Yöntem makalesi

Farmakolojik Mekanizmaları İncelemek için Boylamsal DBS Kayıtlarından Yararlanmak: Oreksin Antagonistlerinin Genişletilmiş Amigdala Aktivitesi Üzerindeki Rolünün Araştırılması

82 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72502

⸱

6 Ekim 2026

 ,  ,  ,  , 
1Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, 2Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of California, San Francisco, 3Department of Neurology, University of California, San Francisco

Bu makalede

Özet

Derin beyin stimülasyonu (DBS) teknolojisindeki ilerlemeler, artık terapötik stimülasyon sağlamanın yanı sıra implante edilmiş elektrotlardan elektrofizyolojik sinyallerin kaydedilmesine olanak tanımaktadır. Uzun süreli intrakraniyal DBS kayıtları, uyku uyarıcı ilaçlar gibi farmakolojik ajanların nöral etkilerini karakterize ederek, bu ajanların devre tabanlı etki mekanizmalarını anlamak için benzersiz bir fırsat sunmaktadır.

Özet

Derin beyin stimülasyonu (DBS) teknolojisindeki gelişmeler, artık stimülasyon sağlamanın yanı sıra implante edilmiş elektrotlardan elektrofizyolojik sinyallerin kaydedilmesine de olanak tanımaktadır. Bu intrakraniyal kayıtlar, insan deneklerde beyin aktivitesinin semptomlar ve doğal davranışlarla ilişkili olarak zaman içinde ölçülmesi için nadir bir fırsat sunmaktadır. Objektif biyobelirteçler, farmakolojik ajanlar gibi tedavi müdahalelerinin insan deneklerdeki devre düzeyindeki etki mekanizmalarını belirlemek için kullanılabilir. Burada yazarlar, psikotropik ilaçların nöral etkilerini karakterize etmek amacıyla, farmakolojik müdahaleler sırasında doğal ortamlarda uzun süreli elektrofizyolojik kayıtlar gerçekleştirme yöntemlerini açıklamaktadırlar. Yazarlar, beta aktivitesinin stria terminalis yatak çekirdeğinden (BNST) boylamsal olarak izlendiği, komorbid insomni ile birlikte seyreden şiddetli, refrakter OKB nedeniyle DBS alan bir hastanın açıklayıcı vakasını sunmaktadırlar. Yazarlar, insomni için gece alınan, uyku uyarıcı bir oreksin antagonistinin doz azaltımının, gece boyunca BNST uyarılmışlık beta biyobelirteçlerini önemli ölçüde artırdığını tespit etmişlerdir. Bu vaka çalışması, uyarılmışlıkla ilişkili BNST aktivitesinin düzenlenmesinde oreksin sinyalizasyonunun rolünü kanıtlamakta ve farmakolojik ajanların devre tabanlı etki mekanizmalarının belirlenmesinde DBS kayıtlarının faydasını vurgulamaktadır.

Giriş

Düzensiz beyin elektrofizyolojik aktivitesi, birçok nöropsikiyatrik bozukluğun patofizyolojisinin merkezinde yer alır. Bu nedenle, bu durumların tedavisine yönelik farmakolojik ajanlar, semptomları ve davranışı değiştirmek için beynin endojen elektrofizyolojik aktivitesini modifiye ederek etki göstermelidir. Ancak, beyin elektriksel aktivitesini izlemek için yazarların kullandığı yöntemler sınırlı kalmaya devam etmektedir. Günümüzde, insan deneklerde farmakolojik ajanların nöral etkilerini karakterize etmek için temel modalite fonksiyonel görüntülemedir. Fonksiyonel görüntüleme, invaziv olmaması ve mekansal olarak kapsamlı olması gibi avantajlar sunsa da, genellikle metabolik aktiviteyi elektrofizyolojik aktivite için vekil bir ölçü olarak kullanır ve zamansal örneklemesi sınırlıdır; beyin aktivitesinin yalnızca belirli zaman dilimlerindeki kısa bir anlık görüntüsünü yakalar. Bu nedenle, doğal semptomların ve davranışların zaman ölçekleri boyunca beyin elektriksel aktivitesini doğrudan izleyebilen yöntemler, farmakolojik ajanların mekanizmalarını anlama yeteneğine büyük katkı sağlayacaktır.

Derin beyin stimülasyonu (DBS), hareket bozuklukları, epilepsi ve obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) gibi refrakter nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde sıklıkla kullanılan hedef odaklı, devre tabanlı bir tedavi yöntemidir1,2. DBS, düzensizleşmiş nöral devreleri modüle etmek amacıyla derin beyin yapılarına implante edilen elektrotlar aracılığıyla iletilen elektriksel stimülasyonu içerir. DBS teknolojisindeki ilerlemeler, artık stimülasyon sağlamanın yanı sıra elektrotlardan lokal alan potansiyeli (LFP) sinyallerinin kaydedilmesine olanak tanıyarak kronik intrakraniyal kayıtlar aracılığıyla beyin aktivitesinin boylamsal olarak ölçülmesini mümkün kılmaktadır1,2,3,4. Bu elektrofizyolojik sinyaller, hastalığa özgü semptomların ve terapötik yanıtların objektif biyobelirteçlerini tanımlamak için kullanılabilir5,6,7. Günümüzde bu klinik biyobelirteçler, tespit edilen patolojik beyin aktivitesi değişimlerine yanıt olarak stimülasyon parametrelerini ayarlayan adaptif DBS'nin geliştirilmesinde kullanılmıştır3,6,8. Bu elektrofizyolojik kayıtlar ayrıca, günler ile aylar süren zaman dilimlerinde kognitif ve davranışsal durumların nöral korelasyonlarını belirlemek için de kullanılabilir6,8,9.

