Hastalık evresinin temel etki düzenleyicisi olarak önceden belirlendiği sistematik bir inceleme ve evreye göre katmanlandırılmış bir meta-analiz gerçekleştirdik. Analiz, tüm hastalık evrelerinde anlamlı bir birleştirilmiş bilişsel fayda saptamazken, erken evre çalışmalar bağımsız tekrarlanma gerektiren, yönsel olarak olumlu bilişsel, fonksiyonel ve yapısal sinyaller göstermiştir.
Araştırma makalesi
Alzheimer Hastalığında Çok Besinli Bir Müdahalenin Evreye Bağlı Bilişsel Etkileri: Evreye Göre Tabakalandırılmış Bir Meta-Analiz
Bu makalede
Özet
Özet
Belirli bir çok besinli müdahale, sinaptik membran sentezi için öncüller ve kofaktörler sağlar. Alzheimer hastalığı (AD)le seyreden süreç genelindeki randomize çalışmalar karışık bulgular bildirmiştir. Randomize, plasebo kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesini ve evreye göre stratifiye edilmiş bir meta-analizini gerçekleştirdik. 28 Şubat 2026 tarihine kadar MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov ve DSÖ Uluslararası Klinik Araştırmalar Kayıt Platformu tarandı. Hastalık evresi, önceden belirlenmiş bir etki değiştirici olarak tanımlandı. Standartlaştırılmış ortalama farklar (SMD'ler; Hedges' g), kısıtlı maksimum olabilirlik rastgele etkiler modelleri kullanılarak sentezlendi. Dört çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı; üçü kantitatif senteze katkıda bulundu (analiz edilen n = 906). Souvenir I, farklılaşan ortak birincil sonuçları ve raporlaması, önceden belirlenmiş havuzlanmış analiz için uyumlu bir SMD'ye izin vermediği için kalitatif sentez için tutuldu. Keşifsel havuzlanmış bilişsel etki küçük ve anlamlı değildi (SMD = 0.08; %95 CI, -0.09 ile 0.26 arası; p = 0.35; I2 = %41.8). Biyobelirteçle onaylanmış prodromal AD için, 24 aylık birincil nöropsikolojik test bataryası (NTB) 5 maddelik kompozit son nokta küçük, anlamsız bir etki gösterdi (SMD = 0.16; %95 CI, -0.08 ile 0.41 arası; orijinal çalışma p = 0.166). Hafif, ilaç almamış AD'de birincil NTB bellek son noktası küçük bir etki gösterirken (SMD = 0.21; %95 CI, -0.06 ile 0.49 arası; orijinal boylamsal model p = 0.023), tedavi görmüş hafif-orta AD'de birincil Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği-bilişsel alt ölçeği (ADAS-Cog) son noktası herhangi bir fayda göstermedi (SMD = -0.06; %95 CI, -0.25 ile 0.13 arası; p = 0.513). 36. ayda, LipiDiDiet uzatma çalışması NTB 5 maddelik kompozit, klinik demans derecelendirmesi – kutular toplamı (CDR-SB), bellek ve beyin hacmi sonuçlarında anlamlı farklılıklar bildirmiştir. Müdahale iyi tolere edilmiştir. Kanıtlar, potansiyel bir erken evre sinyali ile uyumludur, ancak küçük kanıt tabanı, evreler arası tekrarlanabilirlik eksikliği ve üretici sponsorluğu ihtiyatlı bir yorumlamayı gerektirmektedir.
Giriş
Alzheimer hastalığı (AD), ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluk ve demansın önde gelen nedenidir. Hastalık; klinik öncesi evre, prodromal AD veya AD kaynaklı hafif bilişsel bozulma ve artan fonksiyonel bağımlılığın eşlik ettiği demansı kapsayan biyolojik bir süreklilik olarak giderek daha fazla kavramsallaştırılmaktadır1,2. Bu çerçeve, terapötik geliştirmeleri, nöral ağların ve sinaptik bütünlüğün korunmaya daha müsait olduğu daha erken müdahale dönemlerine kaydırmıştır.
Sinaptik disfonksiyon ve sinaps kaybı, AD'deki bilişsel bozulma ile yakından ilişkilidir ve ileri nörodejenerasyondan önce ortaya çıkabilir3,4,5. Nöronal membran fosfolipid sentezi için substratlar ve kofaktörler sağlamak amacıyla dokosaheksanoik asit, eikosapentaenoik asit, üridin monofosfat, kolin, fosfolipidler, B vitaminleri, antioksidan vitaminler, folat ve selenyum içeren spesifik bir çoklu besin formülasyonu geliştirilmiştir6,7,8,9. Preklinik bulgular biyolojik makuliyeti desteklemektedir, ancak klinik önem, bu etkilerin tekrarlanabilir bilişsel veya fonksiyonel faydaya dönüşüp dönüşmeyeceğine bağlıdır.
Randomize klinik program, hastalık evrelerine, sürelerine ve sonuç ölçüm araçlarına göre farklı sonuçlar vermiştir. Hafif AD demansı olan 225 ilaç-naif katılımcının yer aldığı 12 haftalık bir çalışma olan Souvenir I'de, gecikmiş sözel hatırlama gelişirken, ortak birincil modifiye 13 maddelik Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Bilişsel Alt Ölçeği (ADAS-Cog) sonucu gelişme göstermemiştir10. Souvenir II, çok hafif AD demansı olan 259 ilaç-naif katılımcıyı 24 hafta boyunca takip etmiştir; çalışmanın önceden belirlenmiş birincil sonucu, anlamlı bir boylamsal model farkı (p = 0.023) gösteren nöropsikolojik test bataryası (NTB) bellek alanı z-skoru iken, standardize edilmiş uç nokta tahmini düşük kalmıştır11. S-Connect, arka planda semptomatik tedavi alan hafif-orta derece AD demanslı 527 katılımcıyı dahil etmiştir. 24 haftalık tasarımı öncelikle kısa süreli semptomatik ek etkileri değerlendirmiş ve birincil 11 maddelik ADAS-Cog sonucu nötr çıkmıştır12. ADAS-Cog, daha hafif hastalıklarda bellek odaklı NTB ölçümlerine veya kombine bilişsel-fonksiyonel araçlara göre daha az duyarlı olabilir ve bu durum doğrudan denemeler arası karşılaştırmayı zorlaştırır.
