Karaciğer Cerrahisinde Bağırsak-Karaciğer Aksının Perioperatif Modülasyonu: Klinik Kanıtlar ve Gelecek Yönelimler

Yan Sun; Yan Jiao; Wan-Chao Liu

doi:10.3791/73747

Derleme makalesi

Karaciğer Cerrahisinde Bağırsak-Karaciğer Aksının Perioperatif Modülasyonu: Klinik Kanıtlar ve Gelecek Yönelimler

31 görüntüleme

⸱

DOI:

10.3791/73747

⸱

1 Eylül 2026

Yan Sun¹ , Yan Jiao² , Wan-Chao Liu³

¹Department of The First Operation Room, The First Hospital of Jilin University, ²Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, ³Department of Anesthesiology, Hospital of the Jilin Provincial Corps of the Chinese People's Armed Police Force

Bu makalede

Özet

Bu derleme, karaciğer cerrahisinde gut-karaciğer eksenindeki perioperatif değişimleri ve bunların postoperatif sonuçlar üzerindeki etkilerini incelemektedir. Pro- ve sinbiyotiklerin enfeksiyonları azaltmadaki daha güçlü kanıtlarını vurgulayan mikrobiyota hedefli müdahaleleri değerlendirmekte; mikrobiyom biyobelirteçleri, safra asidi tedavileri, fekal mikrobiyota transplantasyonu ve multiomik yaklaşımların ise araştırma aşamasında olduğunu ve daha fazla klinik doğrulamaya ihtiyaç duyduğunu belirtmektedir.

Özet

Karaciğer rezeksiyonu ve karaciğer transplantasyonu birçok hepatobiliyer hastalık için temel tedaviler olmaya devam etmektedir, ancak postoperatif enfeksiyon, bozulmuş karaciğer rejenerasyonu ve post-hepatektomi karaciğer yetmezliği (PHLF) ciddi komplikasyonlar olarak kalmaktadır. Perioperatif stresörler; intestinal mikrobiyotayı, epitelyal bariyer bütünlüğünü, mikrobiyal metabolitleri, safra asidi sinyallemesini ve konak immünitesini değiştirerek bağırsak-karaciğer aksını bozabilir. Bu derleme, söz konusu değişikliklerin klinik sonuçlarla nasıl ilişkili olduğunu incelemekte ve probiyotikler, sinbiyotikler, beslenme optimizasyonu, antibiyotik yönetimi, safra asidi modülasyonu ve gelişmekte olan multiomik stratejiler dahil olmak üzere mikrobiyota hedefli müdahalelere ilişkin kanıtları değerlendirmektedir. Hasta popülasyonları, greft veya remnan anatomisi, iskemi-reperfüzyon maruziyetleri, immün durum ve sonuç tanımları farklı olduğundan, karaciğer rezeksiyonunu canlı donör ve kadavra donör karaciğer transplantasyonundan ayırmaktayız. Klinik kanıtlar, yüksek riskli ortamlarda postoperatif enfeksiyonu azaltmak için seçilmiş pro-/sinbiyotik stratejileri en tutarlı şekilde desteklerken; mikrobiyom tabanlı PHLF öngörüsü, fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), safra asidi yönelimli tedavi ve hassas multiomik rehberli yollar araştırma aşamasında kalmaya devam etmektedir. Gelecekteki çalışmalar; şeffaf literatür belirleme, standardize perioperatif protokoller, risk tanımlı popülasyonlar, harici doğrulama ve prospektif çok merkezli denemeler kullanmalıdır. Bağırsak-karaciğer etkileşimlerinin daha iyi anlaşılması, iyileşme sürecinde translokasyon ve inflamasyonu sınırlarken faydalı konak-mikrobiyal sinyallerin korunmasına yardımcı olabilir.

Giriş

Karaciğer cerrahisi; hepatosellüler karsinom, kolanjiyokarsinom, metastatik tümörler, benign hepatobiliyer hastalıklar ve son evre karaciğer hastalığı için temel bir tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. Modern anestezi, parankim koruyucu teknikler, transplant bakımı ve Cerrahi Sonrası İyileşmenin Hızlandırılması (ERAS) protokolleri bu operasyonları daha güvenli hale getirmiştir. Postoperatif enfeksiyonlar, gecikmiş fonksiyonel iyileşme ve PHLF ciddi komplikasyonlar olmaya devam etmektedir¹^,²^,³^,⁴^,⁵^,⁶. Bu risklerin bir kısmı bağırsaklarda başlar. Bağırsaktan gelen sinyaller; portal ven, enterohepatik safra asidi dolaşımı, mikrobiyal metabolitler ve immün yollar aracılığıyla karaciğere ulaşarak perioperatif dönemde hepatik inflamasyonu ve rejenerasyonu modifiye edebilir²^,³^,⁴.

