Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Derleme makalesi

Postmenopozal Osteoporozda Kırık Onarımını Geliştirmek İçin Farmakolojik ve Alternatif Tedavilerdeki Gelişmeler: Bir Anlatısal Derleme

176 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/72727

⸱

14 Ağustos 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Orthopedic Trauma Center, The Traditional Chinese Medicine Hospital of Longquanyi, Chengdu, 2Spine Center, Chongqing Orthopedic Hospital of Traditional Chinese Medicine

Bu makalede

Özet

Bu derleme; östrojen eksikliği, oksidatif stres ve ferroptozu içeren patofizyolojiyi kapsayarak, postmenopozal osteoporotik kırık iyileşmesine yönelik terapötik stratejileri özetlemektedir. Çalışma, geleneksel farmakolojik ajanları değerlendirmekte ve entegratif ardışık yönetim yoluyla kemik rejenerasyonunu optimize etmek için doğal biyoaktif bileşikler ve geleneksel ilaçlar dahil olmak üzere çok hedefli alternatif tedavileri savunmaktadır.

Özet

Postmenopozal osteoporoz (PMO), kırılganlık kırıklarının riskini önemli ölçüde artırır. Şiddetli oksidatif stres, ferroptoz ve bozulmuş bir osteoimmün mikroçevre ile birleşen derin östrojen eksikliği, anjiyogenez ve osteogenezin hayati eşleşmesini bozar. Bu bozulma sıklıkla gecikmiş kırık kaynamasına ve implant yetmezliğine yol açar. Bu anlatısal derleme, hem geleneksel farmakolojik müdahalelere hem de belirli alternatif terapötik stratejilere ilişkin mevcut literatürü konsolide ederek, PMO kırıklarında kemik iyileşmesini optimize etmek için kapsamlı bir kavramsal çerçeve sunmayı amaçlamaktadır. Mart 2026'ya kadar yayınlanan ilgili çalışmalar için sistematik inceleme ve kanıt sentezi veri tabanı, biyomedikal ve farmakolojik bibliyografik veri tabanı, multidisipliner atıf indeksleme veri tabanı ve halka açık biyomedikal literatür veri tabanı dahil olmak üzere veri tabanlarında geniş kapsamlı bir literatür taraması yapılmıştır. Geleneksel antirezorptif ve anabolik ajanlar, uzun vadeli sekonder kırık önleme için altın standart olmaya devam etse de, bunların doğal sınırlamaları ve akut kırık iyileşme evresindeki "iki ucu keskin kılıç" etkileri önemli klinik zorluklar oluşturmaktadır. Gelişen kanıtlar, çok hedefli alternatif tedavilerin, özellikle doğal biyoaktif bileşiklerin ve geleneksel Çin tıbbı (TCM) formüllerinin sinerjik bir yaklaşım sunduğunu göstermektedir. Sistemik metabolik düzensizliği iyileştirerek ve lipid peroksidasyonunun tetiklediği ferroptozu inhibe ederek, bu alternatif tedaviler lokalize immün-kemik homeostazını yeniden şekillendirir. Postmenopozal kırıkların gecikmiş iyileşmesinin ele alınması, entegratif bir ardışık yönetim modeline doğru evrilmeyi gerektirmektedir. Mevcut destekleyici veriler ağırlıklı olarak güçlü preklinik modellerden elde edilmiş olsa da, bu alternatif terapötik stratejilerin geleneksel ajanlarla kombine edilmesi ve potansiyel olarak gelişmiş hedeflenmiş biyomalzeme iletim sistemlerinin kullanılması, perioperatif kırık yönetimini optimize etmek ve uzun vadeli iskelet bütünlüğünü artırmak için oldukça gelecek vadeden bir alanı temsil etmektedir.

Giriş

PMO, düşük kemik kütlesi ve mikro mimari bozulma ile karakterizedir ve kırılganlık kırıkları riskini önemli ölçüde artırır1. Epidemiyolojik ve ekonomik yükler oldukça fazladır; örneğin, ABD'deki postmenopozal kadınlar arasında klinik olarak teşhis edilen vertebral kırıkların ekstrapole prevalansı yaklaşık %9,3'tür2. Ayrıca, kırılganlık kırıklarının birikmesi, klinik ve toplumsal maliyetleri katlanarak artırır. Üç veya daha fazla kırık geçiren postmenopozal kadınlar, kırığı olmayanlara kıyasla 2,2 kat daha yüksek mortalite oranı yaşamakta ve 1,4 kat daha yüksek yıllık sağlık hizmetleri maliyetine maruz kalmaktadır3.

Bu demografik gruptaki fragilite kırıklarının patogenezi, öncelikle over fonksiyonlarının sona ermesi ve östrojen seviyelerindeki ani düşüşle tetiklenir; bu durum, hızlanmış kemik rezorpsiyonunun temel bir durumunu oluşturur4. Bu iskeletsel hassasiyet; düşük vücut kitle indeksi, diabetes mellitus ve madde kullanımı gibi klinik risk faktörleri ile daha da kötüleşmektedir5. Ayrıca, psikolojik faktörler kritik bir rol oynar; depresyon şiddeti, osteoporoz ve buna bağlı gelişen kırıkların bağımsız bir öngördürücüsüdür1. Kronik stres ve depresif durumlar, osteoblast aktivitesini doğrudan inhibe eden ve osteoklastogenezi teşvik eden sürekli hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) aks aktivasyonuna ve yüksek kortizol seviyelerine yol açar. Buna, iskelet bütünlüğünü daha da bozan kronik, düşük dereceli bir inflamatuar durum eşlik eder5.

