Olgu sunumu

Rifampisin Tedavisi Sırasında Varfarin Doz Ayarlaması: Pratik İzlem Doğrulamaları ile Bir Olgu Sunumu

134 görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/73270

⸱

28 Ağustos 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

Bu makalede

Özet

Rifampisin, enzim indüksiyonu yoluyla varfarinin antikoagülan etkilerini belirgin şekilde azaltır; bu durum dikkatli doz ayarlaması ve INR izlemi gerektirir. Bu olgu sunumu, eş zamanlı rifampisin ve varfarin tedavisi alan bir hastanın eczacı rehberliğindeki yönetimini tanımlayarak, bu klinik açıdan zorlayıcı ilaç etkileşimi sırasında terapötik antikoagülasyonun sürdürülmesine yönelik pratik stratejileri vurgulamaktadır.

Özet

Warfarinin antikoagülan etkisi, ilaç-ilaç etkileşimlerinden ve bireysel değişkenlikten etkilendiği için warfarin yönetimi zordur. Rifampisin, sitokrom P450 enzimlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve warfarin etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir; bu durum, yapılandırılmış izlem ve bireyselleştirilmiş doz ayarını gerekli kılar.

Bu rapor, eş zamanlı warfarin ve rifampisin tedavisi alan bir hastada terapötik antikoagülasyonun sürdürülmesine yönelik klinik yönetim stratejisini, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) izlemi, doz ayarlaması ve eczacı liderliğindeki yönetime odaklanarak tanımlamayı amaçlamıştır.

Uzun süreli varfarin tedavisi gerektiren ve ardından rifampisin içeren antitüberküloz tedavisi alan, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonu olan 64 yaşındaki Çinli bir erkek hastanın klinik vakasını sunuyoruz. Hastanın klinik seyri, INR değerleri, varfarin doz ayarlamaları ve güvenlik sonuçları retrospektif olarak incelenmiştir. Rifampisin eş zamanlı kullanımı sırasında yapılandırılmış, eczacı destekli bir izlem yaklaşımı uygulanmıştır.

Rifampisin başlangıcından sonra, hastanın varfarin gereksinimi günlük 1.5 mg'dan 4.5 mg'a yükselmiş olup, bu durum yaklaşık %200'lik bir artışı temsil etmektedir. INR, başlangıç aşamasında haftada iki kez ve ardından stabilizasyon sağlanana kadar haftalık olarak izlenmiştir. Tromboembolik olaylar veya majör kanama komplikasyonları olmaksızın, yaklaşık 2 ay sonra terapötik INR aralığına (2–3) ulaşılmıştır.

Rifampisin ve varfarin'in birlikte uygulanması, sabit doz ayarlama stratejileri yerine bireyselleştirilmiş bir yönetim gerektirir. Sık INR izlemi, zamanında doz modifikasyonu ve eczacı katılımı, bu klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi sırasında antikoagülasyonun güvenli bir şekilde sürdürülmesini kolaylaştırabilir.

Giriş

Varfarin, kumarin türevleri sınıfına ait bir antikoagülan ilaçtır. Vitamin K'nin 2,3-epoksit formuna (vitamin K epoksit) dönüşümüne müdahale ederek ve böylece vitamin K bağımlı koagülasyon faktörlerinin (koagülasyon faktörleri II, VII, IX ve X) üretimini azaltarak etki gösterir1. Oral yolla alınabilmesi ve tromboembolik hastalıkların (venöz tromboembolizm) tedavisinin yanı sıra kalp kapakçığı değişim ameliyatı gerektiren hastaların ve atriyal fibrilasyonu olan hastaların tedavisinde etkili olması nedeniyle varfarin, klinik uygulamada en sık reçete edilen oral antikoagülanlardan biri haline gelmiştir. Varfarinin dar terapötik etki penceresi nedeniyle, birçok ilaç-gıda etkileşimine maruz kalabilmektedir ve terapötik etkinlik için gereken doz hastalar arasında büyük ölçüde (10 kata kadar) farklılık gösterebilir2. Ek olarak, sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) ve vitamin K epoksit redüktaz kompleks alt birimi 1 (VKORC1) polimorfizmleri, varfarin metabolizmasını ve duyarlılığını etkiledikleri için gereken varfarin dozundaki bazı farklılıklardan sorumludur; bazı popülasyonların diğer popülasyonlara göre daha düşük başlangıç varfarin dozlarına ihtiyaç duymasından en azından kısmen sorumludurlar3. Daha önce bahsedilen farmakogenetik faktörler, varfarinin ilaç-ilaç etkileşimi üzerindeki kalitatif etkisinden ziyade, temel olarak başlangıçtaki varfarin doz belirlemesini etkilemektedir.

