Karmaşık Aminoguanidine içeren Doğal Ürünler Sentezi için bir Direct, Erken Evre Guanidinylation Protokolü

Burada deniz doğal ürünü olan clavatadine A'yı hazırlamak için uygulanan bu doğrudan sentetik yaklaşımın genel amacı, doğrusal aminoguanidin içeren molekülleri hazırlamak için gereken kimyasal dönüşümlerin sayısını azaltmaktır. Bu yöntem, insan sağlığı için yeni ve daha iyi ilaçlara yol açabilecek biyolojilerini daha iyi anlamak için doğal ve mühendislik bileşiklerini hızlı ve verimli bir şekilde hazırlamak için kullanılabilir. Erken evre guanidinilasyonun ana avantajı, sonraki reaksiyonlarda kemoterapi seçicilik sorunlarından kaçınmak için uygun bir koruyucu grup stratejisi tasarlanırsa bir kütle guanidinin bozulmadan kalabilmesidir.

Bu işleme başlamak için analitik bir terazide 0.933 gram 2, 4-dibromo homogentisik asit lakton tartın. Bu katıyı, bir nitrojen şemsiyesi altında manyetik bir karıştırma çubuğu içeren yuvarlak tabanlı bir reaksiyon şişesine ekleyin. Şişeye 30 mililitre susuz diklorometan ekleyin.

Katıyı çözmek için ortam sıcaklığında karıştırın. Daha sonra, şırınga ile şişeye 0.103 mililitre Hunig tabanı ekleyin. Önceden hazırlanmış saflaştırılmamış izosiyanat içeren yuvarlak tabanlı şişenin ağzını kauçuk bir septum ile kapatın.

Ardından şişeyi bir Schlenk hattına bağlayın ve 10 dakika boyunca nitrojen gazı ile boşaltın. İzosiyanat içeren şişeye 30 mililitre susuz diklorometan ekleyin. İzosiyanatı çözmek için şişeyi ortam sıcaklığında döndürün.

Bunu takiben, her bir septumu 18 inç uzunluğunda 20 gauge metal kanülün eğimli metal ucuyla delerek iki şişeyi doğrudan bağlayın. Dibromolakton çözeltisini içeren şişeden nitrojen girişini çıkarın ve septumdan 2,5 santimetre 16 gauge çıkış iğnesi sokun. Ardından Schlenk hattının çıkış portu olarak görev yapan fıskiyeyi kapatın.

Pozitif iç gaz basıncı kullanarak kanül transferini güvenli bir şekilde gerçekleştirmek ve Schlenk hattında aşırı basınç birikmesini önlemek için, gazın kaçması için her zaman engelsiz bir rota olduğundan emin olun. Metal kanülün bir ucunu izosiyanat çözeltisine indirin ve tüm çözeltiyi yaklaşık bir saat boyunca dibromolakton çözeltisi içeren şişeye aktarın. İzosiyanat çözeltisini içeren şişeyi iki ardışık beş mililitre diklorometan ile durulayın.

Her bir diklorometan durulamasını kanül ile şimdi reaksiyon karışımını içeren şişeye aktarın. Ardından, fıskiyeye giden nitrojen akışını aynı anda yeniden açarken çıkış iğnesini çıkarın. Nitrojen girişini, izosiyanat çözeltisini içeren şişeden reaksiyon karışımını içeren şişeye aktarın.

Kanülü çıkarın ve reaksiyon karışımını ortam sıcaklığında üç saat karıştırın. Üç saat sonra, septumu çıkararak reaksiyon karışımını havaya maruz bırakın. Ardından bir karıştırma çubuğu alıcısı kullanarak manyetik karıştırma çubuğunu çıkarın.

Banyo sıcaklıkları 40 santigrat dereceye ve dönüş 120 RPM'ye ayarlanmış şekilde döner bir buharlaştırıcı kullanarak şişedeki sıvıyı buharlaştırın. Bunu takiben, ham ürünü, sabit bir silika jel fazı boyunca diklorometan ve dietil eterin gradyan elüsyonu kullanarak flaş kolon kromatografisi ile saflaştırın. Bulamacın kolona dökülmesini sağlamak için 60 gram silika jel ve yeterli miktarda diklorometan içeren bir bulamaç yaparak kolonu ıslak olarak paketleyin.

Eluent'i kolondan geçirmek için hava basıncı kullanın, böylece e-akışı yumuşak bir sıvı akışı olarak akar. Daha sonra, ham ürünü minimum miktarda diklorometan içinde çözün. Silika jeli bozmadan çözeltiyi dikkatlice kolona yükleyin.