Kırılganlık kırıkları progresif iskelet bozulmasını gösterdiğinden, postmenopozal hastalarda hızlı ve optimal kırık kaynamasını sağlamak ciddi bir klinik zorluk olmaya devam etmektedir. Uzun süreli östrojen eksikliği, metabolik bozukluklar ve psikososyal stresin sinerjik zararlı etkileri, yerel kemik mikroçevresini ciddi şekilde bozar6. Bu nedenle, kemik iyileşmesini teşvik edecek etkili terapötik stratejilerin araştırılmasına acil ihtiyaç vardır. Bu derleme, postmenopozal osteoporotik kırıklar için farmakolojik ve alternatif müdahalelere ilişkin mevcut literatürü sentezleyerek, ortopedik klinisyenlerin kırık yönetimini optimize etmeleri ve gelecekteki bakım ihtiyaçlarını azaltmaları için kapsamlı bir kaynak sunmayı amaçlamaktadır3.

Bu anlatısal derlemeyi oluşturmak için; kamuya açık biyomedikal literatür veri tabanı, çok disiplinli atıf indeksleme veri tabanı, biyomedikal ve farmakolojik bibliyografik veri tabanı ile sistematik derleme ve kanıt sentezi veri tabanı dahil olmak üzere temel elektronik veri tabanlarında Mart 2026 tarihine kadar yayınlanmış makaleler için kapsamlı bir literatür taraması yapılmıştır. Temel arama terimleri, "postmenopausal osteoporosis," "delayed fracture healing," "ferroptosis," "natural bioactive products," ve "traditional Chinese medicine." ifadelerinin kombinasyonlarını içermekteydi. İntegratif kırık yönetimi hakkında geniş bir teorik ve klinik perspektif sunmak amacıyla tasarlanan bir anlatısal derleme olduğu için, katı sistematik dahil etme ve hariç tutma kriterlerinin uygulanmadığını belirtmek önemlidir. Sonuç olarak, sunulan literatürde seçim yanlılığının (selection bias) oluşabilme potansiyelini kabul ediyoruz.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

İnceleme ve perspektif

Postmenopozal osteoporozda gecikmiş iyileşmenin patofizyolojisi

Östrojen çekilmesinin kemik yeniden şekillenme dengesizliği üzerindeki makro etkisi

Östrojen, iskelet homeostazının korunmasında ve kemik mekanik direncini düzenlemede kritik bir rol oynar. Menopoz sonrası over fonksiyonlarındaki azalma, östrojen seviyelerinde ani bir düşüşe yol açarak osteoblastlar (kemik oluşumu) ve osteoklastlar (kemik rezorpsiyonu) arasındaki hassas dinamik dengeyi aniden bozar7. Bir kırılma sonrası, bu temel instabilite daha da artar; bu durum kallus oluşumunun gecikmesine, endokondral osifikasyonun bozulmasına ve kallus mineralizasyonunun yetersiz kalmasına neden olarak genel kırık iyileşme sürecini önemli ölçüde uzatır ve kaynamama riskini artırır8,9.

Hücresel kaskad: osteoblast baskılanması ve osteoklast hiperaktivitesi

Hücresel ve moleküler düzeylerde, östrojen eksikliği yıkıcı bir kaskadı tetikler. Bir yandan, östrojenin yokluğu osteoprotegerin (OPG) ekspresyonunu aşağı regüle ederken, nükleer faktör-κB ligandı reseptör aktivatörü (RANKL) seviyelerini yukarı regüle eder; bu şiddetli OPG/RANKL dengesizliği, osteoklastların hiperproliferasyonu ve hiperaktivitesi için uygun bir ortam sağlayarak, yeni oluşan kallusun yeterli mineralizasyon gerçekleşmeden önce vaktinden önce resorbe edilmesine neden olur10. Diğer yandan, östrojenin koruyucu etkilerinin kaybı, osteojenik soyun canlılığını doğrudan bozar11. Çalışmalar, östrojen yoksunluğunun yalnızca kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin (BMSC'lerin) osteojenik farklılaşma kapasitesini inhibe etmekle kalmayıp, aynı zamanda osteoblastlarda ve osteositlerde erken senesans ile apoptoz ve ferroptoz gibi aberrant hücre ölümlerini indüklediğini göstermektedir. "Osteoblast tükenmesi" ve "osteoklast hiperaktivitesi"nin bu zararlı kombinasyonu, postmenopozal kadınlarda kırık iyileşmesinin kalitesizliğinden sorumlu olan temel hücresel mekanizmayı oluşturur9.

Mikroçevresel bozulma: oksidatif stres ve bozulmuş anjiyogenez

Doğrudan hücresel dengesizliklerin ötesinde, östrojen eksikliğinin tetiklediği lokal kırık mikroçevresindeki bozulma da iyileşmenin gecikmesinde aynı derecede kritiktir. Östrojen doğal olarak güçlü antioksidan özelliklere sahiptir; düzeyindeki ani düşüş, lokal kırık mikroçevresinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı birikimine yol açarak şiddetli oksidatif stresi tetikler. Bu kalıcı oksidatif ortam, osteoblastlarda lipid peroksidasyonunu ve ferroptozu daha da kötüleştirmekle kalmaz, daha da kritik olanı, kırık bölgesindeki mikrovasküler ağın yeniden oluşumunu (anjiyogenez) ciddi şekilde engeller12.