LipiDiDiet, değerlendirmesini biyobelirteçlerle doğrulanmış prodromal AD'ye kadar genişletmiştir. Önceden belirlenmiş NTB 5 maddelik kompozit birincil sonlanım noktası 24. ayda anlamlı bulunmamış (p = 0.166), buna karşın CDR-SB ve hipokampal hacim sonuçları müdahale lehine gerçekleşmiştir13. 36. ayda, NTB 5 maddelik kompozit, NTB hafıza alanı, CDR-SB ve çeşitli beyin hacmi ölçümleri için boylamsal farklılıklar bildirilmiştir14. Bu sonuçlar evreye bağlı bir etkinlik kurmamakla birlikte; hastalık evresinin tedavi süresi, ilaç bağlamı ve sonlanım noktası hassasiyeti ile birlikte incelenmesini desteklemektedir.
Önceki incelemeler; hastalık evresi, süresi ve sonuç seçimleri açısından farklılık gösteren çalışmaları birleştirmiştir15. Bu boyutlar genelinde havuzlama yapmak, klinik olarak ilgili varyasyonları gizleyebilir ve yorumlanması zor olan bir özet tahmin oluşturabilir. Bu nedenle, hastalık evresinin temel etki değiştiricisi olarak önceden belirlendiği sistematik bir inceleme ve evreye göre stratifiye edilmiş bir meta-analiz gerçekleştirdik. Birincil odak bilişsel sonuçlardı; uyumlu veriler mevcut olduğunda belleğe özgü, bilişsel-fonksiyonel, volumetrik, güvenlik ve tolerabilite sonuçları sentezlenmiştir.
Protokol
Çalışma, yayınlanmış randomize kontrollü klinik deneylerin ikincil analizini içerdiğinden ve katılımcı düzeyinde yeni veri toplama işlemi gerçekleştirilmediğinden etik onay gerekmemiştir.
Çalışma tasarımı ve kaydı
Prodromal AD, hafif AD demansı ve hafif-orta düzey AD demansı genelinde belirtilen çok besinli müdahalenin değerlendirildiği randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi ve evreye göre katmanlandırılmış meta-analizi gerçekleştirilmiştir. İnceleme, PRISMA 2020 raporlama kılavuzlarını16 takip etmiş ve veri çıkarımı öncesinde PROSPERO'ya (CRD42026129924) prospektif olarak kaydedilmiştir. Varsa, protokol sapmaları belgelenmiştir.
Hedefleri ve etki düzenleyicileri belirleyin
Bilişsel sonuçlar, birincil sonuç alanı olarak belirlenmiştir. Hastalık evresi, temel etki düzenleyicisi olarak önceden tanımlanmıştır. Belleğe özgü, bilişsel-fonksiyonel, nörogörüntüleme, güvenlik, tolerabilite, yanlılık riski ve kanıt kesinliği sonuçları için ikincil hedefler tanımlanmıştır.
Uygunluk kriterlerini uygulayın
Çoklu besin formülasyonunu, izokalorik bir plasebo veya standart bakım ile karşılaştıran paralel grup randomize kontrollü çalışmalar dahil edilmiştir. Çapraz tasarım (crossover) çalışmalar için yalnızca ilk dönem verileri kullanılmıştır. Randomize edilmemiş, kontrolsüz, gözlemsel, yalnızca şiddetli AD vakalarını içeren ve metodolojik olarak yetersiz olan konferans raporları hariç tutulmuştur. İnceleme, yalnızca İngilizce dildeki raporlarla sınırlandırılmıştır.
Katılımcıları hastalık evresine göre sınıflandırın
Prodromal AD, hafif bilişsel bozukluk ve AD patolojisinin biyobelirteç kanıtları kullanılarak sınıflandırılmıştır. Hafif AD demansı; çalışma tanısı, başlangıçtaki bilişsel şiddeti ve ilaçla tedavi görmemiş olma durumu kullanılarak sınıflandırılmıştır. Hafif-orta derece AD demansı; çalışma tanısı, yaklaşık 14–24 arası bir MMSE aralığı ve destekleyici semptomatik farmakoterapi kullanılarak sınıflandırılmıştır. Yayınlanmış MMSE evre sınırları arasındaki örtüşmeler ve evrensellik eksikliği kabul edilmiş olup, 20 puanı katı bir üst sınır olarak değerlendirilmemiştir. Etiketlerin belirsiz olduğu durumlarda, yalnızca MMSE yerine çalışmanın tanı kriterleri, tam başlangıç MMSE aralığı ve ilaç kullanım durumu dikkate alınmıştır.
Müdahaleyi, karşılaştırıcıyı ve sonuçları tanımlayın
Müdahale; dokosaheksaenoik asit, eikosapentaenoik asit, üridin monofosfat, kolin, fosfolipidler, B6, B12, C ve E vitaminleri, folat ve selenyum içeren, günde bir kez 125 mL uygulanan spesifik bir çoklu besin formülasyonu olarak genel hatlarıyla tanımlanmıştır. İzokalorik eşleşmiş bir plasebo veya standart bakım gerekliliği aranmıştır. Bilişsel, hafızaya özgü, fonksiyonel, nörogörüntüleme ve güvenlik sonuçları raporlanan tüm zaman noktalarında çıkarılmıştır. Birincil meta-analiz için her çalışmanın önceden belirlenmiş birincil sonlanım noktası kullanılırken, alternatif zaman noktaları duyarlılık analizlerinde incelenmiştir.
Bilgi kaynaklarını araştırma
PubMed aracılığıyla MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science ve Scopus veri tabanları 1980'den 28 Şubat 2026'ya kadar taranmıştır. AD terimleri, klinik araştırma literatüründe kullanılan müdahale terimleri ve randomize kontrollü çalışma terimleri birleştirilmiştir. ClinicalTrials.gov ve WHO ICTRP taranmış, dahil edilen raporların ve ilgili incelemelerin referans listeleri gözden geçirilmiştir. Taramalar 2 Şubat ile 28 Şubat 2026 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir; bu tarihler yayın kapsamındaki üç günlük bir kısıtlamayı değil, arama uygulama tarihlerini temsil etmektedir.
