Bu retrospektif kohort çalışması, endometrial polip kaynaklı anormal uterus kanaması olan kadınlarda preoperatif kanama kontrolü için Zhuyang-Huazheng Formülünü değerlendirmekte ve tedavi sonuçlarıyla ilişkili polip Ki-67/p53 biyobelirteç profillerini incelemektedir.
Araştırma makalesi
Endometrial Polip İlişkili Anormal Uterin Kanamada Preoperatif Kanama Kontrolü için Zhuyang-Huazheng Formülü: Retrospektif Kohort Çalışması
* These authors contributed equally
Bu makalede
Özet
Özet
Endometrial polipler (EP'ler), premenopozal kadınlarda anormal uterin kanamanın (AUB) yaygın bir yapısal nedeni olup, histeroskopik polipektomi öncesinde kısa süreli kanama kontrolü klinik olarak önem taşımaktadır. Bu tek merkezli retrospektif kohort çalışması, hastane tarafından formüle edilmiş geleneksel bir Çin tıbbı rejimi olan Zhuyang-Huazheng Formülü (ZHF) ile ilişkili ameliyat öncesi kanama sonuçlarını traneksamik asit (TXA) ile karşılaştırmış ve polip dokusundaki Ki-67/p53 ekspresyon profillerini incelemiştir. Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında tedavi edilen, EP ile ilişkili AUB'ye sahip toplam 181 premenopozal kadın çalışmaya dahil edilmiştir; 87 hastaya ZHF ve 94 hastaya TXA uygulanmıştır. Birincil son nokta, Resimli Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi (PBAC) skorundaki değişimdir. İkincil sonuçlar arasında PBAC yanıt oranı, hemoglobin iyileşmesi, klinik stabiliteye ulaşma süresi (TtCS), advers olaylar ve polip ile komşu endometrial dokularda Ki-67/p53 ekspresyonu yer almıştır.
Bazal karakteristikler gruplar arasında benzerdi. PBAC skorları her iki grupta da anlamlı düzeyde azaldı; ZHF ile 210.70 ± 56.60'tan 93.03 ± 27.56'ya, TXA ile ise 221.04 ± 54.27'den 92.85 ± 29.56'ya düştü. PBAC skorundaki mutlak azalma, TXA ile ZHF'ye göre anlamlı derecede daha fazlaydı (128.19 ± 34.11'e karşı 117.67 ± 35.99; P = 0.045). PBAC yanıt hızı, hemoglobin artışı, TtCS veya advers olay oranı bakımından gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmedi ve hiçbir ciddi advers olay meydana gelmedi. Komşu endometrial Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları gruplar arasında benzerken, ZHF grubundan alınan polip dokusu daha düşük Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları gösterdi. Daha yüksek polip-komşu biyobelirteç oranları, daha fazla kanama yükü ve daha uzun TtCS ile ilişkiliydi. TXA, PBAC skorunda anlamlı derecede daha fazla azalma sağlamış olsa da, ZHF, EP ile ilişkili AUB olan kadınlarda ameliyat öncesi kanamanın kısa vadeli iyileşmesi ile ilişkilendirildi. Birkaç ikincil klinik sonuç gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi. ZHF grubunda gözlenen daha düşük polip dokusu Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları keşifsel bulgulardır ve tedavi kaynaklı biyolojik modifikasyon kanıtı olarak yorumlanmamalıdır.
Giriş
Endometrial polipleri (EP'ler), rahim boşluğuna doğru uzanan endometrial bezlerin ve stromanın iyi huylu aşırı büyümeleri olup genellikle anormal uterus kanaması (AUB) ile kendini gösterirler. Güncel incelemeler ve kılavuzlar, AUB'nin EP'lerin en sık görülen semptomu olduğunu ve bu duruma sahip kadınların yaklaşık üçte ikisini etkilediğini göstermektedir1. AUB, sağlıkla ilgili yaşam kalitesini bozar ve sıklıkla demir eksikliği anemisine ve tekrarlayan sağlık hizmeti kullanımına yol açar; bu da kesin tedavi öncesinde etkili semptom kontrolüne olan ihtiyacı vurgular2.
Semptomatik EP'ler için histeroskopik polipektomi, kanamanın yapısal kaynağını ortadan kaldırırken histopatolojiye de olanak tanıdığı için standart tedavi yöntemidir3. Yapısal bir intrauterin lezyonun neden olduğu anormal uterus kanaması, premalign veya malign endometrial patoloji ile birlikte seyredebileceğinden, preoperatif yönetim öncesinde ve sırasında yeterli diyagnostik değerlendirme temel öneme sahiptir. Klinik değerlendirme ve transvajinal ultrasonografi, endike olduğunda histeroskopik değerlendirme ile birlikte, altta yatan lezyonun karakterizasyonu için önemlidir; kesin tanı için ise histopatolojik inceleme gereklidir. Bu nedenle, kısa süreli farmakolojik kanama kontrolü, geçiş süreci yönetimi olarak değerlendirilmeli ve altta yatan endometrial patolojinin uygun şekilde araştırılmasını geciktirmemeli veya bunun yerine geçmemelidir. Bununla birlikte, birçok hasta araştırmalar sürerken veya ameliyat beklerken AUB yaşamaya devam etmektedir. Bu nedenle NICE NG88 kılavuzu, bu aralıkta kısa süreli farmakolojik kontrol —özellikle traneksamik asit (TXA) ve/veya NSAİİ sunulmasını— önermektedir4. TXA, menstrüel kan kaybını yaklaşık %26–60 oranında azaltır ve genel olarak iyi tolere edilir, ancak tromboembolik riski olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Konvansiyonel ajanların etki süresinin kısa olması ve potansiyel riskleri göz önüne alındığında, ameliyat öncesi dönemde tamamlayıcı yaklaşımlar değer katabilir. "Kanı aktive eden ve stazı çözen" Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) formülasyonları, jinekolojik bozukluklardaki kanama ve ağrılar için klinik olarak uzun süredir kullanılmaktadır. Tayvan'dan elde edilen gözlemsel veriler, disfonksiyonel uterus kanaması (yapısal olmayan bir AUB kategorisi) olan kadınların sıklıkla TCM kullandığını ve bazı analizlerde, tamamlayıcı Çin bitkisel tıbbının sonraki cerrahi oranlarının daha düşük olmasıyla ilişkilendirildiğini göstermektedir, ancak yüksek kaliteli randomize kanıtlar hala yetersizdir5. Daha önceki bir sistematik inceleme de heterojenliği ve metodolojik sınırlamaları vurgularken, Çin bitkisel tıbbının disfonksiyonel uterus kanaması için potansiyel faydasını öne sürmüştür6,7. Bu bulgular, semptomları gidermek için adjuvan ameliyat öncesi seçenekler olarak standardize edilmiş, iyi tanımlanmış formüllerin çalışılmasını desteklemektedir.
Semptomatik kontrolün ötesinde, doku biyobelirteç profillerinin araştırıcı değerlendirmesi, ameliyat öncesi yönetim sırasında gözlemlenen klinik özellikler için ek biyolojik bağlam sağlayabilir. Ki-67, endometrial dokularda hücresel proliferasyonun kanonik bir markerıdır8; p53 ise immünohistokimyasal ekspresyonu bağlama bağlı olan ve hücre döngüsü düzenlemesindeki değişiklikleri yansıtabilen bir tümör supresör proteinidir9. Bu nedenle, rezeke edilen polip dokusunda Ki-67 ve p53'ün değerlendirilmesi, gruplar arasındaki herhangi bir farkın tedaviden kaynaklandığına işaret etmeksizin, klinik fenotip ile ilişkili doku biyobelirteç modellerinin karakterize edilmesine yardımcı olabilir10. Bu mülahazalar doğrultusunda, bu tek merkezli retrospektif kohort çalışması, histeroskopik polipektomi bekleyen EP'li kadınlarda standart bir hastane formülasyonu olan Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) bileşiği —Zhuyang-Huazheng formülü— ile ilişkili kısa süreli ameliyat öncesi kanama sonuçlarını değerlendirmeyi ve rezeke edilen polip dokusundaki Ki-67 ve p53 ekspresyon profillerinin ZHF ve TXA grupları arasında farklılık gösterip göstermediğini araştırmayı amaçlamıştır.
Protokol
Çalışma protokolü, Hebei Eyaleti'ndeki Hebei Cangzhou Entegre Geleneksel Çin ve Batı Tıbbı Hastanesi Etik Kurulu tarafından incelenmiş ve onaylanmış (Onay No. CZX2023-KY-164) olup, Helsinki Deklarasyonu'na uygun olarak yürütülmüştür. Aynı komite, yazılı bilgilendirilmiş onam gerekliliğinden feragat etmiştir. çalışmanın retrospektif doğası ve tamamen anonimleştirilmiş verilerin kullanılması nedeniyle.
