Geçiş Metal Kataliz Kullanarak Ketonların Mikrodalga Destekli Doğrudan Heteroarylasyon

Bu protokol, bir ketonun alfa karbonuna doğrudan heteroaryl bir parça takmak için mikrodalga ışınlama ve paladyum katalizörü kullanmaktadır. Bu tekniğin en büyük avantajı tıbbi kimya taraması için heteroaryl bir bileşiğin hızlı bir şekilde inşası, katalizör yardımcı geliştirme ve tandem organik reaksiyon keşfidir. Araştırmamızın uzun vadeli etkisi hormon reseptörü pozitif meme kanseri için potansiyel bir tedavi olarak kullanılmak üzere etkili bir aromataz inhibitörü sentezidir.

Hatalar büyük olasılıkla torpido glove kutusunu kullanırken dökülmeleri gelir, bu yüzden bizim tavsiyemiz zaman ayırın, reaksiyon başarılı olmak için hızlı bir hız gerektirmez gibi. Gerekli reaktifleri ve malzemeleri torpido kutusuna taşıyın. Tünemiş eldiven kutusunun içinde, doğrudan dört mililitrelik mikrodalga reaksiyon şişeiçine sodyum tert-butoksit 115 miligram ağırlığında.

Mikrodalga reaksiyon şişeiçine gazdan arındırılmış toluen bir mililitre eklemek için cam bir pipet kullanın. XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst dokuz miligram ağırlığında ve mikrodalga şişe içine ekleyin. Katalizörün tam transferini sağlamak için spatulayı şişedeki çözeltiye batırın ve girdap.

Daha sonra, mikrodalga şişe içine astofenon 64.4 mikrolitre eklemek için uygun bir mikrolitre şırınga kullanın. Tartmak 103 miligram 3-iodopyridine ve mikrodalga şişe içine ekleyin. Daha sonra, toplam reaksiyon karışımı yaklaşık üç mililitre böylece gazdan arındırılmış toluen başka bir mililitre ekleyin.

Mührü ve kapağı dikkatlice hizalayın ve mikrodalga reaksiyon şişesinin üzerine koyun. Sıkı vida. Eldiven kutusundaki kimyasalları, malzemeleri ve çöpleri çıkar.

Monte edilmiş reaksiyon şişesini mikrodalga reaktörüne götürün ve rotorüzerindeki silikon karbür plakanın üzerine yerleştirin. Birden fazla reaksiyon şişeleri için, rotor üzerindeki dört silikon karbür plakaları arasında eşit olarak yerleştirin. Kızılötesi sensör sıcaklık limitini 113 santigrat dereceye ayarlayın, bu da 130 santigrat derecedeki gerçek reaksiyon sıcaklığına karşılık gelir.

Program mikrodalga güç ve her adım için zaman el yazmasına göre. Reaksiyonu mikrodalga ışınlama altında çalıştırın. Gerçek reaksiyon süresini ve sıcaklığını kaydedin.

Mikrodalga reaksiyon şişeortam sıcaklığına soğuduktan sonra, reaksiyon karışımını ayırıcı bir huniye aktarın ve en az miktarda etil asetat la çalkalayın. İki mililitre doymuş amonyum klorür ve on mililitre etil asetat'ı ayırıcı huniye ekleyin ve karıştırmak için sallayın. Beş dakika razı olmak için bir raf üzerinde ayırıcı huni yerleştirin.

Sulu tabakadrenaj için vana açın, sonra üst organik tabaka ayırmak ve temiz, kuru bir kabın içinde kaydedin. Etil asetat on mililitre ekleyerek ekstraksiyon tekrarlayın iki kez daha, ve organik katmanları birleştirir. Kurutma ve döner buharlaşma sonra, şekil, renk ve ham ürünün kütlesi kaydedin.

Otomatik flaş kromatografisini kullanarak son ürünü doğrulayın. İlk olarak, bir yuvarlak alt şişesinde aseton bir ila iki mililitre ham ürün eritin, bir bulamaç yapmak için silika jel 1,5 gram ilave izledi. Ürün silika jel yüklenir, böylece çok dikkatli bir şekilde aseton kaldırarak, yaklaşık beş dakika boyunca döner buharlaşma gerçekleştirin.

Ortaya çıkan silika jeli boş bir flaş kromatografi yükleme kartuşuna aktarın. Otomatik MPLC sistemi için yükleme kartuşu, önceden paketlenmiş kolon, test tüpü rafı ve çözücü hatlarını monte edin. MPLC sistemi için çözücü degradesini ve diğer parametreleri ayarlayın ve flaş kromatografisini çalıştırın.

Bir yuvarlak alt şişede istenilen MPLC fraksiyonları birleştirin ve saf ürün toplamak için bir döner buharlaşma aparatı üzerinde çözücü buharlaştırmak. Artık çözücüü çıkarmak için saflaştırılmış ürünü yüksek vakum altında en az bir saat kurulayın. Sonra, son saflaştırılmış ürünün beş ila 10 miligram ağırlığında.

0,75 mililitre deuterated kloroform veya diğer uygun deuterated çözücü çözün. Ve bir proton NMR spektrumu alın. Bu etkili mikrodalga destekli protokol kullanılarak ketonların doğrudan alfa-karbon heteroarylasyonunu gerçekleştirilmiştir.

Örneğin, bileşik 1A sentezlendi ve soluk sarı bileşik olarak izole edildi. Proton ve karbon-13 NMR spektrumları burada gösterilmiştir. Proton spektrumundaki delta 4.26 ppm'de iki protonlu tekli sinyalin varlığı keton ile heteroyerl halid arasındaki başarılı karbon-karbon bağlantısını doğruladı.

Etil asetat ve heksans çözücü sisteme dayalı saflaştırma, bileşiklerin bir azotla çok iyi bir şekilde izolasyonuna olanak sağlamıştır. Bu yöntem iki veya daha fazla azot atomu olan bileşikler için kullanıldığında, daha hızlı elüm elde etmek için metanol ve metilen klorür çözücü sistemi kullanılmalıdır. Unutulmaması gereken en önemli şey, başta katalizör olmak üzere tüm reaktiflerin doğru ve eksiksiz transferini sağlamaktır.

Bu teknik, araştırmacıların farmasötik reaktiflerin keşfi için paralel sentez yapmalarını ve doğal ürün sentezi için domino yaklaşımını geliştirmelerini sağlar.