Bu derleme, diyabetle ilişkili enterik nöropatiyi; metabolik stres, redoks dengesizliği, immün ve glial yeniden şekillenme, trofik yetersizlik ve bozulmuş nöromüsküler koordinasyonu gastrointestinal disfonksiyona bağlayan, segmente özgü, çok hücreli bir hasar olarak incelemektedir.
Derleme makalesi
Diyabetle İlişkili Enterik Nöropati: Gastrointestinal Disfonksiyonda Göz Ardı Edilen Bir Faktör
Bu makalede
Özet
Özet
Diabetes mellitus'e sıklıkla gastrointestinal semptomlar eşlik eder, ancak bu semptomlar ekstrinsik otonom nöropati ile tamamen açıklanamaz ve tek bir enterik lezyonla eşdeğer tutulmamalıdır. Deneysel modellerle desteklenen insan biyopsi ve motilite çalışmaları, enterik sinir sisteminin (ENS) ve nöromüsküler nişinin segmente ve hücreye özgü şekillerde hasar görebileceğini göstermektedir. İnsanlardan elde edilen kanıtlar, Cajal interstisyel hücrelerinde (ICC) ve makrofajlardaki gastrik değişiklikleri ve oksidatif stresle ilişkili kolonik enterik nöron kaybını desteklemektedir; pleksus çözünürlüklü ve onarım mekanizmaları ise temel olarak hayvan veya in vitro çalışmalardan türetilmiştir. Tekrarlayan şekilde etkili olan yolaklar arasında redoks dengesizliği, immün yeniden şekillenme, bozulmuş glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF)-fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/Akt sinyal iletimi, enterik glial stres ve mikrobiyota-metabolit sinyal iletimi yer almaktadır. Miyenterik hasar en doğrudan dismotilite ile ilişkilendirilirken, submukozal hasar sekresyonu, bariyer fonksiyonunu ve lokal nöroimmün kontrolü değiştirebilir. Mevcut bakım semptom odaklı olmaya devam etmektedir. Hem oksijenaz-1, interlökin-10, nörotrofik kurtarma, nikotinamid ribozid, 5-hidroksitriptamin 4 reseptör agonizması, mikrobiyota kaynaklı bütirat ve hücre dışı veziküller, yerleşik hastalık modifiye edici tedaviler olmaktan ziyade araştırma aşamasındaki yöntemlerdir. Hücresel hasarı semptomlar ve tedavi yanıtı ile ilişkilendirmek için segmente özgü biyobelirteçlere ve insan translasyonel modellerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Giriş
Diyabette gastrointestinal semptomlar yaygındır, uzun sürer ve genellikle rutin klinik testlerle uyuşmaz. Bu semptomlar sıklıkla diyabetik otonom nöropati veya diyabetik gastroenteropati olarak tanımlanır; bu terimler klinik açıdan kullanışlı olsa da biyolojik olarak eksiktir. Güncel incelemeler, enterik nöropatiyi diyabetik gastrointestinal bozukluklar spektrumuna dahil etmiş ve enterik devrelerdeki hasarın, vagal ve sempatik yaralanmalarla birlikte değerlendirilmesi gerektiğini savunmuştur1,2,3,4,5.
Gastrointestinal semptomlar, özellikle glisemik kontrolün kötü olduğu durumlarda, diyabetli yetişkinlerde popülasyon kontrollerine göre daha yaygındır; ancak semptom prevalansı, onaylanmış gastroparez veya histolojik enterik nöropati ile aynı şey değildir6. Bir topluluk kohortunda, titizlikle tanımlanmış gastroparezle ilişkili 10 yıllık kümülatif risk, kontrollerde %0,2 iken, tip 1 diyabette %5,2 ve tip 2 diyabette %1,0 olarak bulunmuştur7. Bu epidemiyolojik ayrım, yaygın üst veya alt gastrointestinal semptomların tek bir nöropatik lezyonun kanıtı olarak yorumlanmasını engeller.
Gastroparezi bu durumu örneklendirmektedir. Üst gastrointestinal semptomlar, gecikmiş mide boşalması ve mekanik obstrüksiyon yokluğu ile tanımlanır8. Ancak semptomlar, boşalma hızı ve histoloji her zaman birbiriyle paralel seyretmez. Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalar, semptom şiddeti ve boylamsal sonuçlar açısından farklılık gösterebilir9. Kablosuz motilite kapsül çalışmaları, dismotilitenin mideyi aşarak ince bağırsak ve kolon transitinin yanı sıra kontraktiliteyi de etkileyebileceğini göstermektedir10,1. Diyare de multifaktöriyeldir; bazı hastalarda nöropatik sekresyon veya motiliteyi, diğerlerinde ise ilaç etkilerini, enfeksiyonu, safra asidi malabsorpsiyonunu, ince bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalmayı, pankreatik yetmezliği veya karma nedenleri yansıtır12.
