Bu çalışma, kronik kalp yetmezliğinde Zhenwu-Wuling kombinasyonu ile ilişkili adayları sıralamak için ağ tabanlı hedef eşleştirmeyi, GEO ekspresyon verilerini ve kenetlemeyi entegre etmektedir.
Araştırma makalesi
Kronik Kalp Yetersizliğinde Zhenwu Decoction ile Wuling Powder Kombinasyonunun Ağ Farmakolojisi, GEO Transkriptomiği ve Moleküler Kenetlenme Analizi
29 görüntülenme
⸱
11 Eylül 2026
Bu makalede
Özet
Özet
Zhenwu Decoction'ın Wuling Powder ile kombinasyonu kronik kalp yetmezliğinde (CHF) kullanılmaktadır, ancak moleküler temeli tam olarak tanımlanmamıştır. Aday hedefleri ve yolakları önceliklendirmek için ağ tabanlı hedef eşleme, Gene Expression Omnibus (GEO) transkriptomik verileri ve moleküler kenetlemeyi entegre ettik. Sekiz bitki için bileşik kayıtları farmakolojik ve kimyasal veri tabanlarından elde edilmiş ve bileşik ile hedef taramasına tabi tutulmuştur. CHF ile ilişkili genler altı hastalık kaynağından derlenmiş ve formülle ilişkili hedeflerle olan örtüşmeleri PPI ağı ve fonksiyonel zenginleştirme analizleri kullanılarak incelenmiştir. GSE5406, yetmezlik gösteren ve göstermeyen örnekler için miyokardiyal ekspresyon verilerini sağlamıştır. İş akışı sonucunda 89 taranmış bileşik, 314 tekrarsız bileşik hedefi ve 2.515 CHF ile ilgili hedef belirlenmiş; 143 ortak gen saptanmıştır. Hastalık-hedef ağında AKT1, IL6, TNF, SRC ve ESR1 en üst sıralarda yer almıştır. Ekspresyon analizi 1.348 farklı eksprese edilen gen (DEG) ortaya çıkarmış ve HSP90AA1 ile STAT1'i transkriptomik hub adayları olarak seçmiştir. Zenginleştirilmiş terimler hipoksi, dolaşım, TNF ile ilişkili sinyalizasyon, PI3K-Akt ve MAPK yolakları etrafında kümelenmiştir. Kenetleme, temsili bileşen-hedef çiftleri için negatif öngörülen skorlar üretmiştir; en negatif skor STAT1 ve alisol C (-9.2 kcal/mol) için gözlemlenmiştir. Bu bulgular, test edilebilir hesaplamalı bir hipotez oluşturmakta ve deneysel doğrulama için adayları önceliklendirmektedir.
Giriş
KKY, yapısal veya fonksiyonel miyokard anomalilerinden kaynaklanan heterojen bir sendromdur. Bu tür değişiklikler ventrikül dolumunu veya sistolik ejeksiyonu bozabilir ve sıklıkla pulmoner veya sistemik konjesyona eşlik eder. Tipik semptomlar arasında dispne, yorgunluk ve sıvı tutulumu yer alır1. Çin'in 190'dan 2023'e kadar olan Küresel Hastalık Yükü verilerinin retrospektif bir analizi, yeni teşhis edilen KKY'nin ulusal prevalansının üç on yılda %208,4 oranında arttığını göstermiştir2.
Geleneksel Çin tıbbında (TCM), CHF; kardiyak ödem, dispne sendromu ve generalize ödem ile karşılık bulur. Patogenezi yaygın olarak kökte eksiklik ve dalda fazlalık şeklinde tanımlanır. Yin, yang ve qi eksikliği temel patolojik bazı oluştururken; dahili sıvı birikimi ve kan stazı belirgin fazlalığı temsil eder. Buna göre TCM yönetimi; yang'ı ısıtmaya, tutulan sıvıyı uzaklaştırmaya, dolaşımı desteklemeye ve stazı çözmeye odaklanır.
Zhenwu Dekoksiyonu ve Wuling Tozu'nun birlikte kullanımı, klinik KKY yönetimi için klasik bir bitkisel stratejidir. Zhenwu Dekoksiyonu yang'ı ısıtır ve diyürezi teşvik ederken, Wuling Tozu yang qi'yi destekler ve sıvı metabolizmasını düzenler. Bu iki formül birlikte yang'ı güçlendirebilir ve iç nemi ortadan kaldırabilir. Klinik kanıtlar, bu kombinasyonun semptomları hafifletebileceğini, kardiyak fonksiyon göstergelerini iyileştirebileceğini ve KKY kötüleşmesini yavaşlatabileceğini göstermektedir3. İlk olarak, ağ nefarmakolojisi kullanarak formül bileşenlerini ve aday KKY hedeflerini eşleştirdik, ardından seçilen bileşen-hedef çiftlerini sıralamak için kenetleme (docking) kullandık. Daha sonra, ağ adaylarını miyokardiyal hastalık bağlamına yerleştirmek ve alt yolları incelemek için GEO kaynaklı ekspresyon profilleri kullanıldı. Bu çalışma, sonraki deneysel doğrulama için adayları önceliklendirmeye yönelik hipotez üreten hesaplamalı bir çerçeve sunmaktadır; klinik etkinliği veya doğrulanmış bir mekanizmayı kanıtlamaz.
Protokol
This study analyzed public database resources and did not involve new human participants, human specimens, or animal experiments. All databases, web-based resources, software, analysis packages, visualization tools, molecular docking tools, and other computational resources used in this study, together with their details, are listed in the Table of Materials.
Formula composition and botanical provenance
The eight distinct crude drugs were aligned to current botanical and pharmacopoeial naming as follows: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debeaux; Poria, the sclerotium of Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb.; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, the rhizome of Atractylodes macrocephala Koidz.; Paeoniae Radix Alba, the root of Paeonia lactiflora Pall.; Zingiberis Rhizoma Recens, the fresh rhizome of Zingiber officinale Roscoe; Alismatis Rhizoma, the rhizome of Alisma orientale (Sam.) Juzep.; Polyporus, the sclerotium of Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.; and Cinnamomi Ramulus, the young twig of Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. The prescription comprised 9 g Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 12 g Poria, 9 g Paeoniae Radix Alba, 12 g Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (stir-fried Atractylodes), 9 g Zingiberis Rhizoma Recens, 9 g Polyporus, 15 g Alismatis Rhizoma, and 6 g Cinnamomi Ramulus; the corresponding ratio was 3:4:3:4:3:3:5:2. Aconiti Lateralis Radix Praeparata was treated as processed material. This was an entirely in silico study: no decoction batch was prepared, purchased, chemically assayed, or administered. Manufacturer, lot number, batch-specific processing records, and voucher specimens are therefore not applicable; the gram amounts define the formula composition and relative ratio, not experimental exposure. Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma are shared by the two formulae. Botanical names and medicinal-part terminology were checked against the 2025 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China4.
Screening and target prediction of active ingredients in Zhenwu Decoction and Wuling Powder
TCMSP was queried separately for compounds recorded for Zhenwu Decoction and Wuling Powder, including Aconiti Lateralis Radix Praeparata, Poria, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens, Alismatis Rhizoma, Polyporus, and Cinnamomi Ramulus. Initial filtering required oral bioavailability (OB) of at least 30% and drug-likeness (DL) of at least 0.18. When a simplified molecular-input line-entry system (SMILES) record was unavailable, the corresponding structure was retrieved from a public chemical database. SMILES records were evaluated for physicochemical and drug-likeness properties. A compound passed the secondary filter when its molecular weight was ≤500, lipophilicity ≤5, hydrogen-bond donors ≤5, hydrogen-bond acceptors ≤10, at least three of the Lipinski, Ghose, Veber, Egan, and Muegge rule sets were positive, and predicted gastrointestinal absorption was high5. Eligible structures were subjected to target prediction, and only predictions with probability >0.02 were included in the target list. TCMSP and target-prediction records were combined at the herb-compound-target level, duplicate identifiers were collapsed, and gene names were standardized to official gene symbols.
