displazi veya normalle neredeyse aynı glandular mimariye sahip iyi diferansiye karsinomlar daha zayıf yanıtlar üretebilir. Boyama varyasyonu, doku katlanmaları, kesitleme artefaktları, odak kaybı ve görüntü sıkıştırma dahil olmak üzere teknik faktörler de yeniden yapılandırma hatalarını ve kod defteri aktivasyon frekanslarını etkileyebilir. Bu hususlar, klinik uygulamaya geçişin; görüntü kalite kontrolü, boyama harmonizasyonu, tarayıcıya duyarlı kalibrasyon ve çok merkezli doğrulama gerektireceğini göstermektedir39,41.
Temel karşılaştırmaların kapsamı. Bu çalışmadaki deneysel değerlendirme, benzer veri ve hesaplama varsayımları altında çalışan yöntemlere odaklanmaktadır; özellikle, harici ön eğitim korpuslarına ihtiyaç duymadan, yalnızca küçük ölçekli etiketlenmemiş normal örnekler kullanılarak uçtan uca eğitilebilen yöntemlere odaklanılmıştır. Bu kapsam, denetimsiz anomali tespitindeki temel paradigmaları içerir: yeniden yapılandırma tabanlı (CAE, VAE, SAE, MAE, PatchSAE), bellek artırımlı (MemAE), bilgi damıtma (STFPM), sentetik artırım (DRAEM) ve ön eğitimli öznitelik eşleme (PatchCore). İki yöntem kategorisinin doğrudan temel karşılaştırmalara dahil edilmediği kabul edilmektedir. Birincisi, patolojiye özgü temel modeller (UNI, CONCH, CTransPath), milyonlarca düzenlenmiş patoloji görüntüsü üzerindeki ön eğitimden yararlanmaktadır ve performans avantajları öncelikle anomali tespit mekanizmasından ziyade ön eğitim verilerinin ölçeğine ve çeşitliliğine bağlanabilir; bu nedenle doğrudan karşılaştırma, ön eğitim verilerinin katkıları ile tespit metodolojisinin katkılarını birbirine karıştıracaktır. Her ikisi de ImageNet ile ön eğitimli omurgalar kullanan STFPM ve PatchCore'un suboptimal performansı, genel amaçlı ön eğitimli öznitelikler histopatolojik senaryolara uygulandığında ortaya çıkan alan boşluğunun etkisini ampirik olarak göstermekte ve patolojiye özgü ön eğitimin bu boşluğu kapatabileceğini düşündürmektedir. İkincisi, difüzyon tabanlı anomali tespit yöntemleri vaat edici olsa da, çıkarım sırasında önemli ölçüde daha yüksek hesaplama yükü getirmekte (genellikle yüzlerce iteratif gürültü giderme adımı gerektirmekte) ve bu durum, işlem verimliliğinin pratik bir gereklilik olduğu yüksek kapasiteli klinik tarama iş akışlarındaki uygulanabilirliklerini sınırlamaktadır. Gelecekteki çalışmalar, mevcut uçtan uca eğitilmiş kodlayıcının yerine patolojiye özgü ön eğitimli kodlayıcıların RareCode mimarisine dahil edilmesinin, CAR mekanizmasının yorumlanabilirlik avantajlarını korurken tespit performansını daha da artırıp artıramayacağını araştıracaktır.
Bazı kısıtlamalar kabul edilmelidir. İlk olarak, doğrulama tek merkezli bir CRC veri setiyle sınırlı kalmıştır; kurumlar, tarayıcılar ve boyama protokolleri genelinde daha kapsamlı çok merkezli değerlendirmelere ihtiyaç vardır. İkinci olarak, kansere özgü özgüllük teşvik edici olsa da, genel özgüllük inflamasyon-normal sınırı nedeniyle etkilenmeye devam etmiştir. Üçüncü olarak, piksel düzeyinde uzman açıklamaları mevcut değildi; bu nedenle Dice ve IoU hesaplanamamış ve lokalizasyon değerlendirmesi, kalitatif görselleştirme ve agregat uzamsal yanıtların görüntü düzeyindeki analizi ile sınırlı kalmıştır. Dördüncü olarak, hiyerarşik ısı haritalarının tanısal doğruluğu veya inceleme verimliliğini artırıp artıramayacağını belirlemek için resmi okuyucu çalışmalarına hâlâ ihtiyaç vardır. Son olarak, RareCode şu anda yama ve görüntü düzeyinde analiz gerçekleştirmektedir ve WSI düzeyinde uygulama, ek işlem çerçeveleriyle entegrasyon gerektirecektir39,41,42.