Bu derleme, diyabetle ilişkili enterik nöropatiye, diyabetik gastrointestinal hastalıkların eksiksiz bir kataloğu olarak değil, hücre ve devre düzeyinde bir fenomen olarak odaklanmaktadır. Metabolik hasar; enterik nöronları, enterik gliaları, bağışıklık hücrelerini, ICC'leri ve düz kasları bölgeye özgü şekillerde değiştirebilir. Bu nedenle, diyabetle ilişkili enterik nöropati, sadece otonom nöropatinin geç bir belirtisi olarak değil, çok hücreli bir nöromusküler bozukluk olarak değerlendirilmelidir. Şekil 1 bu kanıta dayalı çerçeveyi özetlemekte ve yerleşik insan gözlemlerini, temel olarak deneysel modeller tarafından desteklenen mekanizmalar ve onarım stratejilerinden ayırmaktadır.
İnceleme ve perspektif
Klinik fenotip: mide boşalmasında gecikmeden daha fazlası
Diyabetik gastroparezis, genellikle diyabetik gastrointestinal hastalık tartışmalarının başlangıç noktasıdır. Bulantı, kusma, erken doyma, yemek sonrası dolgunluk, şişkinlik, ağrı ve dengesiz glisemik dalgalanmalar yaygın olarak gastrik disfonksiyona bağlanır. Amerikan Gastroenteroloji Koleji kılavuzu, gastropareziyi, mekanik obstrüksiyon yokluğunda semptomlar ve objektif olarak saptanan gecikmiş mide boşalması ile tanımlar8. ENS odaklı bir inceleme için bu teşhis, açıklayıcı olmaktan ziyade tanımlayıcıdır. Gecikmiş boşalma testi anormal gastrik motor çıktıyı gösterir, ancak kusurun öncelikle enterik nöronlarda mı, ICC'lerde mi, makrofajlarda mı, düz kasta mı, ekstrinsik sinirlerde mi, pilor fonksiyonunda mı, glukoz dalgalanmalarında mı yoksa bu faktörlerin bir kombinasyonunda mı olduğunu belirlemez.
Bağırsak fenotipleri de benzer şekilde çeşitlilik göstermektedir. Diyabetteki konstipasyon sıklıkla yavaş kolonik transitle ilişkilendirilir, ancak kapsül tabanlı motilite çalışmaları, kontraktilitenin ve transitin bağırsak bölgelerine göre değişebileceğini göstermektedir; bu nedenle tek bir patern varsayılmamalıdır1. Diyabetik diyare de mekanistik olarak karmaşıktır. Bu tanı, nöropatik sekresyonu veya motiliteyi, tedavi etkilerini ve diyabetle ilişkili diğer bozuklukları içerebilir12. Bu nedenle segmental bir bakış açısı gereklidir. ENS bağırsak boyunca süreklilik arz eder, ancak enterik nöronlar mide, ince bağırsak, kolon ve rektumdaki farklı yerel ortamlarda bulunur.
Semptomlar, enterik nöron kaybının doğrudan bir göstergesi olarak kullanılmamalıdır. Şiddetli bulantısı olan bir hastada mide boşalması gecikmiş, normal veya hızlı olabilir. Konstipasyonu olan bir hastada yavaş transit, zayıf kontraksiyonalite, bozuk boşaltım, ilaç etkileri veya aynı anda meydana gelen birden fazla neden olabilir. Diyabete bağlı enterik nöropatiye, her semptomu açıklayan bir tanı olarak değil, diyabetik gastrointestinal hastalıkların daha geniş spektrumundaki patolojilerden biri olarak bakılması en doğrusudur.
Bölgesel ve pleksus spesifik heterojenite
ENS temel olarak miyenterik ve submukozal pleksuslardan oluşur. Miyenterik pleksus, dairesel ve boylamsal kas tabakaları arasında yer alır ve öncelikle propulsif ve sfinkter motor paternlerini koordine eder. Submukozal pleksus ise mukozal salgılanmayı, emilimi, yerel kan akışını ve bariyer-nöroimmün sinyallemeyi daha doğrudan düzenler. Diyabet her iki pleksusu da etkileyebilir, ancak kanıtlar tutarsızdır: insan çalışmaları temel olarak gastrik muskularis ve kolonun tam kat dokularından örneklemişken, pleksus düzeyindeki karşılaştırmaların çoğu deneysel modellerden elde edilmiştir13,14,15.
