Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Derleme makalesi
Bu derleme, patent foramen ovale (PFO) ile ilişkili kriptojenik inme (CS) için mevcut tanı stratejilerini ve terapötik müdahaleleri özetlemeyi amaçlamaktadır. Temel patojenik mekanizmaları, klinik değerlendirme araçlarını ve intervensiyonel kapatma ile antitrombotik tedavi arasındaki süregelen tartışmaları kapsamlı bir şekilde değerlendirerek, gelecekteki klinik araştırmalara yol göstermek için mekanizma temelli hipotezler sunuyoruz.
Patent foramen ovale (PFO), kriptojenik inmenin (CS) önemli bir nedenidir ve patojenik mekanizmaları arasında paradoks emboli, in situ trombus, atriyal yeniden şekillenmenin neden olduğu hemodinamik değişiklikler ve atriyal septal anevrizma gibi yüksek riskli anatomik özellikler yer alır. Klinik değerlendirme, tedavi planlarını belirlemek için anatomik yüksek riskli özelliklerin, inme görüntüleme karakteristiklerinin ve Paradoks Emboli Riski (RoPE) skorunun multidisipliner değerlendirmesini gerektirir. Günümüzde girişimsel kapatma ve oral antitrombotik tedavi önerilmektedir, ancak girişimsel endikasyonların belirlenmesi ve antikoagülanlar ile antiplatelet ilaçlar arasındaki seçim tartışmalı olmaya devam etmektedir. Patolojik mekanizmalar açısından bakıldığında, PFO ile ilişkili CS olan hastalarda sağdan sola şantın neden olduğu venöz emboliler görülebilir ve antikoagülan tedavi, venöz trombus oluşumunu inhibe ederek ve in situ trombusların çözünmesini teşvik ederek emboli zincirleme reaksiyonuna daha hassas bir şekilde müdahale edebilir. PICO prensibine dayanan bu derleme; klinik çalışmalar, kılavuz beyanları ve görüş belgeleri dahil olmak üzere PFO üzerine halihazırda yayınlanmış çalışmaları özetlemektedir. Çalışma, PFO'nun tanısını ve tedavisini özetlemekte ve gelecekteki geniş ölçekli klinik çalışmalarda doğrulanmak üzere mekanizma tabanlı hipotezler önermektedir.
Fetal dönem boyunca foramen ovale, kalbin atriyal septumunda bulunan fizyolojik bir açıklıktır. Çoğu insanda, doğumdan yaklaşık 2 ay sonra, primer ve sekonder septumlara birbirine yaklaşır ve birleşerek foramen ovale'yi kapatır. Eğer 3 yaşına kadar primer ve sekonder septumlara birleşmemişse ve aralarında bir boşluk kalmışsa, buna patent foramen ovale (PFO) denir. Genel popülasyonda PFO prevalansı %14,7 ile %31,3 arasında değişmektedir ve yetişkinlerin yaklaşık %25'inde PFO bulunmaktadır1.
PFO genellikle asemptomatiktir ancak paradoksal emboliye yol açabilir ve böylece kriptojenik inmeye (CS) katkıda bulunabilir. PFO tarihsel olarak öncelikle genç yetişkinlerde bir risk faktörü olarak kabul edilmiş olsa da, paradoksal emboli için ön koşul olan venöz tromboz riskinin yaş ve komorbid hastalıklarla birlikte eksponansiyel olarak arttığını belirtmek önemlidir. Sonuç olarak PFO, genç bireylerde küçük bir risk faktörünü temsil ederken, yaşlı hastalarda ve ciddi altta yatan hastalığı olanlarda CS için majör bir risk faktörü oluşturabilir. İskemik kardiyoembolik inme geçiren ardışık 402 hastanın yer aldığı 2004 tarihli bir klinik seride, patent foramen ovale ve atrial septal anevrizma sadece iki hastada embolinin kardiyak kaynağı olarak tanımlanmıştır2.
PFO üzerine yapılan daha ileri araştırmalarla, bu durumun migren, senkop ve akut miyokard enfarktüsü gibi çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu bulunmuş3 ve özellikle CS patogenezi ile yakından ilişkili olduğu görülmüştür. 2021 yılında Pristipino ve ark., PFO'lu hastalarda dekompresyon hastalığı, migren, arteriyel hipoksi sendromu ve belirli yüksek riskli klinik durumlar için kanıta dayalı öneriler sunmuştur4. Standart değerlendirme sonrası CS tanısı konulan hastalar, iskemik inmelerin yaklaşık %30 ila %40'ını oluşturmaktadır5. Biriken kanıtlar, PFO'nun iskemik inme için potansiyel bir risk faktörü oluşturabileceğini göstermektedir6. PFO ile ilişkili CS'nin etkili bir şekilde önlenmesi veya tedavi edilmesi ve CS'ye neden olma olasılığı yüksek olan PFO'ların belirlenmesi, dikkat edilmesi gereken konulardır. Bu makale, PFO ile ilişkili CS'deki patofizyolojik temelleri, tanı kriterlerini ve terapötik gelişmeleri sistematik olarak incelemekte; antikoagülan tedavinin potansiyel avantajlarını ve mekanistik gerekçelerini vurgulamaktadır. Uluslararası kılavuzlar arasındaki farklı önerileri karşılaştırarak, bu derleme klinik karar verme süreci için kanıta dayalı öneriler sunmaktadır.