Skeletsel rejenerasyon, özellikle yeni oluşan kallusa temel oksijeni, besinleri ve osteoprogenitör hücreleri sağlayan spesifik tip H damarların (CD31+/Emcn+) içeri büyümesiyle karakterize olan “anjiyogenez-osteogenez eşleşmesi” mekanizmasına yüksek derecede bağımlıdır13. Postmenopozal oksidatif stres ve inflamatuar durum, vasküler endotel hücrelerin migrasyon ve tüp oluşturma yeteneklerini önemli ölçüde inhibe ederek, kallus remodelasyonu için olan "yaşam hattını" etkili bir şekilde keser. Bu nedenle, bozulmuş anjiyogenez, sürekli hücresel metabolik disfonksiyonla iç içe geçerek, postmenopozal osteoporotik kırıkların iyileşmesini dikkat çekici derecede zorlaştıran karmaşık patolojik ağılemi birlikte oluşturur (Şekil 1)14.

Geleneksel farmakolojik müdahaleler

PMO'nun klinik yönetimi, temel olarak kemik mineral yoğunluğunu (BMD) artırmak ve fragilite kırılmalarıyla ilişkili ciddi morbidite ve mortaliteyi azaltmak hedefleriyle antiresortif ve anabolik ajanlara dayanmaktadır15. Major bir osteoporotik kırılmayı takip eden ilk yıl içinde mortalite oranının üç katına çıkabileceği göz önüne alındığında, zamanında ve standardize edilmiş farmakolojik müdahale büyük önem taşımaktadır16.

Antiresorptif ajanlar: klinik temel taşları ve "iki ucu keskin kılıç" etkileri

Bifosfonatlar (BPs), uluslararası kılavuzların genellikle beş yıla kadar süren oral BP tedavisini önermesiyle birlikte, tedavi için birinci basamak altın standart olmaya devam etmektedir16,17. Oldukça etkili olmalarına rağmen, zoledronik asit gibi intravenöz amino-bifosfonatların uygulanmasını da içeren kemik döngüsünün uzun süreli veya aşırı baskılanması, ters etkili sonuçlar doğurabilir. Bu aşırı baskılama, yalnızca normal kallus remodelingini engelleyerek kırık iyileşmesinin gecikmesine yol açmakla kalmayıp, aynı zamanda atipik femoral kırıkların (AFF'ler) patogenezi ile da yakından ilişkilidir18.

Denosumab, oldukça güçlü bir diğer kemik yıkım önleyici (antiresorptif) ajan olarak görev yapar; ancak klinik etkinliği zamana derinlemesine bağımlıdır. Tedavinin kesilmesinin ardından, kemik döngü belirteçlerinde hızlı bir “rebound" yükselmesi” görülür19. Tedavi sonrası görülen bu rebound etkisi, kendiliğinden gelişen çoklu vertebral kırık riskindeki keskin artışla doğrudan ilişkilidir. Sonuç olarak, klinik uygulamada denosumab kullanımının kesilmesi, kemik kütlesini korumak ve hızlı iskelet bozulmasını önlemek için diğer antiresorptif ajanlarla sıkı bir ardışık tedavi uygulanmasını gerektirir20,21.

Anabolik ajanlar: kırık iyileşme sürecini hızlandırma

Öncelikle kemik kaybını durduran antirezorptif ajanların aksine, anabolik ajanlar aktif olarak de novo kemik oluşumunu stimüle eder. Teriparatid (rekombinant insan paratiroid hormonu 1-34), osteoblast fonksiyonunu etkili bir şekilde aktive eder, kallus mineralizasyonunu teşvik eder ve endokondral ossifikasyon sırasında fibrovasküler fazdan kemik remodeling fazına geçişi hızlandırarak fraktür iyileşme süresini önemli ölçüde kısaltır22,23. Ayrıca çalışmalar, teriparatidin implant çevresi kemik dokusunun mikroarkitektürel özelliklerini iyileştirmede önemli bir potansiyel sergilediğini göstermektedir20.

Kemik oluşumunu teşvik etme ve kemik rezorpsiyonunu inhibe etme yönünde çift etkili bir mekanizmaya sahip yeni bir ajan olan Romosozumab, özellikle yakın zamanda meydana gelen bir kırık nedeniyle yakın risk altındaki ağır PMO hastaları için muazzam bir klinik değer göstermiştir. Gerçek dünya kanıtları, konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen yüksek riskli popülasyonlarda Romosozumab'ın vazgeçilmez rolünün altını daha da çizmektedir24,25.

Geleneksel farmakolojik müdahaleler kırıkların sekonder önlenmesinde kesin etkinlik göstermesine rağmen, akut kırık iyileşme evresindeki "çift tarafı keskin kılıç" etkileri (örneğin, bisfosfonat kaynaklı gecikmiş kaynama) ve anabolik ajanlarla ilişkili yüksek maliyetler önemli klinik engeller teşkil etmektedir. Bu kısıtlamalar, kemik iyileşme mikroortamını optimize etmek için çok hedefli sinerjik etkiler sunan geleneksel tıp müdahaleleri gibi spesifik alternatif tedavilerin araştırılmasına yönelik acil klinik gerekliliği vurgulamaktadır.

Spesifik alternatif ve geleneksel tedaviler

Konvansiyonel farmakolojik müdahalelerin akut kırık iyileşmesini teşvik etmedeki potansiyel sınırlamaları (örneğin, baskılanmış kallus yeniden şekillenmesi) ve uzun süreli uygulamalarıyla ilişkili advers olaylar göz önüne alındığında, çok hedefli sinerjik etkilere sahip spesifik alternatif tedavilerin araştırılması ortopedide bir araştırma merkezi haline gelmiştir26. Doğal biyoaktif ürünler ve geleneksel ilaçlar, kompleks kemik metabolik mikroortamını iyileştirme ve kemik rejenerasyonunu hızlandırma konusunda benzersiz klinik avantajlar sergilemektedir26,27.