Gelecek çalışmalar, WSI işleme çerçeveleriyle entegrasyonun ardından RareCode'u kamuya açık karşılaştırma testleri ve çok merkezli kohortlar üzerinde değerlendirmelidir. Prospektif okuyucu çalışmaları; tanı doğruluğu, inceleme süresi ve gözlemciler arası uyum üzerindeki potansiyel etkisinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir42. Ek yönelimler arasında hesaplama verimliliğinin artırılması, modelin çok sınıflı anomali alt tiplendirmesine doğru genişletilmesi ve lam düzeyinde tanı için çoklu örnek öğrenmenin entegre edilmesi yer almaktadır28,39.
Açıklamalar
Yazarlar, bu makalede bildirilen çalışmayı etkilediği görülebilecek herhangi bir finansal çıkar çatışması veya kişisel ilişki içinde olmadıklarını beyan ederler. Bu çalışmanın hazırlanması sırasında, taslağın dilini ve okunabilirliğini artırmak ve veri görselleştirme kodlarının oluşturulmasına yardımcı olmak amacıyla ChatGPT kullandık. Bu aracı kullandıktan sonra içeriği gözden geçirdik, gerektiği şekilde düzenledik ve yayınlanan makalenin tüm sorumluluğunu üstleniyoruz.
Teşekkürler
Bu araştırma, Yong Dai Akademisyen Çalışma İstasyonu (Otoimmün Hastalıklar için Tanı Teknolojisi) (Wan Ke Bilim ve Teknoloji [2023] No. 317), Hefei Ulusal Sağlık Bilimi ve Teknolojisi Araştırma Merkezi Meslek Hastalıkları ve Sağlığı Ortak Araştırma Merkezi Lisansüstü İnovasyon Fonu Projesi Açık Fonu (No.OMH-2023-04) ve Anhui Eyaleti Klinik ve Translasyonel Araştırma Projesi (No.20242761020132) tarafından desteklenmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| GeForce RTX 4060 Ti GPU | NVIDIA | Girdi sağlanmamıştır. Lütfen çevrilmesini istediğiniz metni giriniz. | 16 GB VRAM; tüm deneyler için tek bir GPU kullanılmıştır (RRID:SCR_02858) |
| Matplotlib | Matplotlib Geliştirici Ekibi | Versiyon 3.8.4 | Veri görselleştirme ve şekil oluşturma (RRID:SCR_08624) |
| NumPy | NumPy Geliştiricileri | Sürüm 1.26.4 | Sayısal hesaplama ve dizi işlemleri (RRID:SCR_0863) |
| pandas | pandas Geliştirme Ekibi | Sürüm 2.2.3 | Veri organizasyonu ve tablosal sonuç işleme (RRID:SCR_018214) |
| Yastık | Python Imaging Library / Pillow Katkıda Bulunanlar | Sürüm 10.3.0 | Görüntü yükleme ve ön işleme |
| Python | Python Software Foundation | Sürüm 3.12.3 | Model geliştirme ve veri analizi için kullanılan programlama dili (RRID:SCR_08394) |
| PyTorch | Meta Platforms, Inc. | Sürüm 2.7.0+cu18 | Model uygulaması ve eğitimi için kullanılan derin öğrenme çerçevesi (RRID:SCR_018536) |
| scikit-learn | scikit-learn Geliştiricileri | Sürüm 1.4.2 | Çapraz doğrulama, eğitim-test ayırma ve değerlendirme metrikleri (RRID:SCR_02577) |
| SciPy | SciPy Geliştiricileri | Sürüm 1.13.1 | İstatistiksel analiz (RRID:SCR_08058) |
| torchvision | PyTorch Projesi | Sürüm 0.2.0+cu18 | Görüntü ön işleme ve veri dönüşümü |
| tqdm | tqdm Geliştiricileri | Sürüm 4.6.4 | Eğitim ve değerlendirme ilerleme izlemesi |
Kaynaklar
- Fan J, Sun Q, Di Y, et al. DIPathMamba: A domain-incremental weakly supervised state space model for pathology image segmentation. Med Image Anal. 2025;103:103563.