İlgili çalışmalar, PICO prensibine uygun olarak PubMed, Embase ve Cochrane Library dahil olmak üzere elektronik veri tabanlarında yapılan aramalarla belirlenmiştir. Arama terimleri arasında "patent foramen ovale," "kriptojenik inme," "PFO kapatma," "antikoagülasyon," "antiplatelet tedavi," "risk stratifikasyonu," "kılavuzlar" ve "konum bildirimi" yer almıştır. Dahil edilmek üzere değerlendirilen çalışma türleri; randomize kontrollü çalışmalar, gözlemsel çalışmalar, meta-analizler, klinik kılavuzlar, uzman konsensüs beyanları ve PFO tanı ve yönetimi ile ilgili konum belgelerinden oluşmuştur. Genellenebilir klinik verisi olmayan vaka raporları, çevirisi bulunmayan İngilizce ve Çince dışındaki yayınlar veya PFO'yu inme veya sistemik emboli ile ilgisiz klinik bağlamlarda ele alan çalışmalar kapsam dışı bırakılmıştır. PFO tanı ve tedavi durumu, patogenez ve patofizyolojiye odaklanılarak özetlenmiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
PFO'nun CS'ye yol açma mekanizması
Embriyonik dönemde, pulmoner dolaşım oluşmadan önce, foramen ovale, insan kalbinin sağ ve sol atriyumları arasındaki tek kapı görevi görerek sağdan sola dolaşım yolu üzerinden sürekli iletişime izin verir. Doğum sonrası, pulmoner dolaşımın kurulması interatriyal basınç gradyanını değiştirir: sol atriyum basıncı artarken, aynı anda sağ atriyum basıncı azalır. Her iki hemodinamik değişiklik, foramen ovale kapağının interatriyal septuma pasif olarak yaslanmasını sağlayarak birlikte çalışır ve fonksiyonel kapanma ile sonuçlanır. Mevcut bilgiler, PFO ile ilişkili iskemik inmenin üç temel mekanizma aracılığıyla gerçekleşebileceğini öne sürmektedir: paradoks emboli, in situ tromboz ve hemodinamik faktörler7.
Paradoksal emboli, temel bir mekanizmayı oluşturur PFO hastalarındaki altta yatan iskemik inme, insidansı PFO çapı ile pozitif korelasyon gösterir. PFO çapı ne kadar büyükse, geçebilecek embolik materyal de o kadar büyük olur ve bu da paradoksal emboli insidansının artmasıyla sonuçlanır.8Septum primum ile septum secundum arasındaki normal postnatal füzyonun gerçekleşmemesi, 1–6 mm genişliğinde ve yaklaşık 7 mm uzunluğunda açık bir kanal bırakır. Sağ atriyum basıncı sol atriyum basıncını aştığında, sol taraftaki septum primum incelir ve basınç gradyanı nedeniyle itilerek açılır, böylece sağdan sola şant (RLS) oluşur. Bu durum, paradoksal embolizmin patolojik temelini oluşturur. Bu tür paradoksal embolizmler, migren ve iskemik inme için potansiyel bir risk faktörüdür. Özellikle Valsalva manevraları yapmak, öksürmek veya dışkılamak gibi intra-abdominal basıncı artırabilen eylemler, RLS'yi şiddetlendirebilir ve çeşitli semptomlara yol açabilir.9Venöz dolaşımdan veya sağ atriumdan kaynaklanan emboliler, pulmoner vaskülatürü devre dışı bırakarak foramen ovale aracılığıyla arteriyel sisteme doğrudan erişim sağlayabilir. Bu embolilerin daha sonra serebral dolaşıma göç etmesi, paradoksal serebral emboli olarak adlandırılan fenomenle sonuçlanan bir inmeye yol açar.10.
Anormal emboli sadece PFO varlığına bağlı olarak değil, aynı zamanda bir trombusun varlığına bağlı olarak da meydana gelir. Kanın hiperkoagülabilite durumu, venöz tromboza ve PFO bölgesinde in situ trombus oluşumuna kolayca yol açar11. Kan pıhtısının doğrudan foramen ovale içinde gelişmesi olan in situ tromboz potansiyel bir mekanizma olarak öne sürülmüştür, ancak klinik uygulamada eğer meydana geliyorsa bile son derece nadirdir ve sistemik emboliye katkısının paradoksal emboliye kıyasla ihmal edilebilir olduğu düşünülmektedir. Buna rağmen, PFO'lu inme hastalarında sıklıkla gözlemlenen ve genellikle protrombin gen mutasyonlarının tetiklediği hiperkoagülabilite durumu, genel tromboembolik risk için önemli bir katkı faktörü olmaya devam etmektedir12. Ek olarak, normalde kapalı foramen ovale'ye sahip hastalarda paradoksal embolinin nadiren görülmesinin nedeni, pulmoner epitel hücreleri ve pulmoner vasküler endotelyal hücreler gibi akciğer dokularının, plazminojeni plazmine parçalayan ve böylece trombusların çözünmesini teşvik eden bir serin proteaz olan doku plazminojen aktivatörü (t-PA)13,14 üretmesidir.