Çalışma tasarımı ve ortamı
Bu çalışma, Ocak 2022 ile Aralık 2024 tarihleri arasında Hebei Cangzhou Hastanesi Geleneksel Çin ve Batı Tıbbı Entegre Hastanesi'nde yürütülen retrospektif karşılaştırmalı bir kohort çalışmasıdır. Çalışma, EP'lere bağlı AUB ile başvuran premenopozal kadınlarda ZHF'nin TXA ile karşılaştırıldığında klinik hemostatik sonuçlarını, keşifsel doku biyobelirteç profillerini ve güvenilirliğini değerlendirmeyi amaçlamıştır.
Hasta seçimi
Histeroskopik değerlendirme ve ardından histeroskopik polipektomi uygulanan, benign endometrial polipleri histopatolojik olarak doğrulanmış 25–50 yaş arası kadınlar uygunluk açısından taranmıştır. Nihai dahil edilme kriteri, benign EP'lerin histopatolojik olarak doğrulanmasıydı; böylece hiperplazi, atipi veya malignite içeren lezyonlar analitik kohort dışında tutulmuştur.
Dahil etme kriterleri şu şekildeydi: AUB başlangıcından önce düzenli adet döngüleri; ultrason veya histeroskopi ile doğrulanmış EP tanıları; en az iki döngü boyunca devam eden ve endometrial poliplere bağlı anormal uterin kanama (AUB-P) ile başvuru; ve analiz için eksiksiz klinik, laboratuvar ve takip verilerinin mevcut olması. Hariç tutma kriterleri ise ≥3 cm boyutunda uterin fibroidlerin, adenomyozisin veya intrauterin yapışıklıkların varlığı; gebelik, laktasyon veya perimenopozal durum; önceki 3 ay içinde hormonal terapi, intrauterin cihazlar veya antikoagülan kullanımı; atipik endometrial hiperplazi, atipik endometrial lezyonlar veya maligniteye dair mevcut veya geçmiş histopatolojik kanıtlar; ve eksik tıbbi kayıtlar veya bir tedavi döngüsünden kısa olan takip süresiydi. Bu kriterlerin uygulanmasının ardından toplam 181 hasta dahil edildi: 87 hasta ZHF ve 94 hasta TXA aldı.
Tedavi protokolleri
Hastalar, histeroskopik polipektomi öncesinde rutin ayakta tedavi yönetiminin bir parçası olarak reçete edilen rejime göre tedavi gruplarına ayrılmıştır. Tedavi seçimi, çalışma protokolünden ziyade rutin klinik uygulamaya göre belirlenmiş olup randomizasyon yapılmamıştır.
ZHF grubundaki hastalar, Hebei Cangzhou Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hastanesi'nin Geleneksel Çin Tıbbı eczanesi tarafından hazırlanan ve dağıtılan, standartlaştırılmış hastane formülasyonu Zhuyang-Huazheng Formülü almıştır. Formül, çalışma süresi boyunca sabit bir kompozisyona sahipti ve hastanın semptomlarına göre bireysel olarak modifiye edilmedi. Günlük her reçete; Bupleuri Radix (Chaihu; Bupleurum chinense DC., kök), 10 g; Curcumae Rhizoma (Ezhu; Curcuma phaeocaulis Valeton, rizom), 10 g; Paeoniae Radix Alba (Baishao; Paeonia lactiflora Pall., kök), 15 g; Sparganii Rhizoma (Sanleng; Sparganium stoloniferum Buch.-Ham., yumru), 10 g; Astragali Radix (Huangqi; Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge, kök), 20 g ve Agrimoniae Herba (Xianhecao; Agrimonia pilosa Ledeb., toprak üstü kısımlar), 30 g bileşenlerinden oluşmaktaydı. Formülün ayrıntılı kompozisyonu, botanik kaynakları, tıbbi kısımları ve miktarları Ek Tablo 1'de özetlenmiştir.
Tüm ham bitkisel materyaller hastane eczanesinden temin edilmiş ve geçerli kurumsal standartlar ile Çin Halk Cumhuriyeti Farmakopesine uygun olarak rutin kimlik ve kalite denetimine tabi tutulmuştur. Her günlük reçete için bitkisel materyaller karıştırılmış, yaklaşık 800 mL saflaştırılmış suda 30 dk boyunca bekletilmiş ve ardından standart hastane eczanesi dekoksiyon prosedürü kullanılarak iki kez kaynatılmıştır. İlk ekstraksiyon, kaynamaya başladıktan sonra 30 dk boyunca gerçekleştirilmiş, ardından yaklaşık 600 mL su ile 25 dk süren ikinci bir ekstraksiyon yapılmıştır. Elde edilen iki sulu ekstrakt süzülmüş, birleştirilmiş ve yaklaşık 400 mL nihai hacme kadar konsantre edilmiştir. Ortaya çıkan dekoksiyon, mühürlü iki adet 200 mL'lik tek dozluk paketlere bölünmüş ve dağıtıma kadar soğutmalı koşullarda (2–8 °C) saklanmıştır. Hastaların, dekoksiyonu uygulamadan önce ısıtmaları ve ameliyat öncesi tedavi döngüsü boyunca ardışık 15 gün boyunca günde iki kez, sabah ve akşam yemeklerden sonra 200 mL'yi oral yolla almaları talimatlandırılmıştır.
Formülasyon, hazırlama prosedürü, doz ve tedavi seyri, Çin herbal ilaç müdahalelerinin kesin raporlanmasına yönelik yerleşik önerilerle11 uyumlu olarak, tekrarlanabilirliği kolaylaştıracak yeterli ayrıntıda belgelenmiştir.
TXA grubundaki hastalar, ilgili ameliyat öncesi tedavi döngüsü boyunca 5 ardışık gün boyunca günde üç kez 500 mg traneksamik asit tabletleri aldılar. Her iki gruba da normal diyet ve egzersiz alışkanlıklarını sürdürmeleri, aynı zamanda hormon veya hemostatik ilaçlar kullanmaktan kaçınmaları tavsiye edildi. Ardından, tüm hastalara deneyimli jinekologlar tarafından standart elektrokirürjik teknikler kullanılarak histeroskopik polip rezeksiyonu uygulandı. Histeroskopik polipektomi, klinik olarak mümkün olduğunda, tercihen adet kanamasının kesilmesinden sonra ve erken proliferatif fazda planlandı. Bununla birlikte, tedavi ve cerrahi rutin klinik uygulamanın bir parçası olarak gerçekleştirildiğinden, cerrahinin zamanlaması tüm hastalarda aynı adet döngüsü fazına göre kesin olarak standartlaştırılmadı.
Klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri
Başlangıç Karakteristikleri:
Yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), menstrüel siklus uzunluğu ve parite dahil olmak üzere demografik ve klinik parametreler tıbbi kayıtlardan çıkarılmıştır. Endometrial kalınlığı ve polip boyutunu ölçmek için erken proliferatif fazda transvajinal ultrasonografi yapılmıştır. Lezyon sayısı tek veya çoklu olarak kaydedilmiştir.
Etkililik son noktaları:
Birincil etkililik son noktası, Resimli Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi (PBAC) kullanılarak değerlendirilen adet kan kaybındaki değişimdir. PBAC skorları, tedavi öncesi döngü (C–2) ile histeroskopik polipektomi öncesindeki hemen önceki döngü (C–1) arasında karşılaştırılmıştır.
İkincil sonlanım noktaları:
Tedavi öncesi ve sonrası hemoglobin konsantrasyonu (g/dL);
Bazal değere göre PBAC'da ≥%50 azalma olarak tanımlanan PBAC yanıt verenlerin oranı;
Tedavi döngüsü sırasında uterus kanamasının durması veya normale dönmesi için gereken gün sayısı olarak tanımlanan klinik stabiliteye ulaşma süresi (TtCS).
Histopatolojik ve biyobelirteç değerlendirmesi:
Endometrial örnekler, histeroskopik cerrahi sırasında hem polip dokusundan hem de komşu normal endometriyumdan toplandı. Komşu endometriyum, aynı hastadan aynı histeroskopik işlem sırasında elde edilen ve histolojik olarak polip gövdesinden ve hemen polip-endometriyum geçiş bölgesinden farklı olan polipoid olmayan endometrial doku olarak tanımlandı. Karşılaştırmalı değerlendirme için yalnızca glandüler ve stromal mimarisi korunmuş, morfolojik olarak değerlendirilebilir endometrial dokular dahil edildi. Örnekler %10 nötr tamponlu formalinde fikse edildi, parafine gömüldü ve 4 µm kalınlığında kesildi.
İmmünohistokimya (IHC), Ki-67 (klon MIB-1, 1:200) ve p53 (klon DO-7, 1:100) karşıtı monoklonal antikorlar kullanılarak gerçekleştirildi. Lamlar 4 °C'de gece boyunca inkübe edildi, DAB kromojeni ile görselleştirildi ve hematoksilen ile karşıt boyandı. Her iki antikor analizi, kurumun patoloji laboratuvarında yerleşik laboratuvar prosedürlerine uygun olarak rutin tanısal kullanım için valide edilmişti. Her boyama serisine uygun pozitif kontrol kesitleri dahil edildi ve boyama performansının yeterliliğini teyit etmek için ek bir kalite kontrol önlemi olarak mevcut dahili pozitif boyamalar rutin olarak incelendi. Primer antikor olmadan hazırlanan negatif kontrol preparatları da rutin laboratuvar protokolüne göre değerlendirildi. Yalnızca beklenen kontrol sonuçlarını gösteren boyama serileri teknik olarak geçerli kabul edildi ve kantitatif değerlendirmeye dahil edildi.