Deduplication produced 646 candidate associations; 71 rows without a mapped official gene symbol were excluded, leaving 575 standardized associations. The independent herb-level integration yielded 314 nonredundant target genes. The compound and target screening criteria are supported by the TCMSP and SwissTargetPrediction source papers6,7.
Screening of disease targets for CHF
CHF-related gene entries were downloaded from GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET, DrugBank, and PharmGKB. The disease search used four phrases: heart failure, congestive heart failure, diastolic heart failure, and systolic heart failure. For GeneCards, entries with relevance scores below 0.20 were excluded. The six database-derived target sets were integrated after duplicate identifiers were removed, while preserving the source database for each record. All screened gene names were standardized to official gene symbols. The overlap between the formula and CHF target lists was visualized using a Venn diagram. The shared identifiers were treated as candidate formula-related targets for CHF.
TCMSP was searched on 7 February 2026; SwissTargetPrediction, GeneCards, OMIM, and DisGeNET on 10 February 2026; and PharmGKB, TTD, and DrugBank on 12 February 2026. Disease queries were entered as heart failure, congestive heart failure, heart failure, diastolic, and heart failure, systolic; the search was restricted to Homo sapiens where supported. Retrieved entries were standardized to official gene symbols before deduplication.
Construction of the protein-protein interaction (PPI) network and screening of core targets
The shared target identifiers were queried in STRING for PPI analysis. The query used Homo sapiens interactions and a confidence cutoff above 0.9. Isolated nodes were omitted, and the resulting STRING interaction data were used for network visualization and topological analysis. Candidate hubs were ranked by network topology. Betweenness, closeness, degree, and eigenvector centralities were calculated as network descriptors. Degree was the primary ranking variable, and the five highest-degree targets were retained as candidate hubs.
Official gene symbols were used for gene-level analyses, including AKT1, IL6, TNF, SRC, ESR1, BCL2, CASP3, PPARG, PTGS2, and MMP9; protein names are written in full only when needed for clarity. The initial PPI network contained 143 nodes and 584 interaction records before visualization-specific filtering; after network processing, the graph contained 143 nodes and 292 edges.
Construction of the drug-disease-component-target network
Once names were standardized, the network data were assembled and used to construct the drug-disease-component-target graph.
GO and KEGG enrichment analyses
The candidate CHF target list was submitted to Metascape for functional annotation and pathway enrichment analysis. The analysis was run for Homo sapiens. The raw p-value cutoff was set at 0.01, a minimum overlap of 3, and a minimum enrichment score of 1.5. GO bar charts and KEGG bubble plots were generated for visualization. The 143-gene input set was used for Gene Ontology biological-process (GO-BP), molecular-function (GO-MF), and KEGG enrichment analyses. The analysis thresholds were raw p < 0.01, minimum overlap 3, and minimum enrichment 1.58. The GO-CC analysis was based on a 60-gene hit list against a 30,230-gene library. Because this input differed from the 143-gene input used for the BP, MF, and KEGG analyses, the GO-CC results were reported separately and were not quantitatively pooled with the other categories.
Screening of heart failure-related targets based on the GEO database
The GSE5406 dataset9 was used for differential-expression analysis. The series included 210 myocardial samples: 108 with ischemic cardiomyopathy, 86 with idiopathic dilated cardiomyopathy, and 16 nonfailing donor controls. The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized. Probes without matched SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 was applied before limma fitting. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. Differential expression was defined as adjusted p value < 0.05 and |log2(Fold Change)| > 0.3. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced. Differential-expression results were visualized using heatmaps and volcano plots. DEGs were subjected to PPI analysis followed by network-based hub ranking. Docking and pose visualization were conducted for the selected targets and prescription compounds.
The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized; probes with missing SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and the code applies rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 before limma fitting. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced.
Molecular docking verification
A three-dimensional PDB structure for each receptor was obtained from the RCSB Protein Data Bank. Protein structures were prepared by removing crystallographic waters and non-receptor ligands. Structure-data file (SDF) structures for the five highest-degree compounds were obtained from a public chemical database.
The receptor structures used for docking were AKT1/1H10 (chain A, 1.40 Å, 4IP), IL6/1ALU (chain A, 1.90 Å, TLA), TNF/1A8M (chain A, 2.30 Å, no co-crystallized ligand), SRC/1A09 (chain A, 2.00 Å, no ligand), ESR1/1A52 (chain A, 2.80 Å, EST), STAT1/1BF5 (chain A, 2.90 Å, no ligand), and HSP90AA1/3OWB (chain A, 2.05 Å, BSM). The center, box dimensions, and random seed were specified for each tested pair. The search boxes were defined to encompass the receptor for exploratory global docking.
Receptor and ligand files were prepared with the docking-preparation tools. Waters were deleted and polar hydrogens were added to receptor structures. SDF ligands were converted to PDB, then dehydrated and hydrogenated before PDBQT export. The prepared receptor-ligand files were assigned to the docking models. PDBQT files were loaded into AutoDock Vina. Vina runs were executed and scores were recorded. Scores below -5 kcal/mol were treated as comparatively more favorable and scores below -7 kcal/mol as more strongly predicted interactions10; these are not experimental thresholds. The three complexes with the best predicted scores were selected for visualization.
No search-depth or output-mode override was specified; therefore, the documented command-line defaults were used: exhaustiveness 8 and at most 9 modes. Pair-specific random seeds were used, and mode 1 (the best-scoring returned pose) was selected for representative visualization. The HSP90AA1 output-file assignment was confirmed because each mode-1 score matched the corresponding HSP90AA1 value in the docking-score matrix. Molecular dynamics simulations were not performed, so the scores are exploratory computational predictions only.
Sonuçlar
Wuling Tozu ile kombine edilen Zhenwu Dekoksiyonunun aktif bileşenleri ve hedefleri
Her bir bitki için bileşen-hedef kayıtları elde edilmiştir. Bitki başına denk gelen hedef sayıları şu şekildedir: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 178; Poria, 21; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, 18; Paeoniae Radix Alba, 86; Zingiberis Rhizoma Recens, 127; Alismatis Rhizoma, 96; Polyporus, 4 ve Cinnamomi Ramulus, 45. Sembol standardizasyonu ve yinelenenlerin ayıklanmasının ardından, entegre formül ilişkili set 314 adet benzersiz hedef gen içermiştir. Dihidrokapsaisinin bitki ataması, botanik köken onayı yerine bir veri tabanı ataması olarak raporlanmıştır.
KKY ile ilişkili hastalık hedeflerinin elde edilmesi
Altı hastalık kaynağı üzerinden toplam 3.563 ham KKY hedef kaydı toplanmıştır. Dağılım şu şekildedir: GeneCards'tan 2.0 hedef, OMIM'den 973, PharmGKB'den 17, TTD'den 83, DisGeNET'ten 459 ve DrugBank'tan 31 hedef. Tekrarların ayıklanmasıyla liste 2.515 benzersiz KKY ilişkili hedefe düşürülmüştür. İki hedef listesinin karşılaştırılması sonucunda, Şekil 1'de gösterildiği üzere, KKY ile ilişkili genler ile Zhenwu Decoction ve Wuling Powder kombinasyonunun hedefleri arasında 143 ortak hedef tespit edilmiştir.