Nöronal hassasiyet tek bir kimyasal sınıfla sınırlı değildir. İnsan diyabetik kolonunda; peripherin-, nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS)-, nöropeptid Y (NPY)- ve kolin asetiltransferaz (ChAT)-pozitif nöron kaybı, oksidatif stres ile bozulmuş kontraksiyon ve relaksasyon ile birlikte görülürken, vazoaktif intestinal peptid boyaması nispeten korunmuştur13. Diyabetik kemirgenlerde, oksidatif ve nitrosatif stres, duodenum-jejunum-ileum ekseni boyunca HuC/D-, nNOS- ve kalretinin-pozitif miyenterik popülasyonlardaki değişikliklerle ilişkilidir14 ve submukozal vazoaktif intestinal peptid-pozitif nöronlar ile kalsitonin gen ilişkili peptid lifleri de yeniden şekillenebilir15. Nitrergik nöronlar tekrarlayan şekilde ilişkilendirilmektedir, ancak duyarlılık bölgeye, hastalık süresine, modele ve marköre göre değişmektedir; mevcut kanıtlar tek bir 'en çok etkilenen' nöronal popülasyonun tanımlanmasını desteklememektedir.
Bu farklılıkların fonksiyonel sonuçları vardır. Gastrik miyenterik-ICC-makrofaj hasarı, antral-pilorik koordinasyonu ve akomodasyonu bozabilir; ince bağırsak miyenterik hasarı peristaltizi değiştirebilirken, submukozal hasar sekresyonu ve bariyer fonksiyonunu modifiye edebilir; kolonik miyenterik nöron kaybı ise kontraksiyon ve relaksasyonu bozarak konstipasyona veya anormal transit süresine katkıda bulunabilir. Deneysel veriler, nNOS-pozitif kolonik nöronlarda, kalsitonin gen ilişkili peptid-pozitif ileal miyenterik nöronlara kıyasla segmente özgü interlökin-1 beta indüksiyonu olduğunu göstermekte16 ve diyabetle ilişkili enterik nöropatinin tek tip bir pan-enterik süreçten ziyade, bölgesel lezyonlar ailesi olduğu görüşünü desteklemektedir. Pleksuslar ve bağırsak segmentleri arasında doğrudan insan karşılaştırmaları hala önemli bir boşluktur.
İnsan doku kanıtı: karışık hücresel lezyon
İnsan doku çalışmaları, diyabetik gastropareziyi saf bir fonksiyonel tanıdan hücresel bir bozukluğa doğru kaydırmıştır. Diyabetik ve idiyopatik gastroparezisi olan hastalardan alınan tam kat mide biyopsileri, azalmış ICC, enterik sinir anomalileri ve immün hücre değişiklikleri göstermiştir17. Gastroparezi Klinik Araştırma Konsorsiyumu tarafından yapılan sonraki klinik-histolojik analizler, hücresel bulguları semptomlar ve mide boşalması ile ilişkilendirmiş, ancak bu ilişkiler hastalık şiddeti için tek bir histolojik belirteci destekleyecek kadar spesifik bulunmamıştır18.
Makrofajlar muhtemelen sadece gözlemci değildir. Gastrik korpusundaki düşük sayıdaki CD206-pozitif hücreler, diyabetik gastroparezide ICC kaybı ile ilişkilendirilmiştir19. Benzer bir CD206-pozitif makrofaj kaybı, daha sonra diyabetik ve idiyopatik gastroparezisi olan hastaların gastrik antrumunda rapor edilmiştir20. Bu bulgular, makrofaj fenotipini ICC bütünlüğü ve mide boşalması ile ilişkilendiren hayvan verileriyle tutarlıdır ve immün düzenlemenin nöronal sağkalımı etkileyebileceği bir nöromüsküler nişe işaret etmektedir.
Düz kas ve stromal bileşenler de sürece dahil olabilir. Diyabetli hastalardan alınan cerrahi örneklerde araştırmacılar; düz kas, enterik sinirler, ICC ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü-alfa-pozitif fibroblast benzeri hücrelerde değişiklikler bildirmişlerdir21. Bu gözlemler, tüm hastaların aynı lezyona sahip olduğu anlamına gelmemektedir. Aksine, diyabetik midenin etkileşim halindeki birkaç farklı hücre tipi aracılığıyla hasar görebileceğini göstermektedir. Enterik nöronlar bu çok hücreli ağın bir parçasıdır ve yakınlardaki ICC, glia, makrofajlar ve kaslar tarafından şekillendirilirler.