Seçili çalışmalar
Kayıtlar EndNote'a aktarıldı, tekrarlar kaldırıldı ve tekilleştirilmiş kütüphane Rayyan'a yüklendi. Başlıklar ve özetler, ardından tam metinler, iki değerlendirici tarafından bağımsız olarak taranmıştır. Uyuşmazlıklar, tartışma yoluyla veya üçüncü bir değerlendiriciye danışılarak çözüldü. Tam metin dışlama nedenleri kaydedildi ve çalışma seçim süreci bir PRISMA 2020 akış diyagramında özetlendi.
Verileri çıkarın
Önceden belirlenmiş ve pilot uygulaması yapılmış bir veri çıkarma formu kullanılmıştır. Çalışma tasarımı, ortam, uygunluk kriterleri, hastalık evresi, örneklem büyüklüğü, müdahale ve karşılaştırıcı, eşlik eden ilaçlar, birincil ve ikincil sonuçlar, takip süresi, finansman ve çıkar çatışmalarıyla ilgili veriler çıkarılmıştır. Sürekli sonuçlar için başlangıçtan değişim ortalamaları ve standart sapmaları tercih edilmiştir. Eksik standart sapmalar; standart hatalar, güven aralıkları, test istatistikleri veya p değerleri kullanılarak yerleşik formüllerle türetilmiştir.
Yanlılık riskini değerlendirin
Her bir çalışma; randomizasyon, amaçlanan müdahalelerden sapmalar, eksik sonuç verileri, sonuç ölçümü ve seçici raporlama alanlarında Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) aracı kullanılarak sonuç düzeyinde değerlendirilmiştir17. Değerlendirmeler iki incelemeci tarafından bağımsız olarak gerçekleştirilmiş ve görüş ayrılıkları konsensüs yoluyla çözülmüştür.
Verileri istatistiksel olarak sentezleyin
Deneyler genelinde farklı bilişsel araçlar kullanıldığı için, standartlaştırılmış ortalama farklar (SMD'ler) Hedges' g kullanılarak hesaplanmıştır. Sonuç yönleri, pozitif değerler müdahaleyi destekleyecek şekilde harmonize edilmiştir. Hastalık evresindeki, tedavi süresindeki, ilaç bağlamındaki ve sonuç duyarlılığındaki beklenen varyasyonları hesaba katmak için kısıtlanmış maksimum olabilirlik kestirimi ile bir rastgele etkiler modeli kullanılmıştır. Cochran's Q, I2 ve τ2 değerleri raporlanmış ve havuzlanmış analize yalnızca üç deney dahil olduğu için heterojenlik ihtiyatla yorumlanmıştır. Evreye göre tabakalandırılmış sonuçlar birincil klinik yorum olarak kabul edilirken, tüm hastalık evreleri genelindeki havuzlanmış tahmin keşifsel olarak değerlendirilmiştir.
Hassasiyet analizlerini gerçekleştirin ve kesinliği değerlendirin
Hassasiyet analizleri; 36 aylık LipiDiDiet son nokta, yalnızca erken evre veya ilaçla tedavi görmemiş denemeler, birini-çıkarma analizleri, yalnızca birincil son noktalar, mümkün olan yerlerde hafızaya özgü son noktalar ve sabit etkiler modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kanıtların kesinliği; yanlılık riski, tutarsızlık, dolaylılık, imprecizyon ve yayın yanlılığı alanlarında GRADE yaklaşımı kullanılarak değerlendirilmiştir18. 10'dan az çalışma mevcut olduğu için huni grafiği asimetri testleri yapılmamıştır. Bunun yerine, yayın yanlılığı potansiyelini değerlendirmek amacıyla deneme kayıtları yayınlanmış raporlarla karşılaştırılmış ve deneme kayıtları taranmıştır19.
Sonuçlar
Çalışma seçimi
Arama sonucunda 234 kayıt tespit edilmiştir. 63 mükerrer kaydın çıkarılmasının ardından, 171 kayıt başlık ve özet taramasından geçirilmiştir. Yirmi bir tam metin rapor değerlendirilmiş ve bunların 17'si, çoğunlukla randomize edilmemiş raporlar, kontrolsüz genişletmeler, yalnızca biyobelirteç odaklı alt çalışmalar veya aynı çalışmanın mükerrer yayınları oldukları gerekçesiyle hariç tutulmuştur. Dört randomize kontrollü çalışma nitel olarak dahil edilmiş ve üç çalışma birincil kantitatif senteze uyumlu veriler sağlamıştır (Şekil 1).
Şekil 1: PRISMA 2020 akış diyagramı. Diyagram; tanımlama, tarama, tam metin değerlendirme, kalitatif dahil etme ve kantitatif dahil etme süreçlerini özetlemektedir. Souvenir I kalitatif olarak dahil edilmiş ancak önceden belirlenmiş birincil kantitatif senteze dahil edilmemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Çalışma özellikleri ve sonuç hiyerarşisi
Souvenir I ve Souvenir II, hafif AD demansı olan ilaç tedavisi almamış katılımcıları dahil etmiştir. Souvenir I, ortak birincil sonuçlar olarak gecikmiş sözel geri çağırma ve modifiye edilmiş 13 maddelik ADAS-Cog'u kullanırken, Souvenir II birincil sonuç olarak NTB bellek alanı z-skorunu kullanmıştır. S-Connect, arka plan kolinesteraz inhibitörleri ve/veya memantin tedavisi alan, hafiften orta dereceye AD demansı olan katılımcıları dahil etmiş ve birincil sonuç olarak 11 maddelik ADAS-Cog'u kullanmıştır. LipiDiDiet ise biyobelirteçlerle doğrulanmış prodromal AD'li katılımcıları dahil etmiş ve birincil sonuç olarak NTB 5 maddelik kompozit z-skorunu kullanmıştır. Tablo 1 birincil, ikincil ve keşifsel sonuçları birbirinden ayırmakta ve her bir senteze dahil edilen verileri tanımlamaktadır.