PPI ağının oluşturulması
Elde edilen PPI grafiği 143 düğüm ve 292 kenardan (ortalama derece, 4,08) oluşmuştur. En yüksek dereceye sahip beş düğüm AKT1, TNF, IL6, SRC ve ESR1 olmuştur. Bu düğümler, formula-CHF analizi için aday hublar olarak tutulmuştur (Şekil 2). Bu analizde, hub adayları belirlenen ağ içindeki derecelerine göre önceliklendirilmiştir. Yüksek bağlantısallık aday seçimi için kullanılmış olup, nedensel önem veya terapötik etkinliğin kanıtı olarak yorumlanmamıştır.
İlaç-hastalık-bileşen-hedef ağ analizi
Kesinleştirilen grafik 384 düğüm ve 615 kenardan oluşmuştur. Burada, düğüm derecesi, doğrudan bağlı olan kenarların sayısı olarak tanımlanmıştır. Tablo 1, 384 düğümlü ve 615 kenarlı ilaç-hastalık-bileşen-hedef ağında derece değerine göre sıralanmış ilk on hedefi bildirmektedir; 143 düğümlü ve 292 kenarlı PPI ağı Şekil 2'de ayrıca bildirilmiştir. Şekil 3, karşılık gelen ilaç-hastalık-bileşen-hedef grafiğini göstermektedir. Ağ grafiğinde, düzgün altıgenler tekil bitkisel ilaçların aktif bileşenlerini, baklava dilimleri ise ilaç terapötik hedeflerini temsil etmektedir.
GO zenginleştirme analizi
143 ortak hedef üzerinde Gen Ontolojisi analizi gerçekleştirilmiştir. Analiz sonucunda 1.647 biyolojik süreç (BP) terimi ve 18 moleküler fonksiyon (MF) terimi belirlenmiş; hücresel bileşen (CC) paneli aşağıda açıklandığı üzere tanımlayıcı olarak tutulmuştur. Tüm zenginleşmiş terimler -log10(p) değerine göre azalan sırada sıralanmış ve her bir GO kategorisindeki ilk on terim görselleştirme için seçilmiştir. BP terimleri temel olarak hipoksiye hücresel yanıt, azalmış oksijen seviyelerine yanıt, kan dolaşımı, değişmiş oksijen seviyelerine yanıt ve dolaşım sistemi süreçlerinde zenginleşmiştir. Tanımlayıcı CC paneli; kaveolaları, ficolin-1-zengini granül lümenlerini, plazma membranı lipid salları, membran mikrodomenleri ve endokrin lümenleri göstermiştir; satır düzeyinde CC istatistikleri iddia edilmemiştir. MF terimleri temel olarak iskele protein bağlanması, protein tirozin kinaz aktivitesinin düzenlenmesi, hem bağlanması ve protein kinaz aktivitesinin düzenlenmesi ile ilgili bulunmuştur. Her bir GO kategorisindeki en zengin ilk on terim Şekil 4'te görselleştirilmiştir. GO-CC analizi, 143 genlik BP/MF/KEGG analizinden farklı bir girdi boyutu kullandığı için kategoriler ayrı olarak raporlanmış ve nicel olarak birleştirilmemiştir.
KEGG zenginleştirme analizi
Paylaşılan 143 hedef gen üzerinde KEGG analizi gerçekleştirilmiştir. Önde gelen zenginleştirilmiş yolaklar MAPK, PI3K-Akt, kanserle ilişkili yolaklar, viral enfeksiyon yolakları, tüberküloz, influenza A, AGE-RAGE, lipid/ateroskleroz ve kızamık olarak belirlenmiştir (Şekil 5).
GEO veritabanına dayalı kalp yetmezliği için DEG'lerin taranması
GEO, "heart failure" terimi ile sorgulanmış ve yetmezlik olan ve olmayan grupları karşılaştırmak için R'daki limma kullanılmıştır. Tarama eşikleri, düzeltilmiş p değeri < 0.05 ve |log2(Fold Change)| > 0.3 olarak belirlenmiştir. Analiz sonucunda, 568'i artmış (upregulated) ve 780'i azalmış (downregulated) olmak üzere toplam 1.348 DEG elde edilmiştir. Diferansiyel ekspresyon sonuçları bir volkan grafiği ile gösterilmiş, iki grup arasındaki ekspresyon paterni ise bir ısı haritası ile örneklendirilmiştir (Şekil 6, Şekil 7).
DEG'ler ilk olarak hastalık veritabanlarından alınan hastalıkla ilişkili genlerle kesiştirilmiş ve 407 örtüşen hastalık geni elde edilmiştir. Bu genler daha sonra ilaç hedef genleri ile kesiştirilmiş ve 18 kesişen gen sonucuna ulaşılmıştır. 18 genin PPI analizi, 18 düğüm ve 10 etkileşim kenarına sahip bir ağ oluşturmuştur. Tüm düğümler arasında, HSP90AA1 ve STAT1 en yüksek derece değerlerine sahipti. İki transkriptomik hub adayı; β-sitosterol, alisol C, benzoylnapelline, dihydrocapsaicin ve kaempferol olmak üzere önceliklendirilmiş beş bileşik ile kenetleme (docking) işlemine tabi tutulmuştur. Ortaya çıkan Vina skorları, test edilen tüm çiftlerde negatif çıkmıştır; STAT1 ile alisol C en negatif değeri (-9.2 kcal/mol) vermiş ve GEO kaynaklı her çift -5 kcal/mol değerinin altında skor almıştır. Bu değerler karşılaştırmalı kenetleme tahminleridir ve afinite, aktivite veya biyolojik etkiyi kanıtlamaz.
Moleküler kenetleme sonuçları
Kenetleme, önceliklendirilmiş bileşenlerin ağ ve GEO analizlerinden elde edilen CHF ile ilişkili merkezlerle karşılaştırılması için kullanılmıştır. Bunlar arasında hastalık veri tabanı taramasından elde edilen AKT1, IL6, TNF, SRC ve ESR1'in yanı sıra GEO kaynaklı merkez genler olan HSP90AA1 ve STAT1 yer almaktaydı. Kenetleme prosedürü Protokol bölümünde açıklanmıştır. Tablo 2, önceliklendirilmiş bileşikler ve her iki analiz kaynağından elde edilen CHF ile ilişkili hedefler için öngörülen skor matrisini özetlemektedir. Alisol C, AKT1 ve SRC ile -7 kcal/mol'den daha negatif bir skor alırken, benzoylnapelline; TNF, AKT1 ve SRC için aynı tanımlayıcı eşik değerini aşmıştır. GEO kaynaklı tüm merkez-bileşik çiftleri -5 kcal/mol'nin altında skor almıştır. Tüm ligand-hedef çiftleri arasında STAT1, alisol C (-9.2 kcal/mol) ve benzoylnapelline (-8.7 kcal/mol) ile en negatif skoru vermiş olup bu durum, deneysel afiniteyi değil, test edilen kompleksler arasındaki en negatif öngörülen skorları göstermektedir.
VERİLERİN ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:
Bu çalışmada halka açık olarak erişilebilen veriler analiz edilmiştir. GSE5406 transkriptomik serisine, GSE5406 erişim numarası ile NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) üzerinden ulaşılabilir. Çalışma kapsamında üretilen ve saklanan tüm veriler ile analiz kayıtları, ek ham veri klasöründe (Ek Dosya 1) sunulmuştur. Bu klasör; bileşik ve hedef denetimini, hedef kaynak verilerini, PPI ağ dosyalarını, doğrulanmış zenginleştirme verilerini, GSE5406 analiz kodunu, docking girişlerini, çıktılarını, konfigürasyonlarını ve günlüklerini, docking görselleştirmelerini, dosya manifestosunu ve açıklamalarını içermektedir.