Metabolik hasar ve redoks stresi
Hiperglisemi, ENS'ye tek bir yolak üzerinden zarar vermez. Oksidatif stres, modeller ve insan dokuları arasında ortak bir özelliktir. Diyabetik farelerde heme oksijenaz-1 (HO-1) kaybı; oksidatif stres, ICC azalması ve gecikmiş mide boşalımı ile ilişkilendirilmişken, HO-1 indüksiyonu ICC'leri korumuş ve gecikmiş boşalımı tersine çevirmiştir22. HO-1 aktivitesinin bir ürünü olan karbonmonoksit, obez olmayan diyabetik farelerde koruyucu etkiler göstermiştir23. İnterlökin-10 (IL-10), sitoprotektif bir makrofaj programını ve HO-1 ekspresyonunu teşvik eder; diyabetik farelerde bu yolak, mide boşalımını, elektriksel aktiviteyi ve ICC ağlarını geri kazandırmıştır24. Daha sonraki fare verileri, makrofaj popülasyonundaki değişimlerin gecikmiş mide boşalımını tetikleyebileceği kavramını daha da desteklemiştir25.
İnsan kolon verileri, redoks öyküsünü midenin ötesine taşımaktadır. Diyabetli bireylerden alınan kolon örnekleri; enterik nöron kaybı, apoptoz ve yükselmiş oksidatif stres belirteçleri ile ilişkili motor disfonksiyon göstermiştir13. Bu çalışma, nöron kaybının tek nedeninin oksidatif stres olduğunu kanıtlamamıştır. Ancak, diyabetli kişilerde nöronal hasarın, oksidatif stresin ve kolon motor defektlerinin birlikte görülebileceğini göstermiştir.
Redoks hasarı, ENS disfonksiyonunun neden kalıcı olabildiğini açıklamanıza da yardımcı olabilir. Nöronal sinyal iletimi, ICC ağları, makrofaj fenotipi ve kas kontraktilitesi dengesizleştiğinde, geçici bir metabolik hakaret daha uzun süreli bir fonksiyonel iz bırakabilir. Bu durum hastalığı geri döndürülemez kılmaz, ancak nöromüsküler niş yeniden şekillendikten sonra tek başına glisemik kontrolün yetersiz kalabileceğini düşündür.
Nörotrofik yetmezlik ve nöronal plastisite
Glial hücre hattı türevli nörotrofik faktör (GDNF), metabolik stres altındaki enterik nöronlar üzerinde koruyucu etkilere sahiptir. Primer enterik nöron kültürlerinde GDNF, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/Akt yolağını aktive ederek hiperglisemi kaynaklı nöronal kaybı inhibe etmiştir26. Diyabetik sıçanlarda da enterik nöronal kayıp, azalmış GDNF ekspresyonu ve düşük PI3K/Akt yolak aktivitesi görülmektedir27. Bu deneysel çalışmalar, yüksek glukozun sağkalım sinyalini azalttığı ve nöronal hassasiyeti artırdığına dair test edilebilir bir zinciri desteklemektedir, ancak GDNF tabanlı tedavinin insanlardaki etkinliğini kanıtlamamaktadır.
Enterik nöral koruma ve onarıma ilişkin kanıtlar ağırlıklı olarak preklinik düzeydedir. ST36 noktasındaki yüksek frekanslı elektroakupunktur, GDNF-PI3K/Akt sinyalleri aracılığıyla diyabetik sıçanlarda kaybolan enterik nöronların rejenerasyonunu tetiklemiştir28. Nikotinamid ribozid, miyenterik pleksusu koruyarak streptozotosinle indüklenmiş diyabetik sıçanlarda enterik nöropatiyi azaltmıştır29 ve bir 5-hidroksitriptamin 4 (5-HT4) reseptör agonisti, reseptör etkileşimli protein kinaz 3 aracılı hücre ölümünü baskılayarak farelerde diyabetik enterik nöropatiyi hafifletmiştir30. Kemik iliği kaynaklı mezenkimal kök hücre mikrovezikülleri, diyabetik farelerde enterik nöral öncül hücre sağkalımını, ENS yapısını ve motiliteyi iyileştirmiştir; aynı çalışma, hastalarda gecikmiş transit ve değişmiş ENS yapısını belgelemiş ancak mikrovezikül tedavisini insanlar üzerinde test etmemiştir31.
Bu çalışmalar, diyabetik enterik nöropati için rutin klinik tedaviler oluşturmamıştır. Ancak, yetişkin ENS'nin hasar gördükten sonra tamamen dejeneratif olduğu görüşüne meydan okumaktadırlar. Enterik nöronlar ve öncül hücreleri; trofik, metabolik, inflamatuar ve vezikül aracılı sinyallere yanıt verebilir. Bir sonraki adım, onarım sinyalinin ENS'ye ulaşıp ulaşmadığını ve bunun semptomları veya motiliteyi değiştirip değiştirmediğini gösterebilecek insan biyobelirteçleri geliştirmektir.