Doğal biyoaktif ürünler: fitoterapinin osteojenik değeri

Flavonoidleri, polifenolleri ve terpenoidleri kapsayan doğal biyoaktif bileşiklerin, kemik metabolizmasını düzenlemek ve kemik rejenerasyonunu teşvik etmek için temel materyal bazları olduğu belirlenmiştir28. Bunlar arasında, bitki kaynaklı temsilci bir flavonoid olan icariin, kemik ve eklem hastalıklarındaki çok yollu düzenleme potansiyeli nedeniyle önemli ölçüde dikkat çekmiştir29. Preklinik in vitro ve in vivo kanıtlar, icariinin Wnt/β-catenin sinyal yolunu aktive ederek ve RANKL/RANK/OPG dengesini modüle ederek osteoblast aktivitesini önemli ölçüde artırdığını ve aşırı osteoklast farklılaşmasını baskıladığını göstermektedir29,30. Ayrıca, osteoporotik hayvan modellerinde, quercetin gibi flavonoidler, kırık bölgesindeki reaktif oksijen türlerini (ROS) etkili bir şekilde temizlemek için olağanüstü antioksidan özelliklerinden yararlanır; bu durum oksidatif stresi hafifleterek, östrojen eksikliği bağlamında kırık onarımı için daha elverişli bir lokal mikroçevre oluşmasını sağlar31,32.

Doğrudan ROS süpürülmesinin ötesinde, güncel in vitro mekanistik çalışmalar, kuersetinin kemik iliği mezenkimal kök hücrelerini (BMSCs) oksidatif stres kaynaklı ferroptozdan da koruduğunu ve böylece olumsuz mikroortamlarda osteojenik soy bağlanımlarını koruduğunu ortaya koymaktadır32. Diğer biyoaktif sınıflara genişletildiğinde, hücre temelli analizler, doğal bir polifenolik bileşik olan kurkuminin, Nrf2 yolak aktivasyonu aracılığıyla hücre içi ROS birikimini etkili bir şekilde azalttığını ve osteoblastları oksidatif hasardan koruyarak şiddetli oksidatif stres altında osteojenik kapasiteyi koruduğunu göstermektedir33. Ayrıca, ovariektomize kemirgen modellerinde, stilbenoid bir polifenol olan resveratrol, SIRT1 ekspresyonunu ve aşağı akışındaki Wnt/β-catenin sinyal yolağını stimüle ederek östrojen eksikliği kaynaklı kemik kaybını hafifletmekte ve böylece yerel kemik remodeling mikroortamını optimize etmektedir34. Topluca bu bulgular, farklı doğal monomerlerin —özellikle oksidatif stresi ve ferroptozu baskılayarak— yerel osteojenik mikroortamı geri kazandırmak için zengin ve çok hedefli moleküler stratejiler sunduğunu vurgulamaktadır.

Klinik kanıtlar ve ardışık yönetim modelleri

Geleneksel tıp formülleri, PMO'nun uzun süreli yönetiminde klinik faydalar göstermektedir. Örneğin, geleneksel qi-tonifiye eden çoklu bitkisel formülasyon, kemik kaybını azaltmak ve ilişkili klinik semptomları hafifletmek için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır; bu formülasyonun postmenopozal kohortlardaki etkinliği ve güvenilirliği şu anda sistematik kanıta dayalı değerlendirme sürecindedir. Bununla birlikte, bu formüllerin doğrudan kırık kaynaması, kallus oluşumu veya akut perioperatif sonuçlar üzerindeki etkilerini açıkça değerlendiren insan klinik kanıtları büyük ölçüde eksiktir. Mevcut destekleyici veriler ağırlıklı olarak preklinik modellerden ve retrospektif tanımlayıcı reçete verilerinden türetilmiştir35. Aynı zamanda, modern ortopedik klinik karar verme süreçlerinde, bu çok hedefli alternatif tedavilerin geleneksel ardışık tedavi stratejileriyle (örneğin, tedaviye bir anabolik ajanla başlayıp ardından bir antirezorptif ajanla devam etmek) entegre edilmesi, yaşlı osteoporotik hastalarda uzun süreli sonuçları optimize etmek için temel bir yön olarak değerlendirilmektedir36,37 (Tablo 1).

Son araştırmalar, öncelikle hayvan modellerinde, spesifik Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) formülasyonlarının PMO yönetimine entegrasyonunu destekleyen mekanistik kanıtlar sunmuştur. Böbrek tonifiye edici çoklu bitkisel formülasyon, preklinik ovariektomize sıçan modellerinde kemik mineral yoğunluğunu (BMD) önemli ölçüde artırmış ve trabeküler mikroarkitektürü (Kemik hacmi/toplam hacim (kemik hacim fraksiyonu) BV/TV, Trabeküler sayı Tb.N, Trabeküler ayrılma (veya trabeküler aralık) Tb.Sp) iyileştirmiş olup, yüksek doz etkinliği alendronat ile kıyaslanabilir düzeydedir. Hedefsiz metabolomik analizler, IL-17/NF-κB/MAPK aksını modüle eden temel biyoaktif bileşen olarak isoliquiritigenin'i (ISL) tanımlamıştır. Moleküler kenetleme, ISL'nin PTGS2, MAPK14, GSK3B ve c-Fos'a yüksek afiniteli bağlanmasını onaylarken (bağlanma enerjileri < −6.0 kcal/mol), deneysel doğrulama NF-κB p65, TNF-α, IL-17A ve downstream osteoklastojenik efektörlerin (CTSK, MMP9) doz bağımlı baskılanmasını göstermiştir38. Bu bulgular, YSQGM'nin kemik metabolik dengesini geri kazandırma ve osteoimmün mikroçevreyi yeniden şekillendirme yönündeki ikili kapasitesinin altını çizmektedir.