Şekil 1: İlaç ve hastalık hedeflerinin Venn diyagramı. Mavi bölge Zhenwu Decoction ve Wuling Powder kombinasyonunun hedeflerini, sarı bölge CHF ile ilişkili hedefleri ve kesişim bölgesi ortak olan 143 hedefi temsil etmektedir. Sayılar hedef sayılarını ve yüzdelerini göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 2: PPI ağı. Düğüm rengi ve boyutu dereceyi temsil eder; daha büyük ve daha koyu kırmızı düğümler daha yüksek dereceli hedefleri belirtir. Gri kenarlar yüksek güvenirlikli PPI bağlantılarını temsil eder. İzole düğümler gösterilmemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: İlaç-hastalık-bileşen-hedef ağı. Düğüm renkleri sekiz bitki grubunu tanımlar; düğüm şekilleri bitkileri, bileşenleri ve hedefleri birbirinden ayır; düğüm boyutu dereceyi temsil eder; gri kenarlar bitki-bileşen ve bileşen-hedef ilişkilerini temsil eder. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: GO zenginleştirme analizi. Yeşil, turuncu ve mor çubuklar sırasıyla biyolojik süreç (BP), hücresel bileşen (CC) ve moleküler fonksiyonu (MF) temsil etmektedir. Çubuk yüksekliği zenginleştirme skorunu belirtir ve her kategorideki ilk on terim gösterilmiştir. CC analizi 60 genlik bir eşleşme listesi kullanırken, BP ve MF analizleri 143 genlik ortak hedef girdisini kullanmıştır; bu nedenle kategoriler tanımlayıcı olarak görüntülenmiş olup nicel olarak birleştirilmemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: KEGG zenginleştirme analizi. Nokta konumu zenginleştirme oranını, nokta boyutu gen sayısını ve renk -log10(p) değerini göstermektedir; daha sıcak renkler daha küçük p değerlerini belirtir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: Diferansiyel eksprese olan genlerin volcano grafiği. Kırmızı noktalar belirtilen eşik değerlerde yukarı regüle olan genleri, mavi noktalar ise aşağı regüle olan genleri temsil eder. Dikey eksen -log10(düzeltilmiş p değeri), yatay eksen log2(Kat Değişimi) olup kesikli çizgiler düzeltilmiş p değeri < 0.05 ve |log2(Kat Değişimi)| > 0.3 değerlerini göstermektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 7: DEG'lerin ısı haritası. Isı haritası, en üstteki 50 DEG'yi göstermektedir; satır bazlı ölçeklemeden sonra kırmızı ve mavi renkler sırasıyla nispeten daha yüksek ve daha düşük ekspresyonu belirtir. Üstteki açıklama; kontrol, idiyopatik kardiyomiyopati ve iskemik kardiyomiyopati gruplarını tanımlar. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Protein adı | Gen sembolü | Derece |
| AKT serin/treonin kinaz 1 | AKT1 | 94 |
| Interlökin-6 | IL6 | 91 |
| Tümör nekroz faktörü | TNF | 91 |
| SRC proto-onkogen, reseptör olmayan tirozin kinaz | SRC | 78 |
| Östrojen reseptörü 1 | ESR1 | 7 |
| B-hücreli lenfoma/lösemi 2 | BCL2 | 74 |
| Kaspaz 3 | CASP3 | 72 |
| Peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama | PPARG | 70 |
| Prostaglandin-endoperoksit sentaz 2 | PTGS2 | 69 |
| Matriks metalloproteinaz 9 | MMP9 | 68 |
Tablo 1: Çekirdek genler ve derece değerleri. Derece değerleri, ayrı olan 143 düğümlü ve 292 kenarlı PPI ağından değil, 384 düğümlü ve 615 kenarlı ilaç-hastalık-bileşen-hedef ağından alınmıştır. Resmi gen sembolleri kullanılmıştır.
| Hedef gen | β-sitosterol | Alisol C | Benzoylnapelline | Dihydrocapsaicin | Kaempferol |
| AKT1 | -6.2 | -7.0 | -7.2 | -4.8 | -5.9 |
| IL6 | -5.7 | -6.6 | -6.1 | -4.0 | -4.6 |
| TNF | -5.5 | -6.8 | -7.6 | -5.0 | -6.3 |
| SRC | -5.2 | -8.0 | -8.0 | -5.6 | -6.9 |
| ESR1 | -3.2 | -6.7 | -7.9 | -4.3 | -3.2 |
| STAT1 | -6.1 | -9.2 | -8.7 | -5.3 | -8.6 |
| HSP90AA1 | -6.4 | -6.9 | -7.1 | -5.4 | -7.3 |
Tablo 2: Moleküler kenetleme skorları. Değerler kcal/mol cinsinden tahmin edilen kenetleme skorlarıdır; daha negatif değerler, bu çalışma kapsamında daha elverişli tahmin edilen pozları göstermektedir ve biyolojik afinite veya aktiviteyi kanıtlamaz.
Ek Dosya 1: Ek ham veri klasörü. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.
Tartışma
KKY, uzun süreli klinik yönetim gerektirir ve genellikle karmaşık ilaç rejimlerini içerir. Wang JX ve Zhang S1 tarafından yapılan çalışmalar ve diğer çalışmalar, uzun süreli kombine konvansiyonel farmakoterapinin ilaç uyumunu azaltabileceğini göstermektedir. Düşük uyum, yeniden yatış riskini ve olumsuz duygusal sonuçları artırabilir. Mevcut ilaçlar büyük ölçüde semptom kontrolüne ve ventriküler yeniden şekillenmeyi yavaşlatmaya odaklanmaktadır. 2023 yılı Çin Kalp Yetersizliği Yönetimi Ulusal Kılavuzları12, kalp yetersizliği yakın zamanda kötüleşen hastalarda GDMT'ye çözünür guanilat siklaz stimülatörü vericiguat eklenmesini önermektedir. Buna rağmen, kalp yetersizliği yönetiminde çeşitli zorluklar devam etmektedir. Kardiyomiyositler terminal olarak farklılaşmıştır ve rejenerasyon kapasiteleri sınırlıdır, bu nedenle miyokardiyal hasar genellikle geri dönülemez şekilde ilerler. Mevcut ilaçlar, yerleşmiş yapısal hasarı tamamen geri döndürmekten ziyade, temel olarak miyokardiyal fibrozisi ve ventriküler yeniden şekillenmeyi yavaşlatır.
TCM teorisinde, CHF patogenezi qi-kan düzensizliği ile yakından ilişkilidir. Kalp Yetmezliğinin TCM Terminolojisi Üzerine Uzman Konsensüsü13, "Xin Shui" (kalp ödemi) ve "Fei Yin" (akciğer sıvı tutulumu) terimlerini CHF için standartlaştırılmış TCM hastalık terimleri olarak tanımlar. Her iki reçete de yang'ı ısıtır ve sıvı atılımını destekler, ancak geleneksel endikasyonları farklı hastalık bölgelerini ve paternlerini vurgular. Geleneksel olarak Zhenwu Dekoksiyonu, dalak-böbrek yang eksikliğinde yang'ı ısıtmak ve birikmiş nemi gidermek için kullanılır. İlk olarak Treatise on Febrile Diseases'in14 82. ve 316. satırlarında kaydedilen formül, başlangıçta aşırı terlemenin neden olduğu yang bozulması ile komplike olan yang-evre hastalığı ve yang eksikliği ile su taşkınıyla karakterize shaoyin sendromu için kullanılmıştır. Zhenwu Dekoksiyonu ile tedavi edilen temel patogenez, yaygın sıvı tutulumu ile birlikte seyreden böbrek yang yetersizliğidir. Geleneksel etkileri; böbreği ısıtmak, yang'ı güçlendirmek, qi'yi düzenlemek ve sıvı atılımını teşvik etmek olarak tanımlanır. Synopsis of Prescriptions of the Golden Chamber14 ayrıca, ekstremite ağırlığı ve ağrının bu durumdaki terapötik kapsamla eşleşmesi nedeniyle, taşan sıvı tutulumu için Zhenwu Dekoksiyonu kullanımını kaydeder. Wuling Tozu, Treatise on Febrile Diseases'in 71, 72, 73, 74 ve 141. satırlarında kaydedilmiştir. Esas olarak Taiyang mesane su tutulum sendromu için kullanılır. Patogenezi; Taiyang evresinde çözülmemiş dış patojenik faktörleri, alt jiao'da su birikimini, bozulmuş üçlü-jiao qi transformasyonunu ve düzensiz vücut sıvısı dağılımını içerir. Klinik olarak bu değişiklikler, içme isteğiyle birlikte susuzluk ve dizüri şeklinde ortaya çıkar. Şiddetli vakalarda, aşırı sıvı birikimi üçlü jiao'yu tıkar ve taşarak, içtikten sonra kusma ile birlikte suyun ters akışına neden olur. Buna göre Wuling Tozu, qi transformasyonunu geri kazandırmak ve su atılımını kolaylaştırmak için kullanılır.