Normal pulmoner dolaşım sırasında, venöz kan pulmoner kapak aracılığıyla akciğerlere pompalanır ve pulmoner artere girer. Akciğer dokusu tarafından üretilen t-PA, venöz kandaki küçük trombüsleri çözerek venöz tromboza bağlı inme riskini azaltabilir. Akciğerlerdeki oksijenasyonun ardından, pulmoner venöz dönüş oksijenlenmiş kanı sol atriuma iletir. Kan daha sonra sol ventriküle geçer ve buradan sistemik vaskülatür boyunca pompalanır15. RLS ile sonuçlanan bir PFO varlığında, venöz veya sağ atriyum kanının bir kısmı pulmoner dolaşımı devre dışı bırakarak doğrudan arteriyel sisteme şantlanır. Kan, akciğer dokusundaki t-PA ile karşılaşmaz; bu durum, mevcut trombüslerin çözülmediği ve kan dolaşımında tekrar tekrar dönebileceği anlamına gelir ki bu da inme için risk faktörlerinden biridir. Dahası PFO, sol atriumun elektrofizyolojik özelliklerini değiştirme potansiyeline sahiptir. Çalışmalar, anormal interatriyal septumu olan hastalardaki miyokard hücrelerinin, bu tür anomalileri olmayanlara göre daha kırılgan olduğunu doğrulamıştır16 ve bu durum PFO hastalarını aritmilere daha yatkın hale getirir. Atriyal fibrilasyon meydana gelirse, atriyum kasılmaları zayıflar, bu da kan stazına yol açarak trombüs oluşumu riskini artırır.
Son olarak, atriyal yapı hemodinamik ile etkileşime girer. Atriyal yapıdaki değişiklikler, bu değişiklikleri daha da şiddetlendiren hemodinamik değişimlere yol açar. Tipik olarak, PFO üzerinden sağdan sola şantlanma yalnızca belirli tetikleyici koşullar altında ara sıra meydana gelir. Sol Atriyal Genişleme (LAE) gelişirse, bu durum kalıcı çift yönlü bir şanta dönüşebilir; bu da sol atriumda hemodinamik bozukluklara yol açarak trombus oluşumunu teşvik eder17.
Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında, PFO'lu hastalarda sol atriumdaki kan tutulma süreleri daha uzundur. İnme ile birlikte PFO'su olan hastalarda kan tutulma süreleri, asemptomatik hastalara göre daha da uzundur. Bu durum, foramen ovale aracılığıyla sol atriuma giren kanın bir girdap oluşturması, sol ve sağ pulmoner venlerin normalde düzenli olan girdap sistemini bozması ve böylece kan tutulma süresini uzatmasıyla ilişkilendirilebilir. Bu durum, PFO'nun CS'ye yol açtığı potansiyel bir mekanizma da olabilir.
PFO'nun kriptojenik inmeye (CS) yol açan patofizyolojik mekanizmaları ve teorik temellerine dayanarak, bu derleme, bu tür hastalarda tromboprofilaksinin antikoagülasyon tedavisini antiplatelet tedaviye tercih edebileceğini öne sürmektedir. Bu görüş, tekrarlayan inmelerin önlenmesi için PFO kapatılmasını, antikoagülasyonu ve antiplatelet tedaviyi değerlendiren dönüm noktası niteliğindeki randomize çalışmalar ve karşılaştırmalı analizlerle desteklenmektedir18,19.
PFO'nun klinik tanısı
Güncel araştırmalar, PFO kanal uzunluğunun 3–18 mm (ortalama 8 mm), çapının ise 1–19 mm (ortalama 4,9 mm) arasında olduğunu ve her iki boyutun da yaşa bağlı olarak arttığını göstermektedir20. Tanı teknolojilerine erişimin artmasıyla birlikte, klinik ortamlarda PFO daha doğru ve hızlı bir şekilde teşhis edilmektedir. PFO'nun güncel tanısı öncelikle, kalpteki yapısal anomalileri etkili bir şekilde tanımlayıp değerlendirebilen ve hemodinamik özellikleri gözlemleyerek hekimlere kritik tanısal bilgiler sunan görüntüleme tekniklerine, özellikle ekokardiyografiye dayanmaktadır. Birkaç temel tanı yöntemi bulunmaktadır.
