Bu retrospektif çalışma, bebeklerin ağırlıklı olduğu bir Kawasaki hastalığı kohortunda, körleme yöntemiyle yapılan üç segmentli koroner yeniden ölçümleri ile başvuru sırasında mevcut verilerin zamana göre ayarlanmış analizini birleştirmektedir. Çalışma, tedavi öncesi ilişkileri tedavi sonrası sonuçlardan ayırmakta, bootstrap optimizmini niceliksel olarak belirlemekte ve modelin yalnızca dahili olarak valide edildiğini ve ekokardiyografinin yerini tutamayacağını vurgulamaktadır.
Araştırma makalesi
Süt Çocuklarının Yoğun Olduğu bir Kawasaki Hastalığı Kohortunda Tedavi Öncesi Koroner Arter Tutulumu: Zamanlamaya Göre Ayarlanmış Analiz ve Dahili Model Validasyonu
Bu makalede
Özet
Özet
Kawasaki hastalığında (KH) koroner arter tutulumu (KAT) zamana bağlıdır, ancak yayınlanan bazı risk modelleri tedavi öncesi bulguları, ancak tedaviden sonra bilinen değişkenlerle birleştirmektedir. Bu retrospektif tek merkezli çalışma, bebek ağırlıklı bir kohortta intravenöz immünglobulin (IVIG) öncesinde mevcut olan KAT ile ilişkili, yatış anında mevcut faktörleri incelemiş ve zaman ayarlı bir modeli dahili olarak değerlendirmiştir. Ocak 2022'den Aralık 2025'e kadar Qingdao Kadın ve Çocuk Hastanesi'nde tedavi gören, tedavi öncesi klinik verileri, laboratuvar ölçümleri ve saklanan ekokardiyogramları mevcut olan çocuklar çalışmaya dahil edilmiştir. Klinik verilere ve koroner sınıflandırmaya kör olan iki pediatrik kardiyolog; sol ana koroner arteri (LMCA), proksimal sol ön inen arteri (LAD) ve proksimal sağ koroner arteri (RCA) yeniden ölçmüştür. Dallaire Z-skorları hesaplanmış ve KAT, tedavi öncesi maksimum Z-skorunun en az 2.0 olması şeklinde tanımlanmıştır. Tam model; yaş, ekokardiyografi tarihindeki hastalık günü, C-reaktif protein (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), trombosit sayısı ve ekstremite değişikliklerini içermiştir; inklüzyon ve zamansal yanlılığı azaltmak için tam/eksik KH durumu ve IVIG direnci aday öngörücülerden hariç tutulmuştur. 216 hasta arasında (medyan yaş, 5.7 ay), 44 hastada (%20.4) tedavi öncesi KAT vardı. Yalın modelde, CRP (10 mg/L başına düzeltilmiş olasılık oranı [aOR], 1.151; %95 güven aralığı [CI], 1.031–1.286), ESR (10 mm/h başına aOR, 1.158; %95 CI, 1.001–1.339) ve hastalık günü (gün başına aOR, 1.130; %95 CI, 1.020–1.252) korunmuştur. Alıcı işletim karakteristik eğrisi altındaki görünür alan 0.745 idi ve 1,000 bootstrap yeniden örneklemeden sonra 0.710'a düştü; bootstrap-düzeltmeli kalibrasyon eğimi 0.82 idi. Veriden türetilen eşikte, pozitif öngörü değeri %37.8 ve negatif öngörü değeri %92.1 idi. Zamanlama için düzeltme yapıldıktan sonra ekstremite değişiklikleri bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır. Model, orta düzeyde ve kohorta özgü bir performans göstermiştir; tek başına bir test veya ekokardiyografi yerine kullanılmamalıdır. Klinik uygulama öncesinde bağımsız doğrulama gereklidir.
Giriş
Kawasaki hastalığı (KH), nedeni tam olarak tanımlanmamış, koroner arterleri tutma eğilimi gösteren akut bir çocukluk çağı vaskülitidir1,2. İnsidansı bölgeler arasında önemli ölçüde farklılık göstermekte olup Doğu Asya popülasyonlarında en yüksek seviyededir3. Koroner inflamasyon, geçici dilatasyona veya anevrizma oluşumuna yol açabilir ve bunun sonucunda meydana gelen vasküler yeniden şekillenme, akut febril hastalığın ötesine uzanan sonuçlar doğurabilir2,4. Koroner anomaliler klinik olarak sessiz seyredebildiği için, KH şüphesi olan çocukların başlangıç değerlendirmesinde ve takibinde transtorasik ekokardiyografi merkezi bir rol oynamaya devam etmektedir2.
Bebeklerde, özellikle 6 aydan küçük olanlarda, klasik mukokütanöz bulgular daha az görülebilir ve koroner anomalilerin görülme sıklığı daha yüksek olabilir5. Bu durum, birbiriyle ilişkili iki zorluk ortaya çıkarır. Birincisi, tanının gecikmesi, ilk ekokardiyogramın hastalığın daha ileri bir gününe kaymasına neden olabilir ve bu aşamada koroner genişlemenin görünür olma olasılığı daha yüksektir. İkincisi, klinik olarak eksik KD şeklinde sınıflandırma, destekleyici ekokardiyografik bulguları bünyesinde barındırabilir. Bu nedenle, ekokardiyografinin zamanlamasını göz ardı eden veya tam/eksik KD durumunu doğrudan koroner tutulum modeline dahil eden analizler, zamansal karıştırıcı etkilerden veya dahil etme yanlılığından etkilenebilir.
Çok sayıda çalışma; CRP, ESR, yaş, trombosit sayısı, klinik fenotip ve bazal ekokardiyografik ölçümleri koroner sonuçların öngörücüleri olarak değerlendirmiştir6,7. Bu çalışma; körleme yöntemiyle yapılan üç segmentli koroner yeniden ölçüm, ekokardiyografi tarihindeki hastalık günü düzeltmesi, tedavi sonrası değişkenlerin dışlanması ve bootstrap-düzeltmeli model değerlendirmesi kullanarak, IVIG öncesinde halihazırda mevcut olan koroner tutulum ile rutin olarak mevcut olan tedavi öncesi değişkenler arasındaki ilişkiyi değerlendirmiştir: yalnızca yatışta mevcut olan bilgiler kullanılarak IVIG öncesinde halihazırda mevcut olan koroner tutulumla ilişkilerin tanımlanması; LMCA, LAD ve RCA'nın körleme bir yeniden inceleme protokolü ile ölçülmesi; tedavi öncesi ekokardiyogramdaki hastalık gününün açıkça düzeltilmesi; model geliştirmeden tedavi sonrası değişkenlerin dışlanması ve görünür performansın bootstrap-düzeltmeli performanstan ayırt edilmesi. Bu seçimler, öngörü modeli araştırmalarında iyimser veya klinik olarak belirsiz çıkarımlara yol açan yaygın kaynakları ele almaktadır8,9.
Bu nedenle temel amaç, bebeklerin ağırlıkta olduğu bir KD kohortunda, tedavi öncesi CAI ile ilişkili ve yatış anında mevcut olan faktörleri belirlemek ve zamanlamaya göre ayarlanmış, sade bir modeli dahili olarak değerlendirmekti. İkincil amaç ise, IVIG direncini, tedavi öncesinde halihazırda ölçülmüş bir koroner sonucun öngörücüsü olarak değil, hastalığın seyriyle ilgili sonraki bir özellik olarak ayrı bir şekilde incelemekti.
