Kolay Hazırlık (2 Z 4 E) - Alil Asetat ile Elektronuz Alkenlerin Olefinasyonu ile Dienamidler
21 Haziran 2017
Elektron yetersiz alkenlerin allil asetat ile rutenyum katalizli olefinasyonu burada tarif edilmiştir. Bir yönlendirici grup olarak aminokarbonil kullanılarak, bu dış oksidan içermeyen protokol, ( Z , E ) -butadien iskeletlerine yeni bir sentetik yol açan yüksek verimlilik ve iyi stereo- ve bölgesel seçiciliğe sahiptir.
Bu rutenyum katalizli ve oksidan içermeyen protokolün genel amacı, yönlendirici grup olarak aminokarbonil kullanılarak elektron eksikliği olan alkenlerin olefinasyonu yoluyla Z, E-bütadienleri sentezlemektir. Alkil asetat kullanılarak alkenlerin olifinasyonu gibi CH bağlı bir işlevselleştirmedeki temel soruların yanıtlanmasına yardımcı olabilecek bu yöntem. Bu tekniğin temel avantajı, Z, E-bütadienin doğrudan akrilik amidden elde edilebilmesi ve alil asetatın katalizörde ucuz rutenyum kullanılarak antioksidan ile sonuçlanmasıdır.
Prosedürü göstermek, laboratuvarımızda yüksek lisans öğrencisi olan Chunbing Yu; Bu prosedüre başlamadan önce, sekiz mililitrelik vidalı kapaklı reaksiyon şişesini uyumlu bir manyetik karıştırma çubuğu ile 120 santigrat derecede bir fırında iki saatten fazla kurutun. Şişeyi fırından çıkardıktan sonra, kullanmadan önce inert gazla oda sıcaklığına soğutun. Analitik bir terazi kullanarak, reaksiyon şişesine 3.7 miligram rutenyum sim klorür dimer ve 13.7 miligram gümüş hekzafloroantimonat tartın.
Daha sonra, reaksiyon yoluna bir mililitre kuru 1, 2-dikoloroetan ekleyin. Analitik teraziyi kullanarak, reaksiyon şişesine 0,2 milimol akrilamid tartın. Ardından, bir mikro şırınga ile reaksiyon şişesine 43 mikrolitre alil asetat ekleyin.
Bunu takiben, reaksiyon şişesini argon ile örtün ve hemen uyumlu bir vidalı kapakla örtün. Reaksiyon karışımını oda sıcaklığında beş dakika karıştırın. Daha sonra reaksiyon karışımını 16 ila 18 saat karıştırarak bir yağ banyosunda 110 santigrat dereceye ısıtın.
Şişeyi soğuttuktan sonra, reaksiyon karışımını bir akrilamid standardıyla karşılaştırarak reaksiyonun ilerlemesini izlemek için ince tabaka kromatografisi veya TLC kullanın. TLC plakasını geliştirmek için 1:2 oranında etil asetat ve petrol eteri kullanın. Şimdi ham ürünü minimum hacimde diklorometan içinde çözün ve petrol eteri ile ıslatılmış bir silika jel kolonuna yükleyin.
Çapraz bağlanma ürünlerini, eluent olarak etil asetat ve petrol eteri karışımı kullanarak kolon kromatografisi ile ayırın. Eluent içeren ürünü bir şişeye bağladıktan sonra, çözücüyü bir döner buharlaştırıcı üzerinde buharlaştırın. Ardından, NMR spektroskopisi ile karakterizasyon için 20 ila 50 miligram ürün elde etmek için şişeyi en az iki saat yüksek vakum altına yerleştirin.
Katalizör olarak rutenyum simen klorür dimerinizi kullanarak, çeşitli katkı maddelerinin ve çözücülerin taranması da dahil olmak üzere 1, 3-bütadien'in hazırlanması için koşulların optimizasyonu burada gösterilmektedir. Reaksiyonun kapsamı, alil asetat 2a varlığında optimize edilmiş koşullara çeşitli akrilamidler gönderilerek araştırıldı. İyi oran seçiciliği ve alken seçiciliği ile mütevazı ila mükemmel verimler elde edildi.
Farklı alil türevlerinin ve dallanmış alil asetatların reaktivitesi de incelenmiştir. Alfa ve beta ikameli alil asetatlar, çapraz eşleşme için tamamen inertti. Gama ikame edilmiş alil asetat sadece eser ürün sağladı.