Kontrastla güçlendirilmiş Transkranyal Doppler (c-TCD), transkranyal akustik pencereler aracılığıyla serebral hemodinamiklerin ultrasonik tespitini artırmak için intravenöz olarak uygulanan kontrast ajanların kullanıldığı noninvaziv bir tanı yöntemidir. Güvenilirliği yüksektir ve kontrast ajanın toplardamara enjekte edildikten sonra nihayetinde serebral kan akışında görünüp görünmediği izlenerek PFO'nun varlığı ve boyutu dolaylı olarak doğrulanabilir21. cTCD, özellikle Valsalva manevraları sırasında PFO'yu tespit etmede yüksek hassasiyete sahiptir. Güvenli bir inceleme yöntemi olmakla birlikte, PFO'nun anatomik ayrıntılarını sağlayamaz ve bir dereceye kadar operatör becerilerine bağımlıdır.
Transtorasik Ekokardiyografi (TTE), kalp yapısını ve fonksiyonlarını değerlendirmek için göğüs duvarı üzerinden ultrason kullanarak kalbi inceleyen bir tekniktir. PFO'yu tespit etmek için kullanılabilse de sensitivitesi düşüktür. Ultrason kontrast ajanlarının enjekte edilmesiyle kardiyak ultrason görüntülemesini geliştiren kontrastlı TTE (cTTE), PFO tespitinin sensitivitesini artırabilir. Çoğu sekonder hastane ve üzeri kurum bu prosedürü gerçekleştirebildiği için yöntem yaygın olarak uygulanabilmektedir. PFO tanısı için nispeten basit ve güvenli bir yöntemdir ve özellikle PFO'nun ilk taraması için uygundur22. Ancak, daha ileri düzeyde doğru bir değerlendirme yapmak, daha küçük PFO'ları tespit etmek ve PFO'nun anatomik detaylarını değerlendirmek bu yöntemle zordur.
Kontrastlı transözofageal ekokardiyografi (Kontrastlı TEE, cTEE), kardiyak yapı ve fonksiyonları değerlendirmek için yemek borusuna bir ultrason probu yerleştirilmesini içeren yarı invaziv bir tekniktir. Kalbe olan yakınlığı nedeniyle, TTE'den daha net görüntüler sağlar ve böylece PFO'nun tanımlanmasında önemli bir referans noktası haline gelir. PFO'nun yerini, boyutunu ve diğer anatomik özelliklerini net bir şekilde gösterebilir; bu özelliği sadece PFO teşhisi için değil, aynı zamanda PFO kapatma işlemine rehberlik etmek için de kullanılır23. Ancak, incelemenin invaziv doğası, hasta rahatsızlığı ile profesyonel uygulama ve yorumlama gerekliliği gibi sınırlamaları vardır.
Sağ kalp kontrast ekokardiyografisi (RHCE), kontrast madde ile belirginleştirme sonrası konjenital kalp hastalıklarında RLS'nin oluşup oluşmadığını dinamik olarak gösterebilen, stres altındaki PFO hastalarında RLS oluşumunu ve şant derecesini etkili bir şekilde değerlendiren noninvaziv bir incelemedir; ancak intravenöz kontrast madde enjeksiyonu gerektirir ve operatör için yüksek teknik gereksinimlere sahiptir24.
Kardiyovasküler manyetik rezonans (CMR), kontrast ajanlarına olan ihtiyacı ortadan kaldırarak kalp yapısını ve fonksiyonunu noninvaziv olarak değerlendiren gelişmiş bir görüntüleme yöntemidir. CMR; boşluk boyutlarını, miyokard hareketini ve hemodinamiği değerlendirebilir25. Ancak, CMR ekipmanları pahalıdır, erişilebilirliği sınırlıdır ve metal implantı olan bazı hastalarda kontrendikedir. Çeşitli tanı yöntemlerinin avantajları ve dezavantajları Tablo 1'de gösterilmiştir. Özetle, PFO tanısı koymak tıbbi öykünün ekokardiyografik incelemelerle birleştirilmesini gerektirir. PFO ve CS arasındaki ilişki değerlendirilirken, multidisipliner ekiplerin (nörologlar, kardiyologlar ve görüntüleme uzmanları dahil) sıklıkla bir araya gelerek aralarındaki korelasyonu tartışmaları ve belirlemeleri gerekir.
