Kalıcı HR-HPV enfeksiyonu ve dalak eksikliği paterni olan 125 hastanın yer aldığı bu retrospektif çalışmada, WDT artı rhIFN-α-2b'nin; kaydedilen genel yan etkiler açısından anlamlı bir fark olmaksızın, tek başına rhIFN-α-2b'ye kıyasla HPV ile ilgili, vajinal mikroekolojik, periferik T-hücre alt kümesi ve semptom sonuçları açısından daha olumlu sonuçlarla ilişkili olduğu görülmüştür.
Araştırma makalesi
Kalıcı Yüksek Riskli Human Papillomavirus Enfeksiyonunda Wandai Dekoksiyonu ve Rekombinant İnsan İnterferon Alfa-2b Kombinasyonunun Retrospektif Çalışması
Bu makalede
Özet
Özet
Bu retrospektif çalışma, kalıcı yüksek riskli insan papillomavirüs (HR-HPV) enfeksiyonu ve dalak eksikliği paternine sahip hastalarda Wandai Dekoksiyonu (WDT) artı rekombinant insan interferon α-2b (rhIFN-α-2b) kullanımına ilişkin klinik sonuçları, özellikle vajinal mikroekoloji ve periferik T-hücre alt gruplarına odaklanarak değerlendirmiştir. Mart 2024 ile Eylül 2025 tarihleri arasında tedavi edilen 125 hastadan elde edilen klinik veriler analiz edilmiştir. Tedavi rejimine göre, 57 hasta oral WDT artı rhIFN-α-2b vajinal supozituvar almışken, 68 hasta sadece rhIFN-α-2b almıştır. Her iki grup da art arda üç tedavi kürü uygulamıştır. Tedavi sonrası gözlem grubu, kontrol grubuna göre daha yüksek bir toplam etkinlik oranına (89,47% vs. 72,06%, p = 0,015) ve ilk HPV konversiyonuna kadar daha kısa bir süreye (P = 0,028) sahipken, genel dört kategorili HPV sonuç dağılımı (P = 0,060) ve HPV16/18'e özgü konversiyon oranı (P = 0,138) anlamlı farklılık göstermemiştir. Daha olumlu vajinal mikroekolojik bulgular arasında daha düşük pH, lökosit esteraz pozitifliği ve amin testi pozitifliğinin yanı sıra, normal hidrojen peroksit durumu, derece I–II vajinal temizlik ve Lactobacillus baskınlığının daha yüksek oranları yer almıştır (P < 0,05). Fungal tespit, bakteriyel vajinozis ile ilişkili anomaliler ve karma enfeksiyonlar da daha seyrek görülmüştür (P < 0,05). Tedavi sonrası CD4+ T-hücre yüzdesi ve CD4+/CD8+ oranı gözlem grubunda daha yüksekken, CD8+ T-hücre yüzdesi daha düşük bulunmuştur (P < 0,05). Toplam geleneksel Çin tıbbı sendrom skoru, anormal servikal renk ve temasla kanama da daha olumlu bulgular göstermiştir. Kaydedilen advers olayların genel oranı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (P = 0,057). WDT artı rhIFN-α-2b kullanımı; HPV ile ilişkili, vajinal mikroekolojik, periferik T-hücre alt grubu ve semptom sonuçları açısından daha olumlu bulgularla ilişkilendirilmiştir; ancak retrospektif tasarım ve kalıntı karıştırıcı faktörler nedensel yorumlamayı engellemektedir.
Giriş
Serviks kanseri, kadın üreme sisteminin yaygın malign tümörlerinden biridir ve kalıcı yüksek riskli insan papilloma virüsü (HR-HPV) enfeksiyonu, hastalığın ortaya çıkışı ve ilerlemesi için önemli bir temel teşkil eder1. Epidemiyolojik veriler, 2020 yılında dünya genelinde yaklaşık 600.000 yeni serviks kanseri vakasının görüldüğünü ve buna bağlı 340.000 ölüm gerçekleştiğini göstermiştir2. Kalıcı HR-HPV enfeksiyonunun ardından, viral erken proteinler E6 ve E7, P53 ve RB gibi tümör baskılayıcı ilişkili yolaklarla etkileşime girerek servikal epitel hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonunu teşvik edebilir ve böylece servikal intraepitel lezyonlar ile serviks kanseri riskini artırabilir3. Bu nedenle, servikal lezyonlar gelişmeden önce HR-HPV temizlenmesinin teşvik edilmesi, hastalık ilerleme riskini azaltmada önemli bir adım olmaya devam etmektedir.
Klinik uygulamada, rekombinant insan interferon α-2b (rhIFN-α-2b), HR-HPV enfeksiyonu için yaygın olarak kullanılan topikal bir antiviral ilaçtır. Etki mekanizması yalnızca virüsü doğrudan öldürmek değil, antiviral protein ekspresyonunu indükleyerek, hücresel immün yanıtları güçlendirerek ve enflamatuar reaksiyonları düzenleyerek viral replikasyonu ve persistan enfeksiyonu inhibe etmektir4. Vajinal uygulama, ilacın servikal ve vajinal lezyonlarda konsantre olmasını sağlar. Uygulanması nispeten kolaydır, yüksek lokal ilaç konsantrasyonu sağlar ve daha az sistemik yan etkiye neden olur5. Bununla birlikte, bazı hastalar tedavi sonrası hala yavaş negatifleşme, persistan pozitiflik veya nüks deneyimlemektedir. Tekrarlanan vajinal uygulamalar ayrıca lokal mikroekolojik dengeyi bozarak vajinal pH'ın yükselmesine, Lactobacillus baskınlığının azalmasına, hidrojen peroksit üretiminin zayıflamasına ve lökosit esteraz ile sialidazda anormaliteye yol açabilir. Daha şiddetli vakalarda, vulvovajinal kandidiyazis, bakteriyel vajinozis (BV) ve mikst enfeksiyon riskini artırabilir6,7. Vajinal mikroekoloji dengesiz hale geldiğinde, mukozal bariyer ve lokal immün savunma zayıflayarak HPV temizlenmesini daha zor hale getirir8.
İlgili geleneksel Çin tıbbı (TCM) çalışmaları, kalıcı HR-HPV enfeksiyonu ile ilişkili klinik belirtileri genellikle nem patojeni, anormal löko re ve sağlıklı qi yetersizliği perspektiflerinden yorumlamakta ve bunları genellikle artmış lökore, akıntının anormal rengi ve dokusu, yorgunluk, iştahsızlık, abdominal distansiyon ve gevşek dışkılama ile ilişkilendirmektedir9. Wandai Dekoksiyonu (WDT), yaygın olarak kullanılan bir jinekolojik formüldür. Bu çalışmada, nem birikimi ile seyreden dalak yetersizliği patogenezine ve Kuşak Damar (Belt Vessel) disfonksiyonuna göre uygulanmıştır. Güncel çalışmalar, WDT'nin dalak yetersizliği ve nem birikimi paterni olan vulvovajinal kandidiyazis hastalarında vajinal flora yapısını iyileştirebildiğini göstermiş ve bu da vajinal mikroekolojiyi düzenlemedeki potansiyel rolüne işaret etmiştir10. Modern farmakoloji perspektifinden bakıldığında, formüldeki ilgili tıbbi bileşenler anti-inflamatuar ve immünomodülatör etkilere sahiptir ve mukozal bariyeri iyileştirip anormal mikrobiyal büyümeyi inhibe edebilirler. Bu etkiler, lokal vajinal homeostazın yeniden kurulmasına, lökore semptomlarının hafifletilmesine ve kalıcı HR-HPV enfeksiyonu ile ilişkili düşük immün yanıtın iyileştirilmesine yardımcı olabilir11.