Klinik olarak, geleneksel kemik güçlendirici ve analjezik çoklu bitkisel formülasyon, standart farmakoterapi ile karşılaştırılabilir iskeletsel faydalar gösterirken, bütünsel semptomatik kontrolde daha üstün sonuçlar vermiştir. 100 postmenopozal kadınla yapılan randomize bir klinik çalışmada, 24 haftalık ZGZT tedavisi femoral BMD'yi anlamlı derecede artırmış (P < 0,001) ve alendronat sodyuma kıyasla TCM sendrom skorlarında ve bel ağrısı sayısal değerlendirme ölçeği (NRS) skorlarında daha büyük düşüşler sağlamıştır (P < 0,05). Biyokimyasal olarak ZGZT, estradiol (E2) ve demiri yükseltirken serum AMPK, IL-17 ve IL-1 seviyelerini anlamlı derecede düşürmüştür (P < 0,001); AMPK ile hem BMD (r = 0,296) hem de E2 (r = 0,280) arasındaki pozitif korelasyonlar, AMPK/mTOR aracılı otofaji modülasyonunun katkıda bulunan bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Önemli bir nokta olarak, bu sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olsa da, kaynak çalışma ilgili sonuçlardaki mutlak değişimleri, gruplar arası farkları, etki büyüklüklerini veya güven aralıklarını raporlamamış ve akut kırık iyileşme parametrelerini değerlendirmemiştir39.

Gerçek dünyadan elde edilen retrospektif reçeteleme verileri, Geleneksel Çin Tıbbının (TCM) güncel uygulamadaki terapötik konumunu daha net bir çerçeveye oturtmaktadır. Doğu Çin'deki 363.529 osteoporoz hastasından oluşan retrospektif bir kohort (2019–2024), anti-osteoporoz reçetelerinin %15,3'ünün TCM'den oluştuğunu ve bunun aktif vitamin D analoglarından (%71,9) ve bisfosfonatlardan (%22,0) sonra üçüncü sırada yer aldığını ortaya koymuştur. Denosumab kullanımındaki artışla (%2,9'dan %21,8'e) birlikte TCM kullanımı çalışma süresi boyunca azalmış olsa da (%15,3'ten %11,6'ya, P < 0,001), TCM; ağırlıklı olarak vitamin D analogları ve bisfosfonatlarla birlikte reçete edildiği üçlü/dörtlü kombinasyon rejimlerinin %36,6'sında yer almıştır40. Bu reçeteleme kalıpları, entegratif protokoller için mevcut olan ancak henüz optimize edilmemiş bir klinik altyapının varlığına dikkat çekmektedir.

Ferroptozisin inhibisyonu: alternatif tedaviler için yeni bir düzenleyici hedef

Menopoz sonrası yüksek oksidatif mikroçevre, osteoblastlarda genellikle ferroptozu tetikler; bu durum, kırık iyileşmesinin gecikmesine yol açan kritik bir patolojik bağdır. Güncel preklinik mekanistik çalışmalar, belirli doğal biyoaktif ürünlerin Nrf2/ARE ekseni gibi antioksidan sinyal yollarını aktive ederek osteoblast ferroptozunu etkili bir şekilde inhibe edebileceğini ve böylece lipid peroksidasyonuna karşı hücresel savunmaları güçlendirebileceğini ortaya koymaktadır41. Düzenlenmiş hücre ölümünün yeni bir modalitesini hedefleyen bu hassas müdahale, osteoporotik kırıkların perioperatif döneminde alternatif tedavilerin uygulanması için derin bir moleküler biyolojik temel sağlamaktadır.

Klinik etkiler

İntegratif müdahalelerin klinik uygulaması

PMO yönetimi ve buna bağlı olarak gelişen gecikmiş kaynama veya kaynamama gibi komplikasyonlar, ortopedik cerrahide zorlu bir sorun olmaya devam etmektedir42. Temel olarak antiresorptif veya anabolikler olan geleneksel monoterapiler, kemik döngüsünü modüle etmede belirgin etkinlik gösterse de, genellikle uzun vadeli advers profiller veya akut kırık iyileşmesi üzerindeki karmaşık "iki ucu keskin kılıç" etkileri nedeniyle kısıtlı kalmaktadır. Bu derlemede sentezlenen kanıtlar, özellikle böbrekleri tonifiye eden ve kanı aktive eden geleneksel Çin tıbbı (TCM) yöntemleri gibi çok hedefli alternatif tedavilerin, hem perioperatif yönetimde hem de uzun vadeli iskelet korumasında önemli translasyonel değer sunduğunu göstermektedir.