Bu anlatı derlemesi; açlık, bağırsak hazırlığı (kullanıldığında), antibiyotikler, anestezi, giriş yolu oklüzyonu, kan kaybı, transfüzyon, iskemi-reperfüzyon hasarı, immünsüpresyon ve postoperatif beslenmenin bağırsak ve karaciğeri etkileyebildiği perioperatif pencereye odaklanmaktadır. Kanıtları, tüm çalışmalara eşit ağırlık vermek yerine mekanizma, klinik bağlam, çalışma tipi ve sonlanım noktasına göre organize ediyoruz. Hasta popülasyonları, greft veya remnan anatomi, immün maruziyetler ve sonuç tanımlamaları farklı olduğu için hepatektomi, canlı donörden karaciğer nakli (LDLT) ve kadavradan karaciğer naklini (DDLT) birbirinden ayırıyoruz. Derleme, hangi bağırsak-karaciğer ekseni değişikliklerinin müdahale edilebilir olduğunu, hangilerinin temel olarak biyobelirteç olarak yararlı olduğunu ve hangilerinin mekanistik hipotezler olarak kaldığını sorgulamaktadır.

Literatür tanımlaması ve kanıt seçimi; öncelikle son 10 yıl içinde yayınlanmış çalışmalara odaklanılarak, temel mekanistik veya klinik kanıtlar sağladığı durumlarda daha eski dönüm noktası niteliğindeki çalışmalar da dahil edilmek suretiyle PubMed/MEDLINE, Embase ve Web of Science veri tabanlarında yapılan aramalarla gerçekleştirilmiştir. Arama stratejisinde “gut-liver axis,” “gut microbiota,” “microbiome,” “microbial metabolites,” “bile acids,” “probiotics,” “synbiotics,” “fecal microbiota transplantation,” “hepatectomy,” “liver surgery” ve “liver transplantation” ifadelerini içeren anahtar terim kombinasyonları kullanılmıştır. Mevcut sentez; perioperatif yorumlamayı doğrudan bilgilendiren temsili klinik çalışmaları, sistematik incelemeleri ve meta-analizleri, kılavuzları, gözlemsel biyobelirteç çalışmalarını ve mekanistik raporları önceliklendirmektedir. Kanıtlar; klinik uygunluk, metodolojik kalite ve perioperatif gut-liver axis modülasyonu ile ilgili mekanizmaları, sonuçları veya translasyonel stratejileri anlamaya sağladıkları katkıya göre seçilmiştir. Kanıtlar, yayın kronolojisinden ziyade müdahale, cerrahi ortam, çalışma türü, son nokta ve translasyonel hazırlık durumuna göre organize edilmiştir.

İnceleme ve perspektif

Perioperatif bağırsak-karaciğer aksı bozulmasının mekanistik temeli

Sıradan koşullar altında karaciğer, bağırsaktan sürekli bir mikrobiyal ve metabolik sinyal akışı alır. Düşük düzeydeki maruziyet, patojenlere karşı yanıtı engellemeden hepatik immün toleransın korunmasına yardımcı olur. Cerrahi işlem bu dengeyi bozabilir. Anestezi, doku travması, hipoperfüzyon, antibiyotikler ve enteral substratların azalması; mikrobiyal çeşitliliği azaltabilir, sıkı bağlantıları zayıflatabilir ve intestinal geçirgenliği artırabilir³^,⁴^,⁷. Bariyer çöktüğünde lipopolisakkarit (LPS), bakteriyel DNA, hücre dışı veziküller (EV'ler) ve diğer mikrobiyal ürünler portal dolaşıma girebilir. Bu durumda Kupffer hücreleri ve hepatik sinüzoidal endotel hücreleri daha güçlü inflamatuar sinyaller alabilir⁸^,⁹^,¹⁰.

Hepatektomi sonrası iki metabolik devre özel dikkat gerektirir. Kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) ve ilgili mikrobiyal ürünler; hepatosit proliferasyonunu, membran fosfolipid biyosentezini ve doğuştan gelen bağışıklık toleransını destekler. Deneysel modellerde antibiyotik maruziyeti ve germ-free durumlar rejenerasyonu bozarken, kommensal sinyallerin yeniden tesisi rejeneratif yetkinliği artırır¹⁰^,¹¹^,¹²^,¹³. Safra asitleri ikinci bir devre oluşturur. Bunlar, sindirim deterjanlarının yanı sıra sinyal molekülleri olarak da görev yaparlar. Mikrobiyotaya bağımlı safra asidi dönüşümü; farnesoid X reseptörünü (FXR), Takeda G proteinine bağlı reseptör 5'i (TGR5) ve intestinal fibroblast büyüme faktörü 15/19 (FGF15/19) sinyallemesini düzenler. Kemirgenlerde FGF15 ve insanlarda FGF19 ileumda üretilir ve portal kan yoluyla karaciğere ulaşarak burada proliferasyon, inflamasyon ve metabolik adaptasyonu etkileyen hepatik yollar üzerinde etki gösterir¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰. Bu nedenle disbiyozis, translokasyona izin vererek ve rejeneratif sinyalleri zayıflatarak iyileşmeye zarar verebilir.