Protokol
Çalışma, Qingdao Kadın ve Çocuk Hastanesi Etik İnceleme Kurulu tarafından onaylanmıştır (onay No. QFELLY-YJ-2026-145). Bu retrospektif çalışma mevcut kimliksizleştirilmiş klinik verileri kullandığı ve herhangi bir ek müdahale içermediği için bireysel bilgilendirilmiş onam gerekliliği kaldırılmıştır. Çalışma, Helsinki Deklarasyonu'na uygun olarak yürütülmüştür.
Çalışma tasarımı ve örnekleme çerçevesi
Bu retrospektif kohort çalışmasına, 1 Ocak 2022 ile 31 Aralık 2025 tarihleri arasında Qingdao Kadın ve Çocuk Hastanesi Bebek Bölümü'nde tedavi edilen KD'li çocuklar dahil edilmiştir. Bebek Bölümü, bebeklerin ve çok küçük çocukların yatırılmasını tercih etmektedir; buna bağlı olarak, kohortun tüm yaş gruplarını kapsayan bir hastane KD popülasyonundan önemli ölçüde daha genç olması beklenmekteydi. Bu nedenle çalışma, popülasyon tabanlı bir örneklemden ziyade, bebeklerin ağırlıkta olduğu departman bazlı bir kohorttu.
Çalışma süresi boyunca potansiyel olarak uygun olan tüm kayıtlar taranmıştır. Dahil edilme kriterleri; KD klinik tanısı, ilk IVIG infüzyonundan önce gerçekleştirilmiş bir ekokardiyografik inceleme ve analizde kullanılan tedavi öncesi değişkenlere ait eksiksiz verilerin bulunmasıdır. Taranan 230 hastadan 14'ü, gerekli laboratuvar veya ekokardiyografik ölçümlerden en az birine sahip olmadıkları için hariç tutulmuş ve geriye 216 tam vaka kalmıştır. Herhangi bir imputasyon işlemi yapılmamıştır. Tüm uygun vakalar dahil edildiği için prospektif bir örneklem büyüklüğü hesaplaması yapılmamış; gözlemlenen 44 CAI olayı göz önünde bulundurularak model karmaşıklığı sınırlandırılmıştır.
Tanısal tanımlamalar ve klinik veriler
KD tanısı, çalışma süresi boyunca yürürlükte olan 2017 Amerikan Kalp Derneği (AHA) kriterleri kullanılarak konulmuştur2. Tam KD, geleneksel klinik kriterlerle tanımlanırken; eksik KD, alternatif tanılar değerlendirildikten sonra, uzun süreli açıklanamayan ateşi olan ve daha az temel özelliğe sahip çocuklarda AHA tanı algoritması kullanılarak belirlenmiştir. Destekleyici ekokardiyografik bulgular eksik KD tanısına katkıda bulunabildiğinden, tam/eksik durum bilgisi tanımlayıcı bir özellik olarak ele alınmış ve başlangıçta birincil çok değişkenli modelden hariç tutulmuştur.
Ateş başlangıç tarihi tıbbi kayıtlardan alınmış ve hastalık 1. günü olarak belirlenmiştir. Demografik ve klinik değişkenler arasında yaş, cinsiyet, boy, kilo, tepe sıcaklık, toplam ateş süresi, öksürük, diyare, kusma, irritabilite, kırmızı veya çatlamış dudaklar, çilek dili, Bacillus Calmette-Guérin skar eritemi, polimorfik döküntü, bilateral noneksudatif konjonktival enjeksiyon, ekstremite değişiklikleri ve servikal lenfadenopati yer almıştır. Tedavi öncesi ilk ekokardiyogramın yapıldığı hastalık günü doğrudan kaydedilmiş ve düzeltilmiş analizde zamanlama değişkeni olarak kullanılmıştır.
Yatış sonrası ve IVIG öncesinde elde edilen ilk laboratuvar değerleri kullanıldı. Ölçümler beyaz kan hücresi sayısı (x 10⁹/L), nötrofil yüzdesi, hemoglobin konsantrasyonu (g/L), trombosit sayısı (x 10⁹/L), CRP (mg/L) ve ESR (mm/h) şeklinde yapıldı. Tam kan sayımı ve CRP, hastane klinik laboratuvarı tarafından, üreticiyle uyumlu reaktifler, kalibratörler ve kontroller içeren temel pediatrik hematoloji/CRP platformu kullanılarak oluşturuldu; CRP, lateksle güçlendirilmiş immünotürbidimetre ile ölçüldü. ESR, laboratuvarın rutin Westergren tabanlı prosedürüne göre raporlandı. Bu çalışma dört yıllık retrospektif bir kohort olduğu için, reaktif ve kontrol lotları zamanla değişiklik göstermiş olup çalışma değişkenleri olarak değerlendirilmemiştir. Veriler standart bir form kullanılarak özetlendi ve analizden önce kaynak kayıtla karşılaştırılarak kontrol edildi. Ekipman ve reaktif sistemlerinin ayrıntıları Materyaller Tablosunda verilmiştir.
Tedaviyle ilişkili değişkenler
Akut febril faz sırasında, hastalara kurumun tedavi yoluna uygun olarak toplam 2 g/kg dozunda IVIG ve günlük 30–50 mg/kg aspirin verildi. Ateş düştükten sonra, aspirin dozu günlük 3–5 mg/kg'a düşürüldü.
Hastalığın 10. gününden sonra başlatılan ilk IVIG infüzyonu, tanımlayıcı bir tedavi zamanlaması değişkeni olarak kaydedilmiştir. IVIG direnci, kaynak kayıtlarda ve önceki KD çalışmalarında10 kullanılan operasyonel tanımla uyumlu olarak, başlangıç IVIG infüzyonunun tamamlanmasından en az 36 sa sonra ortaya çıkan ve sıcaklığı en az 38.0 °C olan kalıcı veya tekrarlayan ateş olarak tanımlanmıştır. Bu durum ancak tedaviden sonra belli olduğu için, tedavi öncesi CAI modellerine dahil edilmeye uygun görülmemiş ve yalnızca sonraki bir hastalık seyri özelliği olarak analiz edilmiştir.
Ekokardiyografik yeniden inceleme ve koroner ölçümler
Dahil edilen tüm hastaların saklanan tedavi öncesi transtorasik ekokardiyogramları yeniden incelendi. Saklanan döngüler, kurumun resim arşivleme ve iletişim sisteminden geri çağrıldı ve elektronik kumpaslarla yeniden ölçüldü. Pediyatrik ekokardiyografik ölçüm prensiplerine11 uygun olarak LMCA, proksimal LAD ve proksimal RCA'yı görüntülemek için standart parasternal kısa eksen ve modifiye görünümler kullanıldı. İç lüminal çaplar, damar sınırlarının en net olduğu kare kullanılarak, ostial huni, dallanma noktaları ve gözle görülür şekilde daralan distal segmentlerden kaçınılarak, diyastol sonunda iç kenardan iç kenara ölçüldü.
