Name: Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:55:00.000+00:00
Duration: 5 min 21 s
Description: Öğrenin, sürekli akış reaktöründe Balz-Schiemann reaksiyonu ile aril aminlerden aril florür sentezi için ölçeklenebilir ve güvenli bir protokol. Bu yöntem ilaç endüstrisinde güvenilir üretim sağlar.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Shenzhen Bilim ve Teknoloji Programı'nın (Hibe No. KQTD20190929172447117) desteğine teşekkür ederiz.

DİKKAT: Malzeme güvenlik bilgi formlarına (MSDS) göre ilgili malzemenin uygun kimyasal kullanımı için burada açıklanan kimyasalların özelliklerini ve toksisitelerini dikkatlice kontrol edin. Kullanılan kimyasalların bazıları sağlığa zararlıdır ve özel dikkat gösterilmelidir. Solunmasından kaçının ve bu malzemelerin cildi ile temasa geçin. Lütfen tüm süreç boyunca uygun KKD'yi giyin.
1. Sürekli akış protokolü için beslemelerin hazırlanması
<ol><li>BF Satın Al3· Et2O, 8.1 mmol / mL konsantrasyonunda. Cam şişeyi 2,5 kg BF3· ile etiketleyin Et2O, Feed A olarak.</li>
	<li>Yem B olarak bir substrat 1 çözeltisi hazırlayın. mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 12.7 L tetrahidrofuran (THF) ekleyin. Karıştırıcıyı 150 rpm'de başlatın ve ardından yukarıdaki kaba dikkatlice 2-Metilpiridin-3-amin (0,5 kg) ekleyin. Tamamen çözünme olup olmadığını görsel olarak kontrol edin. Ardından karıştırıcıyı durdurun ve çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed A olarak etiketleyin. NOT: THF'nin Karl Fischer (KF) reaksiyonundaki su içeriğinin w/w ile %0,5'in altında olduğundan emin olun. Su içeriği, hidrolize OH Imp-1 gibi yan ürünlerin üretimini etkiler; bu nedenle susuz THF kullanıldı. Reaksiyon karışımının su içeriği% 1'in üzerindeyse, yan ürün yüzdesi% 5'e kadar artacaktır. % <0,5 su içeriğine sahip THF, kesinlikle susuz THF standardı için değil, normal bir standarttır.</li>
	<li>Yem C olarak bir tert-bütil nitrit çözeltisi hazırlayın Mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 10.7 L THF ekleyin. Karıştırıcıyı orta devirle başlatın ve yukarıdaki kaba tert-bütil nitrit (0,53 kg) ekleyin. 10 dakika karıştırın. Ardından çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed C olarak etiketleyin.</li>
	<li>Bir kabı 25 L heptanlı Yem D olarak etiketleyin. NOT: Heptanın KF reaksiyonundaki su içeriğinin% 0,5'in altında olduğundan emin olun. Bu protokolde heptanın oynadığı iki rol vardır: i) diazonyum ayrışma işlemi sırasında gaz akışını yavaşlatabilen diazonyum tuz bulamaçlarını seyreltmek; ve ii) ilk kez faz ayırma sırasında damıtma prosesindeki polar olmayan safsızlıkları gidermek.</li>
	<li>Bir kabı, yıkama çözeltisi olarak kullanılacak olan Feed E olarak 2 L THF ile etiketleyin.</li>
</ol>2. Sürekli akış ekipmanı kurulumu
<ol><li>9 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir mikroakış reaktörünün iki modülünü, 500 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir dinamik karıştırma tüpü reaktörünü, PTFE pompa kafalı bir sabit akış pompasını ve 316 L pompa kafasına sahip üç sabit akış pompasını hazırlayın.</li>
	<li>Ekipmanı Şekil 1'de gösterilen proses akış şemasına göre monte edin. Kullanmadan önce pompalar, boru hatları ve akış reaktörleri arasındaki tüm bağlantıların mekanik bütünlüğünü kontrol edin.</li>
	<li>Pompalar için aşağıdaki akış hızlarını ayarlayın: 23,8 mL/dak'da pompa A; 3,4 mL/dak'da B pompası; 22,8 mL/dak'da C pompası; ve 50 mL/dak'da D pompası.</li>
	<li>Ön karıştırma ve diazonyum tuzu oluşum bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını -5 °C'ye ve termal ayrışma bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını 60 °C'ye ayarlayarak sıcaklık düzenlemesini koruyun.</li>
	<li>Ekipman güvenlik kontrolü ve sızıntı testi için aşağıdaki adımları uygulayın.<ol><li>A, B, C ve D pompalarının dozaj boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.</li>
		<li>A, B, C ve D pompalarını çalıştırın. Geri basıncı yavaşça 3 bar'a kadar düzenleyin.</li>
		<li>Her pompanın stabilitesini gözlemleyin ve tüm bağlantıları, boru hatlarını ve reaktörleri herhangi bir çözücü sızıntısı açısından kontrol edin.</li>
		<li>Her bölgenin ceket giriş ve çıkış sıcaklığını ve her pompanın gerçek zamanlı giriş basıncını gözlemleyin ve hedef aralıklarda olup olmadıklarını kontrol edin.</li>
		<li>A, B, C ve D pompalarını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra durdurun.</li>
	</ol></li>
</ol>3. Sürekli akış reaksiyonu işleme
<ol><li>A, B, C ve D dozaj boru hatlarını sırasıyla A, B, C ve D pompalarına yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.</li>