Rifampisin (veya rifampin), tüberküloz (TB) tedavisinde kullanılan birinci basamak bir antibiyotiktir4. Karaciğer sitokrom P450 enzimlerinin (özellikle CYP3A4 ve CYP2C9) ve P-glikoprotein taşıyıcılarının güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin, rifampisin ile eş zamanlı olarak alınan birçok ilacın eliminasyon hızını artırır5. Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimlerinin yaygın bir örneği, rifampisinin sıklıkla varfarin gibi dar terapötik pencereye sahip diğer ilaçlarla birlikte kullanılmasıdır. Çin'de hem TB hem de tromboembolik hastalığı olan hastaların klinik yönetimi önemli karmaşıklıklar arz etmektedir. Genel uygulamada, birçok hekim, eş zamanlı rifampisin tedavisi kullanıldığında antikoagülan maruziyetinin azalmasıyla ilgili endişeler nedeniyle, hastaları oral bir antikoagülan yerine düşük molekül ağırlıklı heparin ile yönetmeyi tercih etmektedir. Apiksaban ve rivaroksaban gibi direkt oral antikoagülanlar (DOAC'lar), birçok klinik ortamda varfarine karşı cazip alternatifler olsa da, rifampisinle kullanımları sorunludur; çünkü rifampisin, DOAC metabolizması ve transportunda yer alan önemli yolaklar olan hem sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) hem de P-glikoproteini (P-gp) güçlü bir şekilde indükler. Bu etkileşim, DOAC plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir ve potansiyel olarak tromboembolik riski artırabilir. Varfarinin aksine, DOAC'ların şu an için rutin olarak mevcut olan ve uluslararası normalize oranına (INR) eşdeğer bir izlem parametresi bulunmamaktadır; bu durum, rifampisin ile birlikte uygulama sırasında bireyselleştirilmiş doz ayarlamasını zorlaştırmaktadır.

Etnik ve farmakogenetik özellikler, bireyler arasındaki bazal varfarin doz gereksinimlerindeki farklılıklara katkıda bulunur; ancak bu faktörler, rifampisin kaynaklı enzim indüksiyonunda popülasyona özgü farklılıkların kanıtı olarak yorumlanmamalıdır. Bu nedenle, bu rapor rifampisin–varfarin etkileşimindeki etnik varyasyonları karşılaştırmayı amaçlamamaktadır. Bunun yerine, INR izleme sıklığı, varfarin doz ayarı, enzim indüksiyon zamanlaması ve rifampisin kesilmesi sonrası geçiş yönetimi dahil olmak üzere, klinik olarak anlamlı olan bu ilaç-ilaç etkileşimini yönetmeye yönelik eczacı destekli stratejileri tanımlamak amacıyla, uzun süreli varfarin tedavisi alan ve rifampisin içeren tedavi gerektiren tüberküloz geliştiren bir hastanın gerçek dünya vakasını sunuyoruz.

Vaka Sunumu

Pulmoner endarterektomi sonrası kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (CTEPH), persistan atriyal fibrilasyon, hipertansiyon ve uzun süreli stabil warfarin tedavisi öyküsü olan 64 yaşındaki Çinli bir erkek hasta, eforla gelen dispne ve göğüste sıkışma hissi ile yatırılmıştır. Tıbbi geçmişinde on yıllardır süregelen serebellar atrofi, 40 yıldan fazla süredir hipertansiyon, 30 yıldan fazla süredir persistan atriyal fibrilasyon ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (CTEPH) bulunmaktadır. Hastaya Ocak 2020'de CTEPH tanısı konmuş ve 15 Haziran 2020'de hipotermik kardiyopulmoner bypass eşliğinde pulmoner endarterektomi (PEA) uygulanmıştır. Ameliyat sonrası göğüste sıkışma ve dispne semptomları önemli ölçüde düzelmiştir. Yapılan değerlendirmelerde yeni tanı almış pulmoner tüberküloz saptanmış ve rifampisin içeren antitüberküloz tedavi gereksinimi doğmuştur; öte yandan CTEPH ve atriyal fibrilasyon nedeniyle ömür boyu antikoagülasyon gerekliliği devam etmiştir. Bazal renal ve hepatik fonksiyonlar normal olup, planlanan işlemler öncesinde warfarin geçici olarak kesilmiş ve ardından enoksaparin köprüleme tedavisi ile yeniden başlatılmıştır.

Rifampisin başlanmasının ardından hasta, eczacı liderliğinde yürütülen ve bireyselleştirilmiş varfarin doz ayarını içeren yoğun bir INR izlemine tabi tutulmuştur. Varfarin dozunun günlük 1.5 mg'dan 4.5 mg'a kademeli artışına ve geçici INR dalgalanmalarına rağmen, tromboembolik olay veya kanama gelişmeden terapötik antikoagülasyon başarıyla sürdürülmüştür. Hasta, takip süreci boyunca klinik olarak stabil kalmıştır.

Tanı, Değerlendirme ve Plan

Temel klinik zorluk, hepatik enzim indüksiyonu yoluyla antikoagülan aktiviteyi önemli ölçüde azaltan, rifampisin ve varfarin arasındaki iyi bilinen etkileşimin yönetilmesiydi. Varfarin iki enantiomer içerir; S-varfarin öncelikle CYP2C9 tarafından, R-varfarin ise CYP1A2 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Rifampisin bu metabolik yolları indükleyerek varfarin klirensinin artmasına ve antikoagülan etkinliğin azalmasına neden olur6,7,8. Alternatif antikoagülanlar değerlendirilmiş ancak seçilmemiştir, çünkü rifampisin doğrudan oral antikoagülan maruziyetini de azaltmakta ve varfarin, INR takibi kullanılarak bireyselleştirilmiş doz ayarlamasına olanak tanımaktadır. Apiksaban ve rivaroksaban gibi doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'lar), varfarine yaygın olarak kullanılan alternatifler olsa da, rifampisin CYP3A4 ve P-glikoproteinini (P-gp) indükleyerek DOAC maruziyetinin azalmasına ve potansiyel olarak antikoagülan etkinliğin bozulmasına yol açtığı için rifampisin tedavisi sırasında etkinlikleri azalabilir8,9. Ayrıca, CTEPH olan post-PEA hastalarından elde edilen kanıtlar, DOAC'lar ile VKA'lara kıyasla tekrarlayan VTE riskinin daha yüksek olduğunu göstermekte ve bu vakada varfarin seçimini desteklemektedir6.