LMCA, ostium ile bifurkasyon arasındaki düz segmentten ölçülmüştür; LAD, LMCA bifurkasyonunun hemen distalinden ve ilk ana yan dalın öncesinden ölçülmüştür; RCA ise başlangıcının yaklaşık 3–5 mm distalinden ölçülmüştür. Teknik olarak yeterli üç kardiyak döngü mevcut olduğunda, ölçümlerin ortalaması alınmıştır. Aynı yatışta kaydedilen boy ve kilo, Haycock denklemi12 ile vücut yüzey alanını hesaplamak için kullanılmıştır. Daha sonra Dallaire ve Dahdah denklemleri13 kullanılarak segmente özgü Z-skorları hesaplanmıştır.
Klinik bulgulara, laboratuvar sonuçlarına, tedaviye yanıta ve orijinal ekokardiyografik sınıflandırmaya körleme olarak, iki deneyimli pediatrik kardiyolog her bir segmenti bağımsız olarak yeniden ölçtürdü. 0.2 mm'den büyük bir mutlak gözlemciler arası fark veya koroner Z-skoru kategorisini değiştiren herhangi bir uyuşmazlık durumunda, saklanan görüntü döngüsünün ortak incelemesi yapılarak konsensüs ölçümü belirlendi. Her iki durumun da mevcut olmadığı hallerde, iki ölçümün ortalaması kullanıldı. Gözlemciler arası tekrarlanabilirlik; LMCA, LAD ve RCA için sınıf içi korelasyon katsayıları kullanılarak ayrı ayrı nicelendirildi.
Koroner sonuç tanımları
Koroner durum, IVIG öncesinde elde edilen ilk incelemedeki LMCA, LAD ve RCA genelindeki maksimum Z-skoru kullanılarak belirlenmiştir. Kategoriler AHA çerçevesini takip etmiştir2: tutulum yok, Z-skoru <2.0; sadece dilatasyon, Z-skoru 2.0 ile <2.5 arası; küçük anevrizma, Z-skoru 2.5 ile <5.0 arası; orta anevrizma, Z-skoru 5.0 ile <10.0 arası ve mutlak çap <8 mm; ve dev anevrizma, Z-skoru ≥10.0 veya mutlak çap ≥8 mm. Birincil ikili sonuç olan tedavi öncesi CAI, maksimum Z-skoru ≥2.0 olarak tanımlanmıştır. Koroner fenotipi tanımlamak için dilatasyon ile küçük, orta ve dev anevrizmalar ayrı ayrı kategorize edilirken, ikili analitik sonuç olarak CAI kullanılmıştır. Duyarlılık analizinde ise daha spesifik olan maksimum Z-skoru ≥2.5 anevrizma eşiği kullanılmıştır.
İstatistiksel analiz ve model geliştirme
Sürekli değişkenlerin dağılım formları değerlendirilmiş ve uygun şekilde ortalama ± standart sapma veya medyan ile birlikte çeyrekler arası aralık olarak özetlenmiştir. Gruplar arası karşılaştırmalar için sürekli değişkenlerde bağımsız örneklemler t testi veya Mann-Whitney U testi; kategorik değişkenlerde ise ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi kullanılmıştır. Tüm testler iki yönlü olarak gerçekleştirilmiş ve p < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Öngördürücü seçimi yalnızca tek değişkenli P değerlerine dayandırılmamıştır. Zamanlamaya göre ayarlanmış tam lojistik regresyon modeli; tedavi öncesi ekokardiyogramdaki hastalık günü, CRP, ESR, trombosit sayısı ve ekstremite değişiklikleri ile yaşı içermiştir çünkü bu değişkenler tedavi öncesinde mevcuttu ve demografik, zamansal, enflamatuar, hematolojik ve klinik tanıma alanlarını temsil etmekteydi. Dahil edilme yanlılığını azaltmak için tam/eksik KD durumu hariç tutulmuştur. IVIG direnci ve hastalık gününün 10. gününden sonra yapılan IVIG uygulamaları, yatış sonrası veya tedavi sonrası değişkenler oldukları için hariç tutulmuştur. Çoklu doğrusallığı değerlendirmek için varyans şişirme faktörleri incelenmiştir. Model karmaşıklığı, ikili öngörü modelleri için güncel örneklem büyüklüğü ilkeleri ışığında yorumlanmıştır14.
Ardından, otomatik basamaklı seçim yapılmadan tutumlu bir model tanımlandı. Yaş, trombosit sayısı ve ekstremite değişiklikleri, ancak tam modelde bağımsız olarak ilişkili olmadıkları ve çıkarılmalarının CRP, ESR ve hastalık günü katsayılarını önemli ölçüde değiştirmediği veya belirgin ayrımı azaltmadığı doğrulandıktan sonra çıkarıldı. Odds oranları; CRP'deki her 10 mg/L artış, ESR'deki her 10 mm/h artış, trombosit sayısındaki her 50 x 10⁹/L artış, yaşın her ayı ve eklenen her hastalık günü başına raporlandı.
Model ayırt ediciliği, alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan (AUC) ve %95 güven aralığı ile nicelleştirilmiştir. AUC değerleri DeLong yöntemi kullanılarak karşılaştırılmıştır. Kalibrasyon; kalibrasyon kesim noktası, kalibrasyon eğimi, Brier skoru ve Hosmer-Lemeshow istatistiği ile tanımlanmıştır. Dahili doğrulama için AUC'deki iyimserliği tahmin etmek ve iyimserlikten arındırılmış ayırt edicilik ve kalibrasyon indekslerini elde etmek amacıyla 1.000 bootstrap örneği kullanılmıştır; görünür ve düzeltilmiş değerler ayrı ayrı raporlanmıştır9,15.
Geliştirme kohortunda Youden indeksini maksimize eden olasılık eşiği, yalnızca sensitivite, spesifite, pozitif ve negatif öngörü değerleri ile olabilirlik oranlarının tanımlayıcı hesaplamaları için kullanılmıştır. Oranlar için Wilson güven aralıkları hesaplanmıştır. Eşik değer aynı kohortta seçilip değerlendirildiği için, klinik bir işlem eşiği olarak yorumlanmamış ve düşük, orta veya yüksek risk kategorileri önceden belirlenmemiştir.
Hassasiyet analizlerinde sonuç, maksimum Z-skoru ≥2.5 olarak yeniden tanımlanmış, kohort eksiksiz KD olan kişilerle sınırlandırılmış ve model 12 aydan küçük çocuklarda tekrarlanmıştır. Olay sayısının az olması nedeniyle, 12 aylık ve daha büyük çocuklar için ayrı bir çok değişkenli model kurulmamıştır. Raporlama, TRIPOD beyanıyla8 yönlendirilmiştir. Analizler; Python 3.11.9 ile NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 ve seaborn 0.13.2 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. DeLong karşılaştırması NumPy kullanılarak uygulanmıştır. Tanımlayıcı analizler ve veri tablolaştırma için IBM SPSS Statistics 26.0 kullanılmıştır.
Sonuçlar
Çalışma kohortu ve ön tedavi özellikleri
Taranan 230 çocuğun 14'ü, en az bir tedavi öncesi laboratuvar veya ekokardiyografik ölçümün mevcut olmaması nedeniyle hariç tutulmuş ve analiz için 216 hasta kalmıştır (Şekil 1). Medyan yaş 5,7 ay (çeyrekler arası aralık [IQR], 3,6–8,9 ay) idi; 183 hasta (%84,7) 12 aydan küçük ve 207 hasta (%95,8) 24 aydan küçüktü, bu da kohortun bebek ağırlıklı olduğunu doğrulamaktadır. Genel olarak, 123 hasta (%56,9) erkekti. İntravenöz immünoglobulin (IVIG) öncesinde maksimum koroner arter Z-skorunun en az 2,0 olmasıyla tanımlanan tedavi öncesi koroner arter tutulumu (CAI), 44 hastada (%20,4; %95 güven aralığı [CI], %15,5–%26,2) mevcuttu. CAI, 12 aydan küçük 183 çocuğun 39'unda (%21,3) ve 12 ay ve üzeri yaştaki 33 çocuğun 5'inde (%15,2; p = 0,490) görülmüştür.
