"RE: İnce ilaçlar kullanılması" İlaç repurposing Hipotez Üretim Sistemi
11 Aralık 2016
Burada, web tabanlı ilaç yeniden kullanım hipotezi oluşturma aracını kullanan bir protokolü açıklıyoruz: "RE:fine Drugs." Bu protokol, sorgu türü (gen, ilaç veya hastalık) düzeyinde ve/veya mevcut gelişmiş seçenekler aralığında kullanıcının tercihlerine göre değiştirilebilir.
Bu yazılım aracının genel amacı, hem genom çapında ilişkilendirme çalışması verilerine hem de fenom çapında ilişkilendirme çalışması verilerine dayalı olarak ilacın yeniden kullanım hipotezini oluşturmak ve önceliklendirmektir. Bu yöntem, hastalık endikasyonlarını kullandığınızda hangi mevcut ilaçların yeniden kullanılabileceği ve hangi adayların literatürde daha fazla desteğe sahip olduğu da dahil olmak üzere ilaç keşfi alanındaki soruları yanıtlamaya yardımcı olabilir. Bu tekniğin ana avantajı, belirli bir hastalık, gen veya ilaç perspektifinden olsun, yeniden kullanım potansiyelini keşfetmek için birden fazla giriş noktasının mevcut olmasıdır.
RE:fine Drugs'ın ana sayfasına erişin. Arama çubuğuna bir sorgu terimi girerek başlayın. Bu terim jenerik bir ilaç adı, yeni bir hastalık endikasyonu veya bir gen olabilir.
Arama çubuğu işlevini yalnızca ilaç adını, yeni hastalık endikasyonunu, gen sembolünü veya tüm kategorileri içerecek şekilde filtreleyin. Arama çubuğu, sorgu girişleri için bir otomatik doldurma işlevi içerir. Bir anahtar kelime girin ve Ara düğmesine tıklayın.
Sonuç tablosu, en üst satırda listelendiği gibi birden çok seçenekle saklanabilir. İlaç bilgisi özelliğini etkinleştirmek için gelişmiş arama seçeneğine gidin. Belirli bir ilaç için Bilgi sütunundaki simgeye tıklayın.
İlişkilendirme için P Değerini, hastalık adını, ilaç adını, gen ayrıntılarını ve ilaç ayrıntılarını listeleyen bir sayfayı gözlemleyin. Sağlanan sonuçları daha da hassaslaştırmak için çeşitli seçeneklerde sayfanın sağ tarafında bulunan Gelişmiş düğmesine tıklayın. Gelişmiş arama seçenekleri, ilaç, ilişki, hastalık, potansiyel, gen ve eylemde yapılan değişiklikleri içerir.
Sayfanın sağ tarafındaki Dışa Aktar düğmesine tıklayarak sonuç tablolarını dışa aktarın. Gelişmiş arama penceresini aşağı çekmek için Basit düğmesine tıklayın. Gelişmiş seçenek ilaç sekmesi altında, sonuçları filtrelemek için belirli bir ilaç endikasyonu veya ek bir ilaç adı belirtin.
Sonuçları anlamlılık düzeyi P-Değeri, yanlış keşif oranıyla ayarlanmış P-Değeri, etki boyutu ve/veya çalışma türüne göre filtrelemek için ilişkilendirme sekmesine tıklayın. Hastalık sekmesi altında, tahmin edilen yeni kullanım için belirli bir hastalık tanımı belirtin. Potansiyel sekmesinde, ilaç endikasyonunun DrugBank veritabanında bulunup bulunmadığına, ilacın ve hastalığın birlikte ortaya çıktığı medline özetlerinin sayısına, ClinicalTrials sayısına göre sonuçları filtreleyin.
Bu birlikte ortaya çıkma ile gov veritabanı girişleri ve yeniden kullanım potansiyeli. Gen sekmesi altında, sonuçları belirli ilaç hedef genlerine göre filtrelemek için tek nükleotid polimorfizm tanımlayıcısı veya gen sembolü girin. Eylem sekmesine tıklayın ve ilaç hedefine karşı ilaç eylem türünü agonist, antagonist, diğer, bilinmeyen veya tümü olarak belirtin.
Bu örnekte, IL2RB geni gen tabanlı bir sorgu olarak girilmiş ve IL2RB geni için 12 ilaç yeniden kullanım hipotezi döndürülmüştür. Belirli bir ilacın yeniden kullanım hipotezi için ayrıntılı bilgi sayfası, bilgi sütunundan sağlanır. Burada gösterilenler, yalnızca nakil hastalığı terimi için bilinen bir endikasyonu olan ilaçlardır.