Glia, mikrobiyota ve bölgesel hassasiyet
Enterik nöronlar bağımsız olarak işlev kaybına uğramazlar. Enterik glia hücreleri epitel bariyer fonksiyonunu, nörotransmisyonu, immün sinyalleşmeyi ve nöronal desteği düzenler. ENS mikroçevresindeki diyabetle ilişkili değişiklikler arasında değişmiş trofik destek, nitrergic nöronal hassasiyet, bölgeye bağlı nöronal kayıp ve yerel hücresel nişteki değişiklikler yer alır32. Mikroçevresel bir bakış açısı, farklı bağırsak segmentlerinin aynı sistemik metabolik hastalığa neden farklı tepkiler verebildiğini açıklamaya yardımcı olur.
Tip 1 diyabet modelleri üzerine yapılan güncel çalışmalar, bağırsak uzunluğunun ve segmente özgü yapının, hipergliseminin enterik nöronları nasıl değiştirdiğini etkilediğini göstermektedir3. Bu durum, mide boşalması, ince bağırsak transiti, kolon transiti ve anorektal fonksiyonların aynı hastada neden farklı kombinasyonlarda anormal olabileceğini açıklamaya yardımcı olur. Bu nedenle, tek bir biyopsi bölgesi, motilite testi veya hayvan bağırsak segmenti, tüm gastrointestinal sistemin temsili olarak değerlendirilmemelidir.
Glial ve immün değişiklikler, nöronal ve ICC anomalilerine kıyasla daha az net tanımlanmış durumdadır. Bazı çalışmalar makrofaj farklılaşmasını vurgularken; diğerleri glial hücre sayısını, trofik faktörleri ve oksidatif stresi incelemektedir. Bunlar birbirine rakip açıklamalar değil, aynı nöromüsküler nişe açılan farklı pencerelerdir. Mevcut kanıtlar, diyabetin enterik nöronları destekleyen ve koordine eden ortamı değiştirdiğini ve bu ortamın bağırsak boyunca farklılık gösterdiğini göstermektedir.
Bağırsak mikrobiyotası, diyabetle ilişkili enterik nöropatinin kesin bir nedeni olmaktan ziyade, olası bir modifikatörüdür. Diyabetik olmayan antibiyotikle tedavi edilmiş farelerde, mikrobiyal azalma ileum ve proksimal kolondaki hem miyenterik hem de submukozal pleksuslarda nöron kaybına neden olmuştur; mikrobiyota yeniden yapılandırması veya kısa zincirli yağ asitleri, nöron sayılarını ve bağırsak fonksiyonunun bazı yönlerini geri kazandırmıştır34. Daha doğrudan bir yaklaşımla, 2026 tarihli entegre bir insan ve fare çalışması, gastrointestinal otonom nöropati şiddeti ile ilişkili bir disbiyoz saptamıştır; etkilenen hastalardan yapılan fekal mikrobiyota transferi, db/db farelerde dismotiliteyi ve ChAT-pozitif ile nNOS-pozitif miyenterik nöronların apoptozunu şiddetlendirirken, Faecalibacterium prausnitzii kaynaklı bütirat deneysel sistemlerde nöroprotektif etki göstermiştir35. Bu bulgular bir mikrobiyota-ENS eksenini desteklemektedir, ancak insanlardaki nedensellik ve terapötik fayda henüz kanıtlanmamıştır; ayrıca diyet, ilaçlar, diyabet fenotipi ve transit süresinin kendisi önemli karıştırıcı faktörlerdir.
Tedavi üzerindeki etkileri
Güncel tedavi hâlâ semptom yönetimi ile başlamaktadır. Diyetsel düzenlemeler, glisemik regülasyon, antiemetikler, prokinetikler, konstipasyon yönetimi, diyare değerlendirmesi ve beslenme desteği temel öneme sahip olmaya devam etmektedir8,36,37,38. Pilor odaklı tedavi, cihaz tedavisi ve farmakolojik seçenekler, kanıt kalitesi ve yanıtlar değişken olsa da seçilmiş gastroparezis hastalarına yardımcı olabilir8,39. Bu yaklaşımlar bakımı iyileştirebilir, ancak ENS hasarını doğrudan değerlendirmez veya düzeltmez.
ENS tabanlı bir plan, rutin değerlendirmeye üç soru ekleyecektir. Birincisi, hastanın birincil yetersizliğinden hangi bağırsak segmenti sorumludur? İkincisi, baskın mekanizma motor yetmezlik, duyusal disfonksiyon, sekresyon, immün aktivasyon, ilaç etkisi mi yoksa bunların bir kombinasyonu mudur? Üçüncüsü, önerilen müdahale sadece semptomları mı hafifletiyor, yoksa etkilenen nöromüsküler sistemin restorasyonunu da destekliyor mu? Bu sorular, diyabetik gastroenteropati şeklindeki genel etiketten daha karmaşıktır ancak biyolojik probleme daha yakındır.