CAI olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, CAI olan hastalar hastalık sürecinin daha ilerleyen aşamalarında ilk tedavi öncesi ekokardiyograma tabi tutulmuş (medyan hastalık günü, 6.0 [IQR, 5.0–9.0] karşın 5.0 [IQR, 4.0–7.0]; p = 0.028), tam Kawasaki hastalığı (KD) kriterlerini daha seyrek karşılamış ( %52,3 karşın %74,4; p = 0.006) ve daha seyrek ekstremite değişiklikleri göstermiştir (%59,1 karşın %79,1; p = 0.010). Yaş, cinsiyet, boy, kilo, pik sıcaklık, toplam ateş süresi ve kaydedilen diğer klinik özellikler gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (Tablo 1).
Ekokardiyografik bulgular ve koroner fenotip
Saklanan tedavi öncesi ekokardiyogramların körlemesine yeniden incelenmesi, 216 hastanın tamamında sol ana koroner arteri (LMCA), proksimal sol anterior desendan arteri (LAD) ve proksimal sağ koroner arteri (RCA) kapsamıştır. Her segment için gözlemciler arası uyum yüksek bulunmuştur: sınıf içi korelasyon katsayıları LMCA için 0,93 (%95 GA, 0,90–0,95), LAD için 0,90 (%95 GA, 0,86–0,93) ve RCA için 0,92 (%95 GA, 0,89–0,94) olarak belirlenmiştir. Hem LMCA hem de RCA Z-skorları <2,0 iken hiçbir hastada izole LAD Z-skoru ≥2,0 saptanmadığı için LAD'ın dahil edilmesi hasta düzeyindeki CAI sınıflandırmasını değiştirmemiştir.
Tedavi öncesi CAI olan 44 hasta arasında, medyan maksimum koroner Z-skoru 2,81'di (IQR, 2,40–3,16). On beş hastada (%34,1) yalnızca dilatasyon (Z-skoru 2,0 ile <2,5 arası), 26 hastada (%59,1) küçük anevrizma (Z-skoru 2,5 ile <5,0 arası) ve 3 hastada (%6,8) orta büyüklükte anevrizma (Z-skoru 5,0 ile <10,0 arası) görüldü. Dev anevrizma (Z-skoru ≥10,0) tespit edilmedi. LMCA, LAD ve RCA sırasıyla 28 (%63,6), 18 (%40,9) ve 31 (%70,5) hastada etkilenmişti. On sekiz hastada (%40,9) tek segment tutulumu, 19 hastada (%43,2) iki segment tutulumu ve 7 hastada (%15,9) üç segment tutulumu mevcuttu (Tablo 2 ve Şekil 2).
Tedavi öncesi laboratuvar bulguları
CAI olan hastalarda tedavi öncesi CRP konsantrasyonları (77.06 mg/L [IQR, 55.30–94.31] karşın 49.28 mg/L [IQR, 33.73–75.51]; p < 0.001), ESR değerleri (61.00 mm/h [IQR, 48.50–83.00] karşın 52.00 mm/h [IQR, 39.75–74.50]; p = 0.019) ve trombosit sayıları (400.00 x 10⁹/L [IQR, 327.25–510.75] karşın 358.00 x 10⁹/L [IQR, 290.75–421.50]; p = 0.017) daha yüksekti. WBC sayısı (p = 0.422), nötrofil yüzdesi (p = 0.754) ve hemoglobin konsantrasyonu (p = 0.162) açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (Tablo 1 ve Şekil 3).
Zamanlamaya göre ayarlanmış çok değişkenli analiz
Zamansal karıştırıcı etkileri gidermek ve dahil etme yanlılığından kaçınmak için, koroner bulguların eksik KD sınıflandırmasına katkıda bulunabilmesi nedeniyle tam/eksik KD durumu tahmin modeline dahil edilmemiştir. Zamanlama açısından düzeltilmiş tam model; yaş, tedavi öncesi ekokardiyogram yapıldığı hastalık günü, CRP, ESR, trombosit sayısı ve ekstremite değişikliklerini içermekteydi. Çoklu doğrusallık saptanmamıştır (tüm varyans şişirme faktörleri <1.8). Bu modelde, CRP (10 mg/L başına düzeltilmiş olasılıklar oranı [aOR], 1.146; %95 GA, 1.021–1.286; p = 0.021) ve hastalık günü (gün başına aOR, 1.124; %95 GA, 1.012–1.249; p = 0.029), CAI ile bağımsız olarak ilişkili kalmaya devam etmiştir. Ekstremite değişikliklerinin ilişkisi, 0.382'lik düzeltilmemiş bir OR'den 0.612'lik bir aOR'ye ( %95 GA, 0.274–1.367; p = 0.231) gerilemiş ve ESR sınırda anlamlılık göstermiştir (10 mm/h başına aOR, 1.146; %95 GA, 0.990–1.327; p = 0.067). Yaş ve trombosit sayısı CAI ile bağımsız olarak ilişkili bulunmamıştır (Tablo 3).
Yaş, trombosit sayısı ve ekstremite değişikliklerinin çıkarılması; CRP, ESR veya hastalık günü için yapılan tahminleri önemli ölçüde değiştirmedi ve belirgin ayrımı anlamlı düzeyde azaltmadı (parsimonious model için AUC 0,745'e karşı tam model için 0,752; p = 0,611). Bu nedenle, nihai parsimonious yatış modeli; tedavi öncesi ekokardiyogramdaki CRP, ESR ve hastalık gününü korudu. CRP'deki her 10 mg/L artış için CAI olasılığı %15,1 (aOR, 1,151; %95 CI, 1,031–1,286; p = 0,012), ESR'deki her 10 mm/h artış için %15,8 (aOR, 1,158; %95 CI, 1,001–1,339; p = 0,048) ve ek her bir hastalık günü için %13,0 (aOR, 1,130; %95 CI, 1,020–1,252; p = 0,020) oranında arttı. 44 CAI olayı ve korunan üç öngörücü değişken ile değişken başına olay oranı 14,7 idi.
İç model performansı ve klinik yorumlanabilirlik
Parsimonious modelin görünür AUC değeri 0,745'tir (95% CI, 0,684–0,832). 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi sonrası, ortalama optimizm 0,035 olarak belirlenmiş ve optimizmle düzeltilmiş AUC 0,710 olmuştur (Şekil 4). Yalnızca CRP ve ESR'nin AUC değerleri sırasıyla 0,684 ve 0,615'tir; görünür AUC'nin yalnızca CRP'ye kıyasla gösterdiği düşük sayısal artış istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p = 0,118). Geliştirme kohortundaki görünür kalibrasyon; 1,00'lık bir kalibrasyon eğimi, 0,00'lık bir kesişim noktası, 0,143'lük bir Brier skoru ve 7,449'luk bir Hosmer-Lemeshow χ² değeri (8 serbestlik derecesi; p = 0,489) vermiştir. Bootstrap düzeltmesi, kalibrasyon eğimini 0,82'ye, düzeltilmiş kesişim noktasını 0,04'e ve düzeltilmiş Brier skorunu 0,151'e indirerek, belirgin bir görünür kalibrasyon hatası olmamasına rağmen bir miktar aşırı öğrenme (overfitting) olduğunu göstermiştir (Şekil 5).