HR-HPV enfeksiyonunun tedavisinde rhIFN-α-2b'nin ve bazı Çin tıbbı preparatlarının veya bitkisel formüllerin rolleri bildirilmiştir12,13. İnterferon temel olarak lokal antiviral etkiler ve immün aktivasyon yoluyla etki ederken, WDT'nin amacı dalağı güçlendirmek, nemi gidermek, sağlıklı qi'yi desteklemek, patojenleri yok etmek, lökoreyi iyileştirmek ve mikroekolojiyi düzenlemektir. Teorik olarak, ikisinin kombinasyonu birbirini iyi tamamlamaktadır. Bu kombinasyon, tek başına topikal ilaç kullanımının vajinal mikroekoloji üzerindeki olumsuz etkilerini azaltmaya, Lactobacillus baskınlığının yeniden kazanılmasını desteklemeye, periferik T lenfosit alt kümelerindeki dengesizliği gidermeye ve aynı zamanda dalak yetmezliği ile ilişkili lökore sendromlarını hafifletmeye yardımcı olabilir. Ancak, bu görüşü doğrudan destekleyen kanıtlar hala sınırlıdır.
Buna dayanarak, mevcut çalışma, dalak eksikliği örüntüsüne sahip kalıcı HR-HPV enfeksiyonu olan hastaları kapsamış ve WDT ile rhIFN-α-2b kombinasyonunu, tek başına rhIFN-α-2b ile klinik etkinlik, HPV sonuçları, vajinal mikroekoloji ve diğer açılardan karşılaştırarak; HR-HPV temizlenmesinin artırılması, vajinal mikroekolojik dengesizliğin düzeltilmesi, dalak eksikliği kaynaklı leukore semptomlarının hafifletilmesi ve entegre Çin ve Batı tıbbı tedavi stratejilerinin optimize edilmesi için klinik kanıtlar sağlamayı amaçlamıştır.
Protokol
Çalışma protokolü, Changxing İlçesi Gebe ve Çocuk Sağlığı Hastanesi tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır (onay No. kyl1-1x-2023 (045)). Mevcut klinik kayıtların retrospektif bir analizi olduğu için, bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır. Bu protokolde kullanılan araştırma araçları Materyaller Tablosu'nda listelenmiştir.
1. Çalışma denekleri
Mart 2024 ile Eylül 2025 tarihleri arasında Changxing County Doğum ve Çocuk Sağlığı Hastanesinde tedavi gören, kalıcı yüksek riskli insan papilloma virüsü (HR-HPV) enfeksiyonu ve dalak eksikliği paterni olan hastalara ait klinik veriler retrospektif olarak toplanmıştır. Uygulanan tedavi rejimine göre, rekombinant insan interferon α-2b (rhIFN-α-2b) tedavisine ek olarak oral Wandai Decoction (WDT) alan hastalar gözlem grubuna (n = 57), sadece rhIFN-α-2b tedavisi alan hastalar ise kontrol grubuna (n = 68) atanmıştır. Tüm vaka verileri; poliklinik elektronik tıbbi kayıtlarından, laboratuvar bilgi sisteminden ve diğer hastane içi veri tabanlarından elde edilmiştir.
2. Tanısal ve patern farklılaştırma kriterleri
Kalıcı HR-HPV enfeksiyonu, operasyonel olarak, tedavi öncesinde en az 3 ay arayla alınan iki ardışık servikal örnekte en az bir aynı HR-HPV genotipinin tespit edilmesi şeklinde tanımlanmıştır. Çoklu enfeksiyonu olan hastalarda kalıcılık, her iki zaman noktasında en az bir HR-HPV genotipinin varlığı olarak tanımlanmıştır14. Hastalarda anormal vajinal akıntı, lokal servikal enflamatuar belirtiler veya anormal servikal sitoloji olabilir; ancak, acil cerrahi, fiziksel tedavi veya onkolojik yönetim gerektiren yüksek dereceli servikal lezyonları veya servikal malignitesi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.
Geleneksel Çin tıbbı (TCM) patern ayrımı, Guiding Principles for Clinical Research of New Chinese Medicines eserindeki15 “lökorhe hastalığı” sendrom kriterlerine göre gerçekleştirilmiştir. Artmış lökorhe, beyaz veya soluk sarı akıntı ve ince akıntı şeklindeki üç ana belirtiden en az ikisinin; soluk veya sarımsı ten rengi, ekstremite yorgunluğu veya ödem, iştahsızlık, yumuşak dışkı veya epigastrik veya hipokondrak rahatsızlık dahil olmak üzere en az bir ikincil belirtiyle birlikte uyumlu dil ve nabız bulgularının varlığında dalak eksikliği paterni teşhis edilmiştir. Patern sınıflandırmasında sayısal bir toplam puan eşik değeri kullanılmamıştır. Sonuç değerlendirmesi için toplam TCM sendrom puanı; lökorhe miktarı, renk, kıvam, ten rengi, ekstremite yorgunluğu veya ödem, iştah, dışkı kıvamı ve epigastrik veya hipokondrak rahatsızlık olmak üzere sekiz maddeden oluşmuştur. Her bir madde, önceden belirlenmiş şiddet kriterlerine (Ek Tablo 1) göre 0 – 3 arasında puanlanarak 0–24 arasında bir toplam puan elde edilmiştir; yüksek puanlar, daha fazla semptom şiddetini göstermektedir.
3. Dahil etme ve hariç tutma kriterleri
Dahil edilme kriterleri; 18–65 yaş arası kadın hastalar; tedavi öncesi HR-HPV pozitifliği ve kalıcı enfeksiyon tanımının karşılanması; dalak eksikliği kaynaklı löre ile uyumlu TCM patern farklılaşması; tek başına rhIFN-α-2b veya rhIFN-α-2b ile kombine WDT tedavisi; tedavi öncesi ve sonrası HPV testi, vajinal mikroekolojik inceleme, TCM sendrom puanlaması ve etkinlik değerlendirme verilerinin en az birer kez mevcut olması; ana sonuçların analizi için yeterli tıbbi kayıt ve takip verilerinin bulunmasıydı.
Dışlama kriterleri şunlardı: gebelik veya laktasyon; yüksek dereceli servikal intraepitelyal lezyonlar, serviks kanseri veya acil cerrahi müdahale gerektiren diğer servikal lezyonlar; ciddi kalp, karaciğer, böbrek veya hematopoetik sistem hastalığı, malign tümör veya immün yetmezlik hastalığı; yakın zamanda immünosupresanların, glukokortikoidlerin veya bağışıklık fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilecek diğer ilaçların kullanımı; tedavi sırasında diğer anti-HPV ilaçlarının, vajinal mikroekolojik preparatların, antibakteriyel ilaçların veya etkinlik değerlendirmesini etkileyebilecek diğer tedavilerin eş zamanlı kullanımı; tedaviye veya takibe uyumu engelleyen ruhsal bozukluklar ve HPV sonuçlarının veya klinik etkinliğin belirlenmesini engelleyen temel gözlem göstergelerinin eksikliği.