Hastanın, kabul edilebilir bir kanama riski ile uzun süreli antikoagülasyona devam etmesi gerektiği değerlendirilmiştir. Bu nedenle yönetim planı; rifampisin tedavisi boyunca terapötik antikoagülasyonun sürdürülmesi için sık INR izlemi, eczacı rehberliğinde doz titrasyonu ve sürekli klinik gözetim ile warfarin kullanımının devamına odaklanmıştır.

Protokol

Bu vaka raporunda insan katılımcılarla gerçekleştirilen tüm prosedürler, kurumsal ve/veya ulusal araştırma komitesinin etik standartlarına ve 1964 Helsinki Deklarasyonu ile daha sonraki değişikliklerine veya benzer etik standartlara uygun olarak yürütülmüştür. Bu rapor deneysel bir müdahale olmaksızın rutin klinik bakımı tanımladığı için kurumsal inceleme kurulu etik onay şartını kaldırmıştır. Bu vaka raporunun ve beraberindeki tüm verilerin yayınlanması için hastadan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

1. Temel hasta değerlendirmesi

  1. Antikoagülasyon durumunun değerlendirilmesi
    1. Rifampisin içeren antitüberküloz tedaviye başlanmadan önce; stabil varfarin idame dozu, güncel INR değerleri, hedef INR aralığı, tromboembolik öykü ve kanama risk faktörleri dahil olmak üzere hastanın bazal antikoagülasyon durumu değerlendirildi.
    2. Ardından, rifampisinle ilişkili varfarin etkisindeki azalmaları ve bireyselleştirilmiş doz ayarı ihtiyacını tanımlayan önceki raporlara dayanarak, eczacı destekli bir antikoagülasyon yönetim stratejisi uygulandı10,11,12. Hasta, 2–3 hedef INR aralığıyla günde 1.5 mg varfarin ile iki yılı aşkın süredir stabil antikoagülasyon kontrolünü korumaktaydı.
    3. Tedavi düzenlemesinden önce karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu, hemoglobin konsantrasyonu ve koagülasyon parametrelerini içeren bazal laboratuvar değerlendirmeleri yapıldı. Hastanın yatış anındaki INR değeri 1.97 idi; karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri normal sınırlar içerisindeydi.
    4. Eş zamanlı ilaçlar, diyetteki vitamin K alımı ve akut hastalık durumu dahil olmak üzere varfarin yanıtını etkileyebilecek klinik faktörler de gözden geçirildi.
    5. Hastanın tromboembolik ve kanama riskleri, valide edilmiş klinik skorlama sistemleri kullanılarak değerlendirildi.
      ​NOT: Hastanın CHA2DS2-VASc skoru 2 puan ve HAS-BLED skoru 1 puandı; bu durum uzun süreli antikoagülasyon tedavisine devam edilmesini desteklemekteydi.
  2. Etkileşim risklerinin değerlendirilmesi
    1. Antitüberküloz tedaviye başlanmadan önce rifampisin ve varfarin arasındaki potansiyel etkileşim değerlendirildi. Rifampisinin, özellikle CYP2C9 ve CYP3A4 olmak üzere sitokrom P450 enzimlerinin güçlü bir indükleyicisi olduğu, bunun da varfarin metabolizmasını artırarak antikoagülan etkinliğini azaltabileceği belirlendi.
    2. Alternatif antikoagülasyon stratejileri değerlendirildi. Apiksaban ve rivaroksaban dahil olmak üzere direkt oral antikoagülanlar (DOAC'lar), rifampisin aracılı CYP3A4 ve P-glikoprotein indüksiyonunun DOAC maruziyetini azaltabileceği nedeniyle daha az uygun görüldü. Buna karşılık varfarin, INR izlemi ve bireyselleştirilmiş doz ayarı yoluyla antikoagülan yoğunluğunun doğrudan değerlendirilmesine olanak tanıdı.
    3. CYP2C9 ve VKORC1 varyantları dahil olmak üzere farmakogenetik faktörlerin, bazal varfarin doz gereksinimlerine potansiyel katkıda bulunduğu kabul edildi. Ancak, bu hastada rifampisin aracılı enzim indüksiyonunun boyutunu tahmin etmek için kullanılmadılar.

2. Prosedür sırasındaki antikoagülasyon yönetimi

  1. Warfarin kesintisi
    1. Hastanede yatış sırasında invaziv prosedürler planlandığı için warfarin tedavisi 14 Nisan 2022 tarihinde geçici olarak kesilmiştir. Tromboembolik riski minimize etmek amacıyla kesinti süresince antikoagülasyon durumu izlenmiştir.
    2. Hastada persistan atriyal fibrilasyon bulunması ve uzun süreli antikoagülasyon gerektiren kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon öyküsü olması nedeniyle, warfarin kesintisi sırasında geçici antikoagülasyon köprülemesi uygulanmıştır.
  2. Enoksaparin köprülemesi
    1. Terapötik köprüleme antikoagülasyonu enoksaparin sodyum kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Hastanın yaklaşık 60 kg olan vücut ağırlığı göz önünde bulundurularak, günde iki kez yaklaşık 1 mg/kg'a denk gelecek şekilde, her 12 saatte bir 6000 IU (60 mg'a eşdeğer) enoksaparin uygulanmıştır.
    2. İnvaziv prosedürlerin tamamlanmasının ardından, warfarin tedavisine 2,25 mg/gün dozunda yeniden başlanmıştır. INR terapötik aralığa dönene kadar köprüleme tedavisi olarak enoksaparine eş zamanlı olarak devam edilmiştir.
    3. Yeterli antikoagülasyon kontrolü sağlandıktan 24 saat sonra enoksaparin kesilmiş ve warfarin dozu taburculukta 3 mg/gün olarak titre edilmiştir.