Karaciğer rezeksiyonu ve transplantasyonundaki farklı klinik bağlamlar

Hepatektomi ve karaciğer transplantasyonu, birbiriyle ilişkili ancak farklı klinik ortamlar olarak ele alınmalıdır. Hepatektomi ile karşılaştırıldığında LDLT ve DDLT; greft iskemik-reperfüzyon hasarı, immünosupresyon, donör kaynaklı mikrobiyal maruziyet ve antimikrobiyal baskı dahil olmak üzere farklı biyolojik zorluklar içerir. Rezeksiyon sonrası sonuç riski; gelecekteki karaciğer kalıntı hacmi, altta yatan karaciğer hastalığı, biliyer patoloji ve operatif hasarın boyutundan güçlü bir şekilde etkilenir. Transplantasyon sonrası alıcı; allogreft iskemik-reperfüzyon, immünosupresyon, donör-alıcı uyumu, greft boyutu ve antimikrobiyal baskıya maruz kalır. Canlı donör ve kadavra donör transplantasyonları ayrıca greft anatomisi, donörle ilgili prosedürler, organ tahsisi ve korunması açısından farklılık gösterir. Bu farklılıklar mikrobiyom bozulmasını, immün yanıtları, komplikasyon profillerini ve mikrobiyota odaklı müdahalelerin güvenliğini etkiler. Bu nedenle kanıtlar, mümkün olduğunda bu ortamlar arası yerine, her bir ortam içerisinde sentezlenmelidir.

Karaciğer cerrahisinin klinik sonuçları

Bağırsak-karaciğer aksı hasarı, lokal bir operasyonun neden sistemik postoperatif hastalığa yol açabildiğini açıklamaya yardımcı olur. Hepatektomide, bakteriyel translokasyon ve mikrobiyal metabolik desteğin kaybı; özellikle biliyer obstrüksiyon, siroz, malnütrisyon, sarkopeni veya yaygın rezeksiyonu olan hastalarda kolanjit, intra-abdominal enfeksiyon, pnömoni, sepsis, gecikmiş rejenerasyon ve uzamış hastaneye yatış süresine katkıda bulunabilir¹^,²¹^,²²^,²³^,²⁴. Karaciğer transplantasyonu, disbiyozis, immünsüpresyon, donör-alıcı faktörleri, greft boyutu ve allogreft iskemi-reperfüzyon hasarı sıklıkla bir arada bulunduğu için farklı bir stres setini beraberinde getirir. Canlı donörden karaciğer transplantasyonu planlı bir parsiyel greft ile donörle ilişkili anatomik ve perioperatif değerlendirmeleri içerirken, kadavra donör transplantasyonu bir kadavra donör grefti ile farklı allokasyon, koruma ve iskemi profillerini içerir. Bu nedenle, bu durumlar ayrı ayrı analiz edilmeli ve transplant bulguları doğrudan hepatektomiye veya farklı transplant türlerine genelleyerek aktarılmamalıdır²³^,²⁵^,²⁶^,²⁷.

Benzer biyolojik süreçler PHLF için de geçerli olabilir, ancak destekleyici kanıtlar postoperatif enfeksiyona kıyasla daha az güçlüdür. PHLF, karaciğer rezeksiyonu sonrası sentez, ekskresyon ve detoksifikasyon fonksiyonlarının bozulması olarak tanımlanır⁶. Mikrobiyal DNA ve EV imzaları üzerine yapılan güncel çalışmalar; konakçı-mikrobiyal sinyallerin, gelecek karaciğer kalıntısı hacmi, bilirubin, koagülasyon fonksiyonu ve altta yatan karaciğer hastalığının şiddeti dahil olmak üzere yerleşik değişkenleri tamamlayabileceğini öne sürmektedir⁸^,⁹. Ancak mevcut raporlar sayıca az, gözlemsel nitelikte ve harici olarak valide edilmemiştir; bu raporlar, söz konusu klinik parametrelerin ötesinde artımlı bir öngörü değeri belirleyememiştir. Bu nedenle, perioperatif mikrobiyom modülasyonunun PHLF'yi önlediğinin kanıtı olarak değil, risk sınıflandırması için hipotez üreten araçlar olarak değerlendirilmelidirler.

Bağırsak-karaciğer-beyin sinyalleşmesi de dikkat çekicidir. Hepatik ensefalopati (HE), hepatolojide bağırsak-karaciğer-beyin patolojisinin en belirgin klinik tezahürüdür ve bağırsak mikrobiyotası, amonyak yönetimi, inflamasyon, safra asidi sinyalleşmesi ve kan-beyin bariyeri etkileri mevcut HE modellerine katkıda bulunmaktadır³^,⁴^,²⁸. Karaciğer cerrahisi sonrası gelişen postoperatif deliryum; inflamatuar, hepatik, mikrobiyal ve vagal yolları içerebilir, ancak HE ile aynı şey değildir. Perioperatif karaciğer cerrahisi ortamında doğrudan kanıtlara rastlanmamıştır; bu nedenle deliryum önleme, yerleşik bir mikrobiyom kılavuzlu müdahaleden ziyade yeni bir translasyonel problem olarak değerlendirilmelidir²⁹^,³⁰.

Kanıt gücü ve klinik yorumlama

Tüm bağırsak-karaciğer ekseni kanıtlarının eşit şekilde değerlendirilmesini önlemek için klinik iddialar; çalışma tipine, cerrahi bağlama ve son noktaya göre yorumlanmalıdır. Tablo 1; temsili çalışmaları, meta-analizleri, perioperatif bakım önlemlerini ve gelişmekte olan translasyonel yaklaşımları özetlemektedir. En tutarlı klinik sinyal postoperatif enfeksiyonlarla ilgiliyken; PHLF biyobelirteçleri, safra asidi stratejileri, FMT ve multiomik analizler daha erken aşama kanıtlar olmayı sürdürmektedir.