- Nan T, Zheng S, Qiao S, et al. Deep learning quantifies pathologists' visual patterns for whole slide image diagnosis. Nat Commun. 2025;16(1):5493.
- Lagogiannis I, Meissen F, Kaissis G, et al. Unsupervised pathology detection: a deep dive into the state of the art. IEEE Trans Med Imaging. 2024;43(1):241-252.
- Tian Y, Liu F, Pang G, et al. Self-supervised pseudo multiclass pre-training for unsupervised anomaly detection and segmentation in medical images. Med Image Anal. 2023;90:102930.
- Metter DM, Colgan TJ, Leung ST, et al. Trends in the US and Canadian pathologist workforces from 2007 to 2017. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e194337.
- Shaukat A, Levin TR. Current and future colorectal cancer screening strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(8):521-531.
- Ancker JS, Edwards A, Nosal S, et al. Effects of workload, work complexity, and repeated alerts on alert fatigue in a clinical decision support system. BMC Med Inform Decis Mak. 2017;17(1):36.
- Litjens G, Kooi T, Ehteshami Bejnordi B, et al. A survey on deep learning in medical image analysis. Med Image Anal. 2017;42:60-88.
- Stepec D, Skocaj D. Unsupervised detection of cancerous regions in histology imagery using image-to-image translation. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition Workshops. 2021:3785-3792.
- Li Y, Lao Q, Kang Q, et al. Self-supervised anomaly detection, staging and segmentation for retinal images. Med Image Anal. 2023;87:102805.
- Hinton GE, Salakhutdinov RR. Reducing the dimensionality of data with neural networks. Science. 2006;313(5786):504-507.
- Kingma DP, Welling M. Auto-encoding variational Bayes. In: Proceedings of the 2nd International Conference on Learning Representations (ICLR). 2014.
- Goodfellow IJ, Pouget-Abadie J, Mirza M, et al. Generative adversarial nets. In: Advances in Neural Information Processing Systems. 2014;27:2672-2680.
- Lu S, Zhang W, Zhao H, et al. Anomaly detection for medical images using heterogeneous auto-encoder. IEEE Trans Image Process. 2024;33:2770-2782.
- Yang Z, Zhang T, Soltani Bozchalooi I, et al. Memory-augmented generative adversarial networks for anomaly detection. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2022;33(6):2324-2334.
- Huyan N, Quan D, Zhang X, et al. Unsupervised outlier detection using memory and contrastive learning. IEEE Trans Image Process. 2022;31:6440-6454.
- Jézéquel L, Beaudet J, Histace A, et al. Unified anomaly detection via multi-scale contrasted memory. IEEE Trans Image Process. 2026;35:2802-2815.
- Roth K, Pemula L, Zepeda J, et al. Towards total recall in industrial anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. 2022:14298-14308.
- Defard T, Setkov A, Loesch A, et al. PaDiM: a patch distribution modeling framework for anomaly detection and localization. In: International Conference on Pattern Recognition. Cham: Springer; 2021:475-489.
- Zingman I, Stierstorfer B, Lempp C, et al. Learning image representations for anomaly detection: application to discovery of histological alterations in drug development. Med Image Anal. 2024;92:103067.