Kantitatif skorlamadan önce, temsili ve iyi korunmuş epitelyal bölgeleri belirlemek için her lam düşük büyütmede incelendi. Daha sonra, kantitatif değerlendirme için bu değerlendirilebilir bölgelerden birbirine çakışmayan beş yüksek güçlü alan seçildi. Alan seçimi, en yüksek boyama yoğunluğu gösteren bölgelere göre yapılmadı. Belirgin inflamasyon, yaygın hemoraji, doku yıkımı veya fragmantasyonu, ezilme artefaktı olan veya doku korunumunun yetersiz olduğu alanlar kantitatif değerlendirme dışı bırakıldı. Tüm immünohistokimyasal lamlar, tedavi grubu bilgisine kör olan iki patolog tarafından bağımsız olarak skorlandı. Her patolog, diğer patoloğun değerlendirmesine erişim olmaksızın seçilen beş yüksek güçlü alanı bağımsız olarak değerlendirdi ve Ki-67 indeksini ve p53 H-skorunu kaydetti. Bağımsız skorlama tamamlandıktan sonra, değerlendirmeleri farklılık gösteren vakalar birlikte incelendi ve analiz için kullanılan nihai değerler konsensüs yoluyla belirlendi.
Ki-67 indeksi (%), ≥500 epitel hücre arasından pozitif boyanmış çekirdeklerin ortalama yüzdesi olarak hesaplanmıştır. p53 ekspresyonu, 0 ile 300 arasında değişen H-skor yöntemiyle (şiddet × pozitif çekirdeklerin yüzdesi) nicelendirilmiştir. Yukarıda belirtildiği üzere, p53 H-skoru, p53 durumunun formal bir patern tabanlı sınıflandırmasından ziyade, immünohistokimyasal ekspresyonun keşifsel bir sürekli ölçümü olarak değerlendirilmiştir. Ki-67 ve p53 için polip-bitişik bölge ekspresyon oranları, eşleşmiş doku bölmeleri arasındaki immünohistokimyasal ekspresyonun keşifsel göreceli ölçümleri olarak hesaplanmıştır.
Güvenlik değerlendirmesi:
Yan etkiler (AE'ler), ayakta tedavi kayıtlarından ve telefonla takip günlüklerinden retrospektif olarak toplanmıştır. Değerlendirilen parametreler arasında gastrointestinal reaksiyonlar (bulantı, kusma, abdominal rahatsızlık), hepatik enzim yükselmeleri, renal fonksiyon anomalileri (tahmini glomerüler filtrasyon hızı <60 mL/min/1.73 m2) ve alerjik belirtiler yer almıştır. Kompozit gastrointestinal dışı güvenlik sonlanım noktası; hepatik fonksiyon anomalisi, renal fonksiyon anomalisi, alerjik belirti veya herhangi bir ciddi yan etkinin (SAE) meydana gelmesi olarak önceden tanımlanmıştır.
Klinik hemostatik stabiliteye ulaşma süresinin Kaplan–Meier analizi:
Tedavi başlangıcından sonra klinik hemostatik stabiliteye ulaşmanın zaman seyrini görselleştirmek için Kaplan–Meier kaynaklı kümülatif olasılık eğrileri oluşturuldu. Klinik stabilite süresi, tedavi başlangıcından tedavi döngüsü sırasında rahim kanamasının ilk belgelenmiş durması veya normalleşmesine kadar geçen gün sayısı olarak tanımlandı. ZHF ve TXA gruplarının kümülatif stabilizasyon profilleri log-rank testi kullanılarak karşılaştırıldı.
İstatistiksel analiz
Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro–Wilk testi ile test edilmiş ve ortalama ± standart sapma (SD) olarak ifade edilmiştir. Gruplar arası karşılaştırmalar, duruma göre Student’s t-testi veya Mann–Whitney U testi kullanılarak yapılmıştır. Kategorik değişkenler χ2 testi veya Fisher’ın kesin testi ile analiz edilmiştir. Grup içi ön/son karşılaştırmaları için eşleştirilmiş t-testleri kullanılmıştır. Tedavi grupları arasında klinik hemostatik stabiliteye ulaşma kümülatif olasılığını karşılaştırmak için log-rank testi ile Kaplan–Meier yöntemi uygulanmıştır. Polip-komşu biyobelirteç oranları ile kanama ile ilişkili klinik parametreler arasındaki ilişkileri değerlendirmek için Spearman korelasyon analizleri yapılmıştır. Ayrıca, başlangıç PBAC skoru ve klinik stabiliteye kadar geçen süre (TtCS) sürekli bağımlı değişkenler olarak kullanılarak keşifsel tek değişkenli ve çok değişkenli doğrusal regresyon analizleri gerçekleştirilmiştir. Başlangıç PBAC modeli için aday kovaryatlar arasında yaş, vücut kitle indeksi, başlangıç hemoglobin seviyesi, polip boyutu, çoklu polipler, endometrial kalınlık, Ki-67 polip-komşu oranı ve p53 polip-komşu oranı yer almıştır. TtCS modeli için aday kovaryatlar arasında tedavi grubu, başlangıç PBAC skoru, başlangıç hemoglobin seviyesi, polip boyutu, çoklu polipler, Ki-67 polip-komşu oranı ve p53 polip-komşu oranı yer almıştır. Gruplar arası karşılaştırmalar, korelasyon analizleri ve regresyon modelleri dahil olmak üzere Ki-67 ve p53 ekspresyonlarını içeren tüm analizler, doğrulayıcıdan ziyade keşifsel ve hipotez oluşturucu olarak değerlendirilmiştir. Regresyon sonuçları, %95 güven aralıkları (CIs) ile birlikte standartlaştırılmış beta katsayıları olarak sunulmuştur. İki yönlü P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Tüm istatistiksel analizler R yazılımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Sonuçlar
Dahil edilen hastaların başlangıç özellikleri
Hasta seçim süreci Şekil 1'de özetlenmiştir. Toplamda EP ile ilişkili AUB olan 181 premenopozal kadın dahil edilmiş olup, bunlardan 87'si ZHF ve 94'ü TXA almıştır. Başlangıç demografik ve klinik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Yaş (38.08 ± 5.05'e karşı 39.00 ± 5.42 yaş, P = 0.242), vücut kitle indeksi (23.97 ± 3.16'ya karşı 23.70 ± 3.08 kg/m2, P = 0.565), C–2 döngüsü sırasındaki başlangıç PBAC skoru (210.70 ± 56.60'a karşı 221.04 ± 54.27, P = 0.212), hemoglobin konsantrasyonu (11.61 ± 0.83'e karşı 11.54 ± 0.96 g/dL, P = 0.601), endometrial kalınlık (9.39 ± 1.93'e karşı 9.45 ± 1.98 mm, P = 0.836) veya polip boyutu (1.31 ± 0.38'e karşı 1.33 ± 0.43 cm, P = 0.713) açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir. Tekil ile çoklu polipleri olan hastaların oranları da gruplar arasında benzerdi (%72.4'e karşı %63.8, P = 0.731). Bu bulgular, ölçülen başlangıç özelliklerinin iki tedavi grubu arasında genel olarak karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.
Birincil etkililik sonuçları
Kısa vadeli ameliyat öncesi kanama kontrolünü değerlendirmek için, iki tedavi grubu arasında adet kanaması kaybındaki azalmayı, hemoglobin iyileşmesini, PBAC yanıtlayıcı oranlarını ve klinik stabiliteye ulaşma süresini karşılaştırdık (Tablo 2, Şekil 2). Her iki rejim de ameliyat öncesi yönetim sırasında adet kanı kaybında belirgin azalmalarla ilişkiliydi. Ortalama PBAC skorları ZHF grubunda 210.7 ± 56.6'dan 93.0 ± 27.6'ya, TXA grubunda ise 221.0 ± 54.3'ten 92.9 ± 29.6'ya düştü (her iki grup içi P < 0.001; Şekil 2A). PBAC skorundaki mutlak azalma, TXA grubunda ZHF grubuna göre anlamlı derecede daha fazlaydı (128.19 ± 34.11'e karşı 117.67 ± 35.99, P = 0.045; Şekil 2B). Ancak, başlangıca göre ≥%50 azalma olarak tanımlanan PBAC yanıtlayıcı oranları gruplar arasında benzerdi (ZHF'de %88.5'e karşı TXA'da %90.4, P = 0.858; Şekil 2C). Hemoglobin konsantrasyonları da tedavi sonrası her iki grupta anlamlı şekilde arttı; ZHF grubunda 11.61 ± 0.83'ten 12.23 ± 0.85 g/dL'ye ve TXA grubunda 11.54 ± 0.96'dan 12.13 ± 1.05 g/dL'ye yükseldi (her iki grup içi P < 0.001; Şekil 2D). Hemoglobin artış miktarı gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi (0.62 ± 0.30'a karşı 0.59 ± 0.33 g/dL, P = 0.521; Şekil 2E). Log-rank testi ile istatistiksel olarak anlamlı bir grup içi fark gözlemlenmedi (P = 0.71), bu durum Şekil 2F'de gösterilen TtCS'deki anlamlı grup içi fark yokluğu ile tutarlıdır.