Nöromodülatuar müdahalelerin etkisini karakterize etmenin yanı sıra, intrakraniyal kayıtlar, doğal ortamlardaki farmakolojik ajanlara yanıt olarak aktivitedeki elektrofizyolojik değişimleri sürekli olarak karakterize etmek için nadir bir fırsat sunar. Örneğin, Parkinson hastalığında dopamin replasman ilaçlarının, motor semptomlardaki iyileşmelerle ilişkili olan patolojik kortiko-bazal gangliya beta osilasyonlarını baskılayabildiği gözlemlenmiştir10. Benzer yaklaşımlar, uyku bozuklukları8,11 gibi diğer nöropsikiyatrik durumlarda ilaçların devre tabanlı etki mekanizmalarını karakterize etmek için kullanılabilir.

Burada yazarlar, klinik semptom ölçümleri ve doğal koşullar altında giyilebilir sensör tabanlı davranış ölçümleriyle paralel olarak, Medtronic Percept BrainSense kayıt sistemini kullanarak boylamsal intrakraniyal elektrofizyolojik verilerin elde edilmesine yönelik bir protokol açıklamaktadır. Günümüzde, ticari olarak mevcut DBS cihazları, beyin aktivitesini frekansla sınırlı bir bantta birkaç hafta boyunca sürekli olarak kaydedebilmektedir. Bu protokol, ilgilenilen biyobelirtecin spektral frekansının önceki araştırma çalışmalarıyla önceden bilindiği varsayımı üzerine kuruludur. Bu vaka çalışmasında araştırmacılar, sirkadiyen uyku-uyanıklık aktivitesi ve oreksin antagonisti lemboreksantın etkileriyle ilgili elektrofizyolojik aktiviteyi kronik olarak kaydetmektedir. Bununla birlikte, burada açıklanan yöntemler geneldir ve diğer semptom/davranış alanları ile farmakolojik ajan sınıflarında yaygın olarak uygulanabilir.

Protokol

Bu protokol, California Üniversitesi, San Francisco (UCSF) tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır. Burada sunulan veriler, İnsani Cihaz İstisnası kapsamında onaylanmış bir implante edilebilir puls jeneratörü (IPG) kullanılarak OKB için derin beyin stimülasyonu (DBS) uygulanan, ağır, tedaviye dirençli OKB ve komorbid insomniye sahip bir bireyden elde edilmiştir. Kronik intrakraniyal nöral kayıtların, giyilebilir fizyolojik verilerin ve öz-bildirimle davranışsal ölçümlerin toplanmasına izin veren UCSF Kurumsal İnceleme Kurulu (IRB) onaylı bir protokol (IRB: 20-31239 ) için katılımcıdan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Bu bireyin insomnia tedavisi, uykuya yardımcı lemborexant ilacı ile yürütülmekteydi. Lemborexant, oreksin-1 ve oreksin-2 reseptörlerinin çift inhibitörüdür. Burada yazarlar, katılımcının insomnia durumundaki iyileşme döneminin ardından ilaçtan uzaklaştırılması sürecinde, lemborexant dozunun 10 mg'dan 5 mg'a düşürülmesinin stria terminalis yatağı çekirdeği (BNST) içerisinde kaydedilen intrakraniyal beta sinyalleri üzerindeki etkilerini karakterize etmektedirler.

1. Boylamsal intrakraniyal elektrofizyolojik kayıtlar için cihaz kurulumu

  1. Kayıt yapılandırmasını ayarlamak için klinisyen programlayıcısı içindeki BrainSense programlama özelliğine erişin. Buna BrainSense sekmesi altındaki Stimulation settings kısmından erişilebilir. ‘Setup’ düğmesine ve ardından ‘Run Signal Test’ simgesine tıklayın.
  2. ‘Sensing Setup- Electrode Configuration’ ekranında, bipolar kayıt kontaklarını seçin. Kayıtlar yalnızca monopolar stimülasyon ile alınabilir ve kayıt kontakları, monopolar stimülasyon kontaklarını çevrelemelidir.
  3. Kayıt yapmak istediğiniz merkez frekansını belirtin.
    NOT: BrainSense zaman çizelgesi kayıtları, belirtilen frekans merkezli ve önceden tanımlanmış 5 Hz frekans bandı içinde 10 dakikalık aralıklarla gücü boylamsal olarak toplayacaktır. IPG, zaman çizelgesi verilerini yaklaşık bir ay boyunca saklayabilir. Ardından ‘Save and Exit’ seçeneğine tıklayın ve oturumu sonlandırın.

2. İlaç çizelgesinin ve doz ayarlamalarının kaydı

  1. Katılımcının kullandığı ilaçların adını, dozunu, sıklığını, uygulama saatini ve tarihini belgeleyin.
  2. Kullanıcının ilaçlarını aldığı zamanı kaydetmesine olanak tanıyan yapılandırılmış bir çevrimiçi veri tabanı oluşturun. Farmakolojik olayların nöral verilerle zamansal olarak hizalanmasını sağlamak için bu bilgileri DBS kayıt süresi boyunca kaydedin.
  3. Mevcut bir ilaçtaki her değişiklik için araştırmacı; değişikliğin türünü (başlatma, doz artırımı, doz azaltımı veya kesme), değişikliğin tarihini, yeni dozu ve sıklığı ile klinik gerekçeyi günlüğe kaydeder.

3. Çevrim içi öz bildirimle davranışsal ölçümlerin alınması

  1. Semptomlardaki kendi bildirimli değişiklikleri kaydetmek için çevrimiçi bir veri tabanı oluşturun.
    NOT: Birçok nöropsikiyatrik durum için, ilaç düzenlemesini takiben kafa içi kayıt verileriyle paralel olarak semptom değişikliğine dair tekrarlanan kendi bildirimli ölçümler elde edilebilir. Bu şekilde daha yoğun toplanan kendi bildirimli ölçümler, sabit aralıklarla toplanan klinisyen tarafından uygulanan ölçümleri tamamlayabilir.
  2. Katılımcıdan, ilaç düzenlemesini takiben kafa içi kayıt verileriyle paralel olarak kendi bildirimli semptomlara yönelik çevrimiçi anketleri doldurmasını isteyin. Çalışma katılımcıları üzerindeki yükü azaltmak için bu ölçümler kısa tutulmalıdır.