Silika jelin üst kısmının düz olduğundan emin olmak için sütuna dokunduktan sonra, eluenti silika jeli seviyesine ulaşacak şekilde boşaltın. Kolonun elüsyonu sırasında silika jelin bozulmasını önlemek için, yaklaşık 0,5 ila bir santimetre yüksekliğinde bir silindir oluşturmak için silika jelin üstüne kum ekleyin. Sonra kumu ıslatmak için birkaç mililitre diklorometan ekleyin.

Eluent'i boşalttıktan sonra, sütunu diklorometan ile doldurun. Eluenti daha önce açıklandığı gibi silika jelden zorlamak için hava basıncı kullanın. Reaksiyona girmemiş dibromolakton kolondan tamamen çıkana kadar fraksiyonları toplayın.

Bunun ne zaman gerçekleştiğini belirlemek için, bir TLC plakasındaki her birkaç sütun fraksiyonundan birini tespit edin. Reaksiyona girmemiş dibromolakton kolondan kaçtığında, eluenti 90 ila 10'luk bir diklorometan ve dietil eter çözeltisi ile değiştirin. İstenen karbamat ürünü kolondan tamamen çıkana kadar fraksiyonları toplamaya devam edin.

Karbamat içeren tüm fraksiyonları darası alınmış yuvarlak tabanlı şişede birleştirin. Çözücüyü döner bir buharlaştırıcı kullanarak buharlaştırın. Elde edilen köpüklü katıyı yüksek vakum altında kurutun.

Daha sonra ürünü döteryumlu kloroformda proton ve karbon anamar spektroskopisi ile analiz edin. Bu noktada, analitik bir terazide 1.205 gram karbamat tartın. Bu katıyı, manyetik bir karıştırma çubuğu içeren temiz, yuvarlak tabanlı bir reaksiyon şişesine ekleyin.

Daha sonra şişeye 12 mililitre tetrahidrofuran ekleyin. Daha sonra karıştırarak ortam sıcaklığında 48 mililitre bir molar hidroklorik asit ekleyin. Şişenin açıklığını kapatmak için yavaşça 24/40 buzlu cam tıpa yerleştirin.

Şişeyi, sıcaklık kontrollü bir ocak gözü üzerinde 30 santigrat dereceye kadar önceden ısıtılmış bir su banyosuna daldırın. 20 saat ısıttıktan sonra, elde edilen süspansiyonu orta gözenekli sinterlenmiş bir cam huniden temiz, darası alınmış yuvarlak tabanlı bir şişeye vakumla filtreleyin. Bunu takiben, banyo sıcaklığı 50 santigrat dereceye ve dönüş 120 RPM'ye ayarlanmış olarak döner bir buharlaştırıcı kullanarak şişedeki sarı renkli çözeltiyi buharlaştırın.

Elde edilen sarı ila şeftali renkli amorf katıyı yüksek vakum altında sabit ağırlığa kurutun. Şişeyi 40 santigrat derece su banyosunda ısıtarak kurutmayı kolaylaştırın. Son olarak, klavatadin A'nın elde edilen hidroklorür tuzunu susuz döteryumlu dimetil sülfoksit içinde proton ve karbon anamar spektroskopisi ile analiz edin.

Ticari olarak temin edilebilen bir alfa omega diaminin doğrudan guanidinilasyonu ve ardından trifosgen ile reaksiyon, klavatadin A'nın doğrusal kısmı olarak reaktif izosiyanat sekizini yüksek verimde verdi. İzosiyanat sekiz, Hunig bazının katalitik bir miktarının varlığında dibromlu fenol üç ile birleştirildiğinde, karbamat oluşumu orta derecede verimle bileşik dokuzuncu sağladı. Kromatografiden sonra dibromofenol üç'ün yeniden izolasyonu, belki de izosiyanatın bir kısmının reaksiyon koşulları altında ayrıştığını göstermektedir.

Veya ürün, çalışma veya kromatografi sırasında kısmen hidrolize olabilir. Laktonun asidik koşullar altında hidrolizine, guanidin koruma gruplarının derin koruması eşlik etti ve bu da son molekül olan klavatadin A.Bir kez ustalaştıktan sonra, bu genel teknik, doğrusal amino guanidin içeren bileşikleri sentezlemek için kullanılabilir. Dikkatli bir planlama, sonraki kimyasal reaksiyonların guanidin koruma gruplarıyla uyumlu olup olmadığını belirleyecektir.

Son olarak, susuz reaksiyonlar gerçekleştirirken uygun susuz tekniği uygulamak önemlidir. Trifosgen ve bromun son derece tehlikeli kimyasallar olduğunu unutmayın. Onlarla çalışmadan önce her kimyasalın güvenlik bilgi formuna bakın.

Maruziyeti sınırlamak için, bu reaktifleri yalnızca çalışan bir çeker ocakta tutun ve uygun kişisel koruyucu ekipman uygulayın.