Çeşitli deneysel onarım yaklaşımları ortaya çıkmıştır. Hem oksijenaz-1 (HO-1) ve interlökin-10 (IL-10) yolakları, diyabetik farelerde redoks kontrolünü ve makrofaj yeniden programlamasını desteklemektedir2,23,24,25. GDNF-PI3K/Akt verileri, hücre ve kemirgen modellerinde nörotrofik kurtarmayı desteklemektedir26,27,28. Nikotinamid ribozid, 5-HT4 reseptör sinyalleri, hücre dışı veziküller ve mikrobiyota kaynaklı bütirat; metabolik destek, hücre ölümü regülasyonu, öncül hücre koruması ve nöroimmün modülasyona işaret etmektedir29,30,31,35. Bunların hiçbiri, insanlarda diyabetle ilişkili enterik nöropati için kanıtlanmış bir hastalık modifiye edici tedavi değildir. Gelecekteki çalışmalar, semptom ve bölgesel motilite sonuçlarını; nöral, glial, ICC, immün ve mikrobiyal-metabolit hasar biyobelirteçleri ile birlikte değerlendirmelidir.
Açık sorular
Alanla ilgili bazı boşluklar gelişimi kısıtlamaktadır. İnsan dokusuna ulaşmak zordur ve bu dokular çoğunlukla gastrik kökenlidir. Motilite testleri bölgesel disfonksiyonu belirler ancak hücresel lezyonu ortaya koymaz. Semptomlar klinik bakım için temeldir fakat ENS yapısının zayıf göstergeleridir. Hayvan modelleri, diyabetik enteropatinin seçili özelliklerini yeniden üretse de diyabet tipi, hastalık süresi, mikrobiyota, diyet ve cinsiyet açısından farklılık gösterirler. Bu farklılıklar, bir mekanizmanın bir modelde güçlü görünürken bir diğerinde neden daha az tutarlı olduğunu açıklayabilir.
Temel translasyonel ihtiyaç, biyobelirteç geliştirmektir. Oksidatif stres ve inflamasyonun kan belirteçlerinin tek başlarına yeterince spesifik olması düşük bir olasılıktır. Görüntüleme, mukozal veya tam kalınlıktaki doku okumaları, dolaşımdaki hücre dışı vezikül imzaları, transit fenotipleme ve nörofizyolojik testlerin tamamı gerekli olabilir. Amaç mükemmel bir tanı indeksi oluşturmak değil, hastaları tedaviyle ilişkili biyolojiye göre sınıflandırmanın pratik bir yolunu bulmaktır: baskın gastrik nöromüsküler hasar, pan-intestinal dismotilite, kolonik nöropatik disfonksiyon veya öncelikle nöral hasar tarafından tetiklenmeyen karma hastalık.
Sonuçlar
Diyabetle ilişkili enterik nöropati, diyabetik gastrointestinal hastalığın bir kısmını anlamak için odaklanmış bir yol sunar. İnsan doku çalışmaları, segmental motilite verileri ve deneysel modeller; hiperglisemiyi oksidatif stres, makrofaj kaymaları, ICC bozulması, bozulmuş nörotrofik sinyal iletimi, glial ve mikrobiyota metabolitlerindeki değişiklikler ve enterik nöron kaybı ile ilişkilendirir. Mevcut kanıtlar, tek tip bir pan-enterik nöropatiden ziyade miyenterik ve daha az tanımlanmış olan submukozal devreleri etkileyen bir dizi bölgesel lezyonu desteklemektedir. Diyabetteki her gastrointestinal semptom ENS hasarından kaynaklanmaz ve semptomlar tek başına lezyonu tanımlayamaz. Buna rağmen, ENS merkezli bir çerçeve, kesin bölgesel fenotiplemeyi ve nöromüsküler hasarın doğrudan ölçümünü teşvik eder. Alanın şu anda klinik olarak kullanılabilir biyobelirteçlere, bağırsak bölgeleri ve pleksuslar arasında eşleştirilmiş örneklemelere, daha iyi insan modellerine ve enterik sinir devrelerini korumanın veya geri yüklemenin hasta ile ilgili sonuçları iyileştirip iyileştirmediğini belirleyen çalışmalara ihtiyacı vardır.