Klinik stratifikasyon, bu incelemenin doğurgularını değiştirmektedir. Pro-/sinbiyotik stratejiler, seçilmiş yüksek riskli hepatobiliyer cerrahi ve transplantasyon kohortlarında en belirgin enfeksiyon önleme sinyalini göstermektedir; ancak mevcut kanıtlar tek bir standart rejimin belirlenmesini sağlamamıştır. PHLF öngörüsü, safra asidi modifikasyonu, FMT, deliryum önleme ve multiomik odaklı tedavi hala araştırma aşamasındadır ve rutin perioperatif uygulamaya entegre edilmemiştir.

Bağırsak-karaciğer eksenini hedefleyen perioperatif müdahaleler

Klinik veriler pro-/sinbiyotik stratejiler için en güçlü olanlardır, ancak bu müdahaleler heterojendir ve klinik bağlam ile son nokta ışığında yorumlanmalıdır (Tablo 1). Biliyer kanser hepatektomilerindeki randomize çalışmalar, postoperatif sinbiyotikler artı enteral beslenmenin tek başına enteral beslenmeye göre (%19, 4/21'e karşı %52, 12/23) ve preoperatif artı postoperatif sinbiyotiklerin yalnızca postoperatif sinbiyotiklere göre (%12,1, 5/41'e karşı %30,0, 12/40) daha düşük enfeksiyon oranları bildirdi²¹^,²². Randomize bir çalışmada, laktik asit bakterileri ve lifin erken dönemde eklenmesi, tek başına life kıyasla karaciğer transplantasyonu sonrası bakteriyel enfeksiyonu azaltmıştır (%3'e karşı %48)²³. Canlı donör karaciğer transplantasyonundaki PREPRO çalışması, sinbiyotiklerle plaseboya göre daha az genel enfeksiyöz komplikasyon bildirdi (%22'ye karşı %44; odds oranı (OR) 0,359, %95 güven aralığı (CI) 0,150–0,858), ancak hastaneye yatış, enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar, antibiyotik kullanımı ve 30 günlük mortalite açısından fark görülmedi (27). Karaciğer cerrahisi ve transplantasyonu üzerine yapılan 2020 tarihli bir sistematik inceleme, 0,46'lık bir havuzlanmış göreceli risk (RR) (%95 CI 0,31–0,67) bildirirken, karaciğer cerrahisindeki randomize çalışmaların 2025 tarihli bir meta-analizi 0,34'lük bir OR (%95 CI 0,25–0,45) bildirmiştir¹^,²⁴. Bu tahminler, evrensel bir hepatektomi etkisinden ziyade, karma cerrahi popülasyonlar genelinde genel bir enfeksiyon sinyalini desteklemektedir. Suş, doz, zamanlama, beslenme geçmişi, antibiyotik maruziyeti, cerrahi prosedür ve hasta riski çalışmalar arasında farklılık göstermiş olup, bu durum tek bir standart rejimin belirlenmesini engellemiştir.

Hasta seçimi, karıştırıcı faktörler nedeniyle nedensel çıkarımı etkiler. Küçük bir hepatektomi geçiren düşük riskli bir hasta, standart ERAS beslenmesine ve rutin antimikrobiyal profilaksiye ihtiyaç duyabilir. Obstrüktif sarılığı, biliyer drenajı, sirozu olan veya yakın zamanda geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, transfüzyon, diyabet, steatoz geçmişi olan ya da küçük bir gelecek karaciğer remnantı olan hastalar; enfeksiyon, beslenme, kolestaz ve postoperatif karaciğer fonksiyonlarının daha yakından yönetilmesini gerektirir. Bunlar klinik risk katmanlarıdır, mekanizmalar değildir. Sonuçları bağırsak-karaciğer ekseninin modülasyonuna bağlayan çalışmalar; antibiyotik maruziyeti, transfüzyon, operatif yaklaşım, inflow oklüzyonu, kan kaybı, biliyer drenaj, immünosupresyon ve ERAS'a uyumun nasıl ölçüldüğünü veya kontrol edildiğini belirtmelidir.

Beslenme ve ERAS önlemleri günümüzde mevcuttur ve temel bakım için en güçlü pratik gerekçelere sahiptir. Kısa süreli açlık; karbonhidrat yüklemesini, erken oral veya enteral beslenmeyi ve mukoza bütünlüğünün korunmasına yardımcı olabilecek ve komensal metabolizma için substratlar sağlayabilecek olan uzamış ileusun önlenmesini destekleyebilir⁵^,²⁵^,³¹^,³². Profilaksi ve tedavi için antibiyotikler gerekli olmaya devam etmektedir, ancak aşırı geniş spektrumlu maruziyet, rejenerasyon için gerekli olan komensal sinyalleri ortadan kaldırabilir⁷^,¹². Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) ve safra asidi odaklı tedaviler; şiddetli disbiyoz, tekrarlayan enfeksiyon, kolestaz veya metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı gibi seçilmiş endikasyonlar için düşünülebilir. Genel perioperatif kullanım için donör seçimi ve zamanlaması, immünosupresyon, ilaç etkileşimleri, patojen iletimi ve güvenlik izlemi halen karaciğer cerrahisine özgü çalışmalara ihtiyaç duymaktadır¹⁷^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷.