	<li>A ve B pompalarını aynı anda çalıştırın ve zamanı kaydedin. C pompasını 30 sn'den sonra ve D pompasını 8 dakika sonra çalıştırın.</li>
	<li>Boşaltma boru hattını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra ürün toplama kabına yerleştirin.</li>
	<li>Her bölgenin sıcaklığını ve her pompanın basıncını gözlemleyin ve kaydedin.</li>
	<li>B Besleme pompalamasının tamamlanmasından sonra dozajlama boru hattı B'yi E Beslemesine yerleştirin.</li>
	<li>Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin. A, C ve D dozlama boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin.</li>
	<li>A, B, C ve D pompalarını yıkama işleminden 10 dakika sonra durdurun.</li>
</ol>4. Organik çözücülerin damıtılması
<ol><li>20-30 °C'de ürün toplama kabına 4 M HCl ekleyerek pH değerini 1-2'ye ayarlayın.</li>
	<li>Sulu tabakayı geçici bir kaba ayırın. NOT: pH değerini ayarlamak için 4 M HCl eklendikten sonra, kapta iki katman vardır. Ürün, alt sulu tabakada çözülebilen hidroklorür tuz formunda asitleştirilirken, bazı polar olmayan safsızlıklar üst heptan tabakasında çözüldü.</li>
	<li>Yukarıda ayrılmış sulu tabakanın pH değerini, 20-30 ° C'de% 20 NaOH sulu ekleyerek 9-10'a ayarlayın.</li>
	<li>Yukarıdaki kaba tert-bütil metil eter (5.4 L) ekleyin.</li>
	<li>Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.</li>
	<li>Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı bir kaba toplayın ve sulu tabakayı ayırıcı kaba boşaltın.</li>
	<li>Ayırıcı kaba ter-bütil metil eter (4.6 L) ekleyin.</li>
	<li>Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.</li>
	<li>Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı ayırıcı kapta tutun ve sulu tabakayı atık kabında toplayın.</li>
	<li>Ayrılan organik tabakanın ilk kısmını ayırıcı kaba ekleyin.</li>
	<li>Kombine organik fazı% 4 sitrik asitle pH 4-5'e kadar yıkayın.</li>
	<li>Yukarıdaki karışımı bölün ve organik tabakayı damıtma ekipmanına aktarın.</li>
	<li>Organik çözücüleri 1 atm ve 60 °C'de damıtın ve ardından ürünü elde etmek için 60 °C'de vakumla damıtın (25 mmHg).</li>
</ol>

<ol><li>Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Beyond+the+Balz-Schiemann+reaction%3A+The+utility+of+Tetrafluoroborates+and+Boron+Trifluoride+as+nucleophilic+fluoride+sources%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources.</a> Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).</li>
<li>Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+development+of+Aryl+Diazonium+chemistry+for+the+derivatization+of+aromatic+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds.</a> Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).</li>
<li>Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flow+chemistry%3A+Recent+developments+in+the+synthesis+of+pharmaceutical+products%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products.</a> Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).</li>
<li>Ball, N. D., Sanford, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+reactivity+of+a+Mono-%CF%83-aryl+Palladium%28iv%29+fluoride+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex.</a> Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).</li>
<li>Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+water-soluble+magnetic+nanocrystals+using+aryl+diazonium+salt+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).</li>
<li>Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+one-pot+Diazotation-Fluorodediazoniation+reaction+and+fluorine+gas+for+the+production+of+fluoronaphthyridines%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines.</a> Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).</li>
<li>Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+and+efficient+synthesis+of+4-Fluoro-1H-pyrrolo%5B2%2C3-b%5Dpyridine%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine.</a> Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).</li>
<li>Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Handling+diazonium+salts+in+flow+for+organic+and+material+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Chemistry+Frontiers%22%5BJournal%5D)">Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry.</a> Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).</li>
<li>Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+generation+of+anhydrous+diazonium+species%3A+Monolithic+microfluidic+reactors+for+the+chemistry+of+unstable+intermediates%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates.</a> Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).</li>