Kriptojenik inmeyle (CS) ilişkili PFO'nun klinik değerlendirmesi
2019 Küresel Hastalık Yükü çalışmasına göre, iskemik inmeye bağlı engellilikle düzeltilmiş yaşam yıllarının (DALY) %87,9'u potansiyel olarak değiştirilebilir risk faktörlerinden kaynaklanmaktadır26. Bu potansiyel olarak değiştirilebilir risk faktörleri, primer önleme yoluyla azaltılabilir ve böylece iskemik inme ile ilişkili DALY değerleri düşürülebilir. Hastaya özgü risk faktörlerinin zamanında tanınması ve sınıflandırılması, iskemik inmenin primer önlemesinin temelini oluşturur. Günümüzde, CS vakalarının yarısına kadarı PFO ile ilişkili olabilir27. 2021 yılındaki dört büyük çalışmaya (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) dayanan veriler; kapsamlı bir değerlendirme yapılması ve prosedürün faydaları ile risklerinin —özellikle atriyal fibrilasyonun (AF)— ayrıntılı olarak tartışılması kaydıyla, kriptojenik inme geçiren ≤60 yaşındaki hastalar için nüksü önlemek amacıyla PFO kapatmasının düşünülebileceğini göstermiştir28. Bununla birlikte, inme meydana gelişiyle ilişkisiz olan PFO'nun kapatılması veya ilaçla tedavisi, inme nüksünü azaltmada başarısız olabilir ve hastaları gereksiz risklere maruz bırakabilir. Hastanın PFO'su ile indeks inme arasında nedensel bir ilişki kurmak ve sonraki terapötik stratejilere yön vermek için yüksek riskli PFO fenotiplerini belirlemek büyük önem taşımaktadır.
PFO hastaları için, ilişkili kriptojenik inmelerin görüntüleme özellikleri klinik değerlendirmeye yol gösterebilir. PFO'su olan CS hastalarıyla ilgili çalışmalar, şu görüntüleme özelliklerinin gözlendiğini öne sürmektedir: T2WI veya DWI'da birden fazla küçük kortikal enfarkt, subkortikal/kortiko-subkortikal bölgelerde daha az lezyon ve ağırlıklı olarak posterior sirkülasyon tutulumu29.
Ayrıca, yüksek riskli PFO anatomisi; atrial septal anevrizma (ASA), belirgin Eustachian valfi veya Chiari ağı, geniş PFO (Valsalva sırasında primer-sekonder septum mesafesi ≥ 2 mm)30 istirahat halindeki RLS, yüksek hacimli RLS (≥ 20 mikrokabarcık), uzun PFO kanalı (≥ 10 mm) ve aşırı septal mobiliteyi içerir. Bunlar, PFO hastalarında inme için yüksek riskli anatomik özellikler olarak kabul edilir. Bu faktörlerin varlığı, tekrarlayan inme riskini artırır31,32.
Kent, 2013 yılında altı faktörden oluşan Paradoksal Emboli Riski (RoPE) ölçeğini geliştirmiştir33; bu faktörler yaş, hipertansiyon öyküsü, diyabet öyküsü, inme veya geçici iskemik atak (TIA) öyküsü, sigara kullanımı ve görüntülemede kortikal enfarkt varlığıdır. Toplam puan 0 ile 10 puan arasında değişmekte olup, TEE öncesinde PFO ile CS arasındaki ilişkiyi öngörebilmektedir. He ve ark., 2018 yılında klinik tabloya, nörogörüntüleme özelliklerine ve laboratuvar testi sonuçlarına dayanan PFO değerlendirme formülünü (Hr-PFOJ) önermişlerdir. Bu formül, inme ile PFO arasındaki korelasyonu değerlendirmek için hasta öyküsünü, enfarkt paternini, trombosit fonksiyonunu, koagülasyon fonksiyonunu ve hemodinamiği kapsamlı bir şekilde değerlendirir. Bu formül, RoPE ölçeğinden daha kapsamlıdır ve PFO ile ilişkili inmelerin öngörülmesinde daha yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Genel olarak, değerlendirme sonrasında PFO çapı ≥ 2 mm ise transkateter PFO kapatılması önerilir. Bununla birlikte, bu ölçeklere dayanarak, PFO'lu bazı hastaların delik boyutları, girişimsel kapatma için mevcut tedavi eşiğinden daha küçük olmasına rağmen hala iskemik inme oluşturma riski taşımaktadır.
CS nüksü riskinin yüksek olması nedeniyle, bu hastalara özel bir dikkat gösterilmelidir. CS meydana gelmeden önce önlem alınması kritik önem taşır. Ayrıca, hiperhomosisteinleminin (Hcy) vasküler endotel fonksiyonunu bozabileceğini ve kanda hiperkoagülabl bir duruma yol açarak tromboz riskini artırabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur34. PFO hastalarında, yüksek Hcy seviyeleri CS riskini artırır ve klinik değerlendirmeye rehberlik eder. Bu hastaların da dikkatle taranması gerekir. 2024 yılında, Chiriac ve ark. yeni bir risk stratifikasyon algoritması önermiştir34. İlk olarak, ön tarama için RoPE skoru kullanılmıştır. Ön taramada yüksek riskli olan hastalarda, PFO'nun anatomik özelliklerini değerlendirmek amacıyla cTEE veya CMR gibi görüntülemeleri içeren daha ayrıntılı değerlendirmeler yapılmıştır. Hcy seviyeleri gibi kan belirteçleri tespit edilmiştir. PFO'nun klinik yönetimini optimize etmek için hastalar, kapsamlı bir değerlendirmeye dayalı olarak yüksek, orta ve düşük riskli gruplara ayrılmıştır.