Bir ağ meta-analizinden elde edilen güncel yüksek kaliteli kanıtlar, bu müdahalelerin klinik sinerjisini desteklemektedir: Böbrek tonifiyan geleneksel Çin tıbbı (TCM) yöntemlerinin (KTCM'ler) bisfosfonatlar (BP'ler) ile kombinasyonu, BP monoterapisine kıyasla sadece bel omurgası ve femoral boyunda kemik mineral yoğunluğunda (KMY) üstün bir artış sağlamakla kalmaz, aynı zamanda yan etki insidansını artırmadan, Görsel Analog Ölçek (VAS) skorları ile ölçülen ağrıyı anlamlı düzeyde azaltır43. Daha da önemlisi, femoral boy kırıklarının internal fiksasyonu sonrası kaynamama gibi katastrofik klinik senaryolarda, geleneksel farmakolojik modülasyonu modern cerrahi stabilizasyonla birleştiren entegre protokollerin, "uyuyan" kırık bölgesini etkili bir şekilde yeniden aktive ederek güçlü kallus köprülemesini teşvik ettiği ve klinik kaynamayı sağladığı gösterilmiştir44. Bu durum, yaşlı ve kırılgan hastalarda revizyon artroplastinin morbiditesinden kaçınmak için uygulanabilir bir kurtarma stratejisi olduğunu göstermektedir (Şekil 2).

Sistemik metabolizma ve osteoimmün mikroçevrenin ilişkilendirilmesi

Bu alternatif tedavilerin temel avantajı, “makro-metabolik regülasyon” ile “mikro-lokal hedefleme”nin entegrasyonunda yatmaktadır. Modern araştırmalar, PMO ile ilişkili iyileşme bozukluğunun sadece osteoblastik fonksiyonun lokal bir yetersizliği değil, aynı zamanda genellikle “inflammaging” olarak adlandırılan sistemik metabolik düzensizliğin ve kronik düşük dereceli inflamasyonun bir tezahürü olduğunu göstermektedir.

Klinik veriler, Drynaria fortunei gibi geleneksel bitkilerden elde edilen aktif bileşenlerin, Notch1-NLRP3 inflamazom yolağını düzenleyerek yaşlı postmenopozal hastalarda lipid metabolizma bozukluklarını iyileştirdiğini göstermektedir45. Sistemik inflamatuar yanıtları baskılayan bu müdahaleler, osteoblast aktivitesinin sistemik inhibitörlerini dolaylı olarak ortadan kaldırır. Ayrıca, gelişen temel araştırmalar, lizozomların besin algılamayı, iyon sinyallemesini ve immün-kemik etkileşimini entegre eden kritik merkezler olarak görev yaptığı “osteoimmün mikroçevrenin” odak noktasına kaymaktadır46. Doğal biyoaktif ürünlerin çok hedefli yapısı, muhtemelen makrofajlar ve osteoklastlardaki lizozomal fonksiyonu ve otofajik akışı modüle ederek kırık bölgesindeki yerel immün homeostazı yeniden şekillendirmekte ve böylece kallus remodelasyonu için ideal bir mikroçevre sağlamaktadır27,46.

İlaç-bitki etkileşimleri ve güvenlik hususları

Çok hedefli alternatif tedavilerin entegrasyonu belirgin avantajlar sunsa da, özellikle yaşlı popülasyonda ilaç-bitki etkileşimleri potansiyeli kritik bir klinik husus olmaya devam etmektedir. Biriken kanıtlar, birçok doğal biyoaktif ürünün ve geleneksel Çin tıbbı (TCM) ilaçlarının, çoğu konvansiyonel farmakolojik ajan için temel metabolik yol olan insan sitokrom P450 (CYP) enzim sisteminin aktivitesini modüle edebilen fitokimyasallar içerdiğini göstermektedir. Örneğin, bazı tıbbi bitkilerin ve bunların biyoaktif bileşiklerinin, ana CYP izoformları (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4 gibi)47 genelinde indükleyici veya inhibitör olarak hareket ettiği gösterilmiştir. Bu bitkisel formülasyonların konvansiyonel kemik modifiye edici ilaçlarla birlikte uygulanması, substrat farmakokinetiğini istenmeden değiştirerek sistemik toksisite riskini veya sub-terapötik etkinliği artırabilir. Bu risk, hepatik ilaç klirensinde %30'a varan azalma ve renal ekskresyon fonksiyonunda %50'lik bir düşüş dahil olmak üzere, yaşa bağlı fizyolojik gerilemeler sergileyen postmenopozal ve yaşlı kohortlarda daha da şiddetlenmektedir48. Bu nedenle, ortopedi klinisyenleri konvansiyonel ajanları (örneğin, bisfosfonatlar) çok hedefli TCM formülleriyle entegre eden ardışık veya eşzamanlı rejimler reçete ettiklerinde, titiz bir ilaç mutabakatı yapılması büyük önem taşır. Olumsuz farmakokinetik etkileşimleri hafifletmek ve osteoimmün mikroçevrenin güvenli optimizasyonunu sağlamak için sıkı doz takibi ile düzenli karaciğer ve böbrek fonksiyon değerlendirmeleri esastır.

Belirli alternatif tedavilerin gelecek vaat eden kavramsal çerçevesine rağmen, birkaç kritik kısıtlamanın objektif olarak değerlendirilmesi gerekmektedir. Her şeyden önce, doğal biyoaktif bileşiklere (örneğin, flavonoidlerin ferroptozu inhibe etmesi) ve hedeflenmiş hidrojel iletim sistemlerine ilişkin mekanistik içgörülerin çoğu, yalnızca preklinik in vitro çalışmalardan ve in vivo ovaryektomize (OVX) kemirgen modellerinden elde edilmiştir. Kırık iyileşmesinin akut perioperatif evresinde bu alternatif müdahaleleri spesifik olarak değerlendiren insan randomize kontrollü çalışma (RCT) verileri son derece yetersiz ve heterojendir. Ayrıca, TCM formülleri için mevcut klinik çalışmalar genellikle örneklem büyüklüğü açısından kısıtlıdır, standart körleme protokollerinden yoksundur ve kırık kaynamasının objektif radyografik parametrelerinden ziyade ağırlıklı olarak subjektif semptomatik rahatlamaya (örneğin, ağrı skorları) odaklanmaktadır.