3. Rifampisin tedavisi sırasında INR izlemi

  1. Erken indüksiyon evresi
    1. Rifampisin içeren antitüberküloz tedavinin başlatılmasının ardından (günlük 0.45 g rifampisin, 0.3 g izoniazid, 0.75 g etambutol ve günde üç kez 0.5 g pirazinamid), yapılandırılmış INR takibi gerçekleştirilmiştir.
    2. Rifampisin başlangıcından sonraki ilk 2 hafta boyunca, rifampisin aracılı enzim indüksiyonunun bu süre zarfında varfarin antikoagülan etkilerini kademeli olarak azaltması beklendiği için INR ölçümleri haftada iki kez yapılmıştır.
    3. INR sonuçları incelenmiş, antikoagülasyon durumu değerlendirilmiş ve doz ayarlama önerileri klinik eczacılık ekibi tarafından tedavi eden hekimlere iletilmiştir.
  2. Doz ayarlama evresi
    1. Varfarin doz ayarlamaları, seri INR ölçümlerine ve klinik yanıta göre yapılmıştır. INR değerleri terapötik aralığın altında kaldığında (INR <2.0), haftalık varfarin dozu yaklaşık %10–20 oranında artırılmıştır.
    2. INR değerleri terapötik aralığı aştığında, INR yükselme derecesine ve kanama riskine göre doz azaltımı veya geçici doz kesintisi uygulanmıştır.
    3. Başlangıçtaki 2 haftalık izlem süresinden sonra, stabil antikoagülasyon sağlanana kadar INR değerlendirmeleri haftalık olarak yapılmıştır. Hastanın varfarin dozu, taburculuktaki 3 mg/gün değerinden, rifampisin eş zamanlı kullanımı sırasında kademeli olarak 4.5 mg/gün değerine yükseltilmiştir.
    4. Bu hastada, rutin takip sırasında INR kısa süreliğine 4.68'e yükseldiğinde, varfarin 1 gün boyunca kesilmiş ve tekrarlanan INR ölçümünün 3.21'e düştüğünü göstermesinin ardından ertesi gün aynı günlük dozda (4.5 mg) yeniden başlanmıştır.
    5. Vitamin K takviyesi uygulanmamış ve herhangi bir kanama olayı meydana gelmemiştir. INR yükselmesinin geçici olması ve hastada kanama semptomlarının veya ileri yaş, böbrek yetmezliği veya eş zamanlı antiplatelet kullanımı gibi yüksek risk faktörlerinin bulunmaması nedeniyle konservatif yönetim tercih edilmiştir.

4. Rifampisin kesildikten sonraki yönetim

  1. Rifampisin kesildikten sonra, enzim indüksiyonunun ortadan kalkmasının varfarin maruziyetini artırabileceği ve aşırı antikoagülasyona yol açabileceği nedeniyle INR takibinin sürdürülmesi planlandı.
  2. Varfarin doz gereksinimleri INR trendlerine göre yeniden değerlendirildi ve 2–3 olan hedef INR aralığını korumak için gerektiğinde doz azaltımı yapıldı.
    NOT: Tüm yönetim süreci boyunca, eczacı katılımı; INR yorumlanması, doz ayarlaması, hasta eğitimi ve antikoagülasyonla ilişkili komplikasyonların izlenmesine destek sağladı.

Sonuçlar

Rifampisin tedavisi sırasında antikoagülasyon yanıtı

Rifampisin başlanmadan önce hasta, 2.0–3.0 hedef INR ile günde 1.5 mg (haftalık 10.5 mg) warfarin ile stabil antikoagülasyon sağlamıştı. Rifampisin içeren antitüberküloz tedaviye başlandıktan sonra, rifampisin aracılı enzim indüksiyonu ile ilişkili olarak azalan antikoagülan maruziyetini yansıtacak şekilde, hastanın warfarin gereksinimi kademeli olarak artmıştır.

İdame warfarin dozu, rifampisin maruziyeti öncesindeki başlangıç dozuna kıyasla yaklaşık %200'lük bir artışı temsil eden 4,5 mg/gün (31,5 mg/hafta) seviyesine yükselmiştir. Eczacı destekli INR izlemi ve bireyselleştirilmiş doz ayarının ardından, INR yaklaşık 2 aylık eş zamanlı rifampisin tedavisinden sonra kademeli olarak terapötik aralığa (2,0–3,0) dönmüş ve bu aralıkta kalmıştır (Şekil 1).

Şekil 1, takip sürecinde rifampisin başlanması, warfarin doz artırımı ve INR değişiklikleri arasındaki zamansal ilişkiyi göstermektedir. Gözlemlenen örüntü, rifampisin neden olduğu enzim indüksiyonunun beklenen gecikmiş başlangıcı ve antikoagülan yanıtın kademeli stabilizasyonu ile uyumluydu.