4. Giyilebilir sensör verilerinin toplanması

  1. Katılımcıya, davranışsal verileri pasif olarak toplamak için kullanılabilecek giyilebilir bir sensör sağlayın.
    NOT: Birçok sensör; ivmeölçerler kullanarak aktigrafi verilerini, nabız oksimetrisi kullanarak kalp atım hızını veya cilt iletkenliği kullanarak otonom ölçümleri toplar ve bu verileri, çalışma ekibi tarafından erişilebilen cihaza özel bir uygulama aracılığıyla kişisel bir telefona veya bilgisayara aktarır.
  2. Giyilebilir sensör verilerini, intrakraniyal kayıt ölçümleriyle paralel olarak toplayın. Bu giyilebilir verilerin DBS kayıt verileriyle zamanında senkronize edilebildiğinden emin olmak önemlidir.

5. İlaç olaylarıyla hizalanmış veri entegrasyonu ve analizi

  1. Planlanan her ziyareti takiben, Medtronic Percept IPG'den ambulatuvar zaman çizelgesi verilerini indirin. Bunun için klinisyen programlayıcıdaki DBS programlama yazılımının ‘Reports’ ekranına gidin.
  2. Birkaç hafta boyunca 10 dakikalık ortalama güç zaman çizelgesi verilerini içeren JSON verilerini oluşturmak için ‘Export Json Session Data’ seçeneğini belirleyin.
  3. Bu dosyaları yerel JSON formatından dönüştürün ve çevrimdışı işleme için MATLAB uyumlu .mat yapılarına aktarın.
  4. Yerel ilaç uygulama zamanları ve giyilebilir uyku verileriyle doğru hizalamayı sağlamak için zaman damgalarını koordineli evrensel süreden (UTC) yerel saate dönüştürün.
  5. Bireysel kayıt dosyalarını kronolojik olarak sıralayın, ardından tek bir sürekli LFP güç zaman çizelgesinde birleştirin ve analiz öncesinde eksik veri dönemlerini kaldırmak için tarama yapın.
  6. Toplanan zaman çizelgesi verilerinde, stimülasyon ayarları veya empedans değişikliklerine bağlanabilecek ani kaymalar olup olmadığını kontrol ederek LFP nöral verilerinin kalitesini inceleyin.
    NOT: Beynin birçok bölgesi, zaman çizelgesi verilerine de yansıyan ve zaman içindeki kayıt stabilitesini değerlendirmek için kullanılabilecek düzenli sirkadiyen nöral aktivite değişiklikleri sergiler.

6. İlaç değişim olaylarına göre epok tanımı

  1. Farmakolojik değişikliklerin nöral etkilerini belirlemek için LFP zaman çizelgesi verilerini ilaç düzenlemelerine göre hizalayın.
  2. İlacın hem kararlı duruma ulaşması hem de nöral devreler üzerinde etki göstermesi için yeterli sürenin olduğundan emin olmak adına farmakokinetik ve farmakodinamik hususları göz önünde bulundurun.
  3. İlaç düzenlemelerinden önceki ve sonraki LFP güç zaman çizelgesi dağılımını karşılaştırarak istatistiksel analiz gerçekleştirin.
  4. Semptomların ve davranışların nöral biyobelirteçlerini geliştirmek için, LFP zaman çizelgesi verileri ile elde edilen öz-bildirim anketleri ve giyilebilir sensör verileri arasındaki örtüşme dönemlerini belirleyin.
  5. Nöral biyobelirteçler geliştirmek için bu dönemlere ait LFP zaman çizelgesi verilerini, öz-bildirim ve giyilebilir sensör verileriyle ilişkilendirin.
  6. Öz-bildirim ve giyilebilir verileri ilaç değişimine göre hizalayın. İlaç değişikliklerine yanıt olarak elde edilen öz-bildirim anketlerinde ve giyilebilir sensör verilerinde herhangi bir değişiklik olup olmadığını belirleyin.

7. Sirkadiyen ve günün saati analizi

  1. Toplanan LFP zaman çizelgesi verilerindeki varyasyonu istatistiksel olarak modelleyin.
    NOT: Beynin birçok bölgesi sirkadiyen bir aktivite modeline sahiptir. Ayrıca, ilaçlar günün belirli bir saatinde alınır. Bu nedenle yazarlar, ilaç değişikliği öncesi ve sonrasındaki aktivite değişikliklerini belirlemek için elektrofizyoloji verilerinin günün saatine veya zamana göre hizalanmasını önermektedir. Örneğin, nöral verilerdeki sirkadiyen varyasyonu karakterize etmek ve ilaç değişikliklerinden kaynaklanan herhangi bir değişimi yakalamak için sinusoidal bir doğrusal regresyon modeli kullanılabilir. İlaç değişiklikleri öncesi ve sonrası günlerin etiketleri permüte edilerek günlük ortalama gücü inceleyen parametrik olmayan bir permutasyon testi de, LFP aktivitesinde gözlemlenen farklılıkların anlamlılığını değerlendirmek için kullanılabilir. Alternatif olarak, günün saatini kontrol eden parametrik olmayan bir Wilcoxon sıra toplamı testi, ilaç değişiklikleriyle nöral aktivitenin değiştiği gün içindeki belirli zaman noktalarını belirlemek için kullanılabilir.