Gelecekteki translasyonel araştırmalar, şu önceliklerle bu translasyonel boşluğu kapatmalıdır: 1) Kanıt Kalitesinin Artırılması: Preklinik bulguları insan kohortlarında doğrulamak, özellikle alternatif tedaviler için standart müdahale pencereleri ve kesin radyografik sonuçlar belirlemek amacıyla geniş ölçekli, çok merkezli ve sıkı şekilde körleme yapılmış RCT'lere acilen ihtiyaç duyulmaktadır. 2) Hedefli İletim Sistemleri: Materyal bilimindeki ilerlemelerden yararlanan güncel preklinik inovasyonlarda gösterildiği gibi, gelecek çalışmalar valide edilmiş biyoaktif monomerlerin (örneğin, ferroptozu inhibe eden veya lizozomal fonksiyonu modüle eden flavonoidlerin) “akıllı” 3) hidrojellere veya nano-taşıyıcılara enkapsülasyonuna odaklanmalıdır. Bu tür lokalize, kontrollü salınım sistemleri, bitkisel kökenli bileşiklerin düşük oral biyoyararlanımını aşabilir ve kaynamayan kırıkların (Şekil 3)46 osteoimmün mikroçevresinde hassas mekansal müdahale sağlayabilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Postmenopozal osteoporotik kırıkların yönetimi, mekanik fiksasyonun çok ötesine geçen karmaşık bir klinik zorluğu temsil eder. Östrojenin belirgin şekilde kesilmesi; osteoblast tükenmesi, osteoklast hiperaktivitesi, şiddetli oksidatif stres ve ferroptoz indüksiyonu ile karakterize, yerel osteoimmün mikroçevreyi topluca felç eden ve kallus yeniden şekillenmesini engelleyen bir dizi zararlı hücresel olayı tetikler. Konvansiyonel farmakolojik ajanlar uzun vadeli sekonder kırık önleme için vazgeçilmez olmaya devam etse de, a...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların beyan edecek herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.

Teşekkürler

Bu araştırma için herhangi bir finansman sağlanmamıştır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Kaynaklar