Yukarıdaki değerlendirmelere dayanarak klinisyenler, mevcut ölçekleri kullanarak PFO'nun CS'ye neden olma olasılığını değerlendirebilirler. Bununla birlikte, PFO kapatmasına uygun olmayan küçük atrial septal defekti olan (<2 mm) bireyler, CS açısından risk altında kalmaya devam etmektedir. Bu derleme, kalıcı bir PFO'nun CS için bağımsız bir risk faktörü olabileceğini öne sürmektedir. Bu hastalar, CS'yi önlemek için ek girişimsel kapatma veya ilaç tedavisine ihtiyaç olup olmadığını değerlendirmek amacıyla yaşlandıkça düzenli olarak hastaneye başvurmalıdırlar.
PFO için tedavi stratejileri
PFO kaynaklı RLS'nin CS'yi tetikleyebilmesi nedeniyle, trombusları ortadan kaldırmak veya CS'yi önlemek için klinik uygulamalarda günümüzde girişimsel kapatma ve ilaç tedavisi kullanılmaktadır. 15 yıla kadar uzanan uzun süreli bir takip çalışmasında, Wahl ve ark.35 kriptojenik inme ve eş zamanlı PFO'su olan 308 hastayı izlemişlerdir. Bulguları, tekrarlayan inme, TIA veya periferik emboli insidansının, sadece medikal tedavi grubuna (%21) kıyasla PFO kapatma kohortunda (%11) anlamlı derecede azaldığını ortaya koymuştur. Özellikle 10 yıllık takipte, PFO kapatma işlemi uygulanan hastalar, sadece ilaç tedavisi alanlara kıyasla genel mortalitede de anlamlı bir azalma göstermiş ve bu durum girişimsel kapatmanın kalıcı koruyucu etkisini vurgulamıştır. Tekrarlayan inme önlemi için PFO girişimsel kapatmasını antiplatelet tedavi ile karşılaştıran ek çalışmalar, girişimsel kapatma sonrası iskemik inme tekrarlama oranının, sadece ilaç tedavisine göre daha düşük olduğunu göstermiştir18. Bununla birlikte, tüm PFO hastaları girişimsel tedaviye tabi tutulmamalıdır; zira bu durum tıbbi kaynakların israf edilmesine ve hasta bakım maliyetlerinin artmasına neden olabilir.
İlk olarak klinisyenler, PFO'nun CS'nin temel nedeni olup olmadığını değerlendirebilir ve PFO girişimsel kapatma işleminin yapılıp yapılmayacağına karar verebilirler. RoPE ve PASCAL gibi risk skorları, en çok fayda görmesi muhtemel hastaların belirlenmesine yardımcı olsa da, PFO ile indeks olay arasında makul bir nedensel bağlantı olduğunda, hastaları girişimsel kapatmadan mahrum bırakan mutlak belirleyici kriterler olarak kullanılmamalıdır. Nitekim güncel kanıtlar, PFO girişimsel kapatmanın güvenli olduğunu, prosedürel riskinin çok düşük olduğunu36 ve hem PFO'nun olaya katkıda bulunmuş olabileceği seçilmiş hastalarda hem de kişiselleştirilmiş değerlendirme sonrası kanıtlanmış yüksek riskli PFO anatomisine sahip bireylerde düşünülebileceğini göstermektedir. PFO girişimsel kapatmanın başarısızlık oranı nispeten düşüktür. Çoğu prosedürün başarı oranı %90'ın üzerindedir. Girişimsel başarısızlığın temel nedenleri arasında tıkayıcıya bağlı komplikasyonlar ve hastalar arasındaki bireysel farklılıklar yer almaktadır. Özellikle yaşlı hastalar veya ağır durumdaki hastalar için prosedür sonrası bakım güçlendirilmelidir. En güncel Avrupa kılavuzları36 ayrıca hem RoPE skorunun hem de PASCAL sınıflandırma sisteminin eş zamanlı olarak kullanılmasını önermektedir; bu strateji, PFO ile CS arasındaki nedensel ilişkinin daha doğru değerlendirilmesine ve PFO kapatma işlemi için en uygun hastaların belirlenmesine yardımcı olur. Minimal invaziv alternatiflere gelince, NobleStitch sütür aracılı perkütan kapatma sistemi 15 yılı aşkın süredir mevcuttur. Bu sistem kalıcı metalik implant ihtiyacını ortadan kaldırsa da, klinik deneyimler; nispeten yüksek rezidüel sağdan sola şant oranı, septal yırtılma gibi prosedürel komplikasyonlar ve yerleşik cihaz tabanlı kapatma sistemlerinden daha düşük kalan uzun vadeli sonuçlar dahil olmak üzere çeşitli kısıtlılıkları ortaya koymuştur37. Bu nedenle, klinik uygulamadaki rolü sınırlı kalmaya devam etmektedir ve daha geniş çapta benimsenmesi önerilmeden önce daha fazla değerlendirme yapılması gerekmektedir.