Diğer alil karboksilik esterler, alil asetat 2a'ya kıyasla azalmış reaktivite gösterdi. Ve alil metil karbonat 2f daha inaktifti ve% 24 verimle ürün oluşturuyordu. Reaksiyon mekanizmasını araştırmak için iki döteryum etiketli deney yapıldı.
Akrilamid 1g, asetik asit D4 varlığında standart bir katalitik sisteme tabi tutulduğunda, katyonik rutenyum türleri, bir akrilamid üzerinde Z seçici hidrojen döteryum değişimine yol açtı ve bu da tersinir bir siklometalasyon olayını gösterir. Ayrıca, moleküller arası izotopik çalışmada 3.2'lik bir kinetik izotop etkisi gözlendi, bu da olefinik karbon-hidrojen bağı metalasyon adımının muhtemelen hız belirleme adımında yer aldığını düşündürdü.
Tam transkripti görüntüleyin ve binlerce bilimsel videoya erişin
Genel Bakış
Bu makale, elektron eksikliği olan alkenlerden alil asetat kullanarak (Z,E)-butadienler sentezlemek için rutenyum katalizörlü bir olefinasyon yöntemini açıklamaktadır. Protokol, yönlendirici grup olarak aminokarbonil kullanarak, harici oksidanlara ihtiyaç duymadan yüksek verimlilik ve seçicilik sağlamaktadır.
Temel Çalışma Bileşenleri
Bilim Alanı
- Kimya
- Organik Sentez
- Kataliz
Arka Plan
- Olefinasyon, organik sentezde temel bir reaksiyondur.
- Elektronca fakir alkenler, olefinasyon için zorlu substratlardır.
- Rutenyum katalizörleri, çeşitli reaksiyonlardaki etkinlikleriyle bilinirler.
- Yönlendirici gruplar, C-H fonksiyonelleştirmede seçiciliği artırabilir.
Çalışmanın Amacı
- (Z,E)-butadienlerin sentezi için verimli bir yöntem geliştirmek.
- Olefinasyonda yönlendirici grup olarak aminokarbonil kullanmak.
- Oksidan içermeyen ve maliyet etkin bir protokol göstermek.
Kullanılan Yöntemler
- Rutenyum katalizörlü olefinasyon reaksiyonu.
- Reaktif olarak alil asetat kullanımı.
- Reaksiyon tüplerinin inert koşullar altında hazırlanması.
- Katalizör bileşenlerinin tartılması ve karıştırılması.
Temel Sonuçlar
- Akrilamid ve alil asetat kullanılarak (Z,E)-butadienlerin başarılı sentezi.
- Reaksiyonlarda gözlemlenen yüksek verim ve seçicilik.
- Yöntemin bir lisansüstü öğrencisi tarafından gösterimi.
- Katalizör olarak rutenyumun maliyet etkin kullanımı.
Sonuçlar
- Geliştirilen yöntem, (Z,E)-butadiyenler için özgün bir sentetik rota sunmaktadır.
- Yönlendirici grup olarak aminokarbonil kullanımı, reaksiyon çıktılarını iyileştirir.
- Bu protokol, C-H fonksiyonelleştirme tekniklerinde önemli bir ilerlemedir.
Sıkça Sorulan Sorular
Yönetici Endüstriyel Uygunluğu
Bu yöntem, aminokarbonil grubunu yönlendirici grup olarak kullanarak elektron eksikliği olan alkenlerden Z,E-butadienlerin doğrudan sentezlenmesini sağlamakta ve biyoaktif dien iskeletlerine yönelik adım-ekonomik bir yol sunmaktadır. Harici oksidanların ortadan kaldırılması ve düşük maliyetli rutenyum katalizinin kullanılmasıyla bu işlem, erken evre tıbbi kimyada atıkları ve operasyonel karmaşıklığı azaltır. Yüksek stereoseçicilik ve geniş substrat kapsamı, butadien içeren öncü adaylarda yapı-aktivite ilişkilerinin hızla araştırılmasını desteklemektedir.
Biyofarma Ar-Ge'sinde Stratejik Uygulamalar
Erken Keşif ve Hedef Doğrulama
- Bilimsel Değer: Hedef doğrulama analizlerinde yapı-aktivite ilişkilerini incelemek için Z,E-bütadien motiflerinin hızlı bir şekilde oluşturulmasına olanak tanır.