- Jiang Y, Cao Y, Shen W. Prototypical learning guided context-aware segmentation network for few-shot anomaly detection. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2025;36(7):12016-12026.
- Wang X, Zhao J, Marostica E, et al. A pathology foundation model for cancer diagnosis and prognosis prediction. Nature. 2024;634(8035):970-978.
- Frotscher A, Kapoor J, Wolfers T, et al. Unsupervised anomaly detection in medical imaging using aggregated normative diffusion. Med Image Anal. 2026;109:103895.
- Zeng GQ, Yang YW, Lu KD, et al. Evolutionary adversarial autoencoder for unsupervised anomaly detection of industrial Internet of Things. IEEE Trans Reliab. 2025;74(3):3454-3468.
- Lu KD, Zhang BX, Xu Y, et al. MoARNN-AM: multi-objective automated recurrent neural network with attention mechanism for cyber-attack detection of UAV. IEEE Trans Consum Electron. 2026;72(1):1738-1749.
- van den Oord A, Vinyals O, Kavukcuoglu K. Neural discrete representation learning. In: Advances in Neural Information Processing Systems. 2017;30:6306-6315.
- Ghafourian A, Shui H, Upadhyay D, et al. Targeted collapse regularized autoencoder for anomaly detection: black hole at the center. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2025;36(6):10348-10358.
- Gao Z, Mao A, Dong Y, et al. SMMILe enables accurate spatial quantification in digital pathology using multiple-instance learning. Nat Cancer. 2025;6(12):2025-2041.
- Wang X, Liu H, Zhang Y, et al. Joint modeling histology and molecular markers for cancer classification. Med Image Anal. 2025;102:103505.
- Jin H, Shen J, Cui L, et al. Dynamic graph based weakly supervised deep hashing for whole slide image classification and retrieval. Med Image Anal. 2025;101:103468.
- Schmitz R, Madesta F, Nielsen M, et al. Multi-scale fully convolutional neural networks for histopathology image segmentation: from nuclear aberrations to the global tissue architecture. Med Image Anal. 2021;70:101996.
- Masci J, Meier U, Ciresan D, et al. Stacked convolutional auto-encoders for hierarchical feature extraction. In: International Conference on Artificial Neural Networks. Berlin: Springer; 2011:52-59.
- Ng A. Sparse autoencoder. CS294A Lecture Notes. 2011;72:1-19.
- He K, Chen X, Xie S, et al. Masked autoencoders are scalable vision learners. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. 2022:16000-16009.
- Lim H, Choi J, Choo J, et al. Sparse autoencoders reveal selective remapping of visual concepts during adaptation. In: Proceedings of the 13th International Conference on Learning Representations (ICLR). 2025.
- Gong D, Liu L, Le V, et al. Memorizing normality to detect anomaly: memory-augmented deep autoencoder for unsupervised anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF International Conference on Computer Vision. 2019:1705-1714.
- Wang G, Han S, Ding E, et al. Student-teacher feature pyramid matching for anomaly detection. In: Proceedings of the 32nd British Machine Vision Conference (BMVC). 2021.
- Zavrtanik V, Kristan M, Skocaj D. DRAEM: a discriminatively trained reconstruction embedding for surface anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF International Conference on Computer Vision. 2021:8330-8339.
- Niazi MKK, Parwani AV, Gurcan MN. Digital pathology and artificial intelligence. Lancet Oncol. 2019;20(5):e253-e261.
- Raab SS, Grzybicki DM, Janosky JE, et al. Clinical impact and frequency of anatomic pathology errors in cancer diagnoses. Cancer. 2005;104(10):2205-2213.
- Schömig-Markiefka B, Pryalukhin A, Hulla W, et al. Quality control stress test for deep learning-based diagnostic model in digital pathology. Mod Pathol. 2021;34(12):2098-2108.
- Steiner DF, MacDonald R, Liu Y, et al. Impact of deep learning assistance on the histopathologic review of lymph nodes for metastatic breast cancer. Am J Surg Pathol. 2018;42(12):1636-1646.