  1. Qiu Y et al. The relationship between the severity of depression in postmenopausal women and the incidence of osteoporosis and subsequent fractures: A cross-sectional observational study. Medicine (Baltimore). 2026;105(9):e47750.
  2. Katsnelson BM et al. Incidence and predictors of vertebral fractures in U.S. postmenopausal women: A nationwide analysis. J Womens Health (Larchmt). 2026;35(4):371–379.
  3. Sund R, Rikkonen T, Kröger H, Sirola J. Burden of accumulating fragility fractures on health service usage and costs among postmenopausal women. Osteoporos Int. 2026;37(2):407–415.
  4. Eastell R et al. Postmenopausal osteoporosis. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16069.
  5. Kelly RR et al. Impacts of psychological stress on osteoporosis: Clinical implications and treatment interactions. Front Psychiatry. 2019;10:200.
  6. Kawińska A et al. Ventricular and supraventricular ectopic beats burden is correlated with bone mineral density and osteoporotic fracture risk in postmenopausal women. Kardiol Pol. 2026;84(1):47–54.
  7. Wang C et al. Immunometabolism of macrophages in the bone microenvironment: A new perspective for bone healing therapy. J Adv Res. 2026;82:485–506.
  8. Xing J et al. Macrophages in osteoporotic fractures: From immunometabolic mechanisms to precision therapeutic approaches. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1698647.
  9. Kang Y et al. Weight-bearing ladder climbing exercise improves bone loss and bone microstructural damage while promoting bone injury healing in OVX rats. Biology (Basel). 2025;15(1):55.
  10. Wang Y et al. Sequential SDF-1/CGRP-releasing smart composite hydrogel promotes osteoporotic fracture healing by targeting sensory nerve-regulated bone remodeling. Mater Today Bio. 2025;32:101750.
  11. Sun X et al. miR-21 nanocapsules promote early bone repair of osteoporotic fractures by stimulating the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. J Orthop Translat. 2020;24:76–87.
  12. Liu Z et al. Osteocytic FSH inhibition rescues bone mass and boosts fracture healing in ovariectomized mice. Life Sci. 2026;385:124121.
  13. Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH. Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature. 2014;507(7492):323–328.
  14. Chai S et al. Luteolin rescues postmenopausal osteoporosis elicited by OVX through alleviating osteoblast pyroptosis via activating PI3K-AKT signaling. Phytomedicine. 2024;128:155516.
  15. Wong P et al. 2024 Royal Australian College of General Practitioners and Healthy Bones Australia guideline for osteoporosis management and fracture prevention in postmenopausal women and men over 50 years of age. Med J Aust. 2025;222(9):472–480.
  16. LeBoff MS et al. The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022;33(10):2049–2102.
  17. Oka P, Moosa AS, Koh EYL, Ng CJ. Health and adverse events associated with extended oral bisphosphonates among postmenopausal women: A systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(5):e1226–e1238.
  18. Gates M et al. Screening for the primary prevention of fragility fractures among adults aged 40 years and older in primary care: Systematic reviews of the effects and acceptability of screening and treatment, and the accuracy of risk prediction tools. Syst Rev. 2023;12(1):51.
  19. Florez H et al. Spontaneous vertebral fractures after denosumab discontinuation: A case collection and review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(2):197–203.
  20. Mori Y, Izumiyama T, Mori N, Aizawa T. The effect of teriparatide for the treatment of multiple spontaneous clinical vertebral fractures after discontinuation of denosumab in a female patient with rheumatoid arthritis: A case report. Tohoku J Exp Med. 2021;254(1):57–61.
  21. Clifton Goldney D et al. Twenty-four months of follow-up in women with rebound-associated vertebral fractures after discontinuation of denosumab: A single-centre case series. Osteoporos Int. 2024;35(1):165–171.
  22. Aspenberg P et al. Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: A prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures. J Bone Miner Res. 2010;25(2):404–414.
  23. Bukata SV, Puzas JE. Orthopedic uses of teriparatide. Curr Osteoporos Rep. 2010;8(1):28–33.
  24. Langdahl BL et al. Treatment patterns of romosozumab in postmenopausal women with severe osteoporosis in Denmark: Findings from the Romosozumab in Scandinavia Real-World Evidence Study (ROSES). Osteoporos Int. 2026;37(1):167–178.
  25. Kendler DL et al. Bone mineral density gains with a second 12-month course of romosozumab therapy following placebo or denosumab. Osteoporos Int. 2019;30(12):2437–2448.
  26. Ouyang X et al. Natural bioactive products in the regulation of bone metabolism and regeneration. Front Pharmacol. 2025;16:1683279.
  27. Martiniakova M, Babikova M, Omelka R. Pharmacological agents and natural compounds: Available treatments for osteoporosis. J Physiol Pharmacol. 2020;71(3):307–320.
  28. Salvio G et al. The effects of polyphenols on bone metabolism in postmenopausal women: Systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Antioxidants (Basel). 2023;12(10):1830.
  29. Luo J et al. The therapeutic potential of icariin in the intervention of bone and joint diseases through multiple pathways: A narrative review. Front Pharmacol. 2025;16:1606912.
  30. Hu W, Si Y, Xie X, Xu J. Research progress on icariin promoting bone injury repair and regeneration. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(8):1174.
  31. Yang C et al. A universal metal–flavonoid coating strategy: Engineering biomaterials for diabetic bone regeneration. Adv Sci (Weinh). 2026;13(10):e22509.
  32. Lan D et al. Quercetin protects rat BMSCs from oxidative stress via ferroptosis. J Mol Endocrinol. 2022;69(3):401–413.
  33. Dai P et al. Attenuation of oxidative stress-induced osteoblast apoptosis by curcumin is associated with preservation of mitochondrial functions and increased AKT-GSK3β signaling. Cell Physiol Biochem. 2017;41(2):661–677.
  34. Wang X et al. Resveratrol promotes bone mass in ovariectomized rats and the SIRT1 rs7896005 SNP is associated with bone mass in women during perimenopause and early postmenopause. Climacteric. 2023;26(1):25–33.
  35. Xiang K et al. Efficacy and safety of Chinese herbal medicine Buzhong Yiqi decoction for postmenopausal women with osteoporosis: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022;101(45):e31771.
  36. Han YX et al. Safety and efficacy of sequential treatments for postmenopausal osteoporosis: A network meta-analysis of randomised controlled trials. EClinicalMedicine. 2024;68:102425.
  37. Cipolloni V et al. The anabolic-first strategy in osteoporosis: A systematic review and meta-analysis of fracture outcomes in patients at very high fracture risk. Medicina (Kaunas). 2026;62(4):687.
  38. Zhao J et al. Yishen Qianggu Mixture formulation suppresses osteometabolic inflammation by modulating the IL-17/NF-κB/MAPK signaling axis. J Ethnopharmacol. 2026;358:121011.
  39. Yin W et al. Evaluation of the clinical efficacy of Zhuanggu Zhitong recipe in treatment of postmenopausal osteoporosis and its correlation with the AMPK/mTOR autophagy signaling pathway. Am J Transl Res. 2024;16(9):4301–4319.
  40. Zhang S et al. Trends and prescribing patterns of antiosteoporosis medicines in Chinese patients: A real-world retrospective study. Aging Clin Exp Res. 2026;38(1):133.
  41. Deng X et al. Mangiferin attenuates osteoporosis by inhibiting osteoblastic ferroptosis through the Keap1/Nrf2/SLC7A11/GPX4 pathway. Phytomedicine. 2024;124:155282.
  42. Raaymakers EL. Fractures of the femoral neck: A review and personal statement. Acta Chir Orthop Traumatol Cech. 2006;73(1):45–59.
  43. Zhong X, Li L, Wan W. Optimal kidney-tonifying traditional Chinese medicines for postmenopausal osteoporosis: A network meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Densitom. 2025;28(2):101581.
  44. Zhang X et al. Effective treatment of non-union after internal fixation of femoral neck fracture using integrated traditional Chinese and Western medicine. Explore (NY). 2025;21(1):103095.
  45. Lu L et al. Drynaria fortunei improves lipid profiles of elderly patients with postmenopausal osteoporosis via regulation of Notch1-NLRP3 inflammasome-mediated inflammation. Gynecol Endocrinol. 2022;38(2):176–180.
  46. Zhou C et al. Lysosomal functions in the osteoimmune microenvironment: A novel perspective in osteoporosis research. Int Immunopharmacol. 2026;176:116487.
  47. Shanaida M et al. Herbal medicines and drugs interactions: Cytochrome P450 responsibility. Curr Med Chem. 2026.
  48. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67–76.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Farmakolojik TedavilerKemik İyileşmesiAnjiyogenez OsteogenezOsteoimmün MikroçevreAntiresorptif AjanlarAnabolik AjanlarGeleneksel Çin Tıbbı
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.