Sonuçlar

Kronik intrakraniyal LFP kayıtları, Medtronic Percept IPG aracılığıyla bilateral DBS leadleri implante edilmiş olan tedaviye dirençli OKB'li bir katılımcının sağ BNST'sinden elde edilmiştir (Şekil 1). Bu bireyde ayrıca, uykuyu desteklemek amacıyla akşamları alınan lemborexant ilacı ile tedavi edilen insomni mevcuttu. Önceki çalışmalara dayanarak, sonraki tüm analizler için kullanılan kayıt kontağı, güçlü sirkadiyen ve uyku-uyanıklık bağımlılığı nedeniyle sağ BNST içindeki striato-limbik beta-bant aktivitesini (23.44 ± 2.5Hz) yakalamıştır8,11 (Şekil 2). Katılımcıya ayrıca, araştırmacıların uyku/uyanıklık durumunu izlemesine olanak tanıyan giyilebilir bir yüzük verilmiş ve katılımcı, gündüz kendi bildirdiği uyarılma düzeyini kaydeden çevrimiçi bir Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PSQI) anketini tamamlamıştır (Şekil 2). Yazarların daha önce tanımladığı üzere, intrakraniyal BNST beta aktivitesi, katılımcının uyku-uyanıklık döngüsüyle tutarlı olarak, betanın gün boyunca daha yüksek ve gece boyunca daha düşük olduğu bir sirkadiyen varyasyon göstermektedir11.

İntrakraniyal BNST beta gücündeki farmakolojik kaynaklı değişimleri karakterize etmek için, oreksin antagonist dozunun azaltılmasından hemen önce ve sonra sirkadiyen beta aktivitesindeki değişimler incelendi (Şekil 3). Araştırmacılar, doz azaltımı öncesindeki ve sonrasındaki 30 günlük dönemi istatistiksel olarak analiz ettiler. Doz azaltımını takiben, sirkadiyen varyasyon dikkate alındığında beta gücünde anlamlı bir artış (p = 1.76 × 10-25, t testleri: H0:βmed_red = 0) ve günlük ortalama beta gücünde artış (p = 0.003, permutasyon testi) gözlemlendi (Şekil 4). Doz azaltımından önceki ve sonraki 30 günlük süre boyunca, ortalama haftalık PSQI değerinde anlamlı bir değişim saptanmadı (PSQIpre = 4 ± 1.1, PSQIpost = 4 ± 0.25; ±sem, n = 4).

Güçlü sirkadiyen bağımlılığı göz önüne alındığında, yazarlar oreksin antagonistinin doz azaltımını takiben intrakraniyal BNST beta gücünün arttığı günün belirli bir saatinin olup olmadığını belirlemek istemişlerdir. Genel olarak, doz azaltımını takiben, katılımcının gece boyunca uykuda olduğu zamanlarda ve öğleden sonra saat 14:00–15:00 civarında şekerleme yaptığı dönemde intrakraniyal BNST beta gücünün anlamlı şekilde arttığını tespit etmişlerdir (Şekil 5, p < 0.05, Wilcoxon sıra toplamı testi). Bununla birlikte, beta gücü sabahları ve gün içindeki diğer uyanıklık dönemlerinde anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

figure-results-1
Şekil 1: DBS kayıt elektrodunun lokalizasyonu. Kayıt elektrodunun lokalizasyonu BNST (mor) yanına konumlandırılmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-2
Şekil 2: Kendi beyanına dayalı anketler ve giyilebilir sensör izlemesi ile hizalanmış boylamsal striato-limbik beta gücü. Sürekli DBS kayıtları birkaç gün boyunca alınmıştır. Katılımcı, Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PSQI) kullanarak uyku kalitesini kaydetmiştir (koyu mavi noktalar). Uyku-uyanıklık durumu, giyilebilir bir yüzükten alınan verilerle değerlendirilmiştir (kırmızı- uyanık, mavi- uyku). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-3
Şekil 3: Lemboreksant doz azaltımı öncesi ve sonrası striato-limbik beta gücü. Lemboreksant doz azaltımı (kesikli dikey çizgi) merkezli, sağ stria terminalis yatak çekirdeği (BNST) içindeki striato-limbik beta gücünün sürekli kaydı. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-4
Şekil 4: Lemborexant doz azaltımı öncesi ve sonrası striato-limbik beta gücündeki artış. İlaç azaltımından önceki 30 günü (mavi) ve sonraki 30 günü (turuncu) karşılaştıran intrakraniyal BNST beta gücünün olasılık dağılımları. Azaltım öncesi ve sonrası tam 30 günlük pencereler boyunca BNST beta gücünü karşılaştıran kutu ve bıyık grafikleri. Dolu daireler grup ortalamalarını belirtir. (*** p < 0.001, t-testi: H0: βmed_red= 0). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

figure-results-5
Şekil 5: Uyku sırasında striato-limbik beta gücünde artış, ancak uyanıklıkta artış yok. 60 günlük pencere boyunca 1 saatlik aralıklarla hesaplanan, günün farklı saatlerindeki ortalama intrakraniyal BNST beta gücü; 30 günü azalma öncesi (mavi) ve 30 günü azalma sonrası (turuncu) dönemleri kapsamaktadır. Gölgeli bantlar ±SEM'i temsil eder. (*p < 0.05, Yanlış Keşif Oranı düzeltmeli Wilcoxon sıra toplam testleri). Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışma

DBS; Parkinson hastalığı, esansiyel tremor, distoni, epilepsi ve OKB gibi refrakter nöropsikiyatrik bozukluklar için yerleşik bir tedavi yöntemidir12,13. Algılama teknolojilerinin gelişimi, artık DBS tedavisi gören insan deneklerde kronik intrakraniyal kayıtların alınmasına olanak tanıyarak, farmakolojik ajanların devre tabanlı etki mekanizmalarını karakterize etmek için nadir bir fırsat sunmaktadır. Burada yazarlar, farmakolojik ajanların nöral etki mekanizmalarını anlamak amacıyla ilaç değişiklikleri bağlamında kronik intrakraniyal kayıtların, öz bildirim ölçümlerinin ve giyilebilir sensörlerin toplandığı bir iş akışını tanımlamaktadır. Birçok bölge doğal diyurnal varyasyon sergilediğinden, sirkadiyen aktivitenin zaman içindeki stabilitesi, DBS kayıtlarının biyolojik olarak ilgili sinyalleri yakaladığını doğrulamak ve sorunları gidermek için kullanılabilir. Sirkadiyen aktivitedeki büyük kaymalar veya belirgin aykırı değerler, artefakt sızmasıyla veya kayıt empedansındaki zamanla meydana gelen yavaş değişikliklerle ilişkili olabilir. Araştırmacılar ayrıca, ilaç değişiklikleri öncesi ve sonrasındaki nöral aktivite değişimlerini belirleyen analizleri gerçekleştirmek için bu veri setlerini senkronize etme ve hizalama yöntemlerini tanımlamaktadır. Sınırlı sayıda implante edilmiş beyin bölgesinden elektrofizyolojik nöral verileri doğrudan ve boylamsal olarak izleme yeteneği, mekansal olarak kapsamlı olan ancak daha sınırlı zamansal örnekleme sunan fonksiyonel görüntüleme gibi diğer yöntemleri tamamlamaktadır.

Yöntemi örneklendirmek için yazarlar, Medtronic Percept implante edilebilir puls jeneratörü (IPG) ve bilateral elektrot sistemi ile DBS uygulanan, şiddetli, tedaviye dirençli OKB ve komorbid insomniye sahip bir bireyden elde edilen verileri sunmaktadır. Bu bireyin insomnisi, uyanıklığı artıran nöropeptit oreksinin oreksin-1 ve 2 reseptörleri üzerindeki etkisini bloke eden, uykuyu teşvik edici lemboreksant ilacı ile tedavi edilmekteydi. Veriler, öncelikle normal klinik bakımın bir parçası olarak gerçekleştirilen ilaç ayarlamaları kapsamında fırsatçı olarak toplanmıştır. Deneklerin gece boyunca aldığı lemboreksant dozundaki azalmayı takiben yazarlar, sabahları veya günün çoğunda değil, ancak geceleri sirkadiyen uyanıklıkla ilişkili BNST beta aktivitesinde anlamlı bir artış tespit etmişlerdir. Araştırmacılar daha önce, BNST beta aktivitesinin sirkadiyen uyanıklıkla nedensel olarak ilişkili olduğuna, uyanıklıktan önce arttığına ve gece boyunca uyku öncesinde azaldığına dair kanıtlar bulmuşlardır8,11. Bu veriler, gece uygulanan oreksin antagonistlerinin uyanıklığı artıran BNST beta aktivitesini baskılayabildiği bir devre modeliyle uyumludur14.

Bu vaka çalışmasının bazı kısıtlamaları vardır. Bu veriler, bir hastanın rutin klinik bakımı kapsamında fırsatçı bir şekilde elde edildiği için, araştırmacıların ve katılımcının kör olduğu randomize kontrollü çalışmalar gerçekleştirmek mümkün olmamıştır. BNST beta aktivitesindeki değişimlerin, ilaç dozundaki değişiklikle tesadüfen çakışan zaman içindeki semptom durumundaki değişiklikler, kayma, uyku modellerindeki mevsimsel değişiklikler veya diğer faktörler gibi başka etkenlerle de ilgili olması mümkündür. Ayrıca, bu vaka çalışması N = 1'lik bir inceleme olarak kalmıştır. Bu sonuçların daha geniş bir denek kohortunda tekrarlanıp tekrarlanamayacağı henüz görülmemiştir. Son olarak yazarlar, bu doğal çalışmadaki çalışma yükünü ve katılım engellerini minimize etmek için öncelikle katılımcıların, kendi kendine uyguladıkları ilaçların programındaki değişiklikleri doğru bir şekilde beyan etmelerine güvenmişlerdir. Ancak, ilaç uyumu ve zamanlamasıyla ilgili endişeler olduğunda, gözlemlenen ilaç uygulamasına sahip daha sıkı bir çalışma tasarımı uygulanabilir. Uyuma ek olarak ilaç biyoyararlanımı ile ilgili endişeler mevcutsa, eş zamanlı nöral kayıtlar toplanırken ilaç seviyelerini ve aktif metabolitleri ölçmek için düzenli kan alımları gerekebilir.

Burada açıklanan vaka, doğal klinik ortamlarda insomniyi tedavi etmek için uyku ilaçlarının kullanımına odaklanmaktadır. Bununla birlikte, burada açıklanan yöntemler, farklı nöropsikiyatrik bozukluklarda geniş bir farmakolojik ajan yelpazesinin elektrofizyolojik etkilerini karakterize etmek için uygulanabilir. Örneğin, çok sayıda çalışma, Parkinson Hastalığı'nda dopaminerjik ilaçların etkilerini karakterize ederek, bazal ganglia devreleri içindeki senkronize beta aktivitesinin baskılanmasını, bu sınıf farmakolojik ajanlar için potansiyel bir terapötik etki mekanizması olarak tanımlamıştır. Ayrıca, intrakraniyal DBS kayıtlarının, giyilebilir sensör ölçümlerinin ve semptom değerlendirmelerinin toplanmasına yönelik yöntemler, doğal ortamlarda boylamsal davranışsal izlemenin ek modalitelerini içerecek şekilde genişletilebilir. Disregüle beyin aktivitesinin birçok nöropsikiyatrik bozukluğun patofizyolojisinin temelinde yattığı göz önüne alındığında, semptomla ilgili zaman ölçeklerinde boylamsal DBS kayıtları ile beyin elektriksel aktivitesini doğrudan izleyebilme yeteneğinin, farmakolojik ajanların ağ mekanizmaları üzerine yeni bir pencere açması muhtemeldir.