- Operasyonel Değer: Belirli stereoizomerlerin üretimi için oksidans içermeyen güvenilir bir protokol sağlayarak, hit-to-lead optimizasyonundaki izomer ayırma yükünü azaltır.
Tarama ve Analiz Geliştirme
- Bilimsel Değer: Yüksek saflıkta, tutarlı (Z,E)-dienamid ürünleri sağlayarak biyolojik hedeflere karşı tekrarlanabilir bileşik taramasına olanak tanır.
- Operasyonel Değer: Uygun maliyetli rutenyum katalizörü kullanır ve yüksek verimli, seçici dönüşümler aracılığıyla kromatografik saflaştırma darboğazlarının önüne geçer.
Translasyonel ve Preklinik Araştırmalar
- Bilimsel Değer: Bütadien farmakoforların hedef etkileşimini modüle ettiği preklinik aday geliştirme süreçleri için dienamid ara ürünlerinin sentezini destekler.
- Operasyonel Değer: Çeşitli N-substitüe akrilamidlerle uyumlu olup, ADME/toksisite profillemesi için analog kütüphanelerinin paralel sentezine olanak tanır.
Boru Hattı ve İş Akışı Entegrasyonu
Bu yöntem, erken keşif iş akışlarına uyum sağlayarak ön madde tanımlama için bütadien iskeletlerine hızlı erişim imkanı sunar ve tıbbi kimya programlarındaki yinelemeli tasarım-yapım-test döngülerini destekler.
- Keşif Biyolojisi: Hedef bağlanma ceplerini ve yapı-fonksiyon ilişkilerini incelemek için stereotanımlı dienamid probları sağlayarak hipotez testlerini kolaylaştırır.
- Tarama: Tutarlı bileşik kalitesi gerektiren yüksek konsantrasyonlu tarama kampanyaları için uygun, nicelendirilebilir, saf (Z,E)-dienamid çıktıları üretir.
- Analitik: NMR ve LC-MS karakterizasyonuna uygun, izole edilebilir ürünler üreterek güvenilir bileşik takibi ve saflık değerlendirmesi sağlar.
- Translasyonel Araştırma: Hastalıkla ilgili modellerde SAR araştırmaları için dienamid yapı taşları sağlayarak preklinik çalışmalarla bağlantı kurar.
- Kurumsal Yeniden Kullanım: Birden fazla projede bütadien sentezi için yeniden kullanılabilir bir katalitik platform oluşturarak yeniden optimizasyon çabasını azaltır.
Operasyonel ve Kurumsal Etki
- Bilimsel Değer: Biyoaktif dien motiflerinin stereoselektif oluşumu yoluyla öngörü güvenilirliğini artırır ve SAR yorumlamasındaki mekanistik belirsizliği azaltır.
- Operasyonel Değer: Minimum atıkla yüksek verimler ( %80'e kadar) sağlayarak malzeme verimliliğini artırır ve saflaştırma sürelerini kısaltır.
- Stratejik Değer: Hedef etkileşim çalışmaları için çeşitli bütadien analoglarına hızlı erişim sağlayarak daha hızlı karar verme (go/no-go) süreçlerini mümkün kılar.
- Portföy Etkisi: Sentetik olarak zorlayıcı dien iskeletlerine güvenilir ve ölçeklenebilir erişim yoluyla risk ayarlı önceliklendirmeyi destekler.
Uygulama Hususları
- Rutenyum katalizörlerinin ve gümüş tuzlarının kullanımı için organometalik kataliz ve havaya duyarlı teknikler konusunda uzmanlık gerektirir.
- İnert atmosfer kapasitesi (argon veya azot) ve 110 °C'de 16–18 saat boyunca yağ banyosu ile ısıtma imkanı gereklidir.
- Reaksiyon takibi ve ürün saflaştırması için analitik TLC ve kolon kromatografisi altyapısına erişim gerektirir.
- Gama-substitüe allyl asetatların düşük reaktivite göstermesi nedeniyle, substrat kapsamı kısıtlamalarının dikkate alınmasını gerektirir.
- Laboratuvarlar arasında tutarlı sonuçlar elde etmek için çözücünün (DCE) ve katalizör yüklemesinin ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ %3 mol, AgSbF₆ %20 mol) optimizasyonunu gerektirir.