<li>Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+diazotization+of+aromatic+amines+with+high+acid+and+sodium+nitrite+concentrations+in+microreactors%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors.</a> Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).</li>
<li>Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Forgotten+and+forbidden+chemical+reactions+revitalised+through+continuous+flow+technology%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+%26+Biomolecular+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology.</a> Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).</li>
<li>Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Revisiting+aromatic+diazotization+and+aryl+diazonium+salts+in+continuous+flow%3A+highlighted+research+during+2001-2021%5BTitle%5D)+AND+%22Reaction+Chemistry+%26+Engineering%22%5BJournal%5D)">Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021.</a> Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).</li>
<li>Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+flow+process+for+the+syntheses+of+N-Aryl+pyrazoles%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles.</a> Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).</li>
<li>Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reactor+for+Balz-Schiemann+reaction%3A+a+new+procedure+for+the+preparation+of+aromatic+fluorides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides.</a> Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).</li>
<li>Li, B., Steven, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+flow+processes+for+the+syntheses+of+N-aryl+pyrazoles+and+diethyl+cyclopropane-cis-1%2C2-dicarboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Acs+Symposium%22%5BJournal%5D)">Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate.</a> Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).</li>
<li>Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-Flow+diazotization+for+efficient+synthesis+of+Methyl+2-%28Chlorosulfonyl%29benzoate%3A+An+example+of+inhibiting+parallel+side+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions.</a> Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).</li>
<li>Jiming, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+double+diazotization+for+the+synthesis+of+m-difluorobenzene+via+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction.</a> Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).</li>
<li>Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Continuous+kilogram-scale+process+for+the+manufacture+of+o-Difluorobenzene%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene.</a> Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).</li>
<li>Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+synthesis+of+aryl+fluorides+in+continuous+flow+through+the+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).</li>
<li>David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+improved+Balz-Schiemann+reaction+enabled+by+ionic+liquids+and+continuous+processing%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing.</a> Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).</li>
<li>He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Theoretical+study+on+thermal+safety+of+preparing+fluorobenzene+by+the+Balz-Schiemann+reaction+and+fluorodenitration+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Chemical+Health+%26+Safety%22%5BJournal%5D)">Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction.</a> Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).</li>
<li>Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparison+of+the+thermal+stabilities+of+diazonium+salts+and+their+corresponding+triazenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes.</a> Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).</li>
<li>Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+sequence+of+exothermic+and+endothermic+reactions+in+multistep+flow+synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis.</a> Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).</li>
</ol>

Bu protokoldeki yazarların hiçbirinin rakip finansal çıkarları veya çıkar çatışmaları yoktur.

Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli akış protokolü, bir mikro kanallı akış reaktörü ve dinamik olarak karıştırılmış bir akış reaktörünün bir kombinasyonu ile başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bu strateji, parti prosesine kıyasla çeşitli avantajlara sahiptir: (i) kontrollü diazonyum tuzu oluşumu ile daha güvenlidir; (ii) -20 °C'ye karşı 10 °C olan daha yüksek bir reaksiyon sıcaklığına daha uygundur; ve (iii) diazonyum ara maddesinin izolasyonu olmadan, sürekli bir proseste iki adımda daha verimlidir. Spesifik olarak, sürek...