Şekil 1: Diyabetle ilişkili enterik nöropatinin segment ve kanıt odaklı çerçevesi. Kronik hiperglisemi ve diyabetle ilişkili metabolik stres; oksidatif ve nitrosatif stres, immün ve makrofaj yeniden şekillenmesi, ICC kaybı, bozulmuş GDNF-PI3K/Akt sinyallemesi, enterik glial stres ve mikrobiyota-metabolit sinyallemesi ile birleşir. İnsan kanıtları, gastrik ICC/makrofaj anomalileri ve oksidatif stresle ilişkili kolonik nöron kaybı için en güçlüdür; yola özgü ve onarıma dair kanıtların çoğu deneysel modellerden elde edilmiştir. Diyagram, submukozal pleksusu submukozanın içine, miyenterik pleksusu ise sirküler ve longitudinal kas tabakaları arasına yerleştirir; ICC ise nöronlar ve düz kasın bitişiğinde nöromusküler bir ağ oluşturur. Bölgesel hasarlar; anormal mide boşalması, ince bağırsak dismotilitesi veya sekresyonel bariyer disfonksiyonu, kolonik transit bozuklukları, diyare, konstipasyon ve glisemik değişkenliğe katkıda bulunabilir. Mevcut bakım semptom odaklı kalmaya devam ederken; HO-1/IL-10 modülasyonu, GDNF-PI3K/Akt kurtarma, NAD takviyesi, 5-HT4 reseptör aktivasyonu, mikrobiyota kaynaklı bütirat ve hücre dışı vezikül yaklaşımları araştırma aşamasındadır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Açıklamalar
Yazarların beyan edecekleri herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır. Şekil 1, yapay zeka destekli bir bilimsel illüstrasyon platformu olan FigureLabs (https://chat.figurelabs.ai) yardımıyla oluşturulmuştur. Yazarlar, nihai şekli incelemiş ve onaylamıştır.
YAZAR KATKILARI:
Zhu Y derlemeyi kurguladı, literatür taramasını gerçekleştirdi, taslağı yazdı ve şekli hazırladı. Jiao Y kavramsal tasarıma katkıda bulundu, önemli entelektüel içerik açısından taslağı kritik olarak gözden geçirdi ve çalışmayı denetledi. Liu Q çalışmayı kurguladı, genel projeyi denetledi, taslağı kritik olarak gözden geçirdi ve final versiyonunu onayladı. Tüm yazarlar final taslağını inceledi, revize etti ve onayladı; çalışmanın tüm yönlerinden sorumlu olmayı kabul ettiler.
Kaynaklar
- Abdalla, M. M. I. Enteric neuropathy in diabetes: Implications for gastrointestinal function. World J. Gastroenterol. 30 (22), 2852-2865 (2024).
- Bharucha, A. E., Kudva, Y. C. & Prichard, D. O. Diabetic gastroparesis. Endocr. Rev. 40 (5), 1318-1352 (2019).
- Chandrasekharan, B. & Srinivasan, S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 19 (12), 951-960 (2007).
- Yarandi, S. S. & Srinivasan, S. Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric nervous system: Current status and future directions. Neurogastroenterol. Motil. 26 (5), 611-624 (2014).
- Azpiroz, F. & Malagelada, C. Diabetic neuropathy in the gut: Pathogenesis and diagnosis. Diabetologia. 59 (3), 404-408 (2016).
- Bytzer, P. et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: A population-based survey of 15,000 adults. Arch. Intern. Med. 161 (16), 1989-1996 (2001).
- Choung, R. S. et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population. Am. J. Gastroenterol. 107 (1), 82-88 (2012).
- Camilleri, M. et al. ACG clinical guideline: Gastroparesis. Am. J. Gastroenterol. 117 (8), 1197-1220 (2022).
- Koch, K. L. et al. Baseline features and differences in 48-week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1 versus type 2 diabetes. Neurogastroenterol. Motil. 28 (7), 1001-1015 (2016).
- Sangnes, D. A. et al. Wireless motility capsule compared with scintigraphy in the assessment of diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 32 (4), e13771 (2020).
- Sangnes, D. A. et al. Gastrointestinal transit and contractility in diabetic constipation: A wireless motility capsule study on diabetes patients and healthy controls. United Eur. Gastroenterol. J. 9 (10), 1168-1177 (2021).
- Selby, A., Reichenbach, Z. W., Piech, G. & Friedenberg, F. K. Pathophysiology, differential diagnosis, and treatment of diabetic diarrhea. Dig. Dis. Sci. 64 (12), 3385-3393 (2019).
- Chandrasekharan, B. et al. Colonic motor dysfunction in human diabetes is associated with enteric neuronal loss and increased oxidative stress. Neurogastroenterol. Motil. 23 (2), 131-138, e26 (2011).
- Ferreira, P. E. B., Beraldi, E. J., Borges, S. C., Natali, M. R. M. & Buttow, N. C. Resveratrol promotes neuroprotection and attenuates oxidative and nitrosative stress in the small intestine in diabetic rats. Biomed. Pharmacother. 105, 724-733 (2018).
- Tashima, C. M., Hermes-Uliana, C., Perles, J. V. C. M., de Miranda Neto, M. H. & Zanoni, J. N. Vitamins C and E (ascorbate/alpha-tocopherol) provide synergistic neuroprotection in the jejunum in experimental diabetes. Pathophysiology. 22 (4), 241-248 (2015).
