Suzuki Çapraz Bağlama ve Alken Borakarboksilasyon Reaksiyonları ile Borillenmiş Bir İbuprofen Türevinin Sentezi

Bu protokol, geleneksel tezgah üstü kimyasını kullanarak ve azot dolgulu bir torpido gözüne ihtiyaç duymadan iki adımda orta verime sahip yeni bir bora-ibuprofen türevini sentezlemek için kolay bir yol sağlar. Oksilasyon protokollerinin tandem çapraz bağlama ve bakır katalizörlü çalışması, çeşitli alfa ikame edilmiş ve ikame edilmemiş stiren türevlerine uygulanabilir. Tarif edilen sulu çalışmayı kullanarak bora-ibuprofen'i saflaştırmak zor olabilir.

Bazen, saflaştırmadan sonra iz ve saflıklar kalacaktır. Gerekirse, bir veya daha fazla yeniden kristalleştirme bu eser safsızlıkları giderecektir. Manyetik bir karıştırma çubuğu içeren 40 mililitrelik bir sintilasyon şişesine paladyum tetrakistriphenylphosphine ve susuz potasyum karbonat ekleyerek Suzuki çapraz bağlanma yoluyla 4-izobütilstiren sentezlemeye başlayın.

Şişeyi bir basınç tahliye kapağı ile kapatın ve reaksiyon karışımını iki dakika boyunca argon ile temizlemeden önce şişeyi tamamen elektrik bandı kullanarak kapsülleyin. Daha sonra şişeye bir bromo-4-izobütilbenzen ekleyin, ardından sürekli argon akışına sahip bir çözücü saflaştırma sisteminden elde edilen susuz tetrahidrofuran ekleyin ve manyetik karıştırmaya başlayın. Daha sonra, reaksiyon karışımına argon sparged deiyonize su ve vinilboronik asit pinacol ester ekleyin.

Reaksiyon karışımını argon ile beş dakika boyunca temizleyin. Temizleme bittikten sonra, reaksiyon karışımını 24 saat boyunca 85 santigrat derecede karıştıran bir sıcak plaka üzerinde ısıtın. Reaksiyonun 24 saat sonra tamamlanmasını sağlamak için, reaksiyon karışımından küçük bir aliquot çıkarın.

İki mililitre diklorometan ile seyreltin ve hekzan kullanarak ince tabaka kromatografisi yapın. TLC ile reaktant tüketiminin doğrulanması üzerine, reaksiyon karışımını 125 mililitrelik bir ayırıcı huniye ekleyin, ardından 30 mililitre deiyonize su ilavesi yapın. Şimdi, üç kez beş mililitre diklorometan ile ekstraksiyon yapın ve organik ekstraktları 125 mililitrelik bir Erlenmyer şişesinde birleştirin.

Sulu tabakayı atın. Kombine organik ekstraktları 125 mililitrelik bir ayırıcı huniye aktarın ve 30 mililitre tuzlu su ile yıkayın. Organik tabakayı ayrı bir 125 mililitrelik Erlenmyer şişesine aktardıktan sonra, beş gram sodyum sülfatla karıştırın ve şişeyi en az 20 saniye boyunca döndürün.

Çözeltiyi 125 mililitrelik bir filtre şişesine vakumlamak için bir Buchner hunisi kullanın. Soluk sarı viskoz bir yağ üretilene kadar vakum uygulayarak filtratı 100 mililitrelik yuvarlak tabanlı bir şişede yoğunlaştırın. Saf 4-izobütilstiren elde etmek için, ham ürünü, elüent olarak% 100 heksan kullanarak kolon kromatografisi ile saflaştırın.

Bora-ibuprofen'i 4-izobütilstirenden sentezlemek için, manyetik bir karıştırma çubuğu içeren 40 mililitrelik bir parıltı şişesine N, N disikloheksil-imidazolyum klorür ve sodyum üçüncül-butoksit ekleyin. Şişeyi hava geçirmez bir septumla kapatın ve hemen beş dakika boyunca argon ile temizleyin. Şimdi, bir şırınga kullanarak, ligand ve baz karışımını içeren sintilasyon şişesine 20 mililitre susuz ve gazdan arındırılmış tetrahidrofuran ekleyin.

Elde edilen çözeltiyi beş dakika boyunca argon ile temizledikten sonra 30 dakika daha karıştırın. Bu arada, manyetik bir karıştırma çubuğu içeren başka bir 40 mililitrelik parıltı şişesine dikkatlice 119 miligram cupric klorür ekleyin. Hava geçirmez bir septumla kapatın ve şişeyi hemen beş dakika boyunca argon ile temizleyin.