INR değişkenliği ve güvenlik sonuçları

Takip süresince, rifampisin başlangıcının ardından INR değerlerinde geçici dalgalanmalar gözlenmiştir. Kaydedilen en düşük INR 1,42 iken, en yüksek INR 4,68'e ulaşmıştır. Bu dalgalanmalar, seri INR ölçümlerine göre bireyselleştirilmiş varfarin doz ayarlamaları ile yönetilmiştir.

Etkileşim süresince INR değişkenliği görülmesine rağmen, hiçbir tromboembolik olay veya majör kanama komplikasyonu meydana gelmemiştir. Seri hemoglobin ölçümleri, gaita gizli kan testi ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kanama ölçeğine göre yapılan klinik değerlendirmeleri içeren güvenlik analizleri, klinik olarak anlamlı herhangi bir advers olay saptamamıştır.

Hasta, devam eden rifampisin tedavisi sırasında klinik olarak stabil kaldı ve eczacı destekli takip altında, günlük 4,5 mg'lık nihai warfarin idame dozu ile terapötik antikoagülasyonu korudu.

Yönetim protokolünün doğrulanması

Deneyimlerimiz, bu izleme protokolünün klinik uygulamada uygulanabilir olduğunu göstermektedir. Rifampisin başlanmasını takiben varfarin gereksinimindeki kademeli artış ve ardından INR değerlerinin stabilize olması, rifampisinle aracılık edilen enzim indüksiyonunun beklenen farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimine rağmen terapötik antikoagülasyonun başarıyla sürdürülmesi; yapılandırılmış INR takibinin, bireyselleştirilmiş varfarin titrasyonunun ve eczacı katılımının, eş zamanlı rifampisin ve varfarin tedavisi gerektiren hastaların yönetimi için uygulanabilir bir yaklaşım sunduğunu kanıtlamıştır.

Ayrıca, takip süresince tromboembolik olayların ve majör kanamaların görülmemiş olması, protokolün bu karmaşık klinik tabloda antikoagülasyon etkinliği ve güvenliği arasındaki dengeyi sağlamada etkili olduğunu göstermiştir.

Rifampisin tedavisi sırasında warfarin dozu ve INR seviyeleri grafiği; doz ayarlamalarını ve INR aralığını göstermektedir.
Şekil 1: Takip süresince rifampisinle ilişkili warfarin dozu ve INR değişikliklerinin zaman çizelgesi. Şekil, yatıştan takipteki 3. aya kadar olan günlük warfarin dozu (düz çizgi, sol y-ekseni, mg/gün) ve INR değerlerindeki (daireli kesikli çizgi, sağ y-ekseni) seri değişiklikleri göstermektedir. Gri gölgeli alan hedef INR aralığını (2.0–3.0) belirtmektedir. Önemli olaylar işaretlenmiştir: (A) rifampisin başlangıcı; (B) hepatotoksisite nedeniyle pirazinamid kesilmesi (19. gün); (C) 4.68'lik tepe INR değeri; (D) idame warfarin 4.5 mg/gün ile INR'nin hedef aralıkta stabilize olması. Warfarin dozu, taburculuktaki 3 mg/gün'den rifampisin eş zamanlı kullanımı sırasında 4.5 mg/gün'e çıkarılmıştır; bu durum, yatış öncesi 1.5 mg/gün olan idame dozuna göre %200'lük bir artışı temsil etmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Warfarin dozajı sütun grafiği; rifampisin eş zamanlı uygulanması öncesindeki (1,5 mg/gün) ve sırasındaki (4,5 mg/gün) dozları karşılaştırır.
Şekil 2: Rifampisin tedavisi öncesi ve sırasında stabil warfarin dozunun karşılaştırılması. x-ekseni tedavi aşamalarını (rifampisin tedavisi öncesi ve rifampisin eş zamanlı uygulaması sırası), y-ekseni ise stabil günlük warfarin dozunu (mg/gün) temsil etmektedir. Şekil, idame warfarin dozunun rifampisin başlangıcı öncesindeki 1,5 mg/gün değerinden, rifampisin eş zamanlı uygulaması sırasında 4,5 mg/gün değerine yükselişini göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.

VakaReferansÜlkeHasta sayısıCinsiyetYaşRifampisin öncesi varfarin dozu (mg·hafta⁻¹)Rifampisin eş zamanlı kullanımı sırasında stabil varfarin dozu (mg·hafta⁻¹)Rifampisin eş zamanlı yönetimi sırasında INR'nin terapötik aralığa ulaşması için gereken süreRifampisin kesildikten sonraki stabil warfarin dozu (mg·hafta⁻¹)Rifampisin kullanımı durdurulduktan sonra INR'nin terapötik aralığa ulaşması için gereken süre
Olgu 1Hu ve ark., 2021 (Ref 10)Çin1M6410.531.5Yaklaşık 2 ayNRNR
Vaka 2Fahmi ve ark., 2016 (Ref 11)Katar1M5535140Yaklaşık 4 hafta35Yaklaşık 4 hafta
Olgu 3Salem ve ark., 2021 (Ref 12)Katar1M5635105Yaklaşık 6 haftaNRNR
Olgu 4Self ve ark., 1975 (Ref 14)ABD1MNRNRArtan gereksinim (doz artırıldı)NRNRNR
Vaka 5Krajewski, 2010 (Ref 15)ABD1MNRNRDoz artırımına rağmen terapötik INR değerine ulaşılamamasıNRNRNR
Vaka 6Martins ve ark., 2013 (Ref 16)Brezilya1M703570Yaklaşık 4 hafta35NR
Vaka 7Maina ve ark., 2013 (Ref 17)Kenya8KarışıkNRDeğişkenYaklaşık %50–200 oranında artırılmıştırDeğişkenDeğişkenDeğişken
Olgu 8Dawson ve ark., 2016 (Ref 18)Avustralya1M5745150Yaklaşık 5 hafta45Yaklaşık 2 ay
Olgu 9Meng ve ark., 2015 (Ref 19)Çin1M622163Yaklaşık 2 ayNRNR
Vaka 10Yang ve ark., 2021 (Ref 20)Kanada10KarışıkNRDeğişken%50–600 oranında artırıldıDeğişkenDeğişkenDeğişken
Olgu 11Güncel vakaÇin1M6410.531.5Yaklaşık 2 ay31.5Süregelen izleme