Safra asidi yönelimli tedavinin mekanistik bir gerekçesi vardır ancak perioperatif klinik kanıtlar sınırlıdır. FXR agonizması, enterohepatik dolaşımın modülasyonu ve kolestazın dikkatli yönetimi; inflamasyonu ve rejeneratif sinyal iletimini etkileyebilir¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰. Safra asidi havuzları; normal parankim, steatoz, kolestaz, siroz ve nakledilen greftler arasında farklılık gösterir. Perioperatif safra asidi müdahaleleri kronik metabolik karaciğer hastalığı protokollerinden uyarlanmadan önce, ilgili cerrahi popülasyonlarda farmakokinetik, mikrobiyal, karaciğer fonksiyonu ve güvenlik çalışmaları yapılması gerekmektedir.

Önerilen hassas geri kazanım yolu

Burada önerilen yolak, onaylanmış bir klinik standart değil, deneme tasarımı ve riske göre uyarlanmış bakım için kavramsal bir sistemdir. Ameliyat öncesi risk sınıflandırması; konvansiyonel cerrahi değişkenleri siroz, biliyer drenaj, kolestaz, yakın zamandaki antibiyotik kullanımı, malnütrisyon, diyabet, steatoz, planlanan gelecek karaciğer rezeksiyonu, beklenen transfüzyon riski ve nakle özgü immünosupresyon dahil olmak üzere gut-karaciğer ekseni riskleri ile birleştirmelidir. Ameliyat sırasındaki ve erken ameliyat sonrası planlar; stabil hemodinamik, ihtiyatlı inflow oklüzyonu, normotermi, mümkün olduğunda opioid tasarruflu analjezi, hedeflenmiş antimikrobiyal tedavi ve erken oral veya enteral beslenme yoluyla bariyer fonksiyonunu korumalıdır⁵^,⁷^,²⁵^,³¹^,³². Bu perioperatif etkileşimler ve potansiyel hassas iyileşme stratejileri Şekil 1'de özetlenmiştir.

Yüksek riskli hastalar; suş tanımlı probiyotikler veya sinbiyotikler, prebiyotik lifler veya tıbbi beslenme, gereksiz antibiyotiklerin kademeli olarak azaltılması, safra asidi ve inflamatuar profillerin izlenmesi gibi hedefe yönelik modülasyonlar için uygun olabilir¹^,¹⁷^,¹⁸^,²¹^,²²^,²³^,²⁴. Multiomik ve yapay zeka, bir amaç haline gelmek yerine bu kararları desteklemelidir. Boylamsal metagenomik, metabolomik, safra asidi profilleme, immün belirteçler ve elektronik sağlık kaydı verileri, iyileşme fenotiplerini tanımlayabilir ve beklenen seyirden sapmaları işaret edebilir. Öngörü modelleri şeffaf, tekrarlanabilir, harici olarak valide edilmiş, hepatektomi ve transplantasyon için ayrı ayrı kalibre edilmiş, analitik platformlar arasında standardize edilmiş ve prospektif olarak test edilebilecek müdahalelerle ilişkilendirilmiş olmalıdır.

Yol haritası klinik olarak uygulanabilir kalmalıdır. Birçok merkez, her hasta için dışkı metagenomiği veya safra asidi profillemesi yapmamaktadır ve durumu stabil olmayan hastalar karmaşık analizleri bekleyemez. Kademeli bir model daha pratiktir: tüm hastalar için klinik risk stratifikasyonu, seçilen yüksek riskli vakalar için odaklanmış mikrobiyal veya metabolomik testler ve prospektif çalışmalarda araştırma düzeyinde multiomikler. Bu yaklaşım, daha kesin protokoller oluşturmak için gereken kanıtları üretirken rutin bakımı da iyileştirebilir. Klinik uygulama ayrıca sonuçlanma süresini, laboratuvar tekrarlanabilirliğini, veri yönetimini, maliyeti, yorumlanabilirliği ve güvenlik izlemini de ele almalıdır.

Gelecekteki yönelimler

Translasyona geçilmeden önce birçok boşluk bulunmaktadır. Çalışmalar; farklı örnekleme zaman noktaları, sekanslama yöntemleri, metabolit platformları, probiyotik ürünler, antibiyotik rejimleri, cerrahi prosedürler ve sonuç tanımları kullanmaktadır. Bu nedenle, çok merkezli perioperatif kohortlar; ortak cerrahi dönüm noktaları etrafında dışkı, kan, safra, transfüzyon, antibiyotik, operatif, immünosupresyon ve klinik sonuç verilerini toplamalıdır. Klinik araştırmalar, mikrobiyota modülasyonunu tanımlanmış bir dizi müdahale olarak ele almalı ve bu kategorileri mekanizmalar olarak tanımlamak yerine, hastaları kolestaz, siroz, majör hepatektomi, marjinal greftler, canlı donör transplantasyonu veya belgelenmiş disbiyoz gibi klinik bağlama ve risk katmanına göre seçmelidir. Çalışmalar; enfeksiyon, hastaneye yatış, PHLF, deliryum, ölüm, advers olaylar ve mikrobiyom aracılı güvenlik sinyallerinin yanı sıra etkisiz sonuçları da bildirmelidir. Klinik uygulamadan önce dış doğrulama, platform standardizasyonu ve bağımsız replikasyon yapılmalıdır.