Birincil meta-analize üç çalışma katkıda bulundu (analiz edilen n = 906): 24. aydaki LipiDiDiet (n = 275), 24. haftadaki Souvenir II (n = 206) ve 24. haftadaki S-Connect (n = 425). Mevcut ortak birincil sonuç raporlaması, önceden belirlenmiş birincil sentez için uyumlu bir inceleme düzeyinde değişim puanı SMD sağlamadığından Souvenir I kalitatif sentezde kaldı. Şekil 2, çalışmaları ADle kontinuumu boyunca konumlandırmaktadır.
| Çalışma | Popülasyon | Randomize edilmiş | Analiz edildi | Süre | Birincil sonuç(lar) | İkincil/keşifsel sonuçlar | İncelemedeki rol | ||||||
| Hatıra I | Hafif AD demansı; ilaç kullanmamış; MMSE 20–26 | 225 (112 aktif; 113 kontrol) | 212 etkinlik popülasyonu | 12 hafta | WMS-R gecikmiş sözel geri çağırma; modifiye edilmiş 13 maddelik ADAS-Cog (eş-birincil) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; güvenlik | Sadece kalitatif: belirgin ortak birincil sonuç yapısı ve inceleme için yetersiz uyumlu standartlaştırılmış ortalama fark (SMD) verisi | ||||||
| Souvenir II | Hafif AD demansı; ilaç kullanmamış; ortalama MMSE 25,0 | 259 (130 aktif; 129 kontrol) | inceleme uç nokta veri seti için 206 | 24 hafta | NTB hafıza alanı z-skoru | NTB toplam; NTB yürütücü işlev; DAD; EEG; güvenlik | Birincil kantitatif sentez | ||||||
| S-Connect | Hafif-orta düzey AD demansı; MMSE 14–24; >%90'ı semptomatik tedaviyle | 527 (265 aktif; 262 kontrol) | birincil ADAS-Cog değişim puanı veri seti için 425 | 24 hafta | ADAS-Cog 11 maddelik ölçek | Kognitif Test Bataryası; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; güvenlik | Birincil kantitatif sentez | ||||||
| LipiDiDiet | Biyobelirteçle doğrulanmış prodromal AD; ilaç almamış | 311 (153 aktif; 158 kontrol) | 24. ayda 275; 36 aylık uzatma alt kümesinde 81 | 24 ay; 36 aylık uzatma | NTB 5 maddelik bileşik z-skoru | NTB hafıza; NTB yönetici işlev; NTB toplam; CDR-SB; hipokampal, tüm beyin ve ventrikül hacimleri; güvenlik | 24 aylık birincil sentez; 36 aylık duyarlılık analizi | ||||||
Tablo 1: Popülasyon, randomize edilen ve analiz edilen örnekler, süre, önceden belirlenmiş birincil sonuçlar, sıralı ikincil veya keşifsel sonuçlar ve meta-analizdeki rol dahil olmak üzere, dahil edilen randomize kontrollü çalışmaların basitleştirilmiş karşılaştırması.
Şekil 2: Dahil edilen çalışmaların Alzheimer hastalığı sürekliliği boyunca konumu. LipiDiDiet biyobelirteçle doğrulanmış prodromal AD; Souvenir I ve II ilaç kullanmamış hafif AD demansı; S-Connect tedavi görmüş hafif-orta şiddetli AD demansı hastalarını dahil etmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Yanlılık riski
Dört denemenin tamamı, eşleştirilmiş plasebo ürünleriyle randomize ve çift kör olarak yürütülmüştür. Birincil sonuç değerlendirmelerinin RoB 2 alanları genelinde düşük riskli olduğu yargısına varılmıştır (Tablo 2). Buna rağmen, kanıt tabanı tamamen üretici sponsorluğunda gerçekleşmiş olup, bu durum yorumlamada ve GRADE değerlendirmesinde ayrı olarak ele alınmıştır.
| Çalışma | Randomizasyon | Sapmalar | Eksik veriler | Sonuç ölçümü | Rapor edilen sonuç | Genel |
| Souvenir I | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük |
| Souvenir II | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük |
| S-Connect | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük |
| LipiDiDiet | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük | Düşük |
Tablo 2: Cochrane RoB 2 kullanılarak yapılan sonuç düzeyindeki yanlılık riski değerlendirmesi.
Üç denemenin tamamının birleşimi
Önceden belirlenmiş üç birincil bilişsel sonucun keşifsel rastgele etkiler sentezi, küçük ve anlamlı olmayan bir havuzlanmış etki üretmiştir (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 ila 0.26; p = 0.35). Heterojenlik orta düzeydeydi (I2 = 41.8%; τ² = 0.010), ancak Q testi istatistiksel olarak anlamlı değildi (Q = 3.36; df = 2; p = 0.19). I2 değerinin orta düzeydeki büyüklüğü ile evre, süre, ilaç bağlamı ve son nokta seçimindeki klinik olarak önemli farklılıklar, evreye özgü tahminlerin ayrı ayrı sunulmasını desteklemiştir (Tablo 3). Şekil 3 birincil sonuç tahminlerini göstermektedir.
Şekil 3: Önceden belirlenmiş birincil bilişsel sonuçların forest plot grafiği. Pozitif standartlaştırılmış ortalama farklar müdahaleyi desteklemektedir. Birleştirilmiş tahmin, kısıtlı maksimum olabilirlik rastgele etkiler modeli kullanılarak yapılmıştır. Orijinal deney boylamsal model p değerleri belirtilen yerlerde raporlanmıştır ve yeniden yapılandırılmış inceleme düzeyindeki SMD'ler için güven aralıklarından ayırt edilmelidir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Hastalık evresi | Deneme | Kesin sonuç | Zaman noktası | Analiz edilen n | SMD (%95 GA) | p değeri | Yüzde yavaşlama |
| Prodromal AD | LipiDiDiet | NTB 5 maddelik bileşik z-skoru | 24 ay | 275 | 0,16 (-0,08 ila 0,41) | 0.166 | 74%* |
| Hafif AD demansı, ilaç tedavisi görmemiş | Souvenir II | NTB hafıza alanı z-skoru | 24 hafta | 206 | 0,21 (-0,06 ile 0,49 arası) | 0.023 | Uygulanamaz‡ |
| Tedavi gören, hafif ila orta dereceli AD demansı | S-Connect | ADAS-Cog 11 maddelik ölçek | 24 hafta | 425 | -0,06 (-0,25 ile 0,13 arası) | 0.513 | Uygulanamaz |
| Tüm aşamalar birleştirilmiş | Her üç deneme | Keşifsel havuzlanmış bilişsel sonuç | Birincil sonlanım noktaları | 906 | 0,08 (-0,09 ile 0,26 arası) | 0.35 | Tahmin edilemiyor |
Tablo 3: Önceden belirlenmiş birincil bilişsel sonuçlar için evreye özgü ve havuzlanmış tahminler. Kesin sonuç araçları ve anlamlı şekilde tahmin edilebildiği durumlarda yavaşlama yüzdeleri gösterilmiştir.