- Al Doghmi, A. et al. Gut region-specific interleukin-1 beta induction in different myenteric neuronal subpopulations of type 1 diabetic rats. Int. J. Mol. Sci. 24 (6), 5804 (2023).
- Grover, M. et al. Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis. Gastroenterology. 140 (5), 1575-1585.e8 (2011).
- Grover, M. et al. Clinical-histological associations in gastroparesis: Results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterol. Motil. 24 (6), 531-539, e249 (2012).
- Bernard, C. E. et al. Association of low numbers of CD206-positive cells with loss of ICC in the gastric body of patients with diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 26 (9), 1275-1284 (2014).
- Grover, M. et al. Diabetic and idiopathic gastroparesis is associated with loss of CD206-positive macrophages in the gastric antrum. Neurogastroenterol. Motil. 29 (6), e13018 (2017).
- Park, K. S. et al. Characterization of smooth muscle, enteric nerve, interstitial cells of Cajal, and fibroblast-like cells in the gastric musculature of patients with diabetes mellitus. World J. Gastroenterol. 22 (46), 10131-10139 (2016).
- Choi, K. M. et al. Heme oxygenase-1 protects interstitial cells of Cajal from oxidative stress and reverses diabetic gastroparesis. Gastroenterology. 135 (6), 2055-2064.e2 (2008).
- Kashyap, P. C. et al. Carbon monoxide reverses diabetic gastroparesis in NOD mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298 (6), G1013-G1019 (2010).
- Choi, K. M. et al. Interleukin-10 restores gastric emptying, electrical activity, and interstitial cells of Cajal networks in diabetic mice. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2 (4), 454-467 (2016).
- Cipriani, G. et al. Change in populations of macrophages promotes development of delayed gastric emptying in mice. Gastroenterology. 154 (8), 2122-2136.e12 (2018).
- Anitha, M. et al. GDNF rescues hyperglycemia-induced diabetic enteric neuropathy through activation of the PI3K/Akt pathway. J. Clin. Invest. 116 (2), 344-356 (2006).
- Du, F., Wang, L., Qian, W. & Liu, S. Loss of enteric neurons accompanied by decreased expression of GDNF and PI3K/Akt pathway in diabetic rats. Neurogastroenterol. Motil. 21 (11), 1229-e114 (2009).
- Du, F. & Liu, S. Electroacupuncture with high frequency at acupoint ST36 induces regeneration of lost enteric neurons in diabetic rats via the GDNF and PI3K/Akt signaling pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 309 (2), R109-R118 (2015).
- Costa, C. J., Cohen, M. W., Goldberg, D. C., Mellado, W. & Willis, D. E. Nicotinamide riboside improves enteric neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats through myenteric plexus neuroprotection. Dig. Dis. Sci. 68 (7), 2963-2974 (2023).
- Cheng, Y. et al. 5-Hydroxytryptamine 4 receptor agonist attenuates diabetic enteric neuropathy through inhibition of the receptor-interacting protein kinase 3 pathway. Am. J. Pathol. 194 (5), 785-795 (2024).
- Shi, H. et al. BM-derived mesenchymal stem cell microvesicles protect enteric neural precursor cells and alleviate diabetes-associated enteric neuropathy. J. Clin. Invest. 136 (6), e192437 (2026).
- Bagyánszki, M. & Bódi, N. Diabetes-related alterations in the enteric nervous system and its microenvironment. World J. Diabetes. 3 (5), 80-93 (2012).
- Bagyánszki, M. & Bódi, N. Key elements determining the intestinal region-specific environment of enteric neurons in type 1 diabetes. World J. Gastroenterol. 29 (18), 2704-2716 (2023).
- Vicentini, F. A. et al. Intestinal microbiota shapes gut physiology and regulates enteric neurons and glia. Microbiome. 9 (1), 210 (2021).
- Guo, L. et al. Neuroprotective role of Faecalibacterium prausnitzii-derived butyrate in diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy. J. Genet. Genomics. In press (2026). doi: 10.1016/j.jgg.2026.06.005.
- Meldgaard, T. et al. Diabetic enteropathy: From molecule to mechanism-based treatment. J. Diabetes Res. 2018, 3827301 (2018).
- Meldgaard, T. et al. Pathophysiology and management of diabetic gastroenteropathy. Ther. Adv. Gastroenterol. 12, 1756284819852047 (2019).
- Törnblom, H. Treatment of gastrointestinal autonomic neuropathy. Diabetologia. 59 (3), 409-413 (2016).
- Grover, M., Farrugia, G. & Stanghellini, V. Gastroparesis: A turning point in understanding and treatment. Gut. 68 (12), 2238-2250 (2019).