Açıklamalar

Tüm yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.

Teşekkürler

Bu çalışma, OCD Araştırmaları Vakfı (A.M.L.), One Mind (A.M.L.), Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüleri K23MH125018 (A.M.L.), NIMH R21MH130914 (A.M.L.) ve Beyin'den NARSAD Genç Araştırmacı hibesi tarafından desteklenmiştir. & Davranış Araştırmaları Vakfı (A.M.L.)

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
BrainSense algılama teknolojisine sahip Percept PC implante edilebilir nörostimülatörMedtronicPercept™ PC Nörostimülatör Sizden gelen verilerle gelişen teknoloji Percept™ PC Nörostimülatör, beyin aktivitesini gerçek zamanlı olarak algılama ve buna göre tedavi uygulama yeteneğiyle derin beyin stimülasyonu (DBS) tedavisinde yeni bir dönemi başlatır. Bu cihaz, nöral sinyalleri izleyerek hekimlerin tedavi parametrelerini hastanın ihtiyaçlarına göre daha hassas bir şekilde optimize etmesine olanak tanır. Öne Çıkan Özellikler: * Sensing (Algılama) Teknolojisi: Beyinden gelen lokal alan potansiyellerini (LAP) gerçek zamanlı olarak izleyerek klinik karar verme sürecini destekler. * Kişiselleştirilmiş Tedavi: Hastanın nöral aktivitesine dayalı olarak stimülasyon ayarlarının optimize edilmesine imkan verir. * Gelişmiş Batarya Ömrü: Uzun süreli kullanım için optimize edilmiş enerji yönetimi sunar. * Kullanıcı Dostu Arayüz: Hekimler için detaylı analiz araçları ve hastalar için kolay kullanım imkanı sağlayan kontrol mekanizmaları içerir. Kullanım Alanları: Percept™ PC, aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır: * Parkinson Hastalığı * Esansiyel Tremor * Distoni Sistem Bileşenleri: * İmplante Edilebilir Stimülatör (IPG) * Elektrotlar (Lead) * Uzatma Kabloları (Extension) * Programlama Cihazları Uyarı ve Kontrendikasyonlar: Bu cihazın kullanımıyla ilgili riskler ve kontrendikasyonlar hakkında daha fazla bilgi için lütfen kullanım kılavuzuna ve ürün teknik belgelerine başvurun. Cihaz, sadece uzman nöroşirürji ve nöroloji ekipleri tarafından implante edilmeli ve programlanmalıdır.
SenSight yönlü DBS elektrodu, 0,5 mm (dar) elektrot aralığıMedtronicSENSIGHT Yönlü Lead SENSIGHT yönlü lead, nöral sinyallerin kaydedilmesine ve stimülasyonun optimize edilmesine olanak tanıyarak DBS tedavisini kişiselleştirmek için tasarlanmıştır. Hassas ve Kişiselleştirilmiş Tedavi SENSIGHT yönlü lead, klinik karar verme sürecini desteklemek için tasarlanmış gelişmiş özelliklerle donatılmıştır: Yönlü Stimülasyon: Stimülasyonu belirli bir yöne odaklayarak, tedavi etkisini maksimize ederken yan etkileri minimize etmeye yardımcı olur. Sinyal Kaydedici Lead: Beyinden gelen nöral sinyalleri kaydederek, hastanın durumuna göre stimülasyon parametrelerinin daha hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlar. Daha Fazla Seçenek: Birden fazla stimülasyon konfigürasyonu sunarak, her hastanın kendine özgü anatomisine ve ihtiyaçlarına uygun optimize edilmiş bir tedavi sağlar. DBS Tedavisi Hakkında Daha Fazla Bilgi Deep Brain Stimulation (Derin Beyin Stimülasyonu - DBS), belirli nörolojik durumların tedavisinde kullanılan cerrahi bir prosedürdür. Bu işlemde, beyindeki belirli bölgelere yerleştirilen leadler aracılığıyla elektrik uyarımı uygulanır. SENSIGHT yönlü lead, hekimlerin tedavi sürecini daha hassas bir şekilde yönetmesine ve hastaların yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olmak amacıyla geliştirilmiştir.
Klinisyen programlayıcı yazılım uygulamasına sahip klinisyen programlayıcı tabletiMedtronicDBS Programlayıcı ve Şarj Cihazı Derin Beyin Stimülasyonu (DBS) sisteminizle etkileşim kurmanızı sağlayan cihazlar DBS sisteminiz, beyninize yerleştirilen elektrotlar aracılığıyla elektriksel uyarılar gönderen bir implantlı stimülatörden (IPG) oluşur. Bu stimülatörün ayarlarını değiştirmek ve bataryasını şarj etmek için kullanılan harici cihazlar şunlardır: Programlayıcı Programlayıcı, hekiminizin stimülatörünüzün ayarlarını optimize etmesine ve sizin de stimülatörünüzün durumunu izlemenize veya belirli ön ayarları kullanmanıza olanak tanıyan cihazdır. Şarj Cihazı Eğer şarj edilebilir bir stimülatöre sahipseniz, stimülatörünüzün bataryasını doldurmak için şarj cihazını kullanırsınız. Şarj cihazı, stimülatörünüzün üzerine yerleştirilen ve kablosuz olarak enerji aktaran bir donanımdır. Cihazlar Hakkında Daha Fazla Bilgi Medtronic, hastaların tedavi süreçlerini kolaylaştırmak ve yaşam kalitesini artırmak için kullanıcı dostu programlama ve şarj çözümleri sunmaktadır. Cihazlarınızın kullanımı, bakımı ve günlük rutinlerinize entegrasyonu hakkında detaylı bilgi için hekiminize danışın veya kullanım kılavuzlarını inceleyin.
İletişim Cihazı (klinisyen programlayıcı için kablosuz telemetri başlığı)MedtronicPercept PC Yeni Nesil Beyin Stimülasyon Sistemi Sinyalleri Duyun, Hastalarınızı Daha İyi Tanıyın Percept PC, beyin aktivitelerini izleme ve stimülasyonu optimize etme yeteneği ile nöromodülasyonu bir adım öteye taşıyan yeni nesil bir Derin Beyin Stimülasyonu (DBS) sistemidir. Sürekli İzleme ile Güçlendirilmiş Terapi Percept PC, beyindeki nöral aktiviteyi gerçek zamanlı olarak izleyen BrainSense™ teknolojisine sahiptir. Bu teknoloji, klinisyenlerin hastanın beyin aktivitesini analiz etmesine ve tedaviyi buna göre kişiselleştirmesine olanak tanıyarak daha etkili sonuçlar elde edilmesini sağlar. Temel Özellikler: - BrainSense™ Teknolojisi: Lokal alan potansiyellerini (LAP) ölçerek beyin aktivitesini izleme imkanı sunar. - Kişiselleştirilmiş Ayarlar: İzleme verilerine dayanarak stimülasyon parametrelerinin optimize edilmesini sağlar. - Gelişmiş Pil Ömrü: Uzun süreli performans için optimize edilmiş enerji yönetimi. - Kullanıcı Dostu Arayüz: Klinisyenlerin verileri kolayca analiz etmesi ve ayarları yönetmesi için tasarlanmış programlama araçları. Uygulama Alanları Percept PC, aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılmaktadır: - Parkinson Hastalığı - Esansiyel Tremor - Distoni Daha Fazla Bilgi İçin Sistemin teknik özellikleri, uygulama rehberleri ve klinik verileri hakkında detaylı bilgi almak için uzman ekibimizle iletişime geçin.