İlişkilendirme sekmesi, kullanıcının SNP fenotip ilişkilerini istatistiksel anlamlılığa ve genetik etki boyutuna göre filtrelemesine olanak tanır. Genetik etki büyüklüğü, spesifik genotipe sahip bireylerde hastalık varlığının olasılığının, SNP aleli olmayan bireylerdeki olasılıklara göre olması olarak tanımlanır. Potansiyel sekmesi altındaki sonuçlar, ilaç ve hastalık terimlerinin birlikte ortaya çıkışını içeren en az beş medline özeti ile filtrelenebilir.
Bu örnekte, gen sekmesi altındaki tüm ilaç sonuçları, orijinal sorgu terimine karşılık gelen IL2RB geni için hedeflenmiştir. Son olarak, eylem sekmesi altında agonistler olarak filtrelenen sonuçlar, IL2RB geni üzerinde agonist görevi gören tüm ilaçları döndürür. Bu videoyu izledikten sonra, ilacın yeniden kullanım hipotezini oluşturmak ve önceliklendirmek için RE:fine Drugs aracını nasıl kullanacağınızı iyi anlamış olmalısınız.
Genel Bakış
Bu makale, kullanıcıların genomik ve fenomik verilere dayanarak ilaç yeniden konumlandırma hipotezleri oluşturmasına ve bunları önceliklendirmesine olanak tanıyan web tabanlı ilaç yeniden konumlandırma aracı RE:fine Drugs'ın kullanımını açıklamaktadır. Protokol, gen, ilaç veya hastalık gibi sorgu türleri dahil olmak üzere kullanıcı tercihlerine göre özelleştirilebilir.
Temel Çalışma Bileşenleri
Bilim Alanı
- İlaç yeniden konumlandırma
- Genomik veri analizi
- Fenomik veri analizi
Arka Plan
- İlaç yeniden konumlandırma, ilaç keşif sürecini hızlandırabilir.
- Genom çapındaki ve fenom çapındaki ilişkilendirme çalışmaları, hipotez oluşturma için değerli veriler sağlar.
- RE:fine Drugs, ilaçların yeniden konumlandırma potansiyelini keşfetmek için birden fazla giriş noktası sunar.
- Araç, kullanıcı deneyimini geliştirmek için çeşitli sorgu türlerini destekler.
Çalışmanın Amacı
- İlaç yeniden konumlandırma hipotezleri üretmek için esnek bir araç sağlamak.
- İlaç, gen ve hastalık ilişkilerinin keşfedilmesini kolaylaştırmak.
- Mevcut literatür ve verilere dayanarak hipotezleri önceliklendirmek.
Kullanılan Yöntemler
- Kullanıcılar ilaçlar, hastalıklar veya genlerle ilgili sorgu terimleri girer.
- Arama işlevi, otomatik tamamlama ve filtreleme seçeneklerini içerir.
- Gelişmiş arama seçenekleri, sonuçların ayrıntılı bir şekilde filtrelenmesine olanak tanır.
- Sonuçlar, daha ileri analizler için dışa aktarılabilir.
Ana Sonuçlar
- Araç, kullanıcı sorgularına dayalı olarak birden fazla ilaç yeniden konumlandırma hipotezi döndürür.
- Sonuçlar, anlamlılık düzeylerine ve genetik etki büyüklüklerine göre filtrelenebilir.
- Kullanıcılar, her bir hipotez hakkında ayrıntılı bilgileri görüntüleyebilir.
- Filtreleme seçenekleri, sonuçların kullanıcı ihtiyaçlarına göre olan uygunluğunu artırır.
Sonuçlar
- RE:fine Drugs, ilaç yeniden konumlandırma araştırmaları için çok yönlü bir araçtır.
- Araştırmacıların mevcut verilerden yeni terapötik içgörüler elde etmelerini sağlar.
- Aracın esnekliği, ilaç keşfindeki çeşitli araştırma sorgularını destekler.
Sıkça Sorulan Sorular
Endüstriyel Uygulama Alanları
İlaç yeniden konumlandırma, mevcut güvenlik profillerinden ve klinik verilerden yararlanarak terapötik keşfi hızlandırır; böylece erken aşama hipotez oluşturma sürecindeki zaman ve maliyetleri azaltır. RE:fine Drugs sistemi, mekanistik ve epidemiyolojik destekle adayları önceliklendirmek için GWAS ve PheWAS verilerini entegre ederek veri odaklı hedef validasyonuna olanak tanır. Bu yaklaşım, portföy elemesi ve öncü bileşik tanımlaması için yeniden konumlandırma fırsatlarının seçilmesinde öngörüsel güveni artırır.