Zheng Minghao ve ark. tarafından CHF için Zhenwu Decoction üzerinde yapılan farmakolojik araştırmalar15, aconitine/mesaconitine maruziyeti sonrası daha yüksek LVSP ve daha düşük LVEDP bildirilmiş olup, bu bulgular sistolik ve diyastolik performansın iyileşmesi olarak yorumlanmıştır. CHF sıçanlarında paeoniflorin, TGF-β1/Smad sinyalleri modülasyonu, daha az remodeling ve daha iyi kardiyak fonksiyon ile ilişkilendirilmiştir. Atractylenolide III ve kaempferol, azalmış kardiyomiyosit apoptozu ile ilişkilendirilirken, poricoic acid ve gingerol'ün antiinflamatuar ve antioksidan etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Higenamine ve paeoniflorin ayrıca hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu azaltarak anormal kalsiyum döngüsünü iyileştirebilir. Chen Jiye ve ark.16, Wuling Powder'ın temel biyoaktif bileşenleri olan hederagenin ve β-sitosterol'ün kolesterolü düşürerek, endotelyal fonksiyonu düzenleyerek, antioksidan kapasiteyi artırarak ve inflamasyonu azaltarak kardiyovasküler koruma sağladığını bildirmiştir. Son evre CHF hastaları genellikle içe geçmiş eksiklik ve fazlalık paternleri gösterir. Kalp-böbrek yang eksikliği kök patogenezi temsil ederken, şiddetli sıvı tutulumu dal belirtisini temsil eder. Tutulan sıvı triple jiao boyunca yayıldığında, üst jiao, kalp ve akciğer istilası palpitasyon, öksürük ve dispneye neden olur. Şiddetli vakalarda, kalp ve akciğeri istila eden sıvı ortopneye yol açar. Orta jiao'da sıvı birikimi, dalak-mide taşıma ve dönüşüm süreçlerini bozarak anoreksi ve gastrik distansiyona neden olur. Alt jiao'daki sıvı tutulumu ise ayak bileği ödemi ve dizüriye yol açar. Bu patern, kombinasyonun hem kök eksikliğini hem de dal sıvı tutulumunu ele aldığını değerlendirmek için TCM rasyonelini sağlar. Biriken kanıtlar, Çin bitkisel formüllerinin mitokondriyal fonksiyon ve miyokardiyal enerji metabolizması16 ile TGF-β17 ve NF-κB18 sinyal yolları dahil olmak üzere çoklu yolakları ve hedefleri düzenleyerek CHF'yi tedavi edebileceğini göstermektedir.
Formül uyumluluğunun gerekçesi farmakolojik ve Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) teorik temellidir. Mevcut hesaplamalı iş akışı sinerjiyi test etmemiş, kombinasyonun yeni farmakolojik etkilerini belirlememiş veya formülü kılavuz odaklı tıbbi tedavi ile karşılaştırmamıştır. Ayrıca bitki-ilaç etkileşimlerini, maruziyet-yanıt ilişkilerini veya hedef dışı toksisiteyi değerlendirmemiştir. Bu sınırlar, mevcut sonuçların tedavi ikamesi veya kombinasyon önerilerini desteklemesini engellemektedir.
Bu çalışma, Zhenwu Dekoksiyonu ile Wuling Tozu kombinasyonunun; β-sitosterol (BS), alisol C, benzoylnapelline, dihydrocapsaicin (DHC) ve kaempferol (KAE) dahil olmak üzere birden fazla biyoaktif bileşenin öngörülen koordineli etkileri aracılığıyla CHF ile ilişkili süreçleri etkileyebileceğini öne sürmektedir. BS, tıbbi bitkilerde yaygın olarak bulunan bir fitosteroldür ve bu formülde Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens ve Cinnamomi Ramulus'tan türetilmiştir19. Yapısı kolesterole benzediği için BS, bağlanma bölgeleri için kolesterol ile rekabet eder, serum serbest kolesterolünü azaltır ve lipolizi teşvik eder20. Ayrıca ateroskleroz karşıtı, antioksidan, anti-inflamatuar ve antibakteriyel aktivitelere sahiptir21. Veritabanı kaydı dihydrocapsaicin'i Zingiberis Rhizoma Recens ile eşleştirmiştir ve önceki çalışmalar2,23 onun anti-inflamatuar, anti-apoptotik ve iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletici özelliklerini desteklemektedir. Chen YM ve ark.24, Raf-1'i doğrudan bir dihydrocapsaicin hedefi olarak tanımlamış ve Raf-1/ASK1 kompleks oluşumunu, akut miyokard enfarktüsü sonrası daha düşük oksidatif stres ve kardiyomiyosit apoptozu ile ilişkilendirmiştir. Kaempferol, Paeoniae Radix Alba'nın temel bir biyoaktif bileşenidir. Mevcut çalışmalar, KAE'nin PI3K/Akt/mTOR kaskadını yukarı regüle ederek25, hücre içi kalsiyum kanalı protein ekspresyonunu baskılayarak26 ve MAPK/ERK sinyal yolunu inhibe ederek27 kardiyomiyositleri aşırı otofajiye karşı koruduğunu öne sürmektedir. MOL02410, benzoylnapelline olarak tanımlanmıştır. Benzoylaconine üzerine atıfta bulunulan çalışma28, farklı olan kenetlenmiş benzoylnapelline kaydını deneysel olarak desteklememektedir. Birlikte, bu bileşenler anti-inflamatuar, antioksidan ve lipid düşürücü mekanizmalar aracılığıyla CHF tedavisine katkıda bulunabilir. Bu durum, Zhenwu Dekoksiyonu ile Wuling Tozu kombinasyonunun çok yollu ve çok hedefli düzenleyici profilini desteklemektedir.
İşlenmiş akonit kökü, akonitin tipi alkaloidler içerebilir, ancak bu çalışma bileşen maruziyetini, doz-yanıt ilişkilerini veya toksisiteyi nicel olarak belirlememiştir. Sonuç olarak, öngörülen terapötik ağ bir güvenlik değerlendirmesi olarak yorumlanamaz ve olası hedef dışı etkiler belirsizliğini korumaktadır.