Sonuçlar

Perioperatif stresörler; disbiyoz, bariyer disfonksiyonu, değişmiş mikrobiyel metabolitler ve bozulmuş safra asidi sinyalleri dahil olmak üzere bağırsak-karaciğer aksında zararlı değişikliklere neden olabilir ve bu durum karaciğer cerrahisi sonrası enfeksiyona, sistemik inflamasyona ve bozulmuş rejenerasyona katkıda bulunabilir. En tekrarlanabilir klinik sinyal, yüksek riskli hepatobiliyer cerrahi ve transplantasyonlarda seçilmiş pro-sinbiyotik rejimlerle ameliyat sonrası enfeksiyon oranlarının daha düşük olmasıdır, ancak heterojenlik evrensel bir protokolün oluşturulmasını engellemektedir. PHLF öngörüsü, safra asidi odaklı terapi, FMT ve multiomik rehberli bakım için kanıtlar halen mekanistik, gözlemsel veya erken translasyonel aşamadadır; biyobelirteç çalışmaları, gelecek karaciğer kalıntısı hacmi, bilirubin, koagülasyon fonksiyonu ve altta yatan karaciğer hastalığı şiddetinin ötesinde henüz ek bir değer saptamamıştır. Uygulamada, ERAS uyumlu beslenme, rasyonel antibiyotik yönetimi ve merkeze özel risk değerlendirmesi makul temellerdir; girişimler ise hepatektomi, LDLT ve DDLT popülasyonlarında ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Prospektif çok merkezli çalışmalar örnekleme ve sonuçları standartlaştırmalı, öngörü modellerini eksternal olarak doğrulamalı, güvenliği izlemeli ve risk odaklı modülasyonun hasta merkezli sonuçları iyileştirip iyileştirmediğini test etmelidir.

Şekil 1: Karaciğer cerrahisinde perioperatif bağırsak-karaciğer ekseni modülasyonu. Anestezi, açlık, antibiyotikler, hipoperfüzyon, iskemi-reperfüzyon hasarı, transfüzyon, immünsupresyon ve inflamatuar stres gibi cerrahi stresörler; disbiozise, intestinal bariyer disfonksiyonuna, değişmiş kısa zincirli yağ asidi ve safra asidi sinyalleşmesine ve mikrobiyal ürünlerin portal iletiminde artışa neden olabilir. Bu değişiklikler; postoperatif enfeksiyon, sistemik inflamasyon, gecikmiş karaciğer rejenerasyonu ve PHLF riskini artırabilir, ancak destekleyici kanıtlar son nokta ve popülasyona göre farklılık göstermektedir. Hassas iyileşme yolu, kavramsal ve denemeye hazır bir çerçevedir ve kapsayıcı bir klinik yol olarak prospektif olarak doğrulanmamıştır. FGF19 oku, ileal FGF19'un portal iletimi yoluyla ileumdan karaciğere giden sinyalleşmeyi göstermektedir. Kısaltmalar: ERAS = Cerrahi Sonrası İyileştirilmiş Recovery; FGF19 = fibroblast büyüme faktörü 19; FXR = farnesoid X reseptörü; LPS = lipopolisakkarit; PHLF = hepatektomi sonrası karaciğer yetmezliği; SCFAs = kısa zincirli yağ asitleri; TGR5 = Takeda G proteini kenetli reseptör 5. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Kanıt alanı	Etki sinyali veya kanıt düzeyi	Klinik yorumlama ve kısıtlamalar
Biliyer kanser hepatektomisinde sinbiyotikler	Tek merkezli randomize çalışmalar daha düşük postoperatif enfeksiyon oranları bildirmiştir: sinbiyotiklerin enteral beslenme ile birlikte kullanıldığı grupta %19 (4/21)'e karşı %52 (12/23) ve preoperatif ile postoperatif sinbiyotik kullanımında %12,1 (5/41)'e karşı %30,0 (12/40).²¹^,²².	Yüksek riskli hepatobiliyer rezeksiyon ile en ilgili olanıdır. Kanıtlar bir enfeksiyon sinyalini desteklemektedir, ancak çalışmalar eski, küçük örneklemli ve protokole özgüdür. Antibiyotik maruziyeti, biliyer drenaj, transfüzyon ve cerrahi teknik, mekanizmaya dayalı atıfları sınırlandırmaktadır.
Karaciğer transplantasyonunda sinbiyotikler veya pre-/probiyotikler	Randomize bir çalışma, sadece lif kullanımıyla %48 olan bakteriyel enfeksiyon oranlarının, laktik asit bakterileri ve lif kombinasyonu ile %3 olduğunu bildirmiştir.²³Canlı donörden karaciğer transplantasyonu sonrası sinbiyotiklerin denendiği bir çalışmada, genel enfeksiyon oranlarının daha düşük olduğu ( %22'ye karşı %44; OR 0,359, %95 GA 0,150–0,858) ancak hastanede yatış süresi, enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar, antibiyotik kullanımı veya 30 günlük mortalite açısından herhangi bir fark olmadığı bildirilmiştir.²⁷.	Transplant bulguları; immünsüpresif uygulanmış, allogreft iskemi-reperfüzyon ortamına atfedilmelidir. Bu bulgular, hepatektomi hastalarına doğrudan generalize edilmemelidir.
Karaciğer cerrahisi ve transplantasyonuna ilişkin meta-analizler	2020 tarihli bir derleme, pro-/sinbiyotiklerle daha düşük enfeksiyon oranları bildirilmiştir (havuzlanmış RR 0,46, %95 GA 0,31-0,67).¹2025 yılına ait randomize kontrollü çalışma meta-analizinde, ameliyat sonrası enfeksiyöz komplikasyonların daha düşük olduğu bildirilmiştir (OR 0,34, %95 GA 0,25-0,45).²⁴.	Havuzlanmış enfeksiyon sinyali tutarlıdır, ancak suşlar, doz, zamanlama, karşılaştırmalı bakım ve popülasyondaki heterojenlik tek bir standart rejimin uygulanmasını engellemektedir.
ERAS beslenmesi ve antibiyotik yönetimi	Kılavuzlar ve perioperatif çalışmalar; erken beslemeyi, daha kısa açlık süresini ve rasyonel antimikrobiyal kullanımını temel bakım olarak desteklemektedir⁵^,⁷^,²⁵^,³¹^,³²Karaciğer cerrahisinde mikrobiyota aracılı doğrudan etki büyüklükleri nadiren ölçülmektedir.	Klinik olarak şu an uygulanabilir olsa da, bu önlemler kanıtlanmış mikrobiyom hedefli tedavi olarak değil, destekleyici ve mikrobiyotayı koruyucu olarak tanımlanmalıdır.
Safra asidi stratejileri, fekal mikrobiyota transplantasyonu, multiomik ve PHLF biyobelirteçleri	Kanıtlar temel olarak mekanistik, cerrahi dışı, gözlemsel veya erken translasyonel niteliktedir⁸^,⁹^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,³³^,³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷PHLF mikrobiyal DNA ve hücre dışı vezikül sinyalleri, hipotez üretmeye yönelik aşamadadır.	Risk fenotiplemesi ve çalışma tasarımı için yararlıdır, ancak prospektif validasyon, güvenlik izlemi ve popülasyona özgü kalibrasyon olmaksızın rutin bakımda kullanılmamalıdır.