Erken kanama stabilizasyonunun zamansal dinamiklerini daha iyi görselleştirmek için Kaplan-Meier tabanlı kümülatif olasılık eğrileri oluşturulmuştur (Şekil 3). Her iki grupta da klinik hemostatik stabiliteye ulaşma kümülatif olasılığı, birbirine çok yakın stabilizasyon profilleriyle tedavi süresi boyunca kademeli olarak artmıştır. Log-rank testi ile gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (P = 0.665); bu durum Şekil 2F'de gösterilen karşılaştırılabilir TtCS değerleriyle uyumludur. Toplu olarak değerlendirildiğinde, her iki rejimin de kanama ile ilgili sonuçlarda belirgin kısa süreli iyileşme ile ilişkili olduğu görülmüştür. Bununla birlikte, birincil sonuç TXA lehine gerçekleşmiş olup TXA, PBAC skorunda anlamlı derecede daha yüksek bir mutlak azalma sağlamıştır; buna karşın PBAC yanıt oranı, hemoglobin artışı veya klinik stabilite süresinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Keşif amaçlı doku biyobelirteç analizi
Doku biyobelirteç profillerini karakterize etmek için, hem polip dokusunda hem de komşu endometriyumda Ki-67 ve p53 ekspresyonları değerlendirildi (Şekil 4, Tablo 3). Komşu endometriyumdaki Ki-67 indeksi ve p53 H-skoru ZHF ve TXA grupları arasında benzerdi (Ki-67: 14.53 ± 5.20'ye karşı 15.28 ± 5.84, P = 0.355; p53: 93.77 ± 22.13'e karşı 97.89 ± 24.08, P = 0.211). Buna karşın, ZHF grubundan alınan polip dokusu, TXA grubundakine göre anlamlı derecede daha düşük Ki-67 indeksi (18.97 ± 5.46'ya karşı 25.81 ± 5.67, P < 0.001) ve p53 H-skoru (155.64 ± 40.51'e karşı 210.45 ± 44.19, P < 0.001) gösterdi. Tutarlı bir şekilde, polip/komşu Ki-67 ve p53 ekspresyon oranlarının her ikisi de ZHF grubunda anlamlı derecede daha düşüktü (sırasıyla 1.34 ± 0.32'ye karşı 1.92 ± 0.37 ve 1.61 ± 0.38'e karşı 2.15 ± 0.41; her ikisi için P < 0.001). Bu bulgular, poliple ilişkili Ki-67 ve p53 ekspresyonlarındaki gruplar arası farklılıkları tanımlarken, komşu endometriyumdaki ekspresyon gruplar arasında benzer kaldı. Biyobelirteçler rezeke edilen dokuda tek bir postoperatif zaman noktasında değerlendirildiği için, bu sonuçlar tedavi kaynaklı biyolojik değişim kanıtı yerine keşif amaçlı gözlemler olarak değerlendirildi.
Doku biyobelirteç oranları ile kanama ile ilgili klinik parametreler arasındaki ilişkiler
Doku biyobelirteç bulgularının klinik önemini daha ayrıntılı olarak incelemek için, polip-komşu doku biyobelirteç oranları ile kanama ile ilgili klinik parametreler arasındaki ilişkileri değerlendirdik (Şekil 5). Ki-67 oranı, bazal PBAC skoru ile pozitif korelasyon gösterdi (Spearman ρ = 0.49, P < 0.001) ve p53 oranı için de benzer bir pozitif korelasyon gözlendi (Spearman ρ = 0.55, P < 0.001). Ayrıca, daha yüksek Ki-67 ve p53 oranları, klinik stabiliteye ulaşma süresinin uzamasıyla hafif düzeyde ilişkiliydi (Ki-67 oranı: Spearman ρ = 0.27, P < 0.001; p53 oranı: Spearman ρ = 0.30, P < 0.001). Bu keşifsel korelasyonlar, polip ile ilişkili yüksek biyobelirteç oranlarının, daha yüksek bazal kanama yükü ve ameliyat öncesi yönetim sırasında klinik stabiliteyi sağlamak için gereken sürenin uzaması ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
Bazal kanama yükü ve klinik stabiliteye kadar geçen sürenin keşifsel regresyon analizleri
Doku biyobelirteç yükünün, diğer kovaryantlar için düzeltme yapıldıktan sonra klinik tabloyla ilişkili kalıp kalmadığını daha detaylı değerlendirmek için, bazal PBAC skoru ve klinik stabiliteye kadar geçen süreye yönelik keşifsel tek değişkenli ve çok değişkenli doğrusal regresyon analizleri gerçekleştirdik (Şekil 6). Bazal PBAC skoru için oluşturulan çok değişkenli modelde; düşük hemoglobin konsantrasyonu (düzeltilmiş β = -0.24, P < 0.001), daha büyük polip boyutu (düzeltilmiş β = 0.14, P = 0.013), daha yüksek polip-bitişik doku Ki-67 oranı (düzeltilmiş β = 0.22, P < 0.001) ve daha yüksek polip-bitişik doku p53 oranı (düzeltilmiş β = 0.29, P < 0.001), daha yüksek bazal kanama yükü ile bağımsız olarak ilişkiliydi. Buna karşılık yaş, vücut kitle indeksi, endometrial kalınlık ve çoklu polipler, bazal kanama şiddeti ile bağımsız olarak ilişkili bulunmadı.
Klinik stabiliteye kadar geçen süre için oluşturulan çok değişkenli modelde, daha yüksek bazal PBAC skoru (düzeltilmiş β = 0,24, P < 0,001), daha yüksek Ki-67 oranı (düzeltilmiş β = 0,14, P = 0,023) ve daha yüksek p53 oranı (düzeltilmiş β = 0,17, P = 0,006), daha uzun TtCS ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir. Tedavi grubu, birincil etkinlik analizinde gözlenen karşılaştırılabilir stabilizasyon süresiyle tutarlı olarak, TtCS'nin bağımsız bir öngörücüsü değildi (TXA vs. ZHF: düzeltilmiş β = -0,04, P = 0,517). Bazal hemoglobin, TtCS ile sınırda ters bir ilişki göstermiştir (düzeltilmiş β = -0,12, P = 0,051). Birlikte değerlendirildiğinde, bu keşifsel analizler, daha yüksek polip ilişkili biyobelirteç yükünün, hem daha şiddetli bazal kanama hem de daha yavaş erken klinik stabilizasyon ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermektedir.
Güvenlik sonuçları
ZHF ve TXA'nın güvenlik profilleri karşılaştırılmış ve iki grup arasında advers olay insidansı açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Tablo 4'te detaylandırıldığı üzere, ZHF grubunda (n = 87), 10 hastada (%10,6) herhangi bir advers olay görülürken, TXA grubunda (n = 94) 7 hastada (%8,0) advers olay görülmüş olup P-değeri 0,57'dir. Gastrointestinal reaksiyonlar her iki grupta da en yaygın advers olaylar olup (ZHF'de %5,7'ye karşı TXA'da %8,5, P = 0,48), öncelikle hafif bulantı (%3,4'e karşı %5,3, P = 0,62) ve abdominal rahatsızlık (%2,3'e karşı %3,2, P = 0,74) şeklinde ortaya çıkmıştır.
Tablo 4'te de sunulan spesifik advers olayların daha ayrıntılı analizi, karaciğer fonksiyon bozukluğu (%1,1 ZHF'ye karşı %2,1 TXA, P = 0,62) ve böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,1 ZHF'ye karşı %3,2 TXA, P = 0,38) oranlarının benzer olduğunu göstermiştir. Özellikle, her iki tedavi grubunda da hiçbir ciddi advers olay bildirilmemiştir. Kompozit gastrointestinal olmayan güvenlik sonlanım noktası, ZHF ve TXA grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir (%2,3'e karşı %5,3, P = 0,29).
VERİLERİN ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:
Bu çalışmanın bulgularını destekleyen, kimliksizleştirilmiş birey düzeyindeki veriler Ek Dosya 1'de sunulmuştur.