PPI ağındaki derece sıralaması, bu beş adayı en üst sıraya yerleştirmiştir: AKT1, IL6, TNF, SRC ve ESR1. PI3K/Akt/mTOR kaskadında merkezi bir düğüm olan AKT1, en yüksek dereceye sahip adaylar arasındaydı. Bu kaskad proliferasyon, anjiyogenez ve glikolipid yönetimine katılır29. Wang X ve ark.30, kalp yetmezliği olan sıçanlarda sağlıklı kontrol farelerine kıyasla daha yüksek AKT1 ekspresyonu tespit etmiştir. Lou WZ ve ark.31, kaempferol ve ilgili bileşenlerin ana düğüm AKT1 aracılığıyla PI3K/Akt yolunu baskıladığını, böylece kardiyak fibroblast proliferasyonunu inhibe ederek CHF ilerlemesini ve ventriküler yeniden şekillenmeyi geciktirdiğini bildirmiştir. IL-6 ve TNF klasik inflamatuar sitokinlerdir. Önceki araştırmalar32, inflamatuar sitokinleri ve kemokinleri, kalp yetmezliği fenotipleri genelinde ventriküler yeniden şekillenme ve miyokardiyal disfonksiyon ile ilişkilendirmiştir. 1.086 hastadan oluşan bir kohortta, Berger ve ark.3, yüksek IL-6 konsantrasyonlarını olumsuz kardiyovasküler sonuçlar ve artmış NT-proBNP ile ilişkilendirmiştir. TNF, her ikisi de kardiyak ve ventriküler yeniden şekillenmeye katkıda bulunan anjiyogenez ve tromboz ile yakından ilişkilidir. TNF, CHF başlangıcının biyolojik bir belirteci olarak hizmet edebilir34 ve aşırı ekspresyonu olumsuz kardiyovasküler olaylar, miyokardiyal hasar risk sınıflandırması ve prognoz ile ilişkilidir. SRC; hücre adhezyonu, proliferasyonu ve reaktif oksijen türleri üretimi ile ilişkilidir35. Kanıtlar, SRC aşırı ekspresyonunun beta-adrenerjik reseptör (β-AR) sinyalini amplifiye ettiğini, β-AR/Src/ERK kaskadını aktive ettiğini ve ventriküler yeniden şekillenmeye aracılık ettiğini göstermektedir36. Diğer çalışmalar SRC'yi kardiyovasküler hastalık müdahalesi için bir aday hedef olarak önermiştir37. Östrojen; anti-inflamatuar, antioksidan ve anti-aterosklerotik özelliklere sahip kardiyoprotektif bir faktör olarak yaygın kabul görmektedir38. Östrojen reseptör alfa'yı kodlayan ESR1, bu nedenle kardiyak koruma için potansiyel bir terapötik hedeftir. Fukuma N ve ark.39, farelerde genomik olmayan östrojen reseptör alfa sinyalini seçici olarak bloke ederek östrojen reseptörlerinin kardiyoprotektif etkilerini netleştirmiştir. Tek bir bileşiğe veya yola odaklanan çalışmaların aksine, mevcut iş akışı, formül kaynaklı hedef kapsamını bir hastalık PPI ağı ve miyokardiyal transkriptomik bağlamla çapraz referanslamıştır. Bu entegrasyon aday önceliklerini daraltmaktadır ancak ilişkisel kalmaya devam etmektedir. Hub-gen kriteri, nedensel önemi kanıtlamaktan ziyade takip için yüksek bağlantılı adayları belirler.
Ortak hedef KEGG profiline MAPK, PI3K-Akt, lipid/ateroskleroz, TNF, Toll-benzeri reseptör ve AGE-RAGE sinyal terimleri hakimdir. Bu yolaklar birlikte; hipertrofi, fibrozis, inflamasyon, oksidatif stres ve ventriküler yeniden şekillenme dahil olmak üzere CHF için merkezi olan süreçlerle eşleşmektedir. MAPK sinyal yolu; proliferatif, apoptotik, inflamatuar ve fibrotik yanıtları koordine eder40. Aşırı MAPK aktivitesi miyokardiyal fibrozisi teşvik edebilir, ventriküler yeniden şekillenmeyi hızlandırabilir41 ve kalp yetmezliğini kötüleştirebilir. PI3K-Akt sinyal yolu hücre büyümesi, apoptoz, migrasyon ve anjiyogenezde rol oynar. Sitoskeletal yeniden şekillenmedeki rolü, bu yolağı kanser biyolojisinde aday bir hedef haline getirmiştir42. Fizyolojik koşullar altında PI3K-Akt yolağı; mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek, oksidatif stresi azaltarak ve kardiyomiyosit apoptozunu inhibe ederek kalbi korur. Yayınlanmış çalışmalar43, kalp yetmezliği sırasında kardiyomiyositlerde PI3K-Akt aktivitesinin baskılandığını bildirmiştir ki bu durum mitokondriyal disfonksiyonu ve bozulmuş enerji metabolizmasını tetikleyebilir. Bu yolun inhibisyonu, TGF-β sinyali ve apoptozla ilişkili kaspaz yolakları gibi profibrotik kaskadları da aktive ederek ventriküler yeniden şekillenmeyi ve kardiyomiyosit kaybını teşvik edebilir. Dislipidemi, klinik kalp yetmezliğinin sık görülen temel nedenlerinden biri olan koroner kalp hastalığı ile ilişkilidir. 2024 Çin kalp yetmezliği kılavuzu, hem dislipidemiyi hem de koroner kalp hastalığını ortak CHF risk faktörleri arasında listelemektedir4. Önleyici olarak erken lipid düşürücü tedaviye Sınıf IA önerisi vermektedir. Sırasıyla 70 ve 150 kalp yetmezliği hastasının dahil olduğu Li Tingting ve Zhou Li ve ark. tarafından yapılan takip çalışmaları45,46, kardiyak fonksiyonun kötüleşmesiyle birlikte serum HDL-C seviyelerinde progresif bir düşüş bildirmiştir. Ancak, serum lipid varyasyonu prognoz ile anlamlı bir korelasyon göstermemiştir. Bu durum, dislipideminin kardiyomiyositlere doğrudan zarar vermeyebileceğini veya kardiyak fonksiyonu bozmayabileceğini düşündürmektedir. Dolayısıyla, lipid ve ateroskleroz yolağı, doğrudan miyokardiyal hasardan ziyade CHF önleme ve etiyolojik yorumlama ile daha ilgili olabilir. TNF-α, merkezi bir inflamatuar sitokin ve CHF başlangıcı ile progresyonunun temel itici gücüdür34. Yüksek TNF-α konsantrasyonları miyokardiyal kontraktiliteyi baskılar ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile pozitif ilişkilidir47. Sempatik sinir sistemi, ventriküler yeniden şekillenmenin önemli bir nörohümoral medyatörüdür. Aşırı TNF-α regülasyonu, sempatik sinir fonksiyonlarını bozabilir, β-reseptör disfonksiyonunu indükleyebilir, katekolamin salınımını uyarabilir48 ve ventriküler yeniden şekillenmeyi ağırlaştırabilir. Toll-benzeri reseptör yolakları PAMP'leri ve DAMP'leri tespit eder ve böylece doğuştan gelen bağışıklık sinyalini başlatır49. Süreğen aktivasyon, inflamasyonu ve miyokardiyal hasarı teşvik edebilir. Ye S ve ark.50, kardiyomiyosit TLR2 eksikliğinin Ang II kaynaklı inflamasyonu, hipertrofiyi ve interstisyel fibrozisi hafiflettiğini bildirmiştir. Bu iyileşme, daha zayıf downstream NF-κB/MAPK aktivasyonu ve daha az miyokardiyal hasarla eş zamanlı gerçekleşmiştir. AGE-RAGE biyolojisi diyabet dışındaki durumlarla da ilgilidir. Yaşlanma, iskemik, basınç aşırı yüklenmesi veya inflamatuar kardiyak stres altında AGE'ler birikebilir ve RAGE ile etkileşime girerek ventriküler yeniden şekillenmeye ve CHF'ye katkıda bulunan oksidatif stresi, inflamasyonu ve fibrozisi amplifiye edebilir51. Ağ farmakolojisi, formülden türetilen bileşen-hedef kapsamının genişliğini yakalarken, GEO hastalık-doku bağlamını sağlar. Bu nedenle, bunların kesişimi karmaşık TCM formül araştırmalarında hipotez önceliklendirmesi için yararlıdır, ancak transkriptomik veya farmakolojik doğrulama olarak tanımlanmamalıdır.