Biyofarma Ar-Ge'sinde Stratejik Uygulamalar
Erken Keşif ve Hedef Doğrulama
- Bilimsel Değer: İlaç-gen-hastalık triadları aracılığıyla genetik varyantları hastalık fenotipleriyle ilişkilendirerek terapötik hipotezleri sorgular.
- Operasyonel Değer: Hastalık, gen veya ilaç giriş noktalarından başlayarak yeniden kullanım adaylarının sistematik olarak araştırılmasına olanak tanır.
- Tahmin Değeri: Mekanistik belirsizliği azaltmak için literatür desteği, ilişki gücü ve istatistiksel anlamlılığı kullanarak adayları önceliklendirir.
Tarama ve Analiz Geliştirme
- Bilimsel Değer: Fenotipik veya hedef tabanlı taramalarda alt aşama doğrulamaları için biyolojik temelli hipotezler hazırlar.
- Operasyonel Değer: P-değeri, etki büyüklüğü ve literatürdeki ortak görülme sıklığına göre tekrarlanabilir filtreleme yoluyla aday seçimini standartlaştırır.
- Ölçeklenebilirlik: Filtrelenmiş sonuçların, bileşik tarama iş akışlarına ve analiz hazırlık değerlendirmelerine entegrasyonu için dışa aktarımı destekler.
Translasyonel ve Preklinik Araştırmalar
- Translasyonel Değer: Genetik olarak doğrulanmış ilaç-hastalık ilişkilerini, mekanistik risk azaltma için preklinik modellerle hizalar.
- Öngörücü Güven: Hedef doğrulamadaki karar aşamalarını (devam/durum) desteklemek için etki büyüklüğü ve replikasyon eşiklerini kullanır.
- Süreklilik: Dışa aktarılabilir ve açıklama açısından zengin veri setleri aracılığıyla, keşif aşamasındaki hipotez oluşturma ile preklinik doğrulama arasında köprü kurar.
Boru Hattı ve İş Akışı Entegrasyonu
RE:fine Drugs sistemi, veri odaklı önceliklendirme yoluyla ön aday belirleme ve preklinik doğrulama aşamalarını bilgilendiren yeniden kullanım hipotezleri oluşturarak erken keşif sürecini destekler.
- Keşif Biyolojisi: GWAS/PheWAS sinyallerini ilaç hedefleri ve hastalık endikasyonlarıyla ilişkilendirerek hipotez testlerini destekler.
- Tarama: Hücresel veya fenotipik modellerde valide edilmek üzere filtrelenmiş ve önceliklendirilmiş bileşik listeleri sunarak assay hazırlığını artırır.
- Analitik: Koşullar arası karşılaştırmaya olanak sağlamak için P-değerleri, etki büyüklükleri ve literatür metriklerini içeren kantitatif çıktılar sağlar.
- Translasyonel Araştırma: Genetik ilişkileri hastalık mekanizmalarıyla bağlayarak biyobelirteç uyumunu ve yolak validasyonunu destekler.
- Kurumsal Yeniden Kullanım: Terapötik alanlar ve keşif kampanyaları genelinde yinelemeli hipotez üretimi için yeniden kullanılabilir bir kontrol paneli görevi görür.
Operasyonel ve Kurumsal Etki
- Bilimsel Değer: Genetik olarak desteklenen ilaç-hastalık ilişkileri aracılığıyla hedef doğrulama güvenini artırır.
- Operasyonel Değer: Standartlaştırılmış filtreleme ve dışa aktarılabilir sonuç tabloları ile tekrarlanabilirliği sağlar.
- Stratejik Değer: Erken dönem yeniden konumlandırma adaylarındaki biyolojik riski azaltarak devam/dur kararlarını iyileştirir.
- Portföy Etkisi: Kanıt gücü ve veri kalitesine dayalı olarak, yeniden konumlandırma fırsatlarının riske göre ayarlanmış önceliklendirmesini sağlar.
Uygulama Hususları
- GWAS/PheWAS yorumlaması ve ilaç-hedef veritabanları konusunda aşinalık gerektirir.
- Optimum performans için genomik, fenotipik ve literatür veri kaynaklarına erişime bağlıdır.
- Tutarlı hipotez önceliklendirmesi için filtreleme kriterlerinin ekipler arası standardizasyonunu gerektirir.
- Özelleştirilebilir sorgu ve filtre ayarları aracılığıyla farklı hastalık alanlarına ve hedef sınıflarına uyarlanabilir.
- Girdi olarak kullanılan GWAS/PheWAS veri setlerinin ve ilaç anotasyon kaynaklarının eksiksizliği ve doğruluğu ile sınırlıdır.