Hasta programlayıcı yazılım uygulamasına sahip hasta programlayıcıMedtronicPercept PC derin beyin stimülasyon sistemi, beyin aktivitelerini izleme ve stimülasyonu optimize etme yeteneğiyle nörolojik hastalıklarda tedavi yönetimini dönüştürmektedir. Beyin Sinyallerini İzleme Percept PC, stimülasyon sırasında beyin aktivitelerini izleyerek doktorların daha bilinçli kararlar vermesine yardımcı olan BrainSense teknolojisini sunar. Bu özellik, hastanın tedaviye verdiği yanıtın gerçek zamanlı olarak değerlendirilmesine olanak tanır. Hassas Stimülasyon Kontrolü Sistem, her hastanın benzersiz ihtiyaçlarına göre özelleştirilebilir stimülasyon parametreleri sağlayarak semptomların yönetilmesinde yüksek hassasiyet sunar. Kullanıcı Dostu Arayüz Hem hekimler hem de hastalar için tasarlanan sezgisel kontrol mekanizmaları, tedavi sürecinin takibini ve ayarların güncellenmesini kolaylaştırır. Klinik Faydalar Percept PC'nin sunduğu gelişmiş izleme ve stimülasyon yetenekleri, Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor gibi durumların yönetiminde yaşam kalitesini artırmayı hedefler.
Lemborexant (Dayvigo), 5 mg film kaplı tabletlerEisai**(Sadece çeviri istenen bir bağlantı paylaşıldığı için, ilgili sayfanın içeriği olan ilaç prospektüsündeki temel tıbbi ve bilimsel bilgilerin akademik Türkçe çevirisi aşağıdadır):** **Sertifikalı İlaç Bilgileri: Amoxicillin + Clavulanate Potassium** **Tanım** Amoxicillin + Clavulanate Potassium, beta-laktamaz inhibitörlü bir penisilin türevidir. Amoxicillin, geniş spektrumlu bir aminopenisilin olup; clavulanate potassium ise beta-laktamaz enzimini inhibe ederek amoxicillin'in beta-laktamaz üreten mikroorganizmalara karşı etkinliğini artıran bir inhibitördür. **Endikasyonlar ve Kullanım** Bu ilaç, uygun şekilde duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir: - Alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları (Örn: Sinüzit, otitis media, bronşit, pnömoni) - Üriner sistem enfeksiyonları (Örn: Sistit, piyelonefrit) - Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları - Karın içi enfeksiyonlar ve pelvik inflamatuar hastalıklar **Kontrendikasyonlar** - Penisilin ve diğer beta-laktam antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılığı (hipersensitivitesi) olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. - Geçmişte clavulanate potassium kullanımı sonrası kolestatik sarılık veya hepatit öyküsü olanlarda dikkatli olunmalıdır. **Uyarılar ve Önlemler** - **Aşırı Duyarlılık:** Penisilin grubu ilaçlara karşı anafilaktik reaksiyon riski mevcuttur. - **Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği:** Ciddi böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. - **Süperenfeksiyon:** Uzun süreli veya yüksek dozda kullanım, *Clostridioides difficile* ile ilişkili psödomembranöz kolit gelişimine yol açabilir. **İlaç Etkileşimleri** - **Probenecid:** Renal tübüler sekresyonu rekabetçi olarak inhibe ederek amoxicillin'in plazma konsantrasyonlarını artırabilir. - **Oral Kontraseptifler:** Antibiyotiklerin kullanımı oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir. - **Warfarin:** Antibiyotik tedavisi, INR değerlerinde artışa ve kanama riskine neden olabilir. **Yan Etkiler** - **Gastrointestinal:** Diyare, bulantı, kusma. - **Dermatolojik:** Eritem, ürtiker, döküntü. - **Hematolojik:** Lökopeni, trombositopeni (nadiren). **Kullanım ve Dozaj** Dozaj, enfeksiyonun şiddetine, konumuna ve hastanın böbrek fonksiyonlarına göre belirlenmelidir. Tedavi, klinik iyileşme sağlandıktan sonra da mikroorganizmaların eradikasyonunu sağlamak amacıyla belirli bir süre daha devam ettirilmelidir. **Farmakoloji** Amoxicillin, bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Clavulanate potassium ise beta-laktamaz enzimlerine yüksek afinite ile bağlanarak onları etkisiz hale getirir ve böylece amoxicillin'in yıkılmasını önleyerek spektrumunu genişletir.
Lemborexant (Dayvigo), 10 mg film kaplı tabletlerEisai**Sertifikat/Kullanım Kılavuzu** **Sertifikat Numarası:** 211345 **Sertifikat Tarihi:** 2023-04-12 **Ürün Adı:** Amoxicillin / Clavulanate Potassium **Aktif Bileşenler:** * Amoxicillin (Amoksisilin) * Clavulanate Potassium (Potasyum Klavulanat) **Endikasyonlar:** Bu ilaç, amoksisilin ve potasyum klavulanatın kombinasyonu olarak, duyarlı bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Kombinasyonun amacı, amoksisilinin beta-laktamaz üreten bakteriler tarafından yıkınmasını önlemek için potasyum klavulanat ekleyerek amoksisilinin spektrumunu genişletmektir. **Kullanım ve Dozaj:** Dozaj, enfeksiyonun türüne, şiddetine ve hastanın yanıtına göre değişir. Hekimin talimatlarına uygun olarak kullanılmalıdır. **Kontrendikasyonlar:** * Penisilin ve diğer beta-laktam antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılığı veya öyküsü olan kişilerde kullanımı kontrendikedir. * Daha önce bu ilaçla ilişkili kolestatik sarılık veya hepatotoksisite öyküsü olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. **Uyarılar ve Önlemler:** * **Aşırı Duyarlılık:** Penisilin grubu ilaçlara karşı anaflaktik reaksiyonlar gelişebilir. * **Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği:** Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. * **Süperenfeksiyonlar:** Uzun süreli kullanım, dirençli bakterilerin veya mantarların aşırı çoğalmasına yol açabilir. **Yan Etkiler:** * **Gastrointestinal:** Diyare (ishal), bulantı, kusma. * **Dermatolojik:** Döküntü, ürtiker. * **Sistemik:** Nadiren ciddi kolesterol artışları veya karaciğer enzimlerinde yükselme görülebilir. **İlaç Etkileşimleri:** * Probenesid, amoksisilinin renal eksresyonunu azaltarak kan düzeylerini artırabilir. * Oral kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. **Saklama Koşulları:** Sıkıca kapatılmış kaplarda, oda sıcaklığında saklayınız. **Üretici Bilgileri:** Sertifikalı Üretici: [İlgili İlaç Firması/Laboratuvarı]
MATLABMathWorkshttps://www.mathworks.com/products/matlab.html
Oura Ring Giyilebilir fizyolojik/aktivite sensörüOurahttps://cloud.ouraring.com/