Veriden türetilen 0,186'lık Youden olasılık eşiğinde, model CAI olan 44 hastanın 34'ünü tespit etmiş ve CAI olmayan 172 hastanın 116'sını doğru sınıflandırmıştır. Sensitivite %77,3, spesifite %67,4, pozitif öngörü değeri (PPV) %37,8 ve negatif öngörü değeri (NPV) %92,1 olarak belirlenmiştir (Tablo 4). Pozitif olarak sınıflandırılan 90 hastanın elli altısında CAI bulunmamaktaydı; bu nedenle, testi pozitif çıkan hastalar arasındaki yanlış pozitiflik oranı %62,2'dir. Eşik değer aynı kohortta türetilip değerlendirildiği için kategorik risk katmanları tanımlanmamıştır. Dahili olarak türetilen bu eşik değeri bir klinik işlem eşiği değildir ve model, tek başına doğrulayıcı bir test olarak veya tedavi öncesi ekokardiyografinin yerine kullanılmamalıdır. Bağımsız bir doğrulama kohortu mevcut değildir; tüm performans tahminleri, bu tek merkezli geliştirme kohortuna özgüdür.
Karıştırıcı değişken ve duyarlılık analizleri
Ekstremite değişiklikleri 162 hastada mevcutken 54 hastada yoktu. Ekstremite değişiklikleri olan hastalar, tedavi öncesi ekokardiyografiyi daha erken yaptırmışlardı (medyan hastalık günü, 5,0'ye karşı 6,0; p = 0,004), tam KD kriterlerini daha sık karşılamışlardı (123/162 [%75,9]'a karşı 28/54 [%51,9]; p = 0,002) ve hastalık gününün 10. gününden sonra daha seyrek IVIG almışlardı (9/162 [%5,6]'ya karşı 11/54 [%20,4]; p = 0,003). Bunların düzeltilmemiş CAI prevalansı buna paralel olarak daha düşüktü (26/162 [%16,0]'a karşı 18/54 [%33,3]; p = 0,011). Zamanlamaya göre düzeltilmiş modeldeki istatistiksel anlamlılığın kaybıyla birlikte bu bulgular, ekstremite değişikliklerinin bağımsız bir biyolojik koruyucu etkiden ziyade, öncelikle tipik bir klinik fenotipin daha erken tanınmasını işaret ettiğini göstermektedir.
Sonuçlar koroner anevrizma ile sınırlandırıldığında (maksimum Z-skoru ≥2.5; 29 olay), CRP (10 mg/L başına aOR, 1.160; %95 GA, 1.023–1.316; p = 0.021) ve hastalık günü (gün başına aOR, 1.151; %95 GA, 1.026–1.292; p = 0.017) sonuçla ilişkili kalmaya devam ederken, ESR ilişkili değildi (10 mm/h başına aOR, 1.103; %95 GA, 0.936–1.300; p = 0.242). Analizin, böylece olası dahil etme yanlılığı azaltılarak, tam KD tanılı 151 hasta ile sınırlandırılması, yönsel olarak benzer ancak daha az kesin tahminler vermiştir; CRP, CAI ile ilişkili kalmaya devam ederken (10 mg/L başına aOR, 1.142; %95 GA, 1.002–1.301; p = 0.046), ESR ve hastalık günü istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. 12 aydan küçük 183 hastada tahminler, tüm koherttekilerle benzerdi. Bu alt grupta sadece beş CAI olayı meydana geldiği için, yaşı en az 12 ay olan çocuklar için ayrı bir model kurulmamıştır (Tablo 5).
IVIG direnci ve sonraki hastalık seyri
Tedavi öncesi CAI saptanan 44 hastanın 13'ünde (%29,5) ve CAI saptanmayan 172 hastanın 21'inde (%12,2) IVIG direnci gelişmiş olup, bu durum 3,02'lik bir düzeltilmemiş OR değerine karşılık gelmektedir (95% CI, 1,37–6,66; p = 0,009; Şekil 6). IVIG direnci yalnızca başlangıç tedavisi tamamlandıktan sonra tanımlandığı için, bu durum sadece sonraki hastalık seyri özelliği olarak analiz edilmiş ve tedavi öncesi CAI için yatış bazlı hiçbir modelde aday öngörücü olarak değerlendirilmemiştir.
VERİLERİN ERİŞİLEBİLİRLİĞİ:
Bu çalışmada kullanılan kimliği gizlenmiş katılımcı düzeyindeki veriler ve destekleyici analiz dosyaları, makul bir talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir.
Şekil 1: Hasta akış şeması. Taranan 230 çocuğun 14'ü, tedavi öncesi laboratuvar veya ekokardiyografik ölçümler mevcut olmadığı için hariç tutulmuş ve analitik kohortta 216 hasta kalmıştır. Kırk dört hastada tedavi öncesi koroner arter tutulumu (CAI; maksimum Z-skoru ≥2.0) saptanmış, 172 hastada ise CAI görülmemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 2: Tedavi öncesi koroner arter Z-skoru dağılımı. (A) Sol ana koroner arter (LMCA) ve sağ koroner arter (RCA) için hasta düzeyindeki Z-skorları; Z = 2.0 noktasında kesikli referans çizgileri gösterilmiştir. Sol ön inen arter (LAD) hasta sınıflandırmasına dahil edilmiş olup Tablo 2'de özetlenmiştir. (B) CAI olan ve olmayan hastalarda maksimum koroner Z-skoru dağılımı; 2.0, 2.5 ve 5.0 noktasında referans çizgileri gösterilmiştir. CAI grubundaki medyan maksimum Z-skoru 2.81 idi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 3: Koroner arter tutulumu olan ve olmayan hastalarda tedavi öncesi laboratuvar parametreleri. İç içe kutu grafikleri içeren keman grafikleri; (A) beyaz kan hücresi sayısını, (B) nötrofil yüzdesini, (C) hemoglobin konsantrasyonunu, (D) trombosit sayısını, (E) C-reaktif proteini (CRP) ve (F) eritrosit sedimentasyon hızını (ESR) karşılaştırmaktadır. İlgili P değerleri sırasıyla 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 ve 0,019'dur. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 4: Tedavi öncesi koroner arter tutulumu için alıcı işletim karakteristik eğrileri. Eğriler; tek başına CRP'yi (AUC, 0.684), tek başına ESR'yi (AUC, 0.615) ve tedavi öncesi ekokardiyografide CRP, ESR ile hastalık gününü içeren tutumlu yatış modelini (görünen AUC, 0.745; 95% CI, 0.684–0.832) göstermektedir. 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi sonrası, kombine modelin optimizmle düzeltilmiş AUC değeri 0.710 olarak bulunmuştur. İşaretli 0.186 olasılık eşiği, geliştirme kohortunda Youden indeksi kullanılarak türetilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 5: Tutumlu kabul modelinin kalibrasyonu. Gözlemlenen CAI oranları, ortalama öngörülen olasılıklara karşı grafiğe dökülmüştür. Geliştirme kohortundaki görünür kalibrasyon; 7.449 Hosmer-Lemeshow χ² (8 serbestlik derecesi; p = 0.489), 1.00 kalibrasyon eğimi ve 0.00 kesim noktası vermiştir. Bootstrap ile düzeltilmiş tahminler; 0.82 eğim, 0.04 kesim noktası ve 0.151 Brier skoru şeklindedir. Gölgeli bölge %95 bootstrap güven aralığını temsil etmektedir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Şekil 6: IVIG direnci ve ekstremite değişiklikleriyle ilgili tanımlayıcı analizler. (A) IVIG direnci, tedavi öncesi CAI olan hastalarda, CAI olmayanlara göre daha sık görülmüştür (%29,5'e karşı %12,2; p = 0,009). (B) Ekstremite değişiklikleri olan hastalarda daha sık tam KD saptanmış, hastalık 10. günden sonra daha seyrek tedavi edilmiş ve düzeltilmemiş CAI prevalansı daha düşük bulunmuştur. Bu karşılaştırmalar tanımlayıcı niteliktedir; ekstremite değişiklikleri tutumlu tahmin modeline dahil edilmemiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