Prodromal AD: 24 aylık birincil son nokta
LipiDiDiet'te, önceden belirlenmiş NTB 5 maddelik kompozit birincil son nokta, 24. ayda istatistiksel olarak anlamlı olmayan küçük bir SMD göstermiştir (SMD = 0.16; %95 CI, -0.08 ila 0.41; orijinal boylamsal model p = 0.166). Gözlemlenen son nokta değişikliklerine dayanarak (-0.028 aktif vs -0.108 kontrol), sayısal fark, kontrole kıyasla yaklaşık %74 daha az gözlemlenen azalmaya karşılık gelmektedir. Kontrol grubundaki azalma beklenenden önemli ölçüde daha düşük olduğu için bu yüzde kararsızdır ve anlamlı olmayan model tahmininden bağımsız olarak yorumlanmamalıdır.
Hafif ADle demans: 24 haftalık birincil sonlanım noktası
Souvenir II çalışmasında, birincil NTB bellek alanı son nokta verisi müdahaleyi desteklemiştir (SMD = 0.21; %95 GA, -0.06 ile 0.49 arası). Orijinal tekrarlı ölçümler analizi p = 0.023 olarak bildirmiştir. Bu p-değeri ile derlemenin SMD güven aralığı arasındaki belirgin fark, çalışma p-değerinin tekrarlı ölçümler ve kovaryat düzenlemesi kullanarak boylamsal seyirleri test etmesinden, derleme güven aralığının ise 24. hafta son nokta değişim puanı verilerinden yeniden oluşturulmasından kaynaklanmaktadır. Her iki sonuç da küçük bir etkiye işaret etmektedir, ancak derleme düzeyindeki tahmin belirsizliğini korumaktadır.
Hafif-orta derece AD demansı: 24 haftalık birincil sonlanım noktası
S-Connect çalışmasında, birincil 11 maddelik ADAS-Cog sonlanım noktasında herhangi bir fark gözlemlenmemiştir (SMD = -0.06; %95 CI, -0.25 ile 0.13 arası; boylamsal model p = 0.513). Bilişsel Test Bataryası, CDR-SB veya ADCS-ADL için anlamlı bir fark rapor edilmemiştir. 24 haftalık tasarım, temel olarak halihazırda standart farmakoterapi alan katılımcılardaki kısa vadeli semptomatik ek tedavi etkilerini değerlendirmiştir.
Hassasiyet analizleri
36 aylık LipiDiDiet uzatmasının ikamesi, NTB 5 maddelik kompozit skor için orta düzeyde yeniden yapılandırılmış standardize bir etki üretmiştir (inceleme SMD = 0.47; %95 GA, 0.02 ile 0.91 arası) (Tablo 4). Orijinal boylamsal model daha küçük bir standardize etki (Cohen d = 0.26), 0.212'lik bir ortalama fark (%95 GA, 0.044 ile 0.380 arası), p = 0.014 ve %60 daha az azalma bildirmiştir. Bu ayrım farklı analitik girdileri yansıtmaktadır ve hassasiyet tahmini yorumlanırken korunmalıdır.
| Analiz | Dahil edilen veriler | Etki tahmini | p değeri | Yorumlama |
| Birincil rastgele etkiler REML | Tüm 3 deneme | 0,08 (-0,09 ila 0,26) | 0.35 | I² = 41.8%; τ² = 0.010 |
| Yalnızca erken evre/ilaç kullanmamış | LipiDiDiet 24 ay + Souvenir II | 0,31 (-0,06 ila 0,68) | 0.099 | I² = 0% |
| Sabit etkili model | Tüm 3 deneme | 0,08 (-0,07 ila 0,22) | 0.31 | Sonuç değişmedi |
| 36. ay zaman noktası değiştirildi | LipiDiDiet 36 ay + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13 ila 0,44) | 0.283 | I² yaklaşık %66 |
| LipiDiDiet 36 aylık deneme tahmini | NTB 5 maddelik kompozit | Yayımlanmış d = 0,26; yeniden yapılandırılmış inceleme SMD = 0,47 (0,02 ile 0,91 arası) | 0,014 yayınlanmış model | Genişletme alt kümesi; analitik tahminler girdiye göre farklılık gösterir |
Tablo 4: Birincil bilişsel sentez için duyarlılık analizleri.
S-Connect hariç tutulduğunda, daha erken evredeki iki ilaç-naif çalışma için havuzlanmış tahmin 0,31 (%95 GA, -0,06 ila 0,68; p = 0,099) ve I2 %0 idi. Üç çalışmanın tamamı üzerinden yapılan sabit etkili tahmin 0,08 (%95 GA, -0,07 ila 0,22; p = 0,31) idi. Bu analizler, tüm evreler için havuzlanmış tahminin küçük ve belirsiz olduğu sonucunu değiştirmemiştir. Tedavi süresine ilişkin yorumlayıcı ifadeler Tartışma bölümüne saklanmıştır.
Hafıza, bilişsel-fonksiyonel ve volumetrik sonuçlar
24. ayda, LipiDiDiet NTB bellek alanı skorunda anlamlı bir fark bildirmedi (p = 0.101), ancak CDR-SB'de daha az kötüleşme (p = 0.005; %45 daha az kötüleşme), daha az hipokampal hacim kaybı (p = 0.005) ve daha az ventriküler genişleme (p = 0.046) saptandı. Tüm beyin hacmi farkı 24. ayda anlamlı değildi (p = 0.265). 36. ayda, boylamsal analizler NTB bellek alanı (p = 0.008; %76 daha az azalma), CDR-SB (p = 0.014; %45 daha az kötüleşme), hipokampal hacim (p = 0.002; %33 daha az kötüleşme), tüm beyin hacmi (p = 0.021; %22 daha az kötüleşme) ve ventriküler hacim (p = 0.042; %20 daha az ventriküler kötüleşme) açısından müdahale grubunun lehine sonuçlar verdi. Şekil 4 standartlaştırılmış birincil, ikincil ve temel ikincil sonuç tahminlerini göstermektedir.