Şekil 1: Retrospektif kohortun hasta seçimi, tedavi grubu tahsisi ve analitik çerçevesi. Hastane kayıtlarından tespit edilen endometrial polip ve anormal uterus kanaması olan 245 premenopozal kadın arasından 64'ü önceden belirlenmiş kriterlere göre hariç tutulmuştur. Nihai retrospektif kohort, 87'si Zhuyang-Huazheng Formula ile tedavi edilen ve 94'ü traneksamik asit ile tedavi edilen, patolojik olarak doğrulanmış 181 benign EP-AUB vakasından oluşmuştur. Dahil edilen kohort; bazal karşılaştırma, klinik etkinlik değerlendirmesi, doku biyobelirteç analizi ve güvenlik değerlendirmesi için kullanılmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 2: Preoperatif yönetim sırasında klinik hemostatik etkinlik ve hemoglobin iyileşmesi. (A) Zhuyang-Huazheng Formülü (ZHF) ve traneksamik asit (TXA) gruplarında tedavi öncesi ve sonrası Resmedilmiş Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi (PBAC) skorları. Her iki grupta da PBAC skorlarında grup içi anlamlı azalmalar görülmüştür. (B) Başlangıç değerinden preoperatif değerlendirme döngüsüne kadar olan PBAC skorundaki mutlak azalma; bu azalma TXA grubunda anlamlı derecede daha yüksekti. (C) Başlangıç değerine göre ≥%50 azalma olarak tanımlanan PBAC yanıt verme durumunun dağılımı, gruplar arasında benzer yanıt oranlarını göstermektedir. (D) Tedavi öncesi ve sonrası hemoglobin konsantrasyonları, her iki grupta anlamlı grup içi artışlar göstermiştir. (E) Başlangıç değerinden preoperatif değerlendirme döngüsüne kadar olan hemoglobin kazancı, gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. (F) Klinik stabiliteye ulaşma süresi, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Preoperatif yönetim sırasında klinik hemostatik stabiliteye ulaşma kümülatif olasılığı. Kaplan-Meier kaynaklı kümülatif olasılık eğrileri, Zhuyang-Huazheng Formülü (ZHF) ve traneksamik asit (TXA) gruplarında tedavi başlangıcından sonra klinik stabiliteye ulaşma zaman seyrini göstermektedir. Gölgeli alanlar %95 güven aralıklarını temsil etmektedir. Log-rank testi ile gruplar arasında kümülatif stabilizasyon profillerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Risk altındaki sayılar grafiğin altında gösterilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Polip ve bitişik endometrial dokulardaki Ki-67 ve p53 ekspresyon profilleri. (A–C) Bitişik endometriyumda, polip dokusunda Ki-67 ekspresyonu ve polip-bitişik ekspresyon oranı. (D–F) Bitişik endometriyumda, polip dokusunda p53 ekspresyonu ve polip-bitişik ekspresyon oranı. Ki-67 ve p53 seviyeleri bitişik endometriyumdaki gruplar arasında karşılaştırılabilirdi, buna karşın poliple ilgili ölçümlerde hem belirteçler hem de bunlara karşılık gelen polip-bitişik oranları ZHF grubunda TXA grubuna göre anlamlı derecede daha düşüktü. Her nokta bir hastayı temsil etmektedir; kemanlar veri dağılımlarını, kutular medyan çizgileriyle birlikte çeyrekler arası aralıkları ve baklava dilimleri ortalamaları göstermektedir. ZHF, Zhuyang-Huazheng Formülü; TXA, traneksamik asit. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: Doku biyobelirteç oranları ile kanama ile ilişkili klinik parametreler arasındaki ilişkiler. (A) Polip-komşu Ki-67 oranı ile bazal PBAC skoru arasındaki korelasyon. (B) Polip-komşu p53 oranı ile bazal PBAC skoru arasındaki korelasyon. (C) Polip-komşu Ki-67 oranı ile klinik stabiliteye kadar geçen süre (TtCS) arasındaki korelasyon. (D) Polip-komşu p53 oranı ile TtCS arasındaki korelasyon. Spearman korelasyon katsayıları ve ilgili P değerleri her panelde gösterilmiştir. Düz çizgi uyumlandırılmış eğilimi, gölgeli alan ise %95 güven aralığını belirtir. ZHF, Zhuyang-Huazheng Formülü; TXA, traneksamik asit; PBAC, Görsel Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi; TtCS, klinik stabiliteye kadar geçen süre. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: Bazal kanama yükü ve klinik stabiliteye kadar geçen sürenin tek değişkenli ve çok değişkenli öngördürücüleri. (A) Bağımlı değişken olarak bazal PBAC skorunun alındığı, daha yüksek bazal kanama yükü öngördürücüleri için tek değişkenli ve çok değişkenli lineer regresyon analizlerini gösteren forest plot. (B) Klinik stabiliteye kadar geçen sürenin (TtCS) daha uzun olması için tek değişkenli ve çok değişkenli lineer regresyon analizlerini gösteren forest plot. Sonuçlar, %95 güven aralıkları ile birlikte standartlaştırılmış beta katsayıları olarak sunulmuştur. Düzeltilmiş P değerleri çok değişkenli modellere karşılık gelmektedir. PBAC, Pictorial Blood Loss Assessment Chart; TtCS, klinik stabiliteye kadar geçen süre; ZHF, Zhuyang-Huazheng Formülü; TXA, traneksamik asit. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.
| Değişken | ZHF grubu (n = 87) | TXA grubu (n = 94) | İstatistiksel test | P-değeri |
| Yaş (yıl) | 38.08 ± 5.05 | 39.00 ± 5.42 | Student t-testi | 0.242 |
| VKİ (kg/m²) | 23.97 ± 3.16 | 23.70 ± 3.08 | Student t-testi | 0.565 |
| PBAC (C-2 döngüsü) | 210.70 ± 56.60 | 221.04 ± 54.27 | Student t-testi | 0.212 |
| Hemoglobin (g/dL) | 11.61 ± 0.83 | 11.54 ± 0.96 | Student t-testi | 0.601 |
| Endometrium kalınlığı (mm) | 9.39 ± 1.93 | 9.45 ± 1.98 | Student t-testi | 0.836 |
| Polip boyutu (cm) | 1.31 ± 0.38 | 1.33 ± 0.43 | Student t-testi | 0.713 |
| Polip tipi (tekil/çoklu) | 63 (72.4%) / 24 (27.6%) | 60 (63.8%) / 34 (36.2%) | χ² | 0.731 |
Tablo 1: Endometrial polipleri ve anormal uterus kanaması olan premenopozal kadınların bazal özellikleri. Veriler, sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma (SD) ve kategorik değişkenler için n (%) olarak sunulmuştur. Zhuyang-Huazheng Formülü (ZHF) grubu (n = 87) ile traneksamik asit (TXA) grubu (n = 94) arasındaki karşılaştırmalar, sürekli değişkenler için Student t-testi ve kategorik değişkenler için χ2 testi kullanılarak yapılmıştır. BMI: Vücut Kitle İndeksi; PBAC: Görsel Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi.
| Değişken | ZHF grubu (n = 87) | TXA grubu (n = 94) | P-değeri |
| PBAC (C-1 döngüsü) | 93.03 ± 27.56 | 92.85 ± 29.56 | 0.31 |
| ΔPBAC (C-2'den C-1'e) | 117.67 ± 35.99 | 128.19 ± 34.11 | 0.045 |
| PBAC yanıt verenler (%) | 88.5 | 90.4 | 0.858 |
| Hemoglobin (C-1, g/dL) | 12.23 ± 0.85 | 12.13 ± 1.05 | 0.48 |
| ΔHemoglobin (g/dL) | 0.62 ± 0.30 | 0.59 ± 0.33 | 0.521 |
| TtCS (gün) | 4.73 ± 1.59 | 4.62 ± 1.43 | 0.6648 |
Tablo 2: ZHF ve TXA grupları arasındaki birincil etkinlik sonuçlarının karşılaştırılması. Veriler, sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma (SD) ve kategorik değişkenler için yüzdeler şeklinde sunulmuştur. ΔPBAC: PBAC'daki mutlak azalma; ΔHemoglobin (g/dL): hemoglobin artışı; TtCS: klinik stabiliteye ulaşma süresi.
| Değişken | ZHF Ortalama ± SD | TXA Ortalama ± SD | P-değeri |
| Ki67_adjacent (%) | 14.53 ± 5.20 | 15.28 ± 5.84 | 0.355 |
| Ki67_polyp (%) | 18.97 ± 5.46 | 25.81 ± 5.67 | <0.001 |
| Ki67_ratio | 1.34 ± 0.32 | 1.92 ± 0.37 | <0.001 |
| p53_adjacent_hscore | 93.77 ± 22.13 | 97.89 ± 24.08 | 0.211 |
| p53_polyp_hscore | 155.64 ± 40.51 | 210.45 ± 44.19 | <0.001 |
| p53_ratio | 1.61 ± 0.38 | 2.15 ± 0.41 | <0.001 |
Tablo 3: ZHF ve TXA grupları arasında Ki-67 ve p53 ekspresyonunun karşılaştırılması. Veriler ortalama ± standart sapma (SD) olarak sunulmuştur. Oran değişkenleri (Ki-67_ratio ve p53_ratio), polip dokusundaki göreceli ekspresyon seviyelerini komşu endometriyum ile karşılaştırmalı olarak göstermektedir.
| Değişken | ZHF grubu (n = 87) | TXA grubu (n = 94) | P-değeri |
| Her türlü advers olay | 7 (8.0%) | 10 (10.6%) | 0.57 |
| Gastrointestinal reaksiyonlar | 5 (5.7%) | 8 (8.5%) | 0.48 |
| Hafif bulantı | 3 (3.4%) | 5 (5.3%) | 0.62 |
| Karın bölgesinde rahatsızlık hissi | 2 (2.3%) | 3 (3.2%) | 0.74 |
| Hepatik fonksiyon bozukluğu | 1 (1.1%) | 2 (2.1%) | 0.62 |
| Böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m²) | 1 (1.1%) | 3 (3.2%) | 0.38 |
| Alerjik reaksiyon | 0 (0%) | 1 (1.1%) | 0.31 |
| Ciddi advers olay | 0 (0%) | 0 (0%) | — |
| Kompozit güvenlik son noktası | 2 (2.3%) | 5 (5.3%) | 0.29 |
Tablo 4: ZHF ve TXA grupları arasındaki advers olayların karşılaştırılması. Veriler, kategorik değişkenler için n (%) olarak sunulmuştur.