| Değişken | CAI grubu (n = 44) | No-CAI grubu (n = 172) | p değer |
| Yaş (ay), medyan (IQR) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| Yaş <12 ay, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| Erkek cinsiyet, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| Boy (cm), medyan (IQR) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| Ağırlık (kg), medyan (IQR) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| Tedavi öncesi ekokardiyografi tarihindeki hastalık günü, medyan (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| Pik ateş sıcaklığı (°C), medyan (IQR) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| Toplam ateş süresi (gün), medyan (IQR) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| Tam KD, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| Öksürük, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| İshal, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| Kusma, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| İrritabilite, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| Kırmızı veya çatlamış dudaklar, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| Çilek dili, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| BCG skarı eritemi, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| Polimorf döküntü, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| Konjuntival injeksiyon, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| Ekstremite değişiklikleri, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| Servikal lenfadenopati, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| WBC sayısı (×10⁹/L), medyan (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| Nötrofiller (%), medyan (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| Hemoglobin (g/L), medyan (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| Trombosit sayımı (×10⁹/L), medyan (IQR) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP (mg/L), medyan (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| ESR (mm/sa), medyan (IQR) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
Tablo 1: Koroner arter durumuna göre tedavi öncesi klinik ve laboratuvar özellikleri. Değerler medyan (IQR) veya n (%) şeklindedir. Tüm laboratuvar ölçümleri ve ekokardiyografik veriler IVIG öncesinde elde edilmiştir. Sürekli değişkenler Mann-Whitney U testi ile; kategorik değişkenler ise uygunluğa göre ki-kare testi veya Fisher'ın kesin testi ile karşılaştırılmıştır. CAI, LMCA, LAD ve RCA genelinde maksimum Z-skorunun ≥2.0 olması şeklinde tanımlanmıştır. Kısaltmalar: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = koroner arter tutulumu; CRP = C-reaktif protein; ESR = eritrosit sedimantasyon hızı; IQR =leçeylekler arası aralık; KD = Kawasaki hastalığı; LAD = sol ön inen arter; LMCA = sol ana koroner arter; RCA = sağ koroner arter; WBC = beyaz kan hücresi.
| Bulgu | Değer | Tanım veya not |
| Maksimum koroner Z-skoru | 2.81 (2.40-3.16) | Medyan (IQR) |
| Yalnızca dilatasyon | 15 (34.1%) | 2,0'ye kadar <2.5 |
| Küçük anevrizma | 26 (59.1%) | 2,5'e <5.0 |
| Orta boyutlu anevrizma | 3 (6.8%) | 5,0'a <10.0 |
| Dev anevrizma | 0 | ≥10.0 |
| LMCA katılımı | 28 (63.6%) | Kapsam dışı olmayan segment sayısı |
| LAD tutulumu | 18 (40.9%) | İzole LAD tutulumu yoktur |
| RCA katılımı | 31 (70.5%) | Kapsam dışı olmayan segment sayısı |
| Tek segment tutulumu | 18 (40.9%) | Z-skoru ≥2,0 olan bir segment |
| İki segment tutulumu | 19 (43.2%) | Z-skoru ≥2,0 olan iki segment |
| Üç segment tutulumu | 7 (15.9%) | LMCA, LAD ve RCA'nın tamamı etkilenmiş |
| LMCA ICC (%95 GA) | 0.93 (0.90-0.95) | İki kör gözlemci |
| LAD ICC (%95 GA) | 0.90 (0.86-0.93) | Körleme yapılmış iki gözlemci |
| RCA ICC (%95 GA) | 0.92 (0.89-0.94) | Körleme yapılmış iki gözlemci |
Tablo 2: Koroner arter tutulumu olan 44 hastada tedavi öncesi koroner arter bulguları.Koroner kategoriler; LMCA, LAD ve RCA arasındaki maksimum Z-skoruna göre belirlenmiştir. Segmente özgü sayımlar birbirini dışlamaz. Kısaltmalar: CI = güven aralığı; ICC = sınıf içi korelasyon katsayısı; IQR =lerçeyler arası aralık; LAD = sol ön inen arter; LMCA = sol ana koroner arter; RCA = sağ koroner arter.
| Öngörücü | Tek değişkenli OR (95% CI); p değeri | Tam zamanlama ayarlı aOR (95% CI); p değeri | Parsimoniyöz model aOR (95% CI); p değeri |
| Yaş, ay başına | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Tedavi öncesi ekokardiyografide hastalık günü, gün başına | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP, 10 mg/L başına | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| ESR, 10 mm/h başına | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Trombosit sayısı, 50 ×10⁹/L başına | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Tam KD, evet vs. hayır | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Girmedi* | — |
| Ekstremite değişiklikleri, mevcut vs. yok | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tablo 3: Tedavi öncesi koroner arter tutulumu ile tek değişkenli ve çok değişkenli ilişkiler. Tam model; yaş, hastalık günü, CRP, ESR, trombosit sayısı ve ekstremite değişikliklerini eş zamanlı olarak içermiştir. Parsimoniyöz model ise CRP, ESR ve hastalık gününü korumuştur. *Koroner bulgular eksik KD tanısına katkıda bulunabileceği için, tam/eksik KD durumu çok değişkenli modellemeden a priori olarak hariç tutulmuştur. Kısaltmalar: aOR, düzeltilmiş odds oranı; CI = güven aralığı; CRP = C-reaktif protein; ESR = eritrosit sedimentasyon hızı; KD = Kawasaki hastalığı; OR = odds oranı.
| Ölçün | Tahmin etme | Destekleyici sayımlar veya %95 GA |
| Olasılık eşiği | 0.186 | Geliştirme kohortunda Youden indeksine göre seçilen |
| Doğru pozitif / yanlış negatif | 34 / 10 | CAI tanılı 44 hasta |
| Gerçek negatif / yanlış pozitif | 116 / 56 | CAI olmayan 172 hasta |
| Duyarlılık | 77.3% | %95 GA, %63,0-%87,2 |
| Özgüllük | 67.4% | %95 GA, %60,1-%74,0 |
| Pozitif öngörü değeri | 37.8% | %95 GA, %28,5-%48,1 |
| Negatif öngörü değeri | 92.1% | %95 GA, %86,0-%95,6 |
| Pozitif olabilirlik oranı | 2.37 | — |
| Negatif olabilirlik oranı | 0.34 | — |
Tablo 4: Veriden türetilen Youden eşiğindeki görünür sınıflandırma performansı. Oranlar için güven aralıkları Wilson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. Eşik değer aynı geliştirme kohortunda seçilmiş ve değerlendirilmiş olup harici doğrulamadan geçmemiştir. Kısaltmalar: CAI = koroner arter tutulumu; CI = güven aralığı.