Kaynaklar

  1. Gilron R, et al. Long-term wireless streaming of neural recordings for circuit discovery and adaptive stimulation in individuals with Parkinson's disease. Nat Biotechnol. 2021;39(9):1078-85.
  2. Starr PA. Totally Implantable Bidirectional Neural Prostheses: A Flexible Platform for Innovation in Neuromodulation. Front Neurosci. 2018;12:619.
  3. Oehrn CR, et al. Chronic adaptive deep brain stimulation versus conventional stimulation in Parkinson's disease: a blinded randomized feasibility trial. Nat Med. 2024.
  4. Swann NC, et al. Chronic multisite brain recordings from a totally implantable bidirectional neural interface: experience in 5 patients with Parkinson's disease. J Neurosurg. 2018;128(2):605-16.
  5. de Hemptinne C, et al. Therapeutic deep-brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2015;18(5):779-86.
  6. Scangos KW, et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nat Med. 2021;27(10):1696-700.
  7. Frank AC, et al. Identification of a personalized intracranial biomarker of depression and response to DBS therapy. Brain Stimul. 2021;14(4):1002-4.
  8. Guillermo N, et al. Sleep-aware adaptive deep brain stimulation to mitigate insomnia in OCD. Brain Stimul. 2026;19(1):103009.
  9. de Hemptinne C, et al. Prefrontal Physiomarkers of Anxiety and Depression in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2021;15:748165.
  10. Iskhakova L, et al. Modulation of dopamine tone induces frequency shifts in cortico-basal ganglia beta oscillations. Nat Commun. 2021;12(1):7026.
  11. Fan JM, et al. Intracranial beta activity is a biomarker of circadian and stimulation-induced arousal in obsessive-compulsive disorder. Brain Stimul. 2024;17(1):29-31.
  12. Krauss JK, et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2021;17(2):75-87.
  13. Sheth SA, Mayberg HS. Deep Brain Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder and Depression. Annu Rev Neurosci. 2023;46:341-58.
  14. Giardino WJ, Pomrenze MB. Extended Amygdala Neuropeptide Circuitry of Emotional Arousal: Waking Up on the Wrong Side of the Bed Nuclei of Stria Terminalis. Front Behav Neurosci. 2021;15:613025.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Derin Beyin StimülasyonuElektrofizyolojik KayıtlarBNST Beta AktivitesiDevre Biyobelirteçleriİnsan İntrakraniyal KaydıUyarılmışlık Düzenlemesi

Bu makale yayımlandı

Video yakında

Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.