Tablo 1: Karaciğer cerrahisinde perioperatif bağırsak-karaciğer aksı modülasyonu için kanıt düzeyi, popülasyon, etki sinyali ve klinik yorum. Tablo, hepatektomi ve transplantasyon popülasyonlarını birbirinden ayırarak ve klinik uygulanabilirliği etkileyen temel kısıtlamaları belirterek; temsili randomize çalışmaları, meta-analizleri, perioperatif bakım önlemlerini ve gelişmekte olan translasyonel yaklaşımları özetlemektedir. Kısaltmalar: CI = güven aralığı; FMT = fekal mikrobiyota transplantasyonu; LAB = laktik asit bakterileri; OR = odds oranı; PHLF = hepatektomi sonrası karaciğer yetmezliği; RR = göreceli risk.

Açıklamalar

Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Kaynaklar

Kahn J, Pregartner G, Schemmer P. Effects of both pro- and synbiotics in liver surgery and transplantation with special focus on the gut-liver axis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(8):2461. doi:10.3390/nu12082461.
Micó-Carnero M, et al. Effects of gut metabolites and microbiota in healthy and marginal livers submitted to surgery. Int J Mol Sci. 2021;22(1):44. doi:10.3390/ijms22010044.
Tripathi A, et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(7):397-411. doi:10.1038/s41575-018-0011-z.
Albillos A, de Gottardi A, Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2020;72(3):558-577. doi:10.1016/j.jhep.2019.10.003.
Joliat GR, et al. Guidelines for perioperative care for liver surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations 2022. World J Surg. 2023;47(1):11-34. doi:10.1007/s00268-022-06732-5.
Rahbari NN, et al. Posthepatectomy liver failure: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery. 2011;149(5):713-724. doi:10.1016/j.surg.2010.10.001.
Shi L, Yu Y, Ma Z, Jiang W. Gut microbiota, liver disease, and perioperative anesthesia: interactions, risks, and therapeutic opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1759076. doi:10.3389/fcimb.2025.1759076.
Cohen SJ, et al. Microbiota transfer following liver surgery involves microbial extracellular vesicle migration that affects liver immunity. Hepatol Commun. 2023;7(6):e0164. doi:10.1097/HC9.0000000000000164.
Cohen SJ, et al. Liver microbial DNA signatures and extracellular vesicle epitopes as predictors of post-hepatectomy liver failure. iScience. 2025;28(10):113618. doi:10.1016/j.isci.2025.113618.
Zheng Z, Wang B. The gut-liver axis in health and disease: the role of gut microbiota-derived signals in liver injury and regeneration. Front Immunol. 2021;12:775526. doi:10.3389/fimmu.2021.775526.
Yin Y, et al. Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis. J Hepatol. 2023;78(4):820-835. doi:10.1016/j.jhep.2022.12.028.
Wu X, et al. Oral ampicillin inhibits liver regeneration by breaking hepatic innate immune tolerance normally maintained by gut commensal bacteria. Hepatology. 2015;62(1):253-264. doi:10.1002/hep.27791.
Kiseleva YV, et al. Gut microbiota and liver regeneration: a synthesis of evidence on structural changes and physiological mechanisms. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(6):101455. doi:10.1016/j.jceh.2024.101455.
Huang W, et al. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration. Science. 2006;312(5771):233-236. doi:10.1126/science.1121435.
Uriarte I, et al. Identification of fibroblast growth factor 15 as a novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver failure in mice. Gut. 2013;62(6):899-910. doi:10.1136/gutjnl-2012-302945.
Seaman S, et al. Intestinal Sirtuin 1 controls liver regeneration via regulating the intestinal FXR/FGF15 axis in mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2026 May 22:101813. doi:10.1016/j.jcmgh.2026.101813.
Chaudhari SN, et al. A microbial metabolite remodels the gut-liver axis following bariatric surgery. Cell Host Microbe. 2021;29(3):408-424.e7. doi:10.1016/j.chom.2020.12.004.
Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(2):111-128. doi:10.1038/nrgastro.2017.119.