Kısıtlamalar: In vitro ve in vivo validasyonun eksikliğine ek olarak, bu çalışmada tek bir keşif mikroarray veri seti kullanılmış, veri tabanı anotasyonlarına ve tarama eşik değerlerine dayanılmıştır. Geniş reseptör kapsamlı docking ızgaraları, bağlanma bölgesinin onaylanmasından ziyade keşifsel sıralamayı desteklemektedir ve paketlerin kesin yama versiyonları saklanmamıştır. Ayrıca, sadece beş HSP90AA1-bileşik çifti için pose-output PDBQT dosyaları saklanmış; geri kalan 30 hedef-bileşik çifti için pose-output dosyaları saklanmamıştır. GO-CC analizi, BP/MF/KEGG için kullanılan 143 genlik girdi yerine 60 genlik bir hit listesi kullanmıştır; bu nedenle bu kategoriler nicel olarak havuzlanmamıştır. Bağımsız bir transkriptomik validasyon seti veya moleküler dinamik simülasyonu mevcut değildir.
Gelecekteki yönelimler: Gelecek çalışmalar; HSP90AA1, STAT1 ve öncelikli bileşikleri kardiyomiyosit hipoksi/reoksijenasyon modellerinde ve uygun hayvan modellerinde doğrulamalı, formülü kılavuz önerili tedavilerle karşılaştırmalı, bitki-ilaç etkileşimlerini ve akonit kaynaklı toksisiteyi değerlendirmeli ve docking öngörülerini ortogonal biyokimyasal veya hücresel analizlerle test etmelidir.
Özetle; ağ farmakolojisi, miyokard transkriptomik verileri, zenginleştirme analizi ve moleküler kenetlenmenin entegrasyonu, CHF'de Zhenwu Decoction ve Wuling Powder kombinasyonu ile potansiyel olarak ilişkili olan aday bileşenleri, hedefleri ve yolakları önceliklendirmiştir. Formül kaynaklı hedef öngörülerinin hastalıkla ilişkili ekspresyon değişiklikleriyle örtüşmesi, HSP90AA1 ve STAT1'i daha ileri araştırmalar için adaylar olarak belirlemiş, kenetlenme analizi ise seçili bileşen-hedef çiftlerini deneysel testler için önceliklendirmiştir. Bu bulgular, klinik etkinlik kanıtı veya doğrulanmış bir moleküler mekanizmadan ziyade hipotez üreten bir çerçeve sunmakta olup, bağımsız deneysel sistemlerde onaylanmaları gerekmektedir.
Açıklamalar
Yazarlar, bu çalışma ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir.
Teşekkürler
Uygulanamaz.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| AutoDock Vina | CCSB-Scripps | v1.2.6 | Kullanılan komut satırı sürümü; güncel resmi sürüm v1.2.7; kullanılan yapılandırmalar CLI varsayılanları exhaustiveness 8 ve num_modes 9. https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases |
| AutoDockTools | The Scripps Research Institute | v1.5.7 | Reseptör/ligand hazırlığı; analizde kullanılan sürüm. https://autodock.scripps.edu/ |
| Bioconductor | Bioconductor Project | 3.16 uyumluluk sürümü | R 4.2 ile uyumlu ortam; güncel sürüm 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/ |
| Cytoscape Desktop | Cytoscape Consortium | v3.7.1 | Kullanılan ağ görselleştirme/analiz sürümü; güncel sürüm v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html |
| DisGeNET | MedBioinformatics Solutions | v25.4 | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-10 tarihinde sorgulandı. https://disgenet.com/ |
| DrugBank | OMx Personal Health Analytics | v6.0 | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-12 tarihinde sorgulandı. https://go.drugbank.com/ |
| GeneCards | Weizmann Institute of Science | Web veri tabanı | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-10 tarihinde sorgulandı. https://www.genecards.org/ |
| GEO / GSE5406 | NCBI | GSE5406; GPL96 | RMA-normalizasyonlu insan sol ventrikül mikroarray serisi. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406 |
| hgu13a.db | Bioconductor | Bioconductor 3.16 ortamı | Affymetrix Human Genome U13A prob anotasyonu; kesin yama sürümü kaydedilmedi. https://bioconductor.org/packages/hgu13a.db/ |
| limma | Bioconductor | Bioconductor 3.16 ortamı | Diferansiyel ekspresyon analizi; kesin yama sürümü kaydedilmedi. https://bioconductor.org/packages/limma/ |
| MacBook | Apple | M4 işlemci | Yerel hesaplama iş istasyonu; bellek özellikleri kaydedilmedi. https://www.apple.com/mac/ |
| Metascape | Metascape | v3.5 | GO/KEGG zenginleştirme; kesin erişim zaman damgası kaydedilmedi. https://metascape.org/ |
| Microsoft Excel | Microsoft | Masaüstü uygulaması | Veri düzenleme/aktarma; uygulama derlemesi kaydedilmedi. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel |
| OMIM | Johns Hopkins University | Web veri tabanı | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-10 tarihinde sorgulandı. https://www.omim.org/ |
| Open Babel | Open Babel Project | Sürüm kaydedilmedi | Docking iş akışında yapı dönüştürme. https://openbabel.org/ |
| PharmGKB | PharmGKB | Web veri tabanı | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-12 tarihinde sorgulandı. https://www.pharmgkb.org/ |
| PubChem | NCBI | Web veri tabanı | SMILES ve yapı tamamlama. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ |
| PyMOL | Schrödinger | Sürüm kaydedilmedi | Protein ön işleme ve poz görselleştirme. https://www.pymol.org/ |
| R | R Foundation | 4.2.0+ | Analiz için kaydedilen sürüm ailesi; güncel sürüm 4.6. https://www.r-project.org/ |
| RCSB Protein Data Bank | RCSB PDB | Web arşivi | Protein kristal yapıları. https://www.rcsb.org/ |
| RStudio | Posit | 2026.04.0+526 | Revizyon notunda kaydedilen analiz IDE'si. https://posit.co/download/rstudio-desktop/ |
| STRING | STRING Consortium | Web servisi | Homo sapiens; güven düzeyi >0.9; sürüm/oturum meta verileri kaydedilmedi. https://string-db.org/ |
| SwissADME | SIB Swiss Institute of Bioinformatics | Web servisi | ADME ve Lipinski kuralı taraması; yerel sürüm uygulanamaz. https://www.swissadme.ch/ |
| SwissTargetPrediction | SIB Swiss Institute of Bioinformatics | 2019 ana güncellemesi | Homo sapiens; olasılık >0.02; 2026-02-10 tarihinde sorgulandı. https://www.swisstargetprediction.ch/ |
| TCMSP | Northwest A&F University | v2.3 | Bileşik elde etme; 2026-02-07 tarihinde sorgulandı. https://tcmsp-e.com/ |
| TTD | Therapeutic Target Database | 2026 sürümü | CHF ilişkili genlerin elde edilmesi; 2026-02-12 tarihinde sorgulandı. https://ttd.idrblab.cn/ |
| UniProtKB | UniProt Consortium | Sürüm 2026_01 | Gözden geçirilmiş Homo sapiens gen sembolü standardizasyonu. https://www.uniprot.org/ |
| Venny | CNB-CSIC | v2.1.0 | Hedef seti kesişim görselleştirmesi. https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ |
Kaynaklar
- McDonagh TA, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
- Yang X, et al. The evolving burden of heart failure in China: a 34-year subnational analysis of trends and causes from the Global Burden of Disease Study 2023. Mil Med Res. 2025;12(1):65.