Ek Tablo 1: Zhuyang-Huazheng Formülünün bileşimi ve botanik özellikleri. Tüm miktarlar, tek bir günlük reçete için kullanılan ham ot eşdeğerlerini temsil etmektedir. Formül, hastane eczanesi tarafından standardize edilmiş bir sulu dekoksiyon olarak hazırlanmış ve günde iki kez 200 mL dozlar halinde uygulanmıştır. Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Ek Dosya 1: Ham veriler Lütfen bu dosyayı indirmek için buraya tıklayın.
Tartışma
Bu retrospektif kohort çalışması, EP ile ilişkili AUB olan kadınlarda hem ZHF hem de TXA gruplarında kanama ile ilgili sonuçlarda önemli ölçüde kısa vadeli iyileşme saptamıştır. Önemli bir nokta olarak, birincil etkinlik sonucu gruplar arasında farklılık göstermiştir: TXA, PBAC skorunda ZHF'ye göre anlamlı derecede daha büyük bir mutlak azalma sağlamıştır (128,19 ± 34,11'e karşılık 117,67 ± 35,99, P = 0,045). Buna karşılık, PBAC yanıt oranı, hemoglobin artışı veya klinik stabiliteye ulaşma süresinde gruplar arası istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bu bulgular, dolayısıyla örtüşen ancak özdeş olmayan klinik yanıt modellerine işaret etmektedir ve ZHF ile TXA arasında terapötik eşdeğerlik olduğunu gösterdiği şeklinde yorumlanmamalıdır. ZHF grubu ayrıca polip dokusunda daha düşük Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları göstermişken, komşu endometriyumdaki karşılık gelen değerler gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Keşifsel korelasyon ve regresyon analizleri, daha yüksek polip-komşu biyobelirteç oranlarının, daha yüksek bazal kanama yükü ve daha uzun klinik stabilite ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Her iki tedavi grubunda da ciddi bir yan etki bildirilmemiştir.
Önemli bir klinik husus, kısa vadeli ameliyat öncesi kanama kontrolünün, altta yatan endometrial patolojinin yeterli değerlendirmesinin yerine konulmaması gerektiğidir. EP ile ilişkili AUB, kanamanın yapısal bir nedenini temsil eder ve kalıcı veya atipik kanama modelleri, şüpheli intrauterin bulgular veya diğer endişe verici klinik özellikler, zamanında tanısal değerlendirme ve histopatolojik konfirmasyon gerektirir. Mevcut kohortta, dahil edilen tüm lezyonlar histopatolojik inceleme sonucunda benign endometrial polipler olarak konfirme edilmiştir. Buna göre, mevcut bulgular, uygun tanısal değerlendirme sonrası kısa vadeli semptom kontrolü bağlamında değerlendirilmeli ve premalign veya malign endometrial patolojinin yeterince dışlanmadığı hastalara genellenmemelidir. Klinik bulgularımız, ağır adet kanamalarının yönetimi için yerleşmiş nonhormonal bir seçenek olmaya devam eden ve tipik olarak döngü başına menstrual kan kaybını %26–54 oranında azaltan TXA hakkındaki mevcut literatürle uyumludur12,13,14. PBAC, menstrual kan kaybını değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan semikantitatif bir araç olmaya devam etmektedir15,16. Mutlak PBAC azalmasındaki gruplar arası fark özel bir değerlendirmeyi gerektirmektedir. TXA, ZHF ile karşılaştırıldığında ortalama 10,52 PBAC puanlık ek bir azalma sağlamış ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (P = 0,045). Ancak, mevcut çalışma PBAC için minimal klinik olarak önemli bir fark önceden tanımlamamış olup, bir eşdeğerlik veya non-inferiority çalışması olarak tasarlanmamıştır. Bu nedenle, bu farkın büyüklüğünün klinik önemi mevcut verilerden belirlenemez ve yanıtlayıcı oranı, hemoglobin artışı veya TtCS'de istatistiksel olarak anlamlı farkların olmaması, iki rejimin eşdeğer etkinlikte olduğuna dair bir kanıt olarak yorumlanmamalıdır. Bulgular, sonuç bazlı olarak değerlendirildiğinde daha uygun yorumlanır; birincil PBAC azalması TXA lehineyken, birkaç ikincil sonuç gruplar arası istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. Mevcut çalışmada, kısa vadeli kanama iyileşmesinin klinik olarak yorumlanabilir bir ölçüsünü sağlamak amacıyla, PBAC skorunda ≥%50 azalma yanıtlayıcı tanımı olarak önceden belirlenmiştir. Bireysel bitkisel bileşenleri veya ilgili geleneksel formülasyonları içeren preklinik ve indirekt kanıtlar; oksidatif, enflamatuar ve hücresel sinyalizasyon yolları üzerinde potansiyel etkiler olduğunu öne sürmüştür17,18,19. Ancak, bu yollar mevcut çalışmada değerlendirilmemiştir ve ZHF ile gözlemlenen kanama iyileşmesiyle ilişkileri belirsizliğini korumaktadır. Buna göre, bu tür mekanizmalar, ZHF'nin EP ile ilişkili AUB'deki kanıtlanmış etki mekanizmaları yerine, gelecekteki araştırmalar için hipotez üretici açıklamalar olarak kabul edilmelidir.
Kombine hormonal kontraseptifler ve progestin bazlı rejimler dahil olmak üzere hormonal tedaviler, AUB'nin tıbbi yönetimi için yerleşmiş seçeneklerdir ve siklus düzenlemesi, menstrüel süpresyon ve kontrasepsiyon gibi ek faydalar sağlayabilir. ZHF, hormonal olmayan bir yaklaşımı temsil eder ve hormonal tedaviden kaçınmayı tercih eden veya hormonal tedavinin uygun görülmediği hastalar için ilgi çekici olabilir. Ancak, ZHF'nin şu an için kanıt temeli önemli ölçüde daha sınırlıdır, standardize edilmiş bitkisel kaynak ve hazırlık gerektirir, bu çalışmada 15 günlük bir tedavi süreci uygulanmıştır ve hormonal tedavilerin sağladığı kontraseptif veya siklus düzenleyici faydaları sunmaz. Önceki 3 ay içinde hormonal tedavi almış hastalar çalışma dışı bırakıldığı için, mevcut çalışma ZHF ile hormonal tedavi arasında doğrudan bir karşılaştırma sunmamaktadır. Buna bağlı olarak, ZHF hormonal tedaviden üstün veya ona eşdeğer olarak yorumlanmamalıdır ve prospektif karşılaştırmalı değerlendirme gerektirmektedir.
ZHF'nin adenomyozis ve uterin leiomyomlar da dahil olmak üzere AUB'nin diğer yapısal nedenlerine potansiyel uygulaması, daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. Ancak bu durumlar, anatomik substratları ve kanamanın patofizyolojik mekanizmaları açısından endometrial poliplerden farklılık göstermektedir ve adenomyozisi veya ≥3 cm boyutunda uterin fibroidleri olan hastalar mevcut çalışmaya özellikle dahil edilmemiştir. Bu nedenle, mevcut bulgular doğrudan bu popülasyonlara genelleyememelidir. Gelecekteki prospektif çalışmalar, ZHF'yi iyi tanımlanmış etiyolojik alt gruplarda ayrı ayrı değerlendirmelidir.