Tablo 1: Daha önce bildirilen ve bu çalışmada rapor edilen, rifampisin kesilmesinden sonra terapötik INR değerine geri dönmek için gereken süre.

Klinik aşamaÖnerilen izleme ve yönetim
Rifampisin başlangıcından önceStabil warfarin dozunu, güncel INR değerlerini, eş zamanlı kullanılan ilaçları, kanama/trombotik riskleri ve mevcut olduğunda potansiyel farmakogenetik faktörleri (örneğin, CYP2C9 ve VKORC1 varyantlarını) gözden geçirin.
Rifampisin başlandıktan sonraki ilk 1–2 haftaINR yaklaşık olarak haftada iki kez izlenmelidir çünkü rifampisinle indüklenen enzim indüksiyonu genellikle bu süre zarfında gelişir. INR terapötik aralığın altına düşerse (INR < 2,0), genellikle haftalık dozun yaklaşık %10–20'si oranında, bireyselleştirilmiş varfarin doz artırımı düşünülmelidir.
INR stabilizasyon evresiINR terapötik aralığa yaklaştığında veya ulaştığında (hedef INR 2–3), stabil antikoagülasyon sağlanana kadar izleme sıklığı kademeli olarak haftalık aralıklara düşürülür.
Rifampisin kesiminden sonraEnzim indüksiyonu kademeli olarak ortadan kalktığı için en az 2 hafta boyunca sık INR takibine devam edilmelidir. Aşırı antikoagülasyonu önlemek için warfarin dozunun hızlıca aşağı yönlü ayarlanması gerekebilir.
Tedavi boyuncaINR yorumlamasını, doz ayarlamasını, hasta eğitimini ve antikoagülasyonla ilişkili komplikasyonların önlenmesini desteklemek için eczacı katılımı önerilmektedir.

Tablo 2: Rifampisin ile birlikte kullanıldığı durumlarda varfarinin pratik yönetimine ilişkin klinik uygulama özeti.

Tartışma

Rifampisin-varfarin etkileşimi, rifampisinin enzim indüksiyonu yoluyla antikoagülan etkinliğini önemli ölçüde azaltabilmesi nedeniyle klinik olarak önemli bir zorluğu temsil eder. Varfarin, öncelikle CYP2C9 tarafından metabolize edilen S-varfarin ve ağırlıklı olarak CYP1A2 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen R-varfarin olmak üzere iki enantiomerden oluşur. Rifampisin bu metabolik yolları indükleyerek varfarinin klirensinin artmasına ve antikoagülan aktivitenin azalmasına neden olur6,7,8. Enzim indüksiyonunun başlangıcı genellikle rifampisin başlandıktan sonra 1–2 hafta içinde gerçekleşir ve enzim döngüsü bazal düzeye döndükçe ilaç kesildikten sonra kademeli olarak ortadan kalkar9,13.

Bu vakada, hastanın warfarin dozu rifampisin başlangıcından önceki 1.5 mg/gün seviyesinden, eş zamanlı tedavi sırasında 4.5 mg/gün seviyesine yükselmiş olup bu durum yaklaşık %200'lük bir artışa tekabül etmektedir. Doz artırımının zamanlaması ve ardından gelen INR stabilizasyonu, popülasyona özgü bir etkiden ziyade, rifampisin kaynaklı enzim indüksiyonunun beklenen farmakokinetik özellikleri ile uyumluydu.

Ancak, bu vakada INR stabilizasyonunun yaklaşık 2 ay sürdüğü dikkat çekmelidir; bu süre, rifampisin enzim indüksiyonunun kararlı duruma ulaşması için tipik olarak bildirilen 2–4 haftadan daha uzundur9,13. Bu uzamış süreç, kısmen araya giren klinik bir olayla açıklanabilir: antitüberküloz tedavisinin 19. gününde, ilaç kaynaklı hepatotoksisite nedeniyle (alkalen fosfataz 117 IU/L'den 193 IU/L'ye yükselmiştir) pirazinamid kesilmiştir. Bu dönemdeki hepatik disfonksiyon ve ardından gelen iyileşme, varfarin metabolizmasında ek değişkenliklere yol açarak INR stabilizasyonunun zaman çizelgesini potansiyel olarak karıştırmış olabilir. Bu nedenle, bu vakada gözlemlenen 2 aylık süre, rifampisin-varfarin etkileşiminin tipik veya beklenen süresi olarak değil, eş zamanlı hepatotoksisite ve ilaç ayarlamasını içeren karmaşık klinik durumun bir yansıması olarak yorumlanmalıdır.