Şekil 4: Standardize edilmiş birincil, ikincil ve temel ikincil sonuç tahminleri. Hata çubukları %95 güven aralıklarını göstermektedir. Ölçek yönü harmonize edildikten sonra pozitif değerler müdahale lehinedir. 24 aylık satırlar için standardize edilmiş etkiler, rapor edilen uç nokta değişim puanı verilerinden hesaplanmıştır; 36 aylık LipiDiDiet satırları için yayınlanmış boylamsal model Cohen d değerleri gösterilmiştir ve güven aralıkları ilgili model tahminlerinden yeniden ölçeklendirilmiştir. Orijinal model p değerleri gösterildiğinden, p değerleri ve yeniden oluşturulan standardize güven aralıklarının tam olarak örtüşmesi gerekmez. *Yaklaşık %74'lük değer, gözlemlenen NTB ortalama değişimlerini kullanır ve plasebo düşüşü küçük olduğu için kararsızdır. †Gözlemlenen değişimden hesaplanan tanımlayıcı yüzde. ‡Her iki grup da iyileşme gösterdiğinde yüzdeyle yavaşlama yorumlanamaz. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Souvenir II çalışmasında, NTB toplam puanında bir eğilim (p = 0,053) görülürken, NTB yürütücü işlev alanı sonucu anlamlı değildi (p = 0,686). S-Connect çalışmasında, ikincil bilişsel ve fonksiyonel sonuçlar nötr seyretmiştir. Her iki grubun da iyileştiği veya paydanın sıfıra yakın olduğu sonuçlar için, ortaya çıkacak yüzdenin yanıltıcı olacağı gerekçesiyle yüzde yavaşlama hesaplanmamıştır.
Güvenlik ve tolerabilite
Müdahale genel olarak iyi tolere edilmiştir. Yan etki ve ciddi yan etki paternleri gruplar arasında benzerlik göstermiş ve ana çalışmalarda uyum oranı %90'ın üzerine çıkmıştır. Herhangi bir tutarlı güvenlik sinyali ortaya çıkmamıştır.
Yayın yanlılığı
Sadece üç çalışmanın kantitatif senteze katkıda bulunması nedeniyle resmi huni çizelgesi (funnel-plot) asimetri testi gerçekleştirilmemiştir. ClinicalTrials.gov ve WHO ICTRP aramaları ile kayıtlı protokollerin yayınlarla karşılaştırılması sonucu, tamamlanmış ancak yayınlanmamış herhangi bir randomize çalışma tespit edilmemiştir. Kanıt temeli küçük olduğu ve üretici sponsorluğunda yürütüldüğü için yayın yanlılığı dışlanamaz.
Kanıt güvenilirliği
Keşifsel havuzlanmış bilişsel sonuç için GRADE kesinliği; klinik evreler ve sonuç bağlamları arasındaki tutarsızlıklar nedeniyle düşürülerek orta derece olarak değerlendirilmiştir. Evreye özgü tahminler ise hassasiyetsizlik, genişletilmiş örneklem büyüklüğü ve replikasyon eksikliğine bağlı olarak orta veya düşük olarak değerlendirilmiştir. Tablo 5, her bir kesinlik değerlendirmesi için kullanılan kesin sonuç aracının adını belirtmektedir.
| Sonuç/popülasyon | Çalışmalar/katılımcılar | Kesin sonuç ölçütü | Etki | GRADE kesinliği | Gerekçe | |||||
| Tüm aşamalar birleştirilmiş olarak | 3; n = 906 | NTB 5 madde, NTB bellek alanı ve ADAS-Cog birincil son noktaları | SMD 0,08 (-0,09 ile 0,26 arası) | Orta düzeyde | Evre, süre ve kullanılan araçlar arasındaki klinik tutarsızlıklar nedeniyle notu düşürüldü | |||||
| Prodromal AD, 24 ay | 1; n = 275 | NTB 5 maddelik kompozit z-skoru | SMD 0,16 (-0,08 ila 0,41) | Orta düzeyde | Tek deneme; GA sıfırıyla kesişiyor; aşama içi tekrarlama yok | |||||
| Prodromal AD, 36 ay | 1; uzatma alt kümesi | NTB 5 maddelik kompozit z-skoru | Yayımlanmış d = 0,26; p = 0,014 | Düşük | Genişletme analizi; aşınma/daha küçük örneklem; replikasyon yok | |||||
| Hafif AD, ilaç tedavisi görmemiş | 1; n = 206 | NTB bellek alanı z-skoru | SMD 0,21 (-0,06 ila 0,49) | Orta düzeyde | Tek deneme; yeniden yapılandırılmış CI sıfır değerini kapsıyor | |||||
| Tedavi görmüş, hafif-orta derecede AD | 1; n = 425 | ADAS-Cog 11 maddelik | SMD -0,06 (-0,25 ila 0,13) | Orta düzeyde | Tek deneme; sıfıra yakın merkezlenmiş kesin tahmin | |||||
| Prodromal bilişsel-fonksiyonel sonuç | 1 | 24. ve 36. aylarda CDR-SB | p = 0,005 ve p = 0,014 | Orta düzeyde | Tek üretici sponsorlu çalışma; zaman noktaları boyunca tutarlı | |||||
| Prodromal yapısal sonuçlar | 1 | Hipokampal, tüm beyin ve ventriküler MRG hacimleri | Karmaşık 24 aylık sonuçlar; anlamlı 36 aylık sonuçlar | Düşük | İkincil sonuçlar; tekli deney; çoklu karşılaştırmalar | |||||
| Güvenlik/tolerabilite | 4 | Yan etkiler, ciddi yan etkiler, uyum | Plaseboya benzer; uyum >90% | Orta düzeyde | Tutarlı, ancak sınırlı örneklem ve süre | |||||
Tablo 5: Her satır için kullanılan kesin sonuç ölçümü ile birlikte GRADE bulgular özeti.
Veri Kullanılabilirliği
Çalışma düzeyinde ekstraksiyon verileri, türetilmiş etki büyüklüğü veri seti ve tekrarlanabilir Stata analiz kodları Ek Dosya 1 ve Ek Dosya 2'de sunulmuştur. Ek çalışma kitabı, nicel sentezin denetlenmesi için yeterli olan kaynak alanları ve hesaplama notlarını içermektedir.