Balz-Schiemann reaksiyonu, ArN 2 + BF4− çözücü 1,2 olmadan ısıtılarak diazonyum grubunu flor ile değiştirmek için klasik bir yöntemdir. Reaksiyon, çok çeşitli aril amin substratlarına uygulanabilir, bu da onu farmasötik veya ince kimya endüstrilerinde gelişmiş ara ürünler için sıklıkla kullanılan aril aminlerini sentezlemek için genel olarak uygulanabilir bir yaklaşım haline getirir 2,3. Ne yazık ki, Balz-Schiemann reaksiyonunda sert reaksiyon koşulları sıklıkla kullanılır ve reaksiyon potansiyel olarak patlayıcı arildiazon tuzları 4,5,6,7,8 üretir. Balz-Schiemann reaksiyonu ile ilişkili diğer zorluklar, termal ayrışma işlemi sırasında yan ürünlerin oluşumu ve mütevazı verimidir. Yan ürün oluşumunu en aza indirmek için, polar olmayan çözücülerde veya düzgün diazonyum tuzları 9,10 kullanılarak termal özverilendirme yapılabilir, bu da arildizanyum tuzlarının izole edilmesi gerektiği anlamına gelir. Bununla birlikte, aromatik aminlerin diazotizasyonu genellikle ekzotermik ve hızlıdır, bu da özellikle büyük ölçekli üretimde patlayıcı diazonyum tuzunun izolasyonu ile ilişkili bir risktir.
Son yıllarda, sürekli akış sentezi teknolojileri, Balz-Schiemann reaksiyonları11,12 ile ilişkili güvenlik sorunlarının üstesinden gelmeye yardımcı olmuştur. Aromatik aminlerin aril-klorürlere, 5-azodilere ve klorosülfonilasyona para pozisyonlarında deaminasyon için sürekli mikroreaktörler kullanılarak diazotizasyonunun bazı örnekleri olmasına rağmen, bu katkılar sadece laboratuvar ölçeğinde 13,14,15,16,17 olarak bildirilmiştir. Yu ve iş arkadaşları, aril florür18'in sentezi için sürekli bir kilo ölçekli süreç geliştirdiler. Bir akış sisteminin gelişmiş ısı ve kütle transferinin hem diazotizasyon işlemine hem de florlama işlemine fayda sağlayacağını göstermiştir. Bununla birlikte, iki ayrı sürekli akış reaktörü kullandılar; bu nedenle diazotizasyon ve termal ayrışma süreçleri ayrı ayrı araştırılmıştır. Buchwald ve iş arkadaşları19 tarafından daha fazla katkı yayınlandı ve burada ürün oluşumu SN2Ar veya SN1 mekanizmasından geçiyorsa, florür kaynağının konsantrasyonunu artırarak verimin artırılabileceği hipotezini sundular. Diazonyum tuzlarının sürekli ve kontrollü bir şekilde üretildiği ve tüketildiği akıştan sürekli karıştırılmış tank reaktörü (CSTR) hibrit prosesini geliştirdiler. Bununla birlikte, bir CSTR'nin ısı ve kütle transfer verimliliği, bir tüp akış reaktörü olarak yeterince iyi değildir ve büyük ölçekli üretimde patlayıcı diyazonyum tuzları ile büyük bir CSTR'nin kullanılması beklenemez. Daha sonra, Naber ve iş arkadaşları, 2,6-diaminopurin20'den 2-floroadenin sentezlemek için tamamen sürekli bir akış süreci geliştirdiler. Ekzotermik Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli bir akış şekilde kontrol edilmesinin daha kolay olduğunu ve akış reaktörünün boru boyutlarının ısı transferi ve sıcaklık kontrol yönlerini etkileyeceğini bulmuşlardır - büyük boyutlu bir tüp reaktörü olumlu bir iyileşme göstermektedir. Bununla birlikte, tüp reaktörünün ölçeklendirilmiş etkisi dikkate değer olacaktır ve polar aril diazonyum tuzunun organik çözücülerdeki zayıf çözünürlüğü, tıkanma riski ile karşı