Kaur I, Juneja P, Tiwari R, et al. Secondary bile acids in portal blood contribute to liver regeneration in a rat model of partial hepatectomy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2024;327(4):G586-G597. doi:10.1152/ajpgi.00301.2023.
Pandey SN, Goyal K, Rana M, et al. Microbiome-derived bile acids as endogenous regenerative mediators in liver repair. Regen Ther. 2025;30:681-690. doi:10.1016/j.reth.2025.08.011.
Kanazawa H, et al. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: a randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy. Langenbecks Arch Surg. 2005;390(2):104-113. doi:10.1007/s00423-004-0536-1.
Sugawara G, et al. Perioperative synbiotic treatment to prevent postoperative infectious complications in biliary cancer surgery: a randomized controlled trial. Ann Surg. 2006;244(5):706-714. doi:10.1097/01.sla.0000219039.20924.88.
Rayes N, et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation: a randomized, double-blind trial. Am J Transplant. 2005;5(1):125-130. doi:10.1111/j.1600-6143.2004.00649.x.
Karitnig R, Bogner A, Jahn N, et al. Value of probiotics on outcome in patients following liver surgery: a systematic review and meta-analysis. Medicina (Kaunas). 2025;61(6):1068. doi:10.3390/medicina61061068.
Brustia R, et al. Guidelines for perioperative care for liver transplantation: Enhanced Recovery After Surgery recommendations. Transplantation. 2022;106(3):552-561. doi:10.1097/TP.0000000000003808.
Cooper TE, Scholes-Robertson N, Craig JC, et al. Synbiotics, prebiotics and probiotics for solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2022;9(9):CD014804. doi:10.1002/14651858.CD014804.pub2.
Mallick S, Kathirvel M, Nair K, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial analyzing the effect of synbiotics on infectious complications following living donor liver transplant: PREPRO trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2022;29(12):1264-1273. doi:10.1002/jhbp.1182.
Lu H, Zhang H, Wu Z, Li L. Microbiota-gut-liver-brain axis and hepatic encephalopathy. Microbiome Res Rep. 2024;3(2):17. doi:10.20517/mrr.2023.44.
Yang Y, Eguchi A, Wan X, et al. Depression-like phenotypes in mice with hepatic ischemia/reperfusion injury: a role of gut-microbiota-liver-brain axis via vagus nerve. J Affect Disord. 2024;345:157-167. doi:10.1016/j.jad.2023.10.142.
Han R, Song Y, Wang Y, et al. Gut microbiota and postoperative delirium: mechanistic integration of the gut-liver-anesthesia axis in the context of liver disease and perioperative intervention strategies. Front Med (Lausanne). 2026;13:1832034. doi:10.3389/fmed.2026.1832034.
Li XQ, et al. Advancements in nutritional diagnosis and support strategies during the perioperative period for patients with liver cancer. World J Gastrointest Surg. 2024;16(8):2409-2425. doi:10.4240/wjgs.v16.i8.2409.
Zhuang L, et al. Effect of an ERAS-based pulmonary rehabilitation exercise program on perioperative outcomes in liver resection patients: a prospective study. Eur J Phys Rehabil Med. 2026;62(2):210-219. doi:10.23736/S1973-9087.26.08972-0.
Xia Y, Ren M, Yang J, et al. Gut microbiome and microbial metabolites in NAFLD and after bariatric surgery: correlation and causality. Front Microbiol. 2022;13:1003755. doi:10.3389/fmicb.2022.1003755.
Cerreto M, et al. Bariatric surgery and liver disease: general considerations and role of the gut-liver axis. Nutrients. 2021;13(8):2649. doi:10.3390/nu13082649.
Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-580. doi:10.1136/gutjnl-2016-313017.
Yadegar A, Bar-Yoseph H, Monaghan TM, et al. Fecal microbiota transplantation: current challenges and future landscapes. Clin Microbiol Rev. 2024;37(2):e00060-22. doi:10.1128/cmr.00060-22.
Maestri M, et al. Gut microbiota modulation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects of current treatments and future strategies. Front Nutr. 2023;10:1110536. doi:10.3389/fnut.2023.1110536.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Karaci er Rezeksiyonu Karaci er Transplantasyonu Postoperatif Enfeksiyon Mikrobiyota Mod lasyonu Safra Asidi Sinyalizasyonu Probiyotik Tedavi Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu