Alfa-Amino Asitlerle Gösterilen Hesaplamalı Kimyasal Kütüphanelerin Kürasyonu
13 Nisan 2022
Bu protokolün amacı, açık kaynaklı yazılım kullanarak küçük moleküllü yapı kütüphanelerini verimli bir şekilde oluşturmak ve küratörlüğünü yapmaktır.
Protokolümüz, açık kaynaklı yazılımın herhangi bir araştırmacının hesaplamalı bir yapı kütüphanesi oluşturmasına ve küratörlüğünü yapmasına nasıl izin verebileceğini göstermektedir. Bu protokollerin çekiciliği, açıklığı ve esnekliğinden kaynaklanmaktadır. Herkes bunu kullanabilir ve kendi araştırma sorusuna uyacak şekilde değiştirebilir.
Bu protokolün versiyonları, ilaç keşif uygulamalarına uygulanabilir ve hızlı bir şekilde siliko tarama için özel yapı kütüphaneleri oluşturabilir. Protokol adım adım açıklanmasına rağmen, kullanıcılar Java veya temel kodlamaya aşina değillerse, protokolü uygulamadan önce bunlara bakabilirler. Proje için yeni bir dizin oluşturarak başlayın.
Kolay erişim için tüm dosyaları ve yürütülebilir dosyaları bu dizine yerleştirin. Maygen'in en son sürümünü kavanoz dosyası olarak ve paket yönetim yazılımı Anaconda olarak indirin. Windows sistemlerinde Anaconda istemini arayın ve çalıştırmak için ortaya çıkan kısayola tıklayın.
Anaconda'da bir RDKit ortamı oluşturmak ve RDKit'i ortama indirmek için ekranda gösterilen komutu yazın, çalıştırmak için enter tuşuna basın ve yükleme sırasında ortaya çıkan sorulara evet yanıtını verin. Ardından, Jupyter Not Defterlerini ve substrat desenlerinin metin dosyalarını ek dosyalardan bir ila beş arasında indirin. Komut isteminde, maygen'i içeren dizine gidin.
jar yürütülebilir dosyası. İlgilenilen her kimyasal formül için Maygen'i çalıştırmak için ekranda gösterilen komutu kullanın. Formül ayrık formül yerine bulanık bir formülse, kısa çizgi F bayrağını tire bulanık bayrağıyla değiştirin ve tüm öğe aralıklarını parantez içine alın.
Bir Anaconda isteminde, Jupyter Not Defterlerini içeren klasöre gidin ve RDKit ortamını etkinleştirin. İndirilen not defterleri RDKit gerektirir. Bu nedenle, bu protokolde gelecekteki herhangi bir kullanımları, RDKit ortamında açılmalarını gerektirecektir.
Ardından, alt yapı filtrelemesi için Jupyter Not Defteri'ni açın ve boşluk içeriyorsa dosya adını tırnak içinde kapatın. Not defterinin başlangıcındaki belirlenen hücreye, giriş sdf dosyasının tam dosya yolunu girin. İstenen sdf çıktı dosyasının tam dosya yolu ve hatalı liste dosyasının dize olarak dosya yolu.
Filtrelenmiş kitaplıktaki bazı alt yapıların veya iyi bir listenin korunması gerekiyorsa, bu alt yapılar için SMARTS desenlerinden oluşan bir txt dosyası oluşturun ve iyi liste dosyası yolunu not defterinin başında belirtilen satıra yerleştirin. En üstteki menüden çekirdeği seçin, not defteri çekirdeğini yeniden başlatmak ve tüm hücreleri çalıştırmak için tümünü yeniden başlatın ve çalıştırın. Belirtilen çıktı klasöründe istenen ada sahip bir sdf dosyası oluşturulacaktır.
Maygen tarafından oluşturulan her yapı dosyası için bu adımları yineleyin. Pseudoatom değişimi için bir Anaconda istemi açın, Jupyter Not Defterlerini içeren klasöre gidin ve RDKit ortamını etkinleştirin. Ardından, psödoatom değişimi için Jupyter Not Defteri'ni açın.
Not defterinin başlangıcındaki belirlenen hücreye, giriş sdf dosyasının tam dosya yolunu ve istenen sdf çıktı dosyasının tam dosya yolunu dize olarak girin. Not defteri çekirdeğini yeniden başlatın ve belirtilen çıktı klasöründe istenen ada sahip bir sdf dosyası almak için tüm hücreleri çalıştırın. Benzer şekilde, amino asit N ve C termini kapağı için bir Anaconda istemi açın.
Jupyter Not Defterlerini içeren klasöre gidin ve RDKit ortamını etkinleştirin. Amino asit kapağı için Jupyter Notebook açın. Not defterinin başlangıcındaki belirlenen hücreye, giriş sdf dosyasının tam dosya yolunu ve istenen sdf çıktı dosyasının tam dosya yolunu dize olarak girin.
Not defteri çekirdeğini yeniden başlatın ve belirtilen çıktı klasöründe istenen ada sahip bir sdf dosyası almak için tüm hücreleri çalıştırın. Tanımlayıcı oluşturma için, tanımlayıcıların hesaplanacağı tüm sdf dosyalarını tek bir klasöre yerleştirin. Ardından PaDEL tanımlayıcısını indirin, sıkıştırmasını açın ve bu klasöre çıkarın.
Bir komut istemi açın, PaDEL tanımlayıcı jar dosyasını içeren klasöre gidin ve toplanan sdf dosyaları için PaDEL tanımlayıcısını çalıştırın. Tüm filtrelenmiş amino asit kütüphanelerinin kimyasal uzayı burada gösterilmiştir. Siyah belirteçler kükürtsüz kütüphanelerdeki amino asitleri, sarı belirteçler ise kükürtle zenginleştirilmiş kütüphanelerdeki amino asitleri temsil eder.
Burada, VAIL ve VAIL_S kütüphaneleri dairelerle temsil edilir. DEST ve DEST_S kütüphaneleri karelerle temsil edilir. Proline ve Pro S kütüphaneleri üçgenlerle temsil edilir ve yıldızlar kodlanmış amino asitleri temsil eder.
Olası log P değerlerinin aralığı, hidrofilik yan zincirlerden açıkça yoksun olan kütüphanelerde bile moleküler hacimle birlikte artar. Hidrokarbon yan zincirleri olan kodlanmış amino asitler, kendi kütüphanelerinden karşılaştırılabilir bir hacme sahip diğer amino asitlerin çoğundan daha hidrofobiktir. Bu, benzer ciltlere sahip VAILS kütüphanesinin diğer üyelerine kıyasla metiyoninin ısrar etmesi için de geçerlidir.
Hidroksil yan zincirleri olan kodlanmış amino asitler, Aspartik asit ile DEST kütüphanesinin en küçük üyeleri arasındaydı ve Aspartik asit sadece üç Anine'den biraz daha büyüktü. Temsil edilen resim, kükürtlü ve kükürtsüz kütüphanelerin ortalama Van der Waal hacimlerini göstermektedir. Kükürt ikamesi, tüm kütüphanelerde moleküler hacimde hafif bir artışa neden oldu.
Kükürtlü ve kükürtsüz kütüphanelerin ortalama bölme katsayısı değerleri burada gösterilmiştir. Kükürt ikamesinin log P üzerindeki etkisi, hacim kadar homojen değildir. Temsili görüntü, üç değerlikli bir psödoatomun Maygen yapı üretimi üzerindeki etkilerini göstermektedir.
Yapı üretiminde bir psödoatom kullanmak, bu yapıları üretmek için gereken toplam sürede yaklaşık üç büyüklük sırası ile üretilen yapıların sayısını bir ila iki büyüklük sırasına göre azalttı. Bu protokolü takiben, araştırmacıların ihtiyaçlarına göre gelecekte ek işlevler entegre edilebilir. Örneğin, işlem sonrası adımdan kaçınmak için alt yapı filtrelerini Maygen'e entegre edebilirsiniz.
Kütüphane oluşturma, küratörlüğü ve modifikasyonu. Bu genel süreç, diğer moleküler yapıları ve modifikasyonları bazı kodlama bilgileriyle barındırabilir, bu da araştırmacıların alfa amino asitlerin ötesindeki hesaplama kütüphanelerini keşfetmelerini sağlar. Bu protokol, araştırmacıların yaşamın kökenleri alanındaki hesaplama çalışmalarını geliştirmelerine yardımcı olacaktır.
Açık kaynak araç setleri bu çabalara büyük ölçüde yardımcı olacaktır.
Genel Bakış
Bu protokol, küçük molekül yapı kütüphanelerini oluşturmak ve yönetmek için açık kaynak yazılım kullanımını özetlemektedir. İlaç keşfindeki araştırmacılar için esneklik ve erişilebilirliği vurgulamaktadır.
Çalışmanın Temel Bileşenleri
Bilim Alanı
- Hesaplamalı Kimya
- İlaç Keşfi
- Yazılım Geliştirme
Arka Plan
- Açık kaynak yazılım, belirli araştırma ihtiyaçlarına göre özelleştirme sağlar.
- Protokol, ilaç keşfindeki çeşitli uygulamalar için uyarlanabilir.
- Etkili uygulama için temel kodlama bilgisi gerekebilir.
- Strüktür oluşturma için Maygen ve RDKit gibi araçlar kullanılır.
Çalışmanın Amacı
- Strüktür kütüphaneleri oluşturmak için adım adım bir rehber sağlamak.
- İlaç keşfi için in silico taramayı kolaylaştırmak.
- Araştırmacıların ihtiyaçlarına göre protokolleri değiştirmelerine izin vermek.
Kullanılan Yöntemler
- Bir proje dizini oluşturmak ve dosyaları düzenlemek.
- RDKit ortamını kurmak için Anaconda kullanmak.
- Kimyasal formül oluşturmak için Maygen'i çalıştırmak.
- Altyapı filtreleme ve tanımlayıcı oluşturma için Jupyter Notebooks'ü kullanmak.
Ana Sonuçlar
- Çeşitli kimyasal yapılar için sdf dosyaları oluşturuldu.
- Moleküler hacimdeki kükürt ikamesinin etkisi gösterildi.
- Psödoatom kullanımının yapı oluşturmayı nasıl hızlandırabileceği gösterildi.
- Kütüphanelerdeki amino asitlerin hidrofobisitesi hakkında içgörüler sağlandı.
Sonuçlar
- Protokol, kullanıcı ihtiyaçlarına göre gelecekteki gelişmeler için uyarlanabilir.
- Ek işlevsellik entegrasyonu, kodlama bilgisi ile mümkündür.
- Araştırmacılar için verimli kütüphane oluşturma ve yönetimini kolaylaştırır.
Sıkça Sorulan Sorular
Executive Industry Relevance
Open-source computational chemical library curation enables rapid, cost-effective expansion of virtual screening collections for early drug discovery. Flexible structure generation and curation workflows support hypothesis-driven compound selection and portfolio diversification. This capability enhances predictive confidence and accelerates lead identification by providing tailored, high-quality libraries for in silico evaluation.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables exhaustive enumeration of chemical space for target-focused library design.
- Supports mechanistic de-risking by generating diverse analogs for pathway interrogation.
- Facilitates rapid hypothesis testing through customizable compound sets.
Screening & Assay Development
- Prepares curated, filtered libraries optimized for virtual and experimental screening workflows.
- Standardizes compound selection criteria using cheminformatics filters and descriptors.
- Enables reproducible library generation for cross-project comparability and scalability.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational libraries with disease-relevant chemical features for translational continuity.
- Supports risk-adjusted advancement by enabling early assessment of physicochemical properties.
- Provides a foundation for biomarker-aligned compound selection when supported by downstream data.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, supporting both hypothesis-driven exploration and scalable screening readiness.
- Discovery Biology: Expands accessible chemical space for target validation and mechanistic studies.
- Screening: Delivers curated, descriptor-rich libraries for reliable in silico and experimental evaluation.
- Analytics: Generates quantitative molecular descriptors to inform compound prioritization.
- Translational Research: Enables continuity by aligning computational libraries with evolving project needs.
- Enterprise Reuse: Provides a flexible, open-source workflow adaptable across therapeutic areas and research questions.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in early-stage discovery.
- Operational Value: Standardizes and automates library curation for reproducibility and scalability.
- Strategic Value: Improves go/no-go decision quality and capital efficiency by enabling rapid library iteration.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and broadens chemical diversity for pipeline advancement.
Implementation Considerations
- Requires basic coding proficiency and familiarity with cheminformatics tools.
- Depends on open-source software such as Maygen, RDKit, and Jupyter Notebooks.
- Needs computational infrastructure for structure generation and descriptor calculation.
- Demands cross-team standardization of filtering and curation criteria for enterprise use.
- Adaptable to various molecular classes and research objectives with appropriate customization.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Introduction
0:49
Software and File Downloads
1:42
Structure Generation Using MAYGEN
2:11
Filter Compounds with Undesired Substructures
3:31
Additional Structure Modifications and Descriptor Generation
5:22
Results: Chemical Space of All Filtered Amino Acid Libraries, Mean van der Waals Volumes and Mean XLogP Values of Libraries with and without Sulfur, and Effects of a Trivalent Pseudoatom on MAYGEN Structure Generation
7:22
Conclusion