PFO ile ilişkili kriptojenik inme (CS) olan hastalar için optimal farmakoterapi hala tartışma konusudur. Temel seçenekler antiplatelet ve antikoagülan ilaçlardır. 2018 kılavuzları38, CS'si PFO ile ilişkili kabul edilen 60 yaş altı hastalar için antikoagülasyon tedavisinin, tek başına antiplatelet tedavisi kullanımına kıyasla zayıf bir şekilde önerildiğini belirtmektedir. 2019 uzman konsensüsünde39, hastaların girişimsel kapatmaya kontrendikasyonları olduğunda veya bunu reddettiklerinde ve yüksek kanama riskleri bulunmadığında, antikoagülasyon için vitamin K antagonistleri düşünülmelidir. PFO hastalarının yönetimi üzerine 2019 tarihli bir Avrupa pozisyon belgesinde, Pristipino ve ark.40 bir dengeye dikkat çekmişlerdir: oral antikoagülanlar inme önlemede antiplatelet ilaçlardan daha üstündür ancak majör kanama olasılığını önemli ölçüde artırır. Bununla birlikte, bu sonuçlar son derece yüksek belirsizliğe sahip kanıtlara dayanmaktadır.
Shariat'ın çalışmasında41, rastgele bir şekilde aspirin veya warfarin almaya tahsis edilen hastalar üzerinde 18 aylık bir takip yapılmış ve nihayetinde aspirin ve warfarin alan PFO hastaları arasında iskemik olayların nüks oranı, mortalite ve advers reaksiyonlar açısından hiçbir fark bulunmamıştır. 2020 AAN'de42, PFO ile birlikte seyreden CS'li hastalar için antikoagülasyon tedavisinin, inme nüksünü önlemede antiplatelet tedaviyle benzer etkinlik gösterebileceği belirtilmiştir. Ek olarak, yeni oral antikoagülanlar (NOAC'lar) ile antiplatelet ajanlar arasındaki güncel karşılaştırmalı çalışmalar, kriptojenik embolik inme ve eşlik eden PFO'su olan hastalar için inme nüks oranının, dabigatran veya aspirin ile tedavi edilmelerine bakılmaksızın benzer olduğunu göstermektedir43. Avrupa kılavuzları, PFO dışında belirgin inme nedeni olmayan hastalar için antikoagülasyon ile antiplatelet tedavinin karşılaştırmalı etkinliğinin ve güvenliliğinin hala kesinleşmediğini önermektedir.
Güncel kılavuzlar ve bazı çalışmalar, PFO'lu CS hastalarında antikoagülan tedavi ile antiplatelet tedavinin kardiyovasküler hastalık insidansı açısından anlamlı bir farklılık göstermediğini öne sürse de, patofizyolojik perspektiften bakıldığında, varsayılan embolik kaynak genellikle platelet zengini arteriyel trombozdan ziyade venöz trombozdur. Bu nedenle, antikoagülan tedavinin antiplatelet tedaviye göre daha güçlü bir mekanistik gerekçesi olabilir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar, CS hastaları için oral warfarin antikoagülan grubunun, oral aspirin alanlara göre daha düşük mortalite oranlarına ve serebral enfarktüs nüks oranlarına sahip olduğunu göstermiştir. Ancak, antikoagülan kullanımı kanama riskini de artırmaktadır. Chen ve ark. tarafından yapılan çalışma44, rastgele dabigatran veya aspirin grubuna atanan PFO'lu 375 CS hastasını kapsamıştır. İki yıllık takip sonucunda, dabigatranın kanama komplikasyonları riskini artırmadan, PFO ile birlikte seyreden CS'yi önlemede daha etkili olduğu bulunmuştur. Ayrıca, CS için NOAC tedavisinin warfarin kadar etkili olabileceğini ve intrakraniyal kanama oluşumunu azaltabileceğini belirten raporlar da mevcuttur. Klinik uygulamada kanama riskini azaltmaya yardımcı olan rivaroxaban, apixaban ve dabigatran gibi NOAC'ların artan kullanımıyla birlikte, antikoagülan tedavinin rolü giderek daha fazla dikkat çekmektedir.
2022 sonrası kanıtlar, NOAC'ların belirli PFO alt gruplarındaki rolünü daha ayrıntılı olarak incelemiştir. ATTICUS randomize çalışması, kaynağı belirlenemeyen embolik inme geçiren ve ek kardiyoembolik risk faktörlerine sahip hastalarda apixaban ile aspirini karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır45. Büyük bir şant veya eş zamanlı atriyal septal anevrizma gibi yüksek riskli PFO anatomisine sahip hastaların, düşük riskli anatomik özelliklere sahip olanlara kıyasla NOAC tedavisinden daha fazla fayda sağlayıp sağlamadığını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Buna rağmen, PFO ile ilişkili CS için optimal NOAC ajanı ve tedavi süresi, özellikle bu alt grup için tasarlanmış prospektif randomize çalışmalarda belirlenecektir. Güvenlik sonuçları açısından, antiplatelet ilaçlar genellikle en düşük kanama riski ile ilişkilendirilirken, girişimsel kapama ve antikoagülanlar farklı prosedürle ilgili ve kanamayla ilgili riskler taşır. Bu nedenle, PFO kaynaklı CS'nin önlenmesinde, nispeten yüksek kanama riski antikoagülan ilaçların kullanımını sınırlayabilir.