Rifampisin tedavisi gerektiren hastalar için önceki yönetim yaklaşımları, antikoagülan etkinliğinin azalmasına ilişkin endişeler nedeniyle genellikle oral antikoagülasyondan parenteral antikoagülasyona geçişi içeriyordu. Ancak, uzun süreli düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi; günlük enjeksiyonlar, tedavi yükü ve uzun süreli ayakta tedavi yönetiminin azalmış uygulanabilirliği dahil olmak üzere pratik kısıtlamalarla ilişkili olabilir.

DOAC'lar ile karşılaştırıldığında, warfarin bu durumda antikoagülan yoğunluğunun INR izlemi aracılığıyla doğrudan değerlendirilebilmesi sayesinde kişiselleştirilmiş doz ayarlamasına olanak tanıyan benzersiz bir avantaj sunar. DOAC'lar birçok endikasyon için etkili alternatifler olsa da, CYP3A4 ve P-glikoprotein indüksiyonu nedeniyle rifampisin tedavisi sırasında maruziyetleri önemli ölçüde azalabilir ve INR'ye eşdeğer rutin bir izlem genellikle mevcut değildir8,9. Bu nedenle, uzun süreli rifampisin tedavisi gerektiren seçilmiş hastalarda, sık INR değerlendirmesi ve klinik takip mümkün olduğunda, dikkatle izlenen warfarin tedavisi pratik bir alternatif olabilir.

Warfarinin rifampisin ile birlikte uygulanması sırasında doz artışına ilişkin literatür, gerekli artış miktarı açısından önemli bir heterojenlik göstermektedir. Warfarin dozundaki artış derecesi yaklaşık %50 ile %600'ün üzerinde değişen değerler göstermiştir. Rifampisin kesilmesinin ardından terapötik INR değerine yeniden ulaşmak için gereken süre de farklılık göstermiş ve genellikle bir ile beş ay arasında sürmüştür10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tablo 1, Şekil 2). Warfarinin rifampisin ile birlikte uygulanması sırasındaki pratik yönetimine ilişkin klinik uygulama özeti Tablo 2'de gösterilmektedir.

Farmakogenetik faktörler, bazal warfarin doz gereksinimlerine önemli ölçüde katkıda bulunur. CYP2C9 ve VKORC1 polimorfizmleri, warfarin dozajındaki bireyler arası değişkenliğin önemli bir kısmını oluşturur ve bazı çalışmalar bu genetik faktörlerin doz varyasyonunun yaklaşık %50'sine kadar açıklayabileceğini öne sürmektedir19,20. Fonksiyonu azalmış CYP2C9 alelleri warfarin klirensini düşürür ve daha düşük doz gereksinimleri ile ilişkilidir21,22. CYP2C9*3 alelinin, Çin kökenli bireylerin yaklaşık %3–5'inde görüldüğü bildirilmiştir; ancak bu frekans farklı Çin kohortları ve coğrafi bölgeler arasında değişiklik göstermektedir3,21,22,23. Buna karşılık, CYP2C9*2 Çin popülasyonlarında nadir görülürken, duyarlılıkla ilişkili VKORC1 varyantları, özellikle VKORC1 −1639G>A ve VKORC1 1173T, Doğu Asya popülasyonlarında oldukça yaygındır17,18.

Bu farmakogenetik özellikler, özellikle VKORC1 duyarlılığı ile ilişkili varyantların daha yüksek prevalansı, birçok Doğu Asyalı hastanın Avrupa kökenli bireylere kıyasla neden daha düşük bazal warfarin idame dozlarına ihtiyaç duyduğunu kısmen açıklayabilir23,24. Ancak, bu genetik farklılıklar, rifampisin aracılı enzim indüksiyonuna karşı farklı bir yatkınlığa işaret etmekten ziyade, öncelikle bazal warfarin duyarlılığını ve doz gereksinimlerini etkiler. Bu nedenle, farmakogenetik ve etnik özellikler, oldukça bireysel seyreden ve hastaya özel izlem ile doz ayarı gerektiren rifampisin-warfarin etkileşiminin boyutunu tahmin etmek için kullanılmamalıdır25,26.

Bu vaka, rifampisin tedavisi sırasında warfarin terapisinin yönetimi için yapılandırılmış, eczacı destekli bir yaklaşımı destekleyen pratik kanıtlar sunmaktadır. Bu raporun temel katkısı, rifampisin-warfarin etkileşimine ilişkin popülasyon düzeyinde tahminler belirlemek değil, yoğun INR izlemi ve kişiselleştirilmiş doz ayarlamasının klinik olarak zorlu bir durumda güvenli antikoagülasyonu nasıl sürdürebileceğini göstermektir.

Farmakogenetik belirteçler, inflamatuar durum, eş zamanlı kullanılan ilaçlar ve klinik özellikler dahil olmak üzere, rifampisin tedavisi sırasında warfarin doz artışının öngördürücülerini daha iyi tanımlamak için daha büyük kohortları kapsayan gelecekteki prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Kanıta dayalı doz tahmin modellerinin geliştirilmesi ve doğrulanması, bireyselleştirilmiş antikoagülasyon yönetimini daha da iyileştirebilir.