4. Uygulama yöntemleri
Kontrol grubu rhIFN-α-2b vajinal supozituvarlar almıştır. Yatmadan önce vulva ve eller temizlenmiş, bir parmak prezervatifi giyilmiş ve supozituvar servikse yakın posterior vajinal fornikse yerleştirilmiştir. Her bir rhIFN-α-2b tedavi kürü, gün aşırı olarak uygulanan dokuz vajinal uygulamadan oluşmuştur. Toplamda planlanan 27 uygulamaya karşılık gelen üç ardışık kür reçete edilmiştir. Düzenli adet gören hastalar, ilaç kullanımına adet bitiminden sonraki üçüncü günde başlamış ve adet dönemlerinde uygulamaya ara verilmiştir. Düzensiz adet gören hastalar, adet dönemlerinde ara verilerek tedavi döngüsüne göre ilaç kullanmıştır. Postmenopozal hastalar, ilacı aldıktan sonraki gün tedaviye başlamıştır. Tedavi sırasında hastaların cinsel ilişki sıklığını azaltmaları ve prezervatifi doğru kullanmaları tavsiye edilmiştir. Etkinlik, üç ardışık tedavi küründen sonra değerlendirilmiştir.
Gözlem grubu, yukarıdaki tedaviye ek olarak WDT almıştır. Reçete; Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g) ve Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g) içeriyordu. Bitkisel dekoksiyon parçaları, Changxing County Doğum ve Çocuk Sağlığı Hastanesi'nin ayaktan hasta Çin eczanesi tarafından tedarik edilmiştir. Her günlük reçete, su seviyesi bitkilerin yaklaşık 2–5 cm üzerinde olacak şekilde içme suyunda 30 dk boyunca bekletilmiş ve kaynadıktan sonra iki kez dekokte edilmiştir; ilk dekoksiyon 25 dk, ikincisi ise 20 dk sürmüştür. İki ekstrakt birleştirilerek toplam hacim 400 mL'ye ayarlanmış, sabah 200 mL ve akşam 200 mL şeklinde alınmıştır. Ham ilaç kimliği, tartım ağırlığı ve reçete uygunluğu, lisanslı TCM eczacıları tarafından hastane eczanesi standart operasyon prosedürüne göre kontrol edilmiş; tedarikçi/lot, hazırlama ve dağıtım kayıtları saklanmıştır. Her kür 14 tedavi gününden oluşmuş ve tedavi üç kür boyunca devam etmiş, ancak menstrüasyon döneminde uygulama durdurulmuştur. Uyumluluk, reçete ve takip kayıtlarından retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Kaydedilmiş erken bir tedavi kesintisi olmaksızın öngörülen üç kürün tamamlanması uyumlu olarak kabul edilirken, protokolle tanımlanmış menstrüasyon sırasındaki duraksamalar uyumsuzluk olarak değerlendirilmemiştir. Herhangi bir erken kesinti, ayrı bir güvenlik sonucu olarak kaydedilmiştir.
5. Gözlem göstergeleri
- Klinik etkinlik ve HPV sonuçları
HR-HPV DNA tespiti ve genotiplemesi ticari bir HPV genotipleme testi kullanılarak gerçekleştirildi. Polimeraz zincir reaksiyonu amplifikasyonunu flow-through hibridizasyonu izledi. Test; HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68 ve 81'i tespit etmektedir. Bu çalışma için HR-HPV, HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 veya 68 pozitifliği olarak tanımlandı.
Bazal servikal eksfoliye hücre örnekleri, ilk tedavi küründen önceki 7 gün içinde toplandı. İlk konversiyona kadar geçen süreyi belirlemek amacıyla, her tedavi küründen sonra yaklaşık aylık aralıklarla takip HPV testleri yapıldı ve tedavi sonrası nihai örnek, üçüncü kürün tamamlanmasından yaklaşık 4 hafta sonra toplandı. Fazla servikal mukus nazikçe temizlendikten sonra, steril bir servikal fırça servikal os'a yerleştirilip beş kez döndürüldü ve ardından hemen sağlanan koruma ortamına konuldu. Örnekler benzersiz bir hasta tanımlayıcısı ve toplama tarihi ile etiketlendi, 4 °C'de saklandı ve 48 saat içinde test edildi. Bazal ve takip örnekleri aynı laboratuvarda, aynı test, platform ve yorumlama kriterleri kullanılarak işlendi.
Her çalıştırma; teste özel pozitif ve negatif kontrollerin yanı sıra bir internal amplifikasyon kontrolü ve biotin hibridizasyon kontrolü içeriyordu ve sonuçlar yalnızca tüm gerekli kontroller geçerli olduğunda kabul edildi. Internal kontrolü başarısız olan veya belirsiz hibridizasyon paternine sahip örnekler yeniden ekstrakte edildi ve tekrar test edildi. Tekrar testler geçersiz kalmaya devam ederse yeni bir örnek istendi. Laboratuvar, çalışma süresi boyunca National Center for Clinical Laboratories'in HPV genotiplemesi için dış kalite değerlendirme programına katıldı. Çalışma grubu sınıflandırması veri ekstraksiyonu sırasında retrospektif olarak yapıldı ve bu nedenle HPV sonuçlarının yorumlandığı sırada laboratuvar personelinin erişimine açık değildi.