- Tang KH. Study on Zhenwu Decoction combined with Wuling Powder in the treatment of heart failure with yang deficiency and water flooding syndrome. Chin Med Guide. 2024;22(14):153-155.
- National Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. 2025 ed. China Medical Science Press; Beijing; 2025.
- Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717.
- Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
- Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1):W357-W364.
- Zhou Y, et al. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat Commun. 2019;10:1523.
- Hannenhalli S, et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure. Circulation. 2006;114(12):1269-1276.
- Shahzadi Z, et al. Network pharmacology and molecular docking: combined computational approaches to explore the antihypertensive potential of Fabaceae species. Bioresour Bioprocess. 2024;11:53.
- Wang JX, Zhang S. Correlation between medication adherence, coping styles and depression in patients with chronic heart failure. J Int Psychiatry. 2026;53(1):225-228.
- National Center for Cardiovascular Diseases, Heart Failure Professional Committee of National Cardiovascular Experts Committee, Heart Failure Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2023 National guidelines for heart failure. Chin J Heart Fail Cardiomyopathies. 2023;7(4):215-311.
- Dong GJ, Wei Y. Expert consensus on TCM disease nomenclature of heart failure. Chin Arch Tradit Chin Med. 2025;43(7):253-258.
- Zhang ZJ. Treatise on Febrile Diseases. Qian CC, collator. People's Medical Publishing House; Beijing; 2005. p. 22-23.
- Zheng MH, Guo D. Research progress on active ingredients and mechanism of Zhenwu Decoction in the treatment of chronic heart failure. China J Tradit Chin Med Pharm. 2024;39(11):6007-6011.
- Chen L, Yu D, Ling S, Xu JW. Mechanism of tonifying-kidney Chinese herbal medicine in the treatment of chronic heart failure. Front Cardiovasc Med. 2022;9:988360.
- Wang Y, et al. A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failure. Curr Pharm Des. 2017;23(34):5115-5124.
- He Y, et al. Clinical evidence and potential mechanisms of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic gastritis: an updated systematic review and meta-analysis. J Herb Med. 2023;42:100761.
- Wang H, et al. β-Sitosterol as a promising anticancer agent for chemoprevention and chemotherapy: mechanisms of action and future prospects. Adv Nutr. 2023;14(5):1085-1110.
- Dwivedi J, et al. Aspects of β-sitosterol's pharmacology, nutrition and analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2025;26(14):2234-2256.
- Khan Z, et al. Multifunctional roles and pharmacological potential of β-sitosterol: emerging evidence toward clinical applications. Chem Biol Interact. 2022;365:110117.
- Jittiwat J, Suksamrarn A, Tocharus C, Tocharus J. Dihydrocapsaicin effectively mitigates cerebral ischemia-induced pathological changes in vivo, partly via antioxidant and anti-apoptotic pathways. Life Sci. 2021;283:119842.
- Lai Y, et al. Dihydrocapsaicin suppresses the STING-mediated accumulation of ROS and NLRP3 inflammasome and alleviates apoptosis after ischemia-reperfusion injury of perforator skin flap. Phytother Res. 2024;38(5):2539-2559.
- Chen Y, et al. Dihydrocapsaicin attenuates oxidative stress and apoptosis in acute myocardial infarction via promoting Raf-1/ASK1 complex formation. Phytomedicine. 2025;146:157126.
- Li YX, Liu SY. Kaempferol alleviates myocardial injury in rats with coronary heart disease via regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway. Chin J Histochem Cytochem. 2025;34(5):439-445.
- Wu JP, Chen JJ, Yuan Q, et al. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia/reoxygenation injury. Shaanxi Med J. 2024;53(1):3-7,18.
- Chen MJ, Li XD, Wang NN. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiac function in rat models of chronic heart failure. Prog Anat Sci. 2023;29(1):18-20,24.
- Zhou WM, Lang SK, Ge X, et al. Benzoylaconine alleviates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced cardiomyocyte injury via the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis. 2025;27(2):211-216.
- Brand CS, Lighthouse JK, Trembley MA. Protective transcriptional mechanisms in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. J Mol Cell Cardiol. 2019;132:1-12.
- Wang X, Chen ZQ, Li L, et al. Effects of Zhenwu Decoction on cardiomyocyte apoptosis and PI3K-AKT pathway in heart failure rats. Chin J Comp Med. 2022;32(7):27-33,57.
- Lou WZ, Huang SS, Chen BS. Mechanism analysis of Ginkgo biloba leaves against chronic heart failure. Zhejiang Clin Med J. 2026;28(1):32-37.
- Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(6):849-863.
- Berger M, et al. IL-6 and hsCRP predict cardiovascular mortality in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2024;11(6):3607-3615.
- Zhang H, Dhalla NS. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1082.
- Wu PL, Wei M, Zhu W. Src signaling pathway and its role in the pathophysiology of heart failure. Int J Cardiovasc Dis. 2013;40(1):6-8,15.
- Li W, et al. Src tyrosine kinase promotes cardiac remodeling induced by chronic sympathetic activation. Biosci Rep. 2023;43(10):BSR20231097.
- Zhai Y, et al. Src-family protein tyrosine kinases: a promising target for treating cardiovascular diseases. Int J Med Sci. 2021;18(5):1216-1224.
- Qian C, Liu J, Liu H. Targeting estrogen receptor signaling for treating heart failure. Heart Fail Rev. 2024;29(1):125-131.
- Fukuma N, et al. Estrogen receptor-α non-nuclear signaling confers cardioprotection and is essential to cGMP-PDE5 inhibition efficacy. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(3):282-295.
- Sun Y, et al. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-604.
- Zhang Z, et al. Targeting MAPK-ERK/JNK pathway: a potential intervention mechanism of myocardial fibrosis in heart failure. Biomed Pharmacother. 2024;173:116413.
- Deng S, et al. PI3K/AKT signaling tips the balance of cytoskeletal forces for cancer progression. Cancers (Basel). 2022;14(7):1652.
- Ghafouri-Fard S, et al. Interplay between PI3K/AKT pathway and heart disorders. Mol Biol Rep. 2022;49(10):9767-9781.
- Cardiovascular Branch of Chinese Medical Association, Cardiovascular Physicians Branch of Chinese Medical Doctor Association, Heart Failure Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2024 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Chin J Cardiovasc Dis. 2024;52(3):235-275.
- Li TT, et al. Correlations of BNP, Hcy and blood lipid levels with cardiac function and prognosis in elderly patients with chronic heart failure. Chin J Evid Based Cardiovasc Med. 2021;13(9):1050-1053.
- Zhou L. Clinical study on TCM syndrome types, blood lipid levels and cardiac function in 150 patients with chronic heart failure. Guide China Med. 2024;22(12):77-79.
- Müller-Ehmsen J, Schwinger RH. TNF and congestive heart failure: therapeutic possibilities. Expert Opin Ther Targets. 2004;8(3):203-209.
- Arvunescu AM, et al. Inflammation in heart failure—future perspectives. J Clin Med. 2023;12(24):7738.
- Yu L, Feng Z. The role of Toll-like receptor signaling in the progression of heart failure. Mediators Inflamm. 2018;2018:9874109.
- Ye S, et al. Toll-like receptor 2 signaling deficiency in cardiac cells ameliorates Ang II-induced cardiac inflammation and remodeling. Transl Res. 2021;233:62-76.
- Vianello E, et al. The advanced glycation end-products (AGE)-receptor for AGE system (RAGE): an inflammatory pathway linking obesity and cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3707.