Bu raporun birkaç kısıtlılığı bulunmaktadır. Birincisi, rapor tek bir hasta deneyimini temsil etmektedir ve bireyler arası veya popülasyon değişkenliğini belirleyemez. İkincisi, farmakogenetik testler yapılmamıştır; bu nedenle CYP2C9 ve VKORC1 varyantlarının katkısı doğrudan değerlendirilememiştir. Üçüncüsü, izoniazid'in bağımsız etkileri, rifampisin etkilerinden tamamen ayrılamamıştır. Dördüncüsü, hastanede yatış süresince görülen INR değişkenliği, köprüleme antikoagülasyondan kısmen etkilenmiş olabilir, çünkü warfarin ara vermesi ve enoksaparin çakışması erken INR yorumlamasını etkileyebilir. Bu nedenle, bu vaka popülasyona özgü rifampisin–warfarin etkileşimi farklarına yönelik bir kanıttan ziyade, pratik bir klinik örnek olarak değerlendirilmelidir.

Bu rapor, rifampisin ile varfarinin birlikte kullanıldığı durumlarda INR seviyelerinin sık izlenmesi ve hızlı doz ayarlamalarının (artırımı) yapılması gerekliliğini vurgulamaktadır. Hastanın idame varfarin dozunda bir artış gözlemlenmiş (yaklaşık %200) ve terapötik INR seviyesine yaklaşık 2 ay sonra ulaşılmıştır; bu süre, muhtemelen enzim indüksiyonu dönemindeki eşzamanlı hepatotoksisite gibi karıştırıcı faktörler nedeniyle, tipik olarak bildirilen 2–4 haftadan daha uzun sürmüştür. Bu raporun en önemli unsurları, yapılandırılmış INR izleminin önemi, enzim indüksiyonu ve de-indüksiyonu zamanlamasının fark edilmesi ve bu tür bir ilaç-ilaç etkileşiminin güvenli yönetimini sağlamak için eczacı katılımıdır. Farmakogenetik ve etnik durum temel varfarin doz gereksinimlerini etkileyebilse de, bu rapor rifampisin ve varfarin etkileşiminin gücü veya büyüklüğüne ilişkin popülasyon tabanlı çıkarımlar yapmak için bir destek sağlamamaktadır. Bu vaka, karşılaştırmalı bir etnik çalışmadan ziyade klinik yönetimin bir örneğidir. Rifampisin ile eş zamanlı kullanıldığında varfarin doz gereksinimlerindeki değişkenliği karakterize etmek ve geliştirilmiş kanıta dayalı izleme kılavuzları oluşturmak için daha geniş hasta popülasyonlarıyla ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Açıklamalar

Yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler. Taslak hazırlama sürecinde yazarlar, yapay zeka (AI) destekli araçları yalnızca dilin iyileştirilmesi ve okunabilirliğin artırılması amacıyla kullanmışlardır. Tüm bilimsel içerik, veri yorumlama ve sonuçlar yazarlar tarafından bağımsız olarak gözden geçirilmiş ve doğrulanmıştır.

Teşekkürler

Yazarlar, bu vaka raporunun yayınlanması için onay verdikleri için hastaya ve ailesine teşekkür etmek isterler. Yazarlar ayrıca, hasta izlemi ve antikoagülasyon yönetiminde yer alan klinik eczacılık ekibinin desteğini kabul ederler.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
CHA2DS2-VASc skoruAvrupa Kardiyoloji Derneği kılavuz kaynağıhttps://www.escardio.orgAtriyal fibrilasyonda tromboembolik riskin değerlendirilmesi
Bilgisayarlı tomografi tarayıcıChina–Japan Friendship Hospital Radyoloji BölümüKurumsal ekipmanPulmoner tüberküloz tanısı ve takip değerlendirmesi
Enoksaparin sodyum enjeksiyonuSanofiÜrün bilgileri: https://www.sanofi.comGeçici warfarin kesintisi sırasında köprüleme antikoagülasyonu
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.comŞekil hazırlama ve görselleştirme
HAS-BLED skoruAvrupa Kardiyoloji Derneği kılavuz kaynağıhttps://www.escardio.orgKanama riskinin değerlendirilmesi
Uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ölçümüLaboratuvar Bölümü, China–Japan Friendship HospitalKurumsal laboratuvar prosedürüAntikoagülasyon yoğunluğunun izlenmesi
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.comVeri kaydı ve klinik zaman çizelgesi organizasyonu
Rifampisin kapsülleriZhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., ChinaÜreticiden temin edilebilen ürün bilgileriAnti-tüberküloz tedavi ve enzim indüksiyonu maruziyeti
Mycobacterium tuberculosis için balgam kültürüKlinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı, China–Japan Friendship HospitalKurumsal laboratuvar prosedürüTüberküloz tanısının doğrulanması
Warfarin sodyum tabletleriOrion Corporation, FinlandiyaÜrün bilgileri: https://www.orionpharma.comUzun süreli antikoagülasyon ve doz ayarlaması
DSÖ kanama skalasıDünya Sağlık Örgütü>https://www.who.intKanama komplikasyonlarının değerlendirilmesi

Kaynaklar

  1. Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
  2. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
  3. Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
  4. Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
  5. Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
  6. Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
  7. Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
  8. US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  9. Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
  10. Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
  11. Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
  12. Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
  13. Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
  14. Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
  15. Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
  16. Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
  17. Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
  18. Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
  19. Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
  20. Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
  21. Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
  22. Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
  23. Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
  24. Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
  25. Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
  26. Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

İlaç-İlaç EtkileşimiINR İzlemiEczacı Yönetimli YönetimAntikoagülasyon YönetimiSitokrom P450 İndüksiyonuTerapötik INR AralığıDoz ModifikasyonuKronik Tromboembolik Hipertansiyon
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.