30 dakika karıştırdıktan sonra, ligand çözeltisini pozitif bir argon akışı altında cupric klorür içeren sintilasyon şişesine aktarın. Katalizörü oluşturmak için elde edilen çözeltiyi bir saat karıştırın. Manyetik bir karıştırma çubuğu içeren 500 mililitrelik yuvarlak tabanlı bir şişede, 5.08 gram bis (pinacolato) diboron ekleyin.

Şişeyi düzgün bir şekilde kapatın ve beş dakika boyunca argon ile temizlemeden önce şişeye 140 mililitre THF ve 1.8 mililitre 4-izobütilstiren ekleyin. Ardından hemen yuvarlak tabanlı şişeyi kemik-kuru karbondioksit ile temizleyin. Katalizör çözeltisini yaklaşık 30 saniye boyunca yavaşça ekleyin ve reaksiyonu 16 saat boyunca ortam sıcaklığında karıştırmadan önce 15 dakika boyunca kemik-kuru karbondioksit ile temizlemeye devam edin.

Reaksiyonun tamamlanmasından sonra, karışımı vakum altında 15 ila 30 dakika konsantre edin, ardından 30 mililitre 1-Molar sulu hidroklorik asit ile asitleştirin. Daha sonra asitleştirilmiş reaksiyon karışımına 50 mililitre dietil eter ekleyin ve çözeltiyi 500 mililitrelik bir ayırıcı huniye aktarmadan önce 10 saniye boyunca döndürün. Organik ve sulu tabakaları ayırın ve sulu tabakayı bir litrelik bir Erlenmyer şişesine ekleyin.

Organik tabakayı 50 mililitre doymuş sodyum bikarbonat ile sekiz kez ekstrakte edin ve sulu ekstraktları ayrı bir litrelik Erlenmyer şişesine aktarın. Kombine sulu ekstraktı 12-Molar hidroklorik asit ile yavaşça ve dikkatlice asitleştirin ve çözeltiyi temiz bir 500 mililitrelik ayırıcı huniye aktarın. Sulu çözeltiyi 50 mililitre diklorometan ile sekiz kez ekstrakte edin.

Organik ekstraktları temiz bir litrelik Erlenmyer şişesine aktarın ve organik ekstraktlara 50 gram sodyum sülfat ekleyin ve şişeyi 20 saniye boyunca döndürün. Daha sonra, çözeltiyi bir Buchner hunisinden süzün ve filtratı vakum altında konsantre etmek için yuvarlak tabanlı bir şişeye aktarmadan önce temiz bir 1000 mililitrelik filtreleme şişesinde toplayın. Kalıntıyı 10 mililitre HPLC-Grade heptanda çözün ve saf yeniden kristalize bora-ibuprofen üretmek için gece boyunca 20 santigrat derece dondurucuda saklayın.

Tarif edilen sentez protokolü,% 89 verim ile güvenilir bir şekilde 4-izobütilstiren üretti. Bora-ibuprofen'in tezgah üstü sentezi için verimin% 59 olduğu tespit edilirken, 4-izobütil stirenin proton NMR spektrumu, monosübstitüe stiren türevlerinin bir imzası olan AMX bölünmesini gösterdi. Rezonanslar 5.17 ppm'de bir doublet, 5.69 ppm'de başka bir double ve 6.62 ila 6.78 ppm'de bir doublet double olarak ortaya çıktı.

Diğer bir karakteristik özellik, 2.37 ila 2.52 ppm'de bir nonet olarak görünen izobütilmetan protonu, karşılık gelen metil grupları 0.89 ppm'de idi. 4-izobütilstirenin 13 C-NMR spektrumunda gözlenen dokuz rezonans da yapısıyla iyi bir uyum içindeydi. Bora-ibuprofenin proton-NMR spektrumu, karakteristik ABX bölünme paternini gösterdi.

A ve B rezonansları 1.53 ve 1.29 ppm'de çiftlerin bir çifti olarak ortaya çıkarken, X rezonansı 3.82 ppm'de ortaya çıktı. Bora-ibuprofenin 13-C-NMR spektrumu, bora bağlı dört kutuplu genişlemiş bir karbonun göstergesi olan 16 ppm'de geniş bir sinyal gösterdi. Bir diğer önemli rezonans, serbest karboksil asit grubunun karbonil karbonuna karşılık gelen 180.8 ppm'deydi.

11-B-NMR spektrumu, üç değerlikli bir boronik esterin göstergesi olan 33.4 ppm'de tek bir geniş rezonans gösterdi. Flakon kapağının basınç salınımının uygun şekilde kapsüllenmesi, havanın veya nemin girmesini önlemek için önemlidir. Ayrıca, yeterince saf dereceli gaz halindeki karbondioksit, özellikle% 99.8 veya kemik kurusu kullanılmalıdır.

Bu teknik, şimdi karboksilik asit veya bor fonksiyonel grupları aracılığıyla işlevselleştirilebilen benzer ürünlerdeki benzersiz bora-ibuprofen'e erişim sağlar.