Ek Dosya 1: Çalışma düzeyinde veri çıkarma verileri ve türetilmiş etki büyüklüğü hesaplamaları. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Ek Dosya 2: Stata_Analysis_Code.do.Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
Bu derlemede bilişsel etkiler birincil sonuç alanı olarak ele alınmış ve uygun veriler mevcut olduğunda ek olarak belleğe özgü sonuçlar, CDR-SB ve volumetrik sonuçlar sentezlenmiştir. Üç birincil bilişsel son nokta genelinde, tüm evrelerin havuzlanmış etkisi küçük ve anlamlı değildir. Evreye özgü sonuçlar farklılık göstermiştir: 24 aylık prodromal-AD NTB birincil son noktası anlamlı değildi (p = 0.166), hafif ilaçla tanışmamış AD birincil bellek sonucu, anlamlı bir boylamsal model testi (p = 0.023) ile küçük bir etki göstermiş ancak inceleme düzeyindeki SMD kesinlikten uzak kalmıştır ve tedavi görmüş hafif-orta derece AD çalışması nötr seyretmiştir (p = 0.513). Her bir evre yalnızca bir kantitatif çalışma ile temsil edildiği için, bu karşılaştırmalar hastalık evresinin tedavi etkinliğini değiştirdiğinin kanıtı olmaktan ziyade hipotez oluşturma niteliğindedir.
Bitiş noktası hiyerarşisi önemlidir. Souvenir I, gecikmiş sözel hatırlamada iyileşme göstermiş ancak ko-birincil modifiye ADAS-Cog sonucunda bunu başaramamıştır10. Ardından Souvenir II, önceden belirlenmiş birincil bitiş noktası olarak NTB bellek alanını seçmiş ve küçük bir boylamsal etki bildirmiştir11. S-Connect, daha ileri aşamada tedavi görmüş bir popülasyonda 24 hafta boyunca ADAS-Cog kullanmıştır; bu tasarım, sinaptik biyolojideki yavaş değişimleri tespit etmekten ziyade, kısa süreli semptomatik ekleme etkilerini tespit etmeye daha uygundur12. LipiDiDiet, prodromal AD'de 24 ay boyunca daha geniş bir NTB kompoziti kullanmış ve uygun CDR-SB ve hipokampal bulgulara rağmen bu birincil bitiş noktasını karşılayamamıştır13. Bu nedenle çalışmalar, yalnızca aşama bakımından değil, aynı zamanda süre ve birincil ölçüm araçlarının yapısı ve duyarlılığı bakımından da farklılık göstermektedir.
CDR-SB bulguları özellikle dikkat çekicidir. Bilişsel durumu ve fonksiyonu birleştiren CDR-SB, pivotal anti-amiloid monoklonal antikor çalışmalarında ve düzenleyici değerlendirmelerde merkezi bir klinik sonlanım noktası haline gelmiştir. Clarity AD çalışmasında, lecanemab 18 aylık CDR-SB kötüleşmesini 0,45 puan azaltmış, bu da plaseboya kıyasla %27'lik bir yavaşlamaya karşılık gelmiştir20. TRAILBLAZER-ALZ 2 çalışmasında, temel etkinlik sonucu iADRS olsa da, donanemab 76. haftada anlamlı CDR-SB farkları yaratmıştır21. Bu karşılaştırmalar dolaylı etkinlik karşılaştırmaları olarak yorumlanmamalıdır; çünkü popülasyonlar, mekanizmalar, süreler, tahmin edilen değerler (estimandlar) ve güvenlik profilleri farklılık göstermektedir. Aksine bu durum, LipiDiDiet çalışmasındaki hem 24. ayda (p = 0,005) hem de 36. ayda (p = 0,014) elde edilen anlamlı CDR-SB bulgularının neden klinik olarak ilgili olduğunu ve bağımsız olarak tekrarlanmasını gerektirdiğini göstermektedir.
24. ayda, LipiDiDiet NTB birincil sonlanım noktası, ham grup ortalamalarına dayalı olarak yaklaşık %74 daha az gözlemlenen düşüş göstermiştir, ancak model tabanlı karşılaştırma anlamlı değildir ve plasebo grubundaki düşüş öngörülenden çok daha küçüktür. Plasebo paydası küçük olduğunda, yavaşlama yüzdesi istikrarsız hale gelebilir; bu nedenle SMD'ler, mutlak model farkları, güven aralıkları ve p değerleri birlikte değerlendirilmelidir. 36. ayda, yayınlanan boylamsal model, NTB 5 maddeli kompozit skorunda %60, bellek alanında %76 daha az düşüş ve CDR-SB'de %45 daha az kötüleşme rapor etmiştir14. Bilişsel-fonksiyonel ve volumetrik sonuçların uyumu ile hipokampal, tüm beyin ve ventriküler ölçümler için nominal istatistiksel anlamlılık, biyolojik makuliyeti güçlendirmekte ancak önceden belirlenmiş klinik bir birincil sonlanım noktasının onaylamasının yerini tutmamaktadır.
Post hoc bir zaman bileşeni analizi, 24 aylık LipiDiDiet bulgularını; NTB, CDR-SB ve hipokampal hacim bileşenlerinin toplamında tahmini 9 aylık bir hastalık süresi tasarrufuna dönüştürdü ve bu durum hastalık süresinde %38'lik bir yavaşlamaya karşılık gelmektedir22. Bireysel tahminler; NTB için yaklaşık 9,0 ay, CDR-SB için 10,5 ay ve hipokampal hacim için 7,2 ay olarak belirlenmiştir. Bu çerçeve klinik yorumlanabilirliği artırabilir, ancak keşifsel niteliktedir, kısmen üretici tarafından desteklenmiştir ve klinik anlamlılığın yerleşik bir ölçüsü olarak kullanılmadan önce prospektif validasyon gerektirmektedir.
Biyolojik gerekçe makul görünmeye devam etmektedir. Formülasyon, membran fosfolipid sentezi için öncüller ve kofaktörler sağlamaktadır ve kombine öncül takviyesi deneysel modellerde sinaptik belirteçleri artırmıştır7,8,9,23. Hastalığın erken evreleri, böyle bir müdahale için daha fazla sinaptik substrat barındırabilirken, geç evredeki nöronal ve sinaptik kayıplar ölçülebilir yanıtı kısıtlayabilir. Yine de evre, süre, ilaç kullanımı ve son nokta seçimi denemeler arasında karışıktır; mevcut veri seti, herhangi bir faktörün nedensel katkısını tek başına izole edememektedir.