Semptomatik kontrolün ötesinde, doku analizleri iki tedavi grubu arasında belirgin Ki-67 ve p53 ekspresyon profilleri olduğunu ortaya koymuştur. ZHF grubunun polip dokusunda daha düşük Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları gözlemlenirken, komşu endometriyumdaki karşılık gelen değerler gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Özellikle tedaviye maruz kalma işlemi randomize edilmediği ve tedavi öncesi doku ölçümleri mevcut olmadığı için, bu bulgular ZHF'nin endometrial hücresel aktiviteyi doğrudan değiştirdiğine dair bir kanıttan ziyade, gruplar arası tanımlayıcı farklılıklar olarak yorumlanmalıdır. Ki-67, hücresel proliferasyonun iyi bilinen bir markerıdır ve hücre döngüsünün aktif fazlarında eksprese edilirken dinlenme halindeki hücrelerde bulunmaz20. Endometrial poliplerdeki daha yüksek Ki-67 ekspresyonu, artmış proliferatif aktivite ile ilişkilendirilmiştir21. p53 için rutin jinekolojik patolojideki immünohistokimyasal yorumlama genellikle tek başına kantitatif boyama yoğunluğundan ziyade karakteristik boyama modellerine dayanır ve anormal ekspresyon modelleri endometrial hiperplazi ve neoplastik lezyonlarda tanımlanmıştır22,23. Benign endometrial poliplerde de değişken p53 immünoreaktivitesi bildirilmiştir24. Mevcut çalışmada p53, formel bir modele dayalı sınıflandırmadan ziyade, keşif amaçlı sürekli bir ölçüm olarak H-skoru kullanılarak özetlenmiştir. Buna göre, ZHF grubundaki daha düşük p53 H-skoru; daha elverişli p53 biyolojisinin, p53 fonksiyonunun normalleşmesinin, terapötik faydanın, azalmış neoplastik potansiyelin veya wild-type p53 durumunun kanıtı olarak yorumlanmamalıdır. Dolaylı preklinik literatür; bazı bitkisel bileşenlerin veya ilgili formülasyonların biyolojik etkilerinde oksidatif, inflamatuar, proliferatif ve diğer moleküler sinyal yolaklarının rol oynadığını belirtmiştir25,26; ancak bu yolakların hiçbiri mevcut çalışmada ölçülmemiştir. Bu nedenle, söz konusu yolakların gözlemlenen Ki-67 ve p53 profilleriyle olan ilişkisi hipotetik kalmaktadır ve yalnızca hipotez oluşturmaya yönelik biyolojik bağlam olarak değerlendirilmelidir.
Keşifsel ilişki analizleri, daha yüksek polip-komşu doku Ki-67 ve p53 oranlarının, daha yüksek başlangıç PBAC skorları ve klinik stabiliteye ulaşana kadar geçen daha uzun süre ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Çok değişkenli analizlerde, dahil edilen klinik kovaryatlar için ayarlama yapıldıktan sonra, her iki biyobelirteç oranı da başlangıç kanama yükü ve TtCS ile ilişkili kalmaya devam etmiştir. Bu bulgular, doku biyobelirteç profilleri ile kanama ile ilgili klinik özellikler arasında bir kovaryasyon olduğunu göstermekte ancak ne kanama şiddetinde Ki-67 veya p53 ekspresyonunun nedensel bir rolünü ne de ZHF'nin tedavi aracılı biyolojik bir etkisini kanıtlamaktadır. İlgili bitkisel bileşenleri içeren preklinik çalışmalar çeşitli moleküler düzenleyici yolakları tanımlamış olsa da27,28,29, bu tür kanıtlar, eğer varsa, hangi mekanizmaların mevcut klinik veya doku bulgularını açıkladığını belirleyemez. Bu soruları yanıtlamak için, tedavi öncesi ve sonrası doku değerlendirmesini ilgili moleküler yolakların doğrudan ölçümüyle birlikte içeren prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.
Güvenlik açısından, her iki tedavi grubunda da advers olaylar nadir görülmüştür. Genel advers olay oranında veya kompozit gastrointestinal olmayan güvenlik son noktasında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiş ve herhangi bir ciddi advers olay bildirilmemiştir. Retrospektif tasarım ve örneklem boyutu göz önüne alındığında, bu bulgular kısa süreli tolerans hakkında yalnızca öncül bir tanımlama sunmakta olup, tedavi stratejileri arasında karşılaştırmalı güvenliğin belirlendiği şeklinde yorumlanmamalıdır30,31.
Retrospektif, randomize olmayan tasarım, mevcut çalışmanın önemli bir kısıtlamasını temsil etmektedir. Tedavi seçimi, çalışmaya yönelik bir randomizasyondan ziyade rutin ayakta tedavi klinik uygulamalarından kaynaklanmıştır; bu durum analizi seçim yanlılığına ve endikasyon kaynaklı karıştırıcı etkilere açık hale getirmektedir. Ölçülen başlangıç özelliklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiş olsa da, ölçülmeyen klinik, hekimle ilgili veya hasta düzeyindeki faktörlerden kaynaklanan kalıntı karıştırıcı etkiler dışlanamaz. Bu kısıtlama özellikle biyobelirteç analizleri için geçerlidir: ZHF grubunda gözlenen daha düşük Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları güvenle tedaviye ilişkilendirilemez ve önceden var olan biyolojik farklılıkları, kalıntı karıştırıcı etkileri, tedaviye bağlı etkileri veya bu faktörlerin bir kombinasyonunu yansıtıyor olabilir. Tedavi öncesi doku ölçümlerinin olmaması, hasta içi biyobelirteç değişimlerinin belirlenmesini ayrıca engellemektedir. Bir diğer kısıtlama ise, histeroskopik cerrahi ve doku toplama zamanlamasının tüm hastalarda aynı menstrüel döngü fazına göre kesin olarak standardize edilmemiş olmasıdır. Cerrahi, klinik olarak mümkün olduğunda tercihen adet kanamasının sona ermesinden sonra ve erken proliferatif fazda planlanmış olsa da, kalıntı döngü ilişkili değişkenlik Ki-67 ve p53 ölçümlerini etkilemiş olabilir ve bu keşifsel doku bulguları yorumlanırken dikkate alınmalıdır.
Diğer bir kısıtlama, p53 immünohistokimyasının yorumlanmasıyla ilgilidir. p53 ekspresyonu, resmi patern tabanlı kriterlere göre sınıflandırılmak yerine bir H-skoru kullanılarak nicelleştirilmiştir; bu nedenle, mevcut analiz vahşi tip ile anormal p53 durumunu belirleyemez ve H-skorundaki farklılıklar neoplastik potansiyeldeki farklılıklar olarak yorumlanmamalıdır. Tedavi stratejileri ayrıca hazırlık ve süre açısından farklılık göstermiştir. ZHF, standart hastane eczanesi hazırlığı gerektirmiş ve ardışık 15 gün boyunca uygulanmışken, TXA, ardışık 5 gün boyunca kullanıma hazır oral tablet şeklinde sağlanmıştır. Bu farklılıklar; tedavi süresinin, kümülatif maruziyetin ve uygulama yükünün eşit olmamasıyla sonuçlanmış ve uyumu ile pratik uygulanabilirliği etkilemiş olabilir. Buna göre, mevcut karşılaştırma, süre açısından eşleştirilmiş bir farmakolojik eşdeğerlik değerlendirmesinden ziyade, iki gerçek dünya preoperatif yönetim stratejisinin gözlemsel bir karşılaştırması olarak yorumlanmalıdır.
Mevcut klinik bulguları doğrulamak ve biyobelirteç değişikliklerinin tedavi maruziyeti ile zamansal olarak ilişkili olup olmadığını belirlemek için, daha titizlikle kontrol edilmiş tedavi tahsisi, standartlaştırılmış tedavi ve cerrahi zamanlama ile boylamsal doku değerlendirmesi kullanan gelecek perspektifli çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Oksidatif, inflamatuar, proliferatif veya diğer moleküler mekanizmaları ZHF ile ilişkilendirebilmek için ilgili biyolojik yolların doğrudan ölçümü de gerekecektir.
Özetle, ZHF'nin, EP ile ilişkili AUB olan kadınlarda ameliyat öncesi kanamada anlamlı kısa süreli iyileşme ile ilişkili olduğu görülmüştür. TXA, PBAC skorunda anlamlı derecede daha yüksek bir mutlak azalma sağlarken; PBAC yanıt oranı, hemoglobin artışı ve klinik stabiliteye ulaşma süresi açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. ZHF grubu ayrıca daha düşük polip dokusu Ki-67 indeksleri ve p53 H-skorları sergilemiştir, ancak bu biyobelirteç bulguları araştırma aşamasındadır ve güvenle tedaviye atfedilemez. Retrospektif, randomize olmayan tasarım ve bir eşdeğerlik veya alt-olmama çerçevesinin yokluğu göz önüne alındığında, mevcut bulgular TXA ile eşdeğerlik sonucundan ziyade, ZHF'nin kısa süreli ameliyat öncesi yönetim için potansiyel bir hormonal olmayan strateji olarak prospektif karşılaştırmalı değerlendirmesini desteklemektedir.
Açıklamalar
Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışmasının bulunmadığını beyan ederler.