Tedavi sonrası HR-HPV sonuçları dört karşılıklı dışlayıcı kategoriye ayrıldı: negatife tam konversiyon, negatife kısmi konversiyon, kalıcı pozitiflik veya yeni pozitif HPV genotipi. Çoklu enfeksiyonu olan hastalarda, tam konversiyon için tüm bazal HR-HPV genotiplerinin tespit edilemez hale gelmesi gerekti; kısmi konversiyon, bazal genotiplerin tamamının değil ancak en az birinin temizlenmesini gerektirdi; kalıcı pozitiflik, yeni bir genotip tespit edilmeksizin bir veya daha fazla bazal genotipin tespit edilmeye devam ettiğini gösterdi; ve takipte herhangi bir yeni HR-HPV genotipi tespit edilirse, vaka dört kategorili analiz için yeni pozitif kategorisine atandı. Toplam etkinlik oranı, tam veya kısmi konversiyon gösteren hastaların oranı olarak tanımlandı. Bazal düzeyde HPV16 ve/veya HPV18 pozitif olan hastalar için HPV16/18-spesifik konversiyon, başka bir HR-HPV genotipinin kalıp kalmadığına bakılmaksızın, ilgili bazal HPV16/18 genotipinin veya genotiplerinin tespit edilemez hale gelmesini gerektirdi. İlk HPV konversiyonuna kadar geçen süre, tedavinin başlangıcından belgelenen ilk tam veya kısmi konversiyona kadar hesaplandı. - Vajinal mikroekolojinin fizikokimyasal, enzimatik ve skorlama göstergeleri
Vajinal pH, hidrojen peroksit, lökosit esteraz, sialidaz, amin testi ve vajinal temizlik dahil olmak üzere vajinal mikroekolojik inceleme için tedavi öncesi ve sonrası vajinal sekresyon örnekleri toplandı. Nugent skoru16, Donders skoru17 ve mikroekolojinin normal veya bozuk olduğunun belirlenmesi de ekstrakte edildi. Vajinal mikroekolojik raporlara göre Lactobacillus baskınlığı, fungal tespit, Trichomonas tespiti, bakteriyel vaginozis (BV)-ilişkili anomaliler ve karma enfeksiyon kaydedildi. Tedavi sonrası Lactobacillus baskınlığının geri kazanımı, bazal düzeyde Lactobacillus baskınlığı olmayan hastalar arasında değerlendirildi. Rutin mikroekolojik inceleme, tür düzeyinde tanımlama yapmaksızın Lactobacillus baskınlığını sınıflandırdı ve H₂O₂ üreten suşları H₂O₂ üretmeyenlerden ayırmadı. - Periferik immün fonksiyon göstergeleri
Tedavi öncesi ve sonrası periferik venöz kan toplandı. CD4+ ve CD8+ T-hücre yüzdeleri, dört renkli T-hücre alt küme reaktifi kullanılarak akış sitometrisi ile ölçüldü ve CD4+/CD8+ oranı hesaplandı. - Lokal servikal bulgular ve jinekolojik muayene bulguları
Lokal servikal bulgular; servikal kolumnar epitelyal ektropiyon, anormal servikal renk, servikal hipertrofi, servikal polipler veya neoplazm benzeri değişiklikler ve kontakt kanama dahil olmak üzere jinekolojik muayene kayıtlarından ekstrakte edildi. - Ana sonuçların iyileşme miktarı
Nugent skoru, Donders skoru ve toplam TCM sendrom skorundaki azalmalar hesaplandı. Lactobacillus baskınlığının geri kazanımı, bazal düzeyde Lactobacillus baskınlığı olmayan hastalar arasında değerlendirildi ve mikroekolojik normalleşme, rutin vajinal mikroekolojik rapordaki nihai entegre sınıflandırmaya dayandırıldı.
6. Güvenlik
Vajinal kaşıntı, vajinal yanma hissi ve diğer semptomlar dahil olmak üzere, tedavi sırasında ve sonrasında görülen advers reaksiyonlar tıbbi kayıtlardan ve takip kayıtlarından çıkarılmıştır. Laboratuvar tarafından tespit edilen vajinal mikroekolojik anomaliler, tıbbi veya takip kaydında karşılık gelen bir klinik tanı veya semptom belgelenmediği sürece advers olay olarak sınıflandırılmamıştır.
7. İstatistiki yöntemler
İstatistiki analizler, istatistik yazılımları kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kantitatif veriler öncelikle normallik açısından test edilmiştir. Normal dağılım gösteren veriler ortalama ± standart sapma olarak ifade edilmiş ve gruplar arası karşılaştırmalar bağımsız örneklemler t testi ile yapılırken, tedavi öncesi ve sonrası grup içi karşılaştırmalar eşleştirilmiş t testi ile yapılmıştır. Normal dağılım göstermeyen veriler medyan (interkuartil aralık) olarak ifade edilmiş ve gruplar arası karşılaştırmalar Mann-Whitney U testi ile yapılırken, tedavi öncesi ve sonrası grup içi karşılaştırmalar Wilcoxon işaretli sıralama testi ile yapılmıştır. Sayım verileri vaka sayısı ve yüzde olarak ifade edilmiş ve gruplar arası karşılaştırmalar χ2 testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sıralı veriler, sıra toplamı testi kullanılarak analiz edilmiştir.
Tedavi ile toplam etkili oran arasındaki ilişkinin, ölçülen bazal farklılıklara karşı dayanıklılığını incelemek için; tedavi grubu, yaş, hastalık süresi, vücut kitle indeksi, bazal HPV-pozitif genotip sayısı ve bazal HPV16/18 durumunu kovaryantlar olarak içeren, robust varyanslı modifiye bir Poisson regresyonu uygulanmıştır. Düzeltilmiş göreceli riskler (RR'ler) ve %95 güven aralıkları (GA'lar) rapor edilmiştir. Lactobacillus baskınlığı ile normal hidrojen peroksit durumu arasındaki tedavi sonrası ilişki, yönsel tutarlılığı değerlendirmek amacıyla tedavi grubuna özgü çapraz tablolar kullanılarak χ2 testi ile keşifsel olarak incelenmiştir. P < 0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Sonuçlar
Temel özelliklerin karşılaştırılması
Tedavi öncesinde, yaş, hastalık süresi, vücut kitle indeksi (VKİ), adet durumu, HPV ile enfekte genotip sayısı veya diğer temel özellikler açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi (P > 0.05; Tablo 1).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Yaş (yıl) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0.461 | 0.645 |
| Hastalık süresi (ay) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0.410 | 0.682 |
| BMI (kg/m²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0.573 | 0.567 |
| Düzenli adet görme | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| Düzensiz adet görme | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| Menopoz | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| Tek genotip enfeksiyonu | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| Çoklu genotip enfeksiyonu | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 pozitif | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| HPV pozitif genotip sayısı | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0.259 | 0.796 |
| TCT NILM | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| Temel vajinal pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Temel düzey CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0,441 | 0.66 |
| Temel toplam TCM sendrom puanı (puan) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0,309 | 0.758 |
Tablo 1: İki grubun temel özellikleri. Gözlem ve kontrol gruplarının temel demografik ve klinik özellikleri; yaş, hastalık süresi, vücut kitle indeksi, menopoz durumu, HPV enfeksiyonu özellikleri, servikal sitoloji bulguları, vajinal pH, CD4+/CD8+ oranı ve toplam geleneksel Çin tıbbı sendrom puanı.