Bireysel farklılıklar, genetik yatkınlıklar ve komorbiditelerin tamamı koagülasyon dengesini etkileyebileceğinden, klinisyenler hastaların trombotik ve kanama risklerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmeli ve güvenli ve etkili antikoagülasyon planlarının oluşturulmasına yardımcı olmalıdır. Bu süreç, kanama olaylarını mümkün olduğunca önlemek için dozların ayarlanmasını ve takiplerin sıkılaştırılmasını içerir46. Takip içeriği; hastanın tedavi süreci, trombotik ve kanama risklerinin dinamik değerlendirmesi, advers ilaç reaksiyonlarının izlenmesi, ilaç uyumu ile koagülasyon testleri, karaciğer ve böbrek fonksiyonları gibi temel göstergeler dahil olmak üzere birçok yönü kapsamalıdır. Kanama olaylarının meydana gelmeye devam etmesi durumunda, antikoagülasyon tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini sağlamak amacıyla kanamanın şiddetine göre kapsamlı, rafine ve dinamik tedavi kılavuzları eşliğinde semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Ek olarak, Ghannam ve ark.47, 7.406'sı antikoagülan tedavi ve 7.398'i antiplatelet tedavi alan toplam 14.804 hastanın dahil olduğu yedi randomize kontrollü çalışmayı analiz etmiştir. Kaynağı belirlenemeyen embolik inmeler (ESUS) olan hastalarda inmenin sekonder önlemi için, ampirik antikoagülasyon; tekrarlayan iskemik inme, majör kanama veya mortalite oranları açısından antiplatelet tedaviden daha üstün bulunmamış, bu durum kişiselleştirilmiş terapötik stratejilerin gerekliliğini vurgulamıştır. Ayrıca, yaş (< 75 ve ≥ 75), cinsiyet, LAE ve atriyal kardiyomiyopatiye göre sınıflandırılan tüm alt gruplarda, iskemik inme nüks riski her iki farmakolojik rejim arasında benzer bulunmuştur. Ancak, hem ESUS hem de PFO ile başvuran hastalarda belirgin bir fayda gözlemlenmiştir; tıbbi tedavi alan bu kohortta, antikoagülasyon, iskemik inmeyi azaltmada antiplatelet ajanlara göre daha büyük bir avantaj sağlamıştır.
Yukarıdaki RKÇ ve meta-analiz sonuçlarına dayanarak, kriptojenik inme (CS) geçirmiş PFO hastaları için, CS'nin yüksek nüks oranı göz önüne alındığında, sekonder koruma amacıyla girişimsel kapatma veya antikoagülan ve antiplatelet ilaçlar açısından aktif olarak değerlendirilmelidirler. NOAC'ların kullanımının ve üzerindeki araştırmaların artmasıyla, antikoagülasyon sırasındaki kanama olayları daha iyi önlenebilir ve yönetilebilir; bu nedenle antikoagülasyon tedavisi, seçilmiş PFO hastaları için potansiyel bir seçenek olmaya devam etmektedir. Bu derleme, PFO'lu inme hastaları için bireyselleştirilmiş tedavi terciyeleri önermektedir. PFO tedavisi ile ilgili güncel meta-analizler Tablo 2'de özetlenmiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
PFO olan hastalarda, CS riskinin değerlendirilmesi anatomik özelliklerin, görüntüleme bulgularının ve RoPE ölçeğinin entegrasyonunu gerektirir; girişimsel kapatma veya farmakolojik tedaviye hızla başlanmalıdır. CS geçirmiş hastaların, PFO kaynaklı paradoksal emboli olasılığını değerlendirmesi gerekir. Multidisipliner değerlendirmenin ardından, kriterleri karşılayan hastalar için girişimsel kapatmaya öncelik verilmeli, diğerleri için ise farmakolojik tedavi ve düzenli takip düşünülmelidir. PFO kaynaklı CS için antikoagüla...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yazarların beyan edecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.
Yazarlar, makale hazırlama sürecindeki yardımları için Dali Üniversitesi Beşinci Bağlı Hastanesi ile Baoshan Halk Hastanesi'nin nöroloji ve kardiyoloji tıbbi ekiplerine teşekkür ederler. Bu çalışma, Ulusal Sağlık Komisyonu Kapasite Geliştirme ve Sürekli Eğitim Merkezi Özel Araştırma Projesi (Hibe No. GWJJZX20251005014) tarafından desteklenmiştir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.