Teşekkürler
Bu çalışma, “Endometrial Poliplerde Semptomlarla İlişkili Ki-67 ve P53 Ekspresyonu Üzerine Zhuyang-Huazheng Formülünün Etkisinin İncelenmesi” başlıklı Hebei Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi Bilimsel Araştırma Planı Projesi (No. 2023256) tarafından desteklenmiştir.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| %10 nötr tamponlu formalin | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1101 veya eşdeğeri | Endometrial polip ve bitişik endometrial dokunun fiksasyonu |
| Adhezif mikroskop lamları | Citotest Scientific Co., Ltd. | 188105 veya eşdeğeri | İmmünohistokimyasal boyama için parafin doku kesitlerinin lam üzerine yerleştirilmesi |
| Otomatik immünohistokimyasal boyama cihazı | Dako/Agilent Technologies | Autostainer Link 48 | Ki-67 ve p53 için standardize edilmiş immünohistokimyasal boyama iş akışı |
| DAB kromojen kiti | Dako/Agilent Technologies | K3468 | İmmünohistokimyasal boyamanın kromojenik görüntülemesi |
| Diagnostik histeroskopi sistemi | KARL STORZ | 26033AP / 26046BA veya eşdeğeri | Endometrial poliplerin histeroskopik değerlendirmesi ve görüntülenmesi |
| Dijital mikroskop kamerası | Olympus Corporation | DP74 | Doku boyamasının temsilci mikroskobik görüntülerinin elde edilmesi |
| Elektrocerrahi jeneratörü | ERBE Elektromedizin GmbH | VIO 300D | Histeroskopik elektrokirürjik polipektomi için güç kaynağı |
| Hematoksilin boyama çözeltisi | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1004 veya eşdeğeri | DAB görselleştirmesi sonrası nükleer karşı boyama |
| Histeroskopik elektrokirürjik rezeksiyon sistemi | Olympus / KARL STORZ | A22003A / 26055L veya muadili | Endometriyal poliplerin standart elektrocerrahi rezeksiyonu |
| Görüntü analiz yazılımı | Image-Pro Plus / Media Cybernetics | Sürüm 6.0 | Gerektiğinde mikroskobik görüntü incelemesi ve biyobelirteç nicelendirmesi konusunda destek |
| Ki-67 primer antikoru, klon MIB-1 | Dako/Agilent Technologies | M7240 | Ki-67 ekspresyonunun immünohistokimyasal tespiti; dilüsyon 1:200 |
| Işık mikroskobu | Olympus Corporation | BX53 | IHC boyamasının patolojik incelemesi ve yüksek güçlü alan değerlendirmesi |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 veya eşdeğeri | Gönderim için veri organizasyonu ve tabular materyallerin hazırlanması |
| p53 primer antikoru, klon DO-7 | Dako/Agilent Technologies | M7001 | p53 ekspresyonunun immünohistokimyasal saptaması; dilüsyon 1:100 |
| Parafin gömme sistemi | Leica Biosystems | EG1150H | Fikse edilmiş endometrial doku örneklerinin parafinle gömülmesi |
| Resimli Kan Kaybı Değerlendirme Çizelgesi (PBAC) | Uygulanamaz | Lütfen çevirmemi istediğiniz kaynak metni sağlayın. | Tedavi öncesi ve sonrası menstrüel kan kaybının yarı nicel değerlendirmesi |
| R yazılımı | R Foundation for Statistical Computing | versiyon 4.2.2 | Klinik hemostatik stabiliteye kadar geçen sürenin analizi; Biyobelirteç oranları ile kanama ile ilişkili parametreler arasındaki korelasyon analizi; Keşifsel tek değişkenli ve çok değişkenli regresyon analizi |
| Döner mikrotom | Leica Biosystems | RM2235 | Hazırlanması 4 µm histoloji ve immünohistokimya için parafin kesitler |
| Traneksamik asit tabletleri | Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd. | Lütfen çevirisini istediğiniz kaynak metni giriniz. | tablet başına 0,5 g; hastane formüler kalemi; Antifibrinolitik karşılaştırmalı tedavi; 5 gün boyunca günde üç kez 500 mg |
| Transvajinal ultrason sistemi | GE Healthcare | Voluson E8 Expert | Endometrium kalınlığının ve maksimum polip boyutunun ölçümü |
| Zhuyang-Huazheng Formülü oral sıvısı | Hastane eczanesi, Cangzhou Entegre Geleneksel Çin Tıbbı-Batı Tıbbı Hastanesi·Hebei | Kurum içi hazırlama; Uygulanamaz | Hastanede hazırlanmış geleneksel Çin tıbbı rejimi; 15 gün boyunca günde iki kez doz başına 200 mL |
Kaynaklar
- Nijkang NP, Anderson L, Markham R, Manconi F. Endometrial polyps: Pathogenesis, sequelae and treatment. SAGE Open Med. 2019;7:2050312119848247.
- Jain V, Chodankar RR, Maybin JA, Critchley HOD. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nature Reviews Endocrinology. 2022;18(5):290-308.
- AbraO MS, et al. AAGL Practice Report: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Endometrial Polyps. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2012;19(1):3-10.
- Bird C, Labouchardiere J, Richardson J, Jones D. NICE Nuggets: NG88: Heavy menstrual bleeding: Assessment and management. SAGE PublicationsSage UK: London, England. 2020(11).
- Lin YR, Wu MY, Chiang JH, Yen HR, Yang ST. The utilization of traditional Chinese medicine in patients with dysfunctional uterine bleeding in Taiwan: a nationwide population-based study. BMC Complement Altern Med. 2017;17(1):427.
- Lin YR, et al. Complementary Chinese Herbal Medicine Treatment is Associated with a Reduction of Surgical Rate in Patients with Dysfunctional Uterine Bleeding: A Propensity-Score Matched Cohort Study. Int J Womens Health. 2024;16:1361-75.
- Tu X, Huang G, Tan S. Chinese Herbal Medicine for Dysfunctional Uterine Bleeding: a Meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2009;6(1):99-105.
- Kitson S, et al. Ki-67 in endometrial cancer: scoring optimization and prognostic relevance for window studies. Mod Pathol. 2017;30(3):459-68.
- Aubrey BJ, Kelly GL, Janic A, Herold MJ, Strasser A. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression? Cell Death Differ. 2018;25(1):104-13.
- Maia H, Jr., Maltez A, Studart E, Athayde C, Coutinho EM. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in endometrial polyps and in the normal endometrium during the menstrual cycle. Bjog. 2004;111(11):1242-7.
- Bian ZX, et al. Precise reporting of traditional Chinese medicine interventions in randomized controlled trials. Zhong xi yi jie he xue bao = Journal of Chinese integrative medicine. 2008;6(7):661-7.
- ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2013;121(4):891-6.
- Lukes AS, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(4):865-75.
- Leminen H, Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012;4:413-21.
- Higham JM, O'Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97(8):734-9.
- Zakherah MS, Sayed GH, El-Nashar SA, Shaaban MM. Pictorial blood loss assessment chart in the evaluation of heavy menstrual bleeding: diagnostic accuracy compared to alkaline hematin. Gynecol Obstet Invest. 2011;71(4):281-4.
- Jia R, et al. Anti-oxidative, anti-inflammatory and hepatoprotective effects of Radix Bupleuri extract against oxidative damage in tilapia (Oreochromis niloticus) via Nrf2 and TLRs signaling pathway. Fish Shellfish Immunol. 2019;93:395-405.
- Wang Y, et al. [Effect of Sparganii Rhizoma-Curcumae Rhizoma-medicated serum on proliferation, apoptosis, and migration of human ectopic endometrial stromal cells: based on JAK2/STAT3 signaling pathway]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2023;48(12):3199-206.
- Que DH, Chen WH, Jiang FP, Pan F, Yang K. [Mechanism of Danggui Sini Decoction in treatment of primary dysmenorrhea based on network pharmacology and molecular docking]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2021;46(4):855-64.
- Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol. 2000;182(3):311-22.
- Maia H, Maltez A, Athayde C, Coutinho EM. Proliferation profile of endometrial polyps in post-menopausal women. Maturitas. 2001;40(3):273-81.
- Mao X, et al. Multi-omics profiling reveal cells with novel oncogenic cluster, TRAP1(low)/CAMSAP3(low), emerge more aggressive behavior and poor-prognosis in early-stage endometrial cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):127.
- Anca-Stanciu MB, et al. Prognostic implications of immunohistochemistry in patients with endometrial cancer. Rom J Morphol Embryol. 2024;65(2):185-93.
- Miranda SP, et al. Expression of p53, Ki-67, and CD31 proteins in endometrial polyps of postmenopausal women treated with tamoxifen. Int J Gynecol Cancer. 2010;20(9):1525-30.
- Shao S, et al. Xiao-Chai-Hu-Tang ameliorates tumor growth in cancer comorbid depressive symptoms via modulating gut microbiota-mediated TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway. Phytomedicine. 2021;88:153606.
- Zhang Q, et al. Activation of Nrf2/HO-1 signaling: An important molecular mechanism of herbal medicine in the treatment of atherosclerosis via the protection of vascular endothelial cells from oxidative stress. J Adv Res. 2021;34:43-63.
- Lim SH, Lee HS, Han HK, Choi CI. Saikosaponin A and D Inhibit Adipogenesis via the AMPK and MAPK Signaling Pathways in 3T3-L1 Adipocytes. Int J Mol Sci. 2021;22(21).
- Mortezaee K, et al. Mechanisms of apoptosis modulation by curcumin: Implications for cancer therapy. J Cell Physiol. 2019;234(8):12537-50.
- Wang XZ, et al. The multifaceted mechanisms of Paeoniflorin in the treatment of tumors: State-of-the-Art. Biomed Pharmacother. 2022;149:112800.
- Vallés J, et al. Platelet-erythrocyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3) integrin receptor activation and P-selectin expression during platelet recruitment: down-regulation by aspirin ex vivo. Blood. 2002;99(11):3978-84.
- WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389(10084):2105-16.