| Analiz | Hastalar / olaylar | 10 mg/L başına CRP, aOR (%95 GA); p değeri | 10 mm/h başına ESR, aOR (%95 GA); p değeri | Hastalık günü, aOR (%95 GA); p değeri | İyimserlik düzeltmeli AUC |
| Birincil CAI tanımı (Z-skoru ≥2.0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| Koroner anevrizma (Z-skoru ≥2.5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| Yalnızca tam KD | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| Yaş <12 ay | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
Tablo 5: Tutumlu yatış modelinin hassasiyet analizleri.Her model; CRP, ESR ve başlangıç ön tedavi ekokardiyogramundaki hastalık gününü içermiştir. İç doğrulama için 1.000 bootstrap yeniden örneklemesi kullanılmıştır. Koroner bulgular eksik KD tanısına katkıda bulunabildiğinden, potansiyel dahil etme yanlılığını azaltmak için tam-KD analizi gerçekleştirilmiştir. Kısaltmalar: aOR = düzeltilmiş olasılık oranı; AUC = alıcı işletim karakteristik eğrisi altında kalan alan; CAI = koroner arter tutulumu; CI = güven aralığı; CRP = C-reaktif protein; ESR = eritrosit sedimentasyon hızı; KD = Kawasaki hastalığı.
Tartışma
Bu çalışma, bebek ağırlıklı bir KD kohortunda IVIG öncesinde mevcut olan koroner anomalilerle ilişkili faktörleri incelemiştir. Yatış sırasında mevcut olan üç değişken — CRP, ESR ve tedavi öncesi ekokardiyogramdaki hastalık günü — sadeleştirilmiş modelde tutulmuştur. Ayarlanmamış analizde ekstremite değişiklikleri için gözlemlenen ters ilişki, hastalık günü ve diğer kovaryantlar için yapılan ayarlama sonrası zayıflamış ve IVIG direnci, koroner sonuç ölçüldükten sonra ortaya çıktığı için modelden çıkarılmıştır. Bu çalışmanın metodolojik katkısı; tedavi öncesi ve sonrası bilgilerin zamansal olarak ayrılması, ilk ekokardiyogram zamanlamasına göre ayarlama yapılması, üç segmentli koroner değerlendirme ve bootstrap düzeltmeli model performansının raporlanmasıdır. Önceki KD modelleri, sonraki koroner anevrizmaları öngörmek için demografik özelliklerin, inflamatuar belirteçlerin ve başlangıç ekokardiyografik bulgularının kombinasyonlarını dahil ederken, diğer çalışmalar CRP ile koroner lezyonlar arasındaki ilişkileri doğrulamıştır6,7. Mevcut sonuç, daha sonraki bir tedavi sonrası anevrizma yerine kesitsel tedavi öncesi CAI idi ve aday öngördürücüler, tedavi öncesi ekokardiyogram anında mevcut olan bilgilerle sınırlandırılmıştı. Bu zamansal sıralama, tedavi sonrası IVIG direncinin, tedavi öncesinde zaten belgelenmiş bir koroner sonucun öngördürücüsü olarak değerlendirilmesini önler. Bu durum ayrıca yorumlamayı da sınırlar: model bu kohort içindeki ilişkiyi tahmin eder ve gelecekteki koroner hastalığı tahmin etmek için valide edilmiş bir araç olarak tanımlanmamalıdır.
Olağandışı genç yaş dağılımı, departman örnekleme çerçevesini yansıtmaktadır. Hastaların çoğu, öncelikli olarak bebeklerin ve çok küçük çocukların yönetimini üstlenen Bebekler Departmanı aracılığıyla kabul edilmiştir; bu nedenle yaş dağılımı, Qingdao veya Çin'deki KD popülasyon dağılımından ziyade departman sevk modelini yansıtmaktadır. Bebeklerde klinik belirtiler eksik olabilir ve koroner tutulum riski daha yüksek olabilir5, ancak dar yaş aralığı yaş etkilerini tahmin etme yeteneğini azaltmakta ve genellenebilirliği kısıtlamaktadır. Bu nedenle; CRP, ESR ve hastalık günü için bildirilen odds oranlarının, daha geniş pediyatrik yaş gruplarını, diğer hastane servislerini ve farklı sevk yollarını içeren kohortlarda doğrulanması gerekmektedir. Birincil modelde ve anevrizma eşiği kullanılarak yapılan analizde CRP, CAI ile ilişkili kalmaya devam ederken, ESR ile olan ilişki daha zayıftı ve sonuç Z-skoru ≥2.5 ile sınırlandırıldığında devam etmedi. Bu durum, akut inflamatuar yanıtın örtüşen ancak özdeş olmayan yönlerini yansıtan CRP ve ESR ile tutarlıdır. Bu bulgu, işaretçilerden herhangi birinin nedensel olduğunu kanıtlamadığı gibi, onları yeni KD biyobelirteçleri haline de getirmez. Hastalık günü CAI ile bağımsız olarak ilişkiliydi ve bu durum, koroner boyutların değişken bir hastalık süreci içerisinde gözlemlendiğini vurgulamaktadır. Daha geç yapılan bir ilk ekokardiyogram, inflamasyonla ilişkili arteriyel genişlemenin saptanabilir hale gelmesi için daha fazla zaman tanır ve ayrıca klinik tanının geciktiğini işaret edebilir. Sadece CRP'ye kıyasla görünür AUC'deki istatistiksel olarak anlamlı olmayan mütevazı artış, birleşik modelin tanıdık bir inflamatuar belirtecin ötesinde sınırlı bir ayırıcılık eklediğini daha da göstermektedir.
Ekstremite değişiklikleri, zamanlamanın ve tanısal yapının neden önemli olduğunu göstermektedir. Ekstremite değişiklikleri olan hastalara daha erken ekokardiyografi yapılmış, bu hastalar tam KD kriterlerini daha sık karşılamış ve hastalık başlangıcından sonraki 10. günden sonra tedavi edilme olasılıkları daha düşük olmuştur. Hastalık günü tam modele dahil edildiğinde, görünen koruyucu ilişki zayıflamış ve artık istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır. Bu nedenle ekstremite değişiklikleri, koroner arterleri koruyan biyolojik bir faktörden ziyade, kolayca tanınabilir bir klinik fenotipin göstergesi olarak yorumlanmalıdır. Benzer şekilde, koroner bulgular eksik KD tanısının konulmasına yardımcı olabileceğinden, tam/eksik KD durumu bir öngörücü olarak kullanılmamıştır; bu sınıflandırmanın aynı koroner bulgular için oluşturulan bir modele dahil edilmesi, döngüsel akıl yürütme riskini doğururdu. Tam KD hassasiyet analizi, bu endişe üzerinde kısmi bir kontrol sağlamış ve yönsel olarak benzer, ancak daha az kesin tahminler üretmiştir. LMCA, LAD ve RCA'nın körleme yöntemiyle yeniden incelenmesi, koroner değerlendirmenin eksiksizliğini ve tekrarlanabilirliğini artırmıştır. Hiçbir hastada, hasta düzeyindeki CAI sınıflandırmasını değiştiren izole LAD tutulumu saptanmamıştır; buna rağmen, üç segmentli koroner değerlendirme, sonuçların yanlış sınıflandırılması potansiyelini minimize eder. Sonuçların yanlış sınıflandırılmasını önlemek ve ölçüm protokolünün tekrarlanabilirliğini sağlamak için tam proksimal üç segmentli muayene gereklidir. Tek bir Z-skoru sisteminin kullanımı, yöntemler ve sonuçlar arasındaki tutarlılığı da artırmıştır. Bununla birlikte, koroner Z-skorları, özellikle kategori eşikleri yakınında denklemler arasında farklılık gösterebilir; dış çalışmalar, bulguların diğer doğrulanmış normalizasyon sistemlerine karşı dayanıklı olup olmadığını incelemelidir.