Orta düzeydeki I2 tahmini Q testi ile istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır, ancak yalnızca üç çalışmanın mevcut olduğu durumlarda istatistiksel anlamsızlık homojenliği kanıtlamaz. S-Connect'in çıkarılması I2 değerini %0'a düşürmüştür; bu da ileri evrede tedavi edilen denemenin çalışmalar arası varyasyona önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu nedenle, a priori olarak gerçek klinik ve metodolojik varyasyon beklendiği için rastgele etkiler modellemesi korunmuştur. Çalışma sayısının azlığı τ² hassasiyetini sınırlamakta ve resmi meta-regresyonu uygunsuz kılmaktadır.
Daha geniş beslenme literatürü de temkinli bir yorumlamayı desteklemektedir. Mevcut AD vakalarında gerçekleştirilen tek besin maddeli çalışmalar genellikle etkisiz sonuçlanmışken, çok alanlı önleme yaklaşımları en net sinyallerini henüz demans tanısı almamış risk altındaki popülasyonlarda göstermiştir24,25,26,27. Çok besin maddeli bir strateji mekanik olarak tek bir besin maddesinden farklılık gösterebilir, ancak bu durum; uyumlu sonuçlara ve önceden belirlenmiş tahmin edicilere sahip, yeterli güce sahip bağımsız çalışmalara olan ihtiyacı ortadan kaldırmaz.
Klinik yorumlama açısından mevcut kanıtlar, müdahalenin farmakolojik tedavi alan hafif-orta derece AD için yerleşik bir yardımcı tedavi olarak sunulmasını desteklememektedir. Nicel senteze katkıda bulunan, daha erken evredeki ve ilaç kullanmamış hastaların yer aldığı iki çalışmanın yönsel tutarlılığı, erken evre için olası bir rolü desteklemektedir; en güçlü boylamsal bilişsel-fonksiyonel ve yapısal kanıtlar LipiDiDiet'ten elde edilmiştir. Kısa süreli uygulamalarda anlamlı etkiler beklenmemelidir; sürekli maruziyet biyolojik olarak makul görünmektedir, ancak mevcut çalışmalarda daha uzun süreler erken evrelerle karıştırılmıştır. Kesin uygulama önerileri yapılmadan önce bağımsız tekrarlar önerilmektedir.
Dahil edilen tüm çalışmalar üretici tarafından finanse edilmiştir. Değerlendirilen sonuçlar için RoB 2 değerlendirmeleri düşük çıkmıştır, ancak sponsorluk; tasarımı, son nokta seçimini, analizi ve yayını etkileyebilir. Kayıt aramaları, yayınlanmamış tamamlanmış çalışmalar ortaya çıkarmamıştır, ancak yayın ve geliştirme yanlılığı dışlanamaz.
Güçlü yönler arasında prospektif PROSPERO kaydı, PRISMA 2020 raporlaması, bağımsız tarama ve veri çıkarma, sonuç düzeyinde RoB 2 değerlendirmesi, önceden belirlenmiş evre stratifikasyonu, duyarlılık analizleri ve GRADE değerlendirmesi yer almaktadır. Kısıtlılıklar arasında yalnızca üç kantitatif çalışmanın olması, evre başına bir çalışma düşmesi, farklı sonlanım araçları ve süreleri, bazı sonuçlar için yeniden yapılandırılmış etki büyüklükleri, resmi küçük çalışma yanlılığı testlerinin yapılamaması, üretici sponsorluğu, ağırlıklı olarak yüksek gelirli ortamlar ve bireysel katılımcı verilerinin eksikliği bulunmaktadır.
Gelecekteki çalışmalar, biyobelirteçlerle doğrulanmış erken evre AD popülasyonlarını dahil etmeli, CDR-SB dahil olmak üzere harmonize edilmiş kognitif ve kognitif-fonksiyonel sonuçlar kullanmalı, payda varsayımları ile birlikte mutlak farkları ve yüzdelik yavaşlamayı raporlamalı ve kalıcı etkileri değerlendirmek için katılımcıları yeterince uzun süre takip etmelidir. Üretici sponsorluğu dışındaki bağımsız replikasyonlar önerilmektedir. Bireysel katılımcı verileri; başlangıç kognisyonunun, APOE ε4 taşıyıcılık durumunun, beslenmeyle ilgili biyobelirteçlerin ve eş zamanlı tedavinin etki düzenleyiciler olarak incelenmesine olanak sağlayacaktır. Hastalık seyrini değiştiren anti-amiloid tedavi ile kombinasyon, çıkarım yapmak yerine prospektif olarak test edilmelidir.
Sonuç olarak, aşamalar genelindeki birleştirilmiş birincil bilişsel etki küçük ve anlamlı değildir. İki erken evre ilaç-naif çalışma yönsel olarak tutarlı iken, tedavi edilmiş hafif ila orta dereceli AD çalışması nötr sonuçlanmıştır. LipiDiDiet, daha uzun takip süresince en güçlü bilişsel-fonksiyonel ve volumetrik sinyali sağlamıştır, ancak 24 aylık bilişsel birincil sonlanım noktası anlamlı değildir ve evreye özgü bulgular henüz tekrarlanmamıştır. Mevcut kanıtlar, kesin klinik etkinlik iddialarını değil, bağımsız daha ileri araştırmaların yapılmasını desteklemektedir.
Açıklamalar
Yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir rakip finansal çıkar veya diğer çıkar çatışmalarının olmadığını beyan ederler.
Teşekkürler
Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (Hibe No. 81200184) tarafından desteklenmiştir. Yazarlar, bu incelemede kullanılan birincil verileri oluşturdukları için dahil edilen randomize kontrollü çalışmaların araştırmacılarına teşekkür ederler.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Güncel RoB 2 aracı (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Sonuç düzeyinde yanlılık riski değerlendirmesi |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Referans yönetimi ve mükerrer kayıtların temizlenmesi |
| PRISMA 2020 kontrol listesi ve akış diyagramı | PRISMA Statement Group | 2020 versiyonu (https://www.prisma-statement.org/) | Sistematik inceleme raporlaması ve çalışma akışı dokümantasyonu |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Web uygulaması (https://www.rayyan.ai/) | Bağımsız başlık/özet ve tam metin taraması |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Versiyon 18 (https://www.stata.com/) | İstatistiksel sentez ve forest-plot doğrulaması |
Kaynaklar
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.