Klinik etkinlik ve HPV sonuçlarının karşılaştırılması
Tedaviden sonra, gözlem grubundaki toplam etkinlik oranı kontrol grubundan daha yüksekti (%89,47) vs. 72.06%; χ2 = 5,878, P = 0,015) ve bu ilişki, başlangıçtaki değişkenlere göre düzeltilmesinin ardından da devam etti (düzeltilmiş RR = 1,23, %%95 GA 1,08–1.40, P = 0.002). Tam olumsuzlaşma sırasıyla hastaların %66,67'si ve %45,59'unda gerçekleşti; ancak dört kategorili HPV sonuç dağılımı istatistiksel olarak anlamlı olmadı (χ2 = 7,406, P = 0,060). İlk HPV serokonversiyon zamanı gözlem grubunda daha kısaydı (P = 0,028), buna karşılık HPV16/18'e özgü serokonversiyon oranı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi (%%70,00) karşılaştırılmış olarak %48,00, P = 0,138; Tablo 2). Temel HPV16/18 durumuna göre yapılan keşfedici analizlerde, tam HR-HPV dönüşümü 1/20 (%5,00)'de gerçekleşti karşı 0/25 (%0,00) HPV16/18 pozitif hastalar (Fisher’s tam P = 0,444) ve 37/37 (%100,00) karşı 31/43 (%72,09) HPV16/18-negatif hastalar (Fisher’s'nin tam P'si < sırasıyla 0,001). Temel düzeyde HPV16/18 pozitif enfeksiyonların çoğu çoklu tip enfeksiyonlardı (sırasıyla 17/20 ve 24/25; Ek Tablo 1).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Toplam etkinlik oranı | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| Tam dönüşüm negatif | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| Kısmen negatif dönüşüm | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| Sürekli pozitiflik | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| Yeni pozitif HPV genotipi | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18'nin negatif olma yönünde dönüşümü | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| İlk HPV'ye dönüşüm süresi (ay, etkili vakalar) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2.238 | 0.028 |
Tablo 2: Tedavi sonrası klinik etkinlik ve HPV sonuçları. Tedavi sonrası klinik etkinlik ve gözlem ile kontrol gruplarında HPV sonuçları, negatife tam dönüşüm, negatife kısmi dönüşüm, devam eden pozitiflik, yeni pozitif HPV genotipi, toplam etkinlik oranı, HPV16/18'e özgü dönüşüm ve ilk HPV dönüşümüne kadar geçen süre dahil olmak üzere değerlendirildi. Dört HPV sonuç kategorisi boyunca yapılan genel karşılaştırma χ2 = 7.406, P = 0.060.
Vajinal mikroekolojinin fizikokimyasal ve enzimatik göstergelerinin karşılaştırılması
Tedavi öncesinde, iki grup arasında vajinal mikroekolojik inceleme sonuçlarında fark gözlenmedi (P > 0,05). Tedaviden sonra, gözlem grubundaki vajinal pH, kontrol grubuna göre daha düşüktü (P < 0,001) ve gözlem grubunda vajinal pH'daki azalma daha belirgindi (P = 0,004). Ek olarak, normal hidrojen peroksit durumu oranı ve vajinal temizlik derecesi I oranının–II düzeyleri gözlem grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti (P = 0,015 ve P = 0,007, sırasıyla), buna karşılık lökosit esteraz pozitifliği ve amin testi pozitifliği daha düşüktü (P = 0,022 ve P = 0,026, sırasıyla). İki grup arasındaki sialidaz pozitifliği farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (P = 0,055; Tablo 3).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Vajinal pH (tedavi öncesi) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Vajinal pH (tedaviden sonra) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4.150 | <0.001 |
| Vajinal pH'nin düşürülmesi | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| Normal hidrojen peroksit (tedaviden önce) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| Normal hidrojen peroksit (tedaviden sonra) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Tedavi öncesinde lökosit esteraz pozitif | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| Tedaviden sonra lökosit esteraz pozitif | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| Sialidaz pozitif (tedavi öncesi) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| Sialidaz pozitif (tedaviden sonra) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| Amin testi pozitif (tedavi öncesi) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| Amin testi pozitif (tedaviden sonra) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| Vajinal temizlik derecesi I-II (tedavi öncesi) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| Vajinal temizlik derecesi I-II (tedaviden sonra) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
Tablo 3: Tedavi öncesi ve sonrası vajinal fizikokimyasal ve enzimatik göstergeler. Gözlem ve kontrol gruplarında tedavi öncesi ve sonrası vajinal pH, hidrojen peroksit durumu, lökosit esteraz pozitifliği, siyalidaz pozitifliği, amin testi pozitifliği ve vajinal temizlik derecesinin karşılaştırılması.
Vajinal floranın ve patojenik mikroorganizma tespitinin karşılaştırılması
Tedaviden sonra, Lactobacillus baskınlığının gözlem grubunda kontrol grubuna göre daha sık olduğu görüldü (P = 0,008), buna karşılık fungal tespit, bakteriyel vajinoz (BV) ile ilişkili anormallikler ve karışık enfeksiyonlar daha nadir saptandı (P < 0,05). Trichomonas tespiti gruplar arasında farklılık göstermedi (P = 0,500; Tablo 4). Tüm hastalarda, Lactobacillus baskın olduğunda, normal post-tedavi hidrojen peroksit durumu, baskın olmadığında olduğundan daha sık gözlendi (62/81 [%76,54]) vs. 18/44 [40.91%]; χ2 = 15,714, P < 0,001). Aynı yön gözlem grubunda da gözlendi (%84,09) vs. %46,15) ve kontrol grubu (%67,57) karşılaştırılmış olarak 38.71%).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Lactobacillus baskınlığı (tedavi öncesi) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| Lactobacillus baskınlığı (tedaviden sonra) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| Fungal tespiti (tedavi öncesi) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| Fungal tespiti (tedaviden sonra) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Trichomonas tespiti (tedaviden önce) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | Fisher | 1 |
| Trichomonas tespiti (tedaviden sonra) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | Fisher | 0.5 |
| Tedavi öncesi BV'ye ilişkin anormallikler | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| Tedavi sonrası BV ile ilişkili anormallikler | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| Karma enfeksiyon (tedavi öncesi) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| Karma enfeksiyon (tedavi sonrası) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
Tablo 4: Tedavi öncesi ve sonrası vajinal flora ve mikroorganizma tespiti. Gözlem ve kontrol gruplarında tedavi öncesi ve sonrası Lactobacillus baskınlığı, fungal tespiti, Trichomonas tespiti, bakteriyel vajinozla ilişkili anormallikler ve karışık enfeksiyonların karşılaştırılması.
Periferik T-hücre alt grubu göstergelerinin karşılaştırılması
Tedaviden önce, T-hücre alt grubu ölçümlerinde gruplar arası fark gözlenmedi (P > 0,05). Tedaviden sonra, gözlem grubundaki CD4+ T-hücre yüzdesi kontrol grubundan daha yüksek bulundu (P = 0,006), CD8+ T-hücre yüzdesi daha düşük idi (P = 0,024) ve CD4+/CD8+ oranı daha yüksekti (P < 0,001). CD4+ T hücrelerindeki artış, CD8+ T hücrelerindeki azalma ve CD4+/CD8+ oranındaki artışın gözlem grubunda daha belirgin olduğu görüldü (P < 0.001, P = 0.004 ve P < 0.001, sırasıyla; Şekil 1).
Şekil 1: Tedavi öncesi ve sonrası periferik T-hücre alt grup ölçümleri. (A) Tedavi öncesi ve sonrası CD4+ T-hücre yüzdeleri ve buna karşılık gelen artış. (B) Tedavi öncesi ve sonrası CD8+ T-hücre yüzdeleri ve buna karşılık gelen azalma. (C) Tedavi öncesi ve sonrası CD4+/CD8+ oranları ve buna karşılık gelen artış. CD4+ ve CD8+ T hücrelerindeki değişimler yüzde puanı olarak ifade edilirken, CD4+/CD8+ oranındaki değişimler birimsizdir. #P < 0.05 karşı karşılık gelen ön tedavi değeri; &P < 0.05 karşı gözlem grubu Lütfen bu şeklin daha büyük halini görmek için buraya tıklayınız.