Düzeltilmiş performans tahminleri klinik yorumu yumuşatmaktadır. Görünür AUC değeri 0,745'ten bootstrap düzeltmesi sonrası 0,710'a düşmüş ve 0,82'lik düzeltilmiş kalibrasyon eğimi bir miktar aşırı uyum (overfitting) olduğunu göstermiştir. Veriden türetilen eşik değerinde, pozitif öngörü değeri %37,8 idi; bu da modelce pozitif olarak belirlenen hastaların %62,2'sinin tedavi öncesi CAI'ye sahip olmadığı anlamına gelmektedir. Negatif öngörü değeri daha yüksekti, ancak öngörü değerleri prevalansa bağlıdır ve daha geniş bir KD popülasyonunda önemli ölçüde değişebilir. Eşik değer, modeli kurmak için kullanılan aynı verilerden türetilmiştir; hiçbir karar eğrisi analizi net faydayı kanıtlamamış ve bağımsız bir kohorta ulaşılamamıştır. Buna bağlı olarak model; bir dışlama yolunu destekleyemez, tedavi öncesi ekokardiyografinin yerini alamaz veya ayrı bir klinik risk kategorisini gerekçelendiremez. Bulgular en fazla, standart diagnostik ve ekokardiyografik değerlendirme sürerken dikkat edilmesi gereken değişkenleri tanımlamaktadır2,16. IVIG direnci, tedavi öncesinde zaten CAI'ye sahip olan hastalarda daha sıktır. Direnç tanımı ilk infüzyondan sonra gözlem gerektirdiğinden, bu ilişki direncin tedavi öncesi koroner durumu öngördüğüne dair bir kanıttan ziyade, daha şiddetli bir hastalık seyri için iki belirteç arasındaki bir ilişki olarak değerlendirilmelidir. Burada kullanılan zamansal ayrım gelecek analizlerde de korunmalıdır. IVIG direncini bir öngördürücü olarak inceleyen çalışmalar, sonraki bir koroner sonlanım noktası tanımlamalı ve öngördürücünün bu sonlanım noktasından önce ölçüldüğünden emin olmalıdır.
Bazı kısıtlamalar devam etmektedir. Retrospektif, tek merkezli tasarım ve tek bir bebek odaklı departmanla sınırlı olması, seçim yanlılığına yol açmakta ve genelleştirilebilirliği kısıtlamaktadır. Sadece 44 birincil sonuç olayı mevcut olduğundan, final model üç öngörücü ile sınırlandırılmasına rağmen katsayı tahminleri ve düzeltilmiş kalibrasyon hassasiyetten yoksundur. Tam vaka analizinde taranan hastaların on dördü hariç tutulmuştur ve eksik veriler rastgele olmayabilir. Analiz, tedavi öncesi koroner durumu tek bir zaman noktasında değerlendirmiş; sonraki regresyon, progresyon, tromboz veya diğer uzun vadeli sonuçları değerlendirmemiştir. Sevk gecikmesi, hastane öncesi bakım, arada gelişen enfeksiyon ve ölçülmeyen laboratuvar faktörleri nedeniyle artık karıştırıcı etki olasılığı bulunmaktadır. Son olarak, model yalnızca bootstrap dahili doğrulamasına tabi tutulmuştur; bağımsız bir doğrulaması yoktur ve klinik net faydası kanıtlanmamıştır9. Gelecekteki çalışmalar, prospektif olarak belirlenmiş ölçüm prosedürlerini kullanmalı, birden fazla merkezde daha geniş bir yaş spektrumuna dahil etmeli, öngörücülerin ve sonuçların zamansal sıralamasını korumalı ve sabitlenmiş modeli yeterince büyük bir harici kohortta değerlendirmelidir. Harici doğrulama, yalnızca AUC'ye güvenmek yerine ayrıştırma, genel kalibrasyon (calibration-in-the-large), kalibrasyon eğimi ve klinik olarak ilgili net faydayı raporlamalıdır. Her türlü yeniden kalibrasyon, harici kohortlarda gözlemlenen performansa göre yönlendirilmelidir.
Sonuç olarak, bebeklerin ağırlıkta olduğu bu tek merkezli KD kohortunda, tedavi öncesi daha yüksek CRP ve ESR değerleri ile ilk ekokardiyogramın hastalığın daha geç bir gününde yapılması, IVIG öncesi CAI varlığı ile ilişkili bulunmuştur. Ekstremite değişiklikleri, zamanlama için yapılan ayarlamadan sonra bağımsız olarak ilişkili kalmamıştır ve IVIG direnci, tedavi sonrası hastalık seyri özelliği olarak uygun şekilde değerlendirilmiştir. Yalın model, orta düzeyde ayrım gücü, iyimserlik kanıtı ve düşük bir pozitif öngörü değeri göstermiştir. Bu bulgular kohorta özgüdür, ekokardiyografyanın yerini tutmaz ve herhangi bir klinik uygulama öncesinde bağımsız doğrulamaya ihtiyaç duyar.
Açıklamalar
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.
Teşekkürler
Yazarlar, ekokardiyografik arşivlerin geri getirilmesi ve veri doğrulaması konusundaki yardımları için Qingdao Kadın ve Çocuk Hastanesi'ndeki pediatrik kardiyoloji ve tıbbi kayıt ekiplerine teşekkür ederler. Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Aspirin | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Enterik kaplı tabletler, 100 mg; H20120236 | |
| Otomatik hematoloji ve CRP analizörü | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Ekokardiyografik arşiv ve ölçüm sistemi | Institutional PACS / Samsung Medison | PACS/DICOM arşivi; HS70A elektronik kumpaslar | |
| ESR ölçüm sistemi | Institutional clinical laboratory | Westergren tabanlı sistem | |
| Hematoloji ve CRP reaktifleri | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Üreticiyle uyumlu reaktifler ve kontroller | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versiyon 26.0 | |
| İntravenöz immünoglobulin | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | İnsan İmmünoglobulini (pH 4), 5%, 2.5 g/50 mL; S20013001 | |
| K2-EDTA kan toplama tüpleri | Institutional clinical laboratory | Pediyatrik K2-EDTA tüpleri | |
| Pediyatrik kardiyak faz dizinli transduser | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Python istatistiksel ortamı | Python Software Foundation and open-source contributors | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Transtorasik ekokardiyografi sistemi | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | HS70A |
Kaynaklar
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.