Yerel servikal bulguların ve jinekolojik muayene bulgularının karşılaştırılması
Tedaviden sonra, gözlem grubunda anormal servikal renk değişikliği ve temas kanaması görülme sıklığı kontrol grubuna göre daha düşüktü (sırasıyla P = 0,015 ve P = 0,038). Servikal glandüler epitel ektropiyonu, servikal hipertrofi ya da servikal polipler/neoplazik değişiklikler açısından gruplar arasında fark gözlenmedi (P > 0.05; Tablo 5).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Servikal kolumnar epitelyal ektropion (tedavi öncesi) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| Servikal sütun epitelyal ektropionu (tedaviden sonra) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| Tedavi öncesi anormal servikal renk | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| Anormal servikal renk (tedaviden sonra) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Servikal hipertrofi (tedavi öncesi) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| Servikal hipertrofi (tedaviden sonra) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| Servikal polipler/nöplazm benzeri değişiklikler (tedavi öncesi) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| Servikal polipler/neoplazm benzeri değişiklikler (tedaviden sonra) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | Fisher | 0.726 |
| Tedavi öncesi temas kanaması | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| Tedavi sonrası temas kanaması | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
Tablo 5: Tedavi öncesi ve sonrası lokal servikal muayene bulguları. Gözlem ve kontrol gruplarında tedavi öncesi ve sonrası servikal sütun epiteli ektropyonu, anormal servikal renk, servikal hipertrofi, servikal polipler veya tümör benzeri değişiklikler ve temas kanamasının karşılaştırılması.
Ana sonuçlarda iyileşme büyüklüğünün karşılaştırılması
Gözlem grubunda, Nugent skorunda, Donders skorunda ve toplam TCM sendrom skorunda görülen azalmalar kontrol grubuna kıyasla daha belirgindi (tümü P<0,05). < 0,001). Lactobacillus baskınlığının geri kazanılma oranı ve mikroekolojik normalleşme oranı da gözlem grubunda daha yüksekti (%81,08) vs. %58,70, P = 0,029; %70,18 karşılaştırılmış olarak %50,00, P = 0,022; Tablo 6).
| Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri | |
| Nugent skorunda azalma (puan) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3,628 | <0.001 |
| Donders skorundaki azalma (puan) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4,056 | <0.001 |
| Toplam TCM sendrom puanında azalma (puan) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4,865 | <0.001 |
| Lactobacillus baskınlığının geri kazanılması | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| Mikroekolojik normalizasyon | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
Tablo 6: Ek değişim puanı ve mikroekolojik normalizasyon sonuçları. Gözlem ve kontrol grupları arasında Nugent skorundaki, Donders skorundaki ve toplam geleneksel Çin tıbbı sendrom skorundaki azalmalar ile Lactobacillus baskınlığının yeniden kazanımı ve mikroekolojik normalleşmenin karşılaştırılması.
Güvenlik ve olumsuz reaksiyonlar
Tedavi sırasında gözlem grubunda 57'nin 15'inde (%26,32), kontrol grubunda ise 68'in 29'unda (%42,65) kayıt altına alınan advers olaylar görüldü; gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (P = 0,057). Artmış vajinal akıntı, vulvovajinal kandidiyazis ve bakteriyel vajinoz gözlem grubunda daha düşük sıklıkta kaydedildi (sırasıyla P = 0,040, P = 0,034 ve P = 0,049), buna karşılık gastrointestinal rahatsızlık sayısal olarak daha sık görüldü (%12,28) karşılaştırılmış olarak %2,94; Fisher’s tam P = 0,078). Bu bireysel karşılaştırmalar, genel bir güvenlik avantajının kanıtı olarak yorumlanmamalıdır (Tablo 7).
| Yan etki/güvenlik göstergesi | Gözlem grubu (n=57) | Kontrol grubu (n=68) | İstatistik | P değeri |
| Vajinal kaşıntı | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| Vajinal yanma hissi | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| Alt karın şişliği | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| Artmış vajinal akıntı | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| Anormal vajinal kanama | 1 (1.75) | 3 (4.41) | Fisher | 0.625 |
| Vulvovajinal kandidiyazis | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Bakteriyel vajinoz | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| Gastrointestinal rahatsızlık | 7 (12.28) | 2 (2.94) | Fisher | 0.078 |
| Tedavinin kesilmesi | 1 (1.75) | 4 (5.88) | Fisher | 0.375 |
| Toplam olumsuz reaksiyonlar | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
Tablo 7: Tedavi sırasında kaydedilen olumsuz olaylar. Gözlem ve kontrol gruplarında kaydedilen vajinal kaşıntı, vajinal yanma hissi, alt abdominal distansiyon, artmış vajinal akıntı, anormal vajinal kanama, vulvovajinal kandidiyazis, bakteriyel vajinozis, gastrointestinal rahatsızlık, tedavinin kesilmesi ve toplam olumsuz reaksiyonlar dahil olmak üzere olumsuz olayların karşılaştırılması.
Veri Erişilebilirliği
Bu çalışmanın sonuçlarını destekleyen anonim katılımcı düzeyindeki ham veriler, şu adreste sağlanmıştır: Ek Dosya 1.
Ek Tablo 1: Geleneksel Çin Tıbbı sendrom skoru için puanlama kriterleri.
Geleneksel Çin Tıbbı sendrom puanı toplamına dahil edilen sekiz madde için puanlama kriterleri. Her madde 0'dan başlayarak puanlanır–3, semptom şiddetine göre, daha yüksek puanlar daha fazla şiddet derecesini gösterir. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Tablo 2: Temel HPV16/18 durumuna göre sınıflandırılmış keşfedici HPV sonuçları.
Başlangıçtaki HPV16/18 durumuna göre HPV sonuçlarının keşfedici karşılaştırması. HPV16/18-negatif hastalarda testin içerdiği diğer yüksek riskli HPV genotiplerinden birini veya daha fazlasını içeren yüksek riskli HPV enfeksiyonu vardı. Bireysel olmayan 16/18 genotip etiketleri tanımlanmamış analiz veri setinde korunmadı; bu nedenle bireysel olmayan 16/18 genotipleri için tipten bağımsız temizlenme tahminleri yeniden oluşturulmadı. Bu analizler keşfedici nitelikteydi. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Dosya 1: Protokol için anonimleştirilmiş katılımcı düzeyinde ham veri. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.
Tartışma
Bu retrospektif çalışma, WDT ve rhIFN-α-2b kombinasyonunun, tek başına rhIFN-α-2b kullanımına kıyasla HPV ile ilgili sonuçlar ve rutin vajinal mikroekolojik çıktılar açısından daha olumlu sonuçlarla ilişkili olduğunu ve periferik T-hücre alt küme ölçümlerinde farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur; buna karşın, kaydedilen advers olayların genel oranı gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Bu bulgular, WDT'nin yardımcı bir tedavi olarak ileri prospektif değerlendirmelerini gerekli kılmaktadır ve randomize olmayan tasarım ile sonuçların retrospektif olarak belirlenmiş olması göz önünde bulundurularak yorumlanmalıdır.
Virolojik açıdan, daha yüksek toplam etkili oran ve ilk konversiyona kadar geçen daha kısa süre gözlem grubunun lehineydi, ancak genel dört kategorili HPV sonuç dağılımı istatistiksel olarak farklılık göstermedi. Düzeltilmiş duyarlılık analizi, toplam etkili oran için benzer bir ilişki ortaya koydu; ancak retrospektif tasarım nedensellik kurmamaktadır. Bu durum kısmen, topikal bir antiviral tedavi olan rhIFN-α-2b'nin klinik değer göstermiş olmasından ve servikal HPV enfeksiyonu veya ilgili lezyonlar için rhIFN-α-2b ile kombine edilen Çin tıbbı çalışmalarının da HPV temizlenmesi ve bağışıklıkla ilgili göstergeler açısından potansiyel faydalar önerdiğinden kaynaklanabilir18,19. Bununla birlikte, kalıcı HR-HPV enfeksiyonunun temizlenmesi tamamen topikal antiviral tedaviye bağlı değildir; aynı zamanda konakçı bağışıklık durumundan, servikal ve vajinal lokal inflamasyondan ve mikroekolojik stabiliteden etkilenir20. Standart interferon tedavisine rağmen, bozulmuş lokal bariyerler, kronik inflamasyon veya yetersiz hücresel immün yanıtlar nedeniyle negatife geçişin yavaş olması veya kalıcı pozitiflik hâlâ görülebilir21. WDT eklenmesi; nem birikimiyle birlikte seyreden dalak yetmezliğinin düzeltilmesi, anormal lökorerenin azaltılması ve lokal inflamatuar irritasyonun düşürülmesi yoluyla interferonun etki ettiği lokal ortamı iyileştirebilir. Önceki çalışmalar, interferon ile kombine edilen Çin tıbbının HR-HPV enfeksiyonu tedavisinin klinik etkinliğini artırabildiğini ve anormal vajinal akıntıyı ve ilgili semptomları iyileştirebildiğini bildirmiştir22,23; bu durum mevcut bulgularla tutarlıdır. HPV16/18-spesifik konversiyon oranı sayısal olarak gözlem grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. HPV16/18-pozitif hastaların çoğunda başlangıçta çoklu tip enfeksiyon vardı; bu nedenle, bu alt grupta tam HR-HPV konversiyonu, HPV16/18'in yanı sıra eşlik eden genotiplerin temizlenmesine de bağlıydı. Keşifsel HPV16/18-negatif alt grubunda, tam HR-HPV konversiyonu gözlem grubunda daha sıktı; ancak çalışma genotipe göre tabakalı karşılaştırmalar için yeterli güce sahip değildi, önceden belirlenmiş bir etkileşim analizi yoktu ve kimliği gizlenmiş analitik veri setinde bireysel non-16/18 genotip etiketleri mevcut değildi. Bu nedenle, alt grup bulguları dikkatle yorumlanmalı ve HPV genotipine göre farklı bir etkinlik kanıtı olarak değerlendirilmemelidir.
Vajinal mikroekolojik sonuçlar da gözlem grubunda tedavi sonrası daha belirgin bir iyileşme göstermiştir. Vajinal Lactobacillus, vajinal mikroekolojik homeostazın temel bir bileşenidir ve laktik asit, hidrojen peroksit ile antibakteriyel maddeler üreterek asidik ortamın korunmasına yardımcı olur, böylece fırsatçı patojenlerin aşırı proliferasyonunu sınırlar24. pH arttığında veya Lactobacillus azaldığında ya da işlevini yitirdiğinde, yerel bariyer zayıflar ve bakteriyel vajinozis (BV) ile ilişkili flora, fungal enfeksiyon ve karma enfeksiyon riski artar; bu durum aynı zamanda kalıcı HPV enfeksiyonu için uygun koşullar sağlayabilir25. Lactobacillus baskınlığı ile normal hidrojen peroksit durumu arasındaki ilişki her iki tedavi grubunda da tutarlıydı ve bu rutin mikroekolojik göstergeler arasındaki içsel ilişkiyi destekledi. Ancak analiz, Lactobacillus türlerini veya suşa özgü H₂O₂ üretimini tanımlamamıştır; bu nedenle, bu bulgular spesifik olarak koruyucu bir Lactobacillus topluluğunun geri kazanıldığını kanıtlayamaz. Vajinit ve yerel vajinal semptomlar için WDT müdahalesi üzerine yapılan çalışmalar, vajinal semptomlarda iyileşme ve yerel ortamın düzenlendiğini göstermiştir26; bu durum, mevcut çalışmada gözlemlenen Lactobacillus baskınlığının geri kazanılması ve mikroekolojideki iyileşme ile uyumludur. Buna rağmen, sialidaz pozitiflik oranı azalan bir eğilim gösterse de fark istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Bu durum, BV şiddeti, örnekleme zaman noktaları ve tespit yönteminin hassasiyeti ile ilgili olabilir.
Periferik T hücresi alt kümelerindeki değişiklikler, artmış anti-HPV immünitesinin doğrudan kanıtlarından ziyade, sistemik immün kompozisyondaki değişimler olarak yorumlanmalıdır. Gözlem grubu tedavi sonrası daha yüksek bir CD4+/CD8+ oranı ve periferik CD8+ T hücresi yüzdesinde daha belirgin bir azalma göstermiş olsa da, sitotoksik CD8+ T hücreleri antiviral yanıtlarda önemli rol oynar ve periferik yüzdenin düşük olması doğası gereği faydalı değildir. HPV-spesifik T hücresi fonksiyonu ve servikovajinal mukozal immünite ölçülmemiştir; bu nedenle, bu periferik değişiklikler ile lokal viral klirens arasındaki ilişki belirsizliğini korumaktadır. Sonuç olarak, virolojik ve periferik immün ölçümlerdeki paralel değişiklikler, nedensel bir immün mekanizmanın kanıtı olmaktan ziyade hipotez oluşturucu olarak değerlendirilmelidir. Gözlem grubunda kaydedilen toplam advers olay oranının sayısal olarak daha düşük olması istatistiksel olarak anlamlı değildir ve WDT'nin koruyucu bir etkisi olarak yorumlanmamalıdır. Çeşitli lokal vajinal olayların daha düşük sıklıkta görülmesi rutin mikroekolojik bulgularla yönsel olarak tutarlıyken, gastrointestinal rahatsızlıklar gözlem grubunda sayısal olarak daha sık görülmüştür. Bununla birlikte, advers olayların belirlenmesi retrospektif klinik dokümantasyona dayanmaktadır; bu nedenle, hafif veya geçici olayların eksik kaydedilmesi ve dokümantasyon farklılıkları dışlanamaz. Güvenlik profilini netleştirmek için önceden tanımlanmış advers olay sürveyansı içeren prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Ölçülen bazal özellikler karşılaştırılabilir olsa ve duyarlılık analizi kaydedilen bazal kovaryantlar için düzeltilse de; koital frekans, kontraseptif yöntem, partner HPV durumu, tekrarlayan vajinit öyküsü, sigara, alkol tüketimi ve diğer yaşam tarzı faktörleri retrospektif kayıtlarda tutarlı olarak mevcut değildi ve bunlar için düzeltme yapılamadı. Bu nedenle, artık karıştırıcı etkilerin varlığı hala mümkündür ve gözlemlenen gruplar arası ilişkiler nedensel tedavi etkileri olarak yorumlanmamalıdır. Ayrıca, kimliksizleştirilmiş analitik veri setinde bireysel 16/18 dışı genotip etiketleri tutulmamış, bu da daha ayrıntılı tipe özgü temizlenme ve kalıcılık analizlerini kısıtlamıştır. İzlem süresi nispeten sınırlıydı ve uzun süreli kalıcı HPV negatifliğini, nüksetme oranını veya servikal lezyonların ilerlemesini değerlendirmek için yetersizdi. Bu bulguları daha fazla doğrulamak için genişletilmiş izlem süresine sahip prospektif, çok merkezli ve geniş örneklemli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç:
Kalıcı HR-HPV enfeksiyonu ve dalak eksikliği paterni olan hastalarda, WDT ile birlikte uygulanan rhIFN-α-2b; HPV ile ilişkili sonuçlar, vajinal mikroekolojik durum, periferik T hücresi alt kümeleri ve semptom sonuçları açısından tek başına rhIFN-α-2b kullanımına göre daha olumlu sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Kaydedilen advers olayların genel oranında gruplar arasında anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Tedavi atamasının randomize olmaması ve birçok potansiyel karıştırıcı faktöre ulaşılamamış olması nedeniyle, bu bulgular ilişki olarak yorumlanmalı ve prospektif olarak doğrulanmalıdır.
Açıklamalar
Yazar, herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
Teşekkürler
Bu çalışma, Huzhou Belediye Bilim ve Teknoloji Bürosu tarafından desteklenmiştir (Hibe No. 2023GY58).
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| 21 HPV GenoArray Tanı Kiti | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | Laboratuvar kayıtlarında izlenebilir birden fazla klinik lot |
| BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC reaktifi | BD Biosciences | Cat. No. 340499 | Laboratuvar kayıtlarında izlenebilir birden fazla klinik lot |
| Hızlı nükleik asit moleküler hibridizasyon cihazı | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | Cihaz modeli |
| Kadın Örnek Toplama Kiti | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | Servikal eksfoliye hücre toplama |
| Akış sitometresi | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | Cihaz modeli |
| HPV DNA Amplifikasyon Analizörü | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | Cihaz modeli |
| Rekombinant insan interferon α-2b vajinal supozituvar | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500,000 IU/adet | Ulusal İlaç Onay No. S19991019; eczane kayıtlarında izlenebilir birden fazla klinik lot |
Kaynaklar
- Hewavisenti RV, Arena J, Ahlenstiel CL, Sasson SC. Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front Immunol. 2023;14:1112513. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112513
- Singh D, et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023;11(2):e197-e206.
- Basukala O, Banks L. The Not-So-Good, the Bad and the Ugly: HPV E5, E6 and E7 Oncoproteins in the Orchestration of Carcinogenesis. Viruses. 2021;13(10):1511. doi: 10.3390/v13101511
- Dalskov L, Gad HH, Hartmann R. Viral recognition and the antiviral interferon response. EMBO J. 2023;42(14):e112907. doi: 10.15252/embj.2022112907
- Tang Y, Tong Q, Dai N, Xu C. Evaluation of the clinical efficacy of vaginal treatment options for persistent high-risk human papillomavirus infection after excisional treatment of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Virol J. 2023;20(1):47. doi: 10.1186/s12985-023-01997-3
- Sharifian K, Shoja Z, Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20(1):73. doi: 10.1186/s12985-023-02035-2
- Zeng M, et al. Roles of vaginal flora in human papillomavirus infection, virus persistence and clearance. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1036869. doi: 10.3389/fcimb.2022.1036869
- Bautista J, Altamirano-Colina A, López-Cortés A. The vaginal microbiome in HPV persistence and cervical cancer progression. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1634251. doi: 10.3389/fcimb.2025.1634251
- Ding W, Li X, Ji B, Wang Z. Functions of Traditional Chinese Medicine Combined with Recombinant Human Interferon α2b in Cervical Intraepithelial Neoplasias Patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6881720. doi: 10.1155/2021/6881720
- Han Y, Shen S, Fu J, Ren Q. Mechanisms of Wandai Decoction in Improving Vaginal Flora of Vulvovaginal Candidiasis of the Spleen Deficiency and Excessive Dampness Type: A Study Based on Metagenomics and Metabolomics. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2025;56(1):68-73.
- You H, et al. Modulation of metabolic pathways and EndMT inhibition by a traditional Chinese herbal formula in the treatment of high-risk infections. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1497965. doi: 10.3389/fcimb.2024.1497965
- He C, et al. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon α-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection. Am J Transl Res. 2022;14(11):7632-7642.
- Wang ZZ, et al. Traditional Chinese Medicine Erhuang Suppository for Treatment of Persistent High-risk Human Papillomavirus Infection and Its Impact on Transcriptome of Uterine Cervix. Curr Med Sci. 2024;44(4):841-853.
- Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Updates Through 2023. J Low Genit Tract Dis. 2024;28(1):3-6.
- Xiaoyu Z. Guiding principles for clinical research of new Chinese medicine. China Medical Science and Technology Press; 2002.
- Theiler T, et al. Bacterial vaginosis in pregnant women: A comparison of the Nugent Score with a multiplex PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(1):116403. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116403
- Zeng Z, et al. Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S Ribosomal RNA sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;105(1):115806. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2022.115806
- Zhang S, Huang X, Liu X. Clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b gel combined with LEEP conization in treating cervical intraepithelial neoplasia with comorbid high-risk HPV infection. Am J Transl Res. 2024;16(10):5649-5658.
- Ma K, et al. Network Meta-analysis of Chinese patent medicines combined with recombinant human interferon α-2b in treatment of cervical human papillomavirus infections. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2024;49(24):6784-6802.
- Schellekens HCJ, et al. Vaginal Microbiota and Local Immunity in HPV-Induced High-Grade Cervical Dysplasia: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4321. doi: 10.3390/ijms26094321
- Lv Z, et al. Outcomes and associated factors of cervical human papillomavirus infection among 608 women in Shenzhen, China, 2018-2023. Front Public Health. 2024;12:1523839. doi: 10.3389/fpubh.2024.1523839
- Li X, et al. Jiawei Ermiao Granules (JWEMGs) clear persistent HR-HPV infection though improving vaginal microecology. J Ethnopharmacol. 2025;341:119342. doi: 10.1016/j.jep.2024.119342
- He N, et al. Clinical efficacy analysis of the Chinese medicine Paiteling applied to human papillomavirus infection: A retrospective study. PLoS One. 2024;19(12):e0315376. doi: 10.1371/journal.pone.0315376
- France M, et al. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022;7(3):367-378.
- Frąszczak K, Barczyński B, Kondracka A. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? Cancers (Basel). 2022;14(19):4723. doi: 10.3390/cancers14194723
- Wu Y, Tang L. Efficacy Analysis of Wandai Decoction Combined with Traditional Chinese Medicine Fumigation and Washing in Patients with Chronic Vaginitis After Sintilimab Treatment for Small Cell Lung Cancer. Altern Ther Health Med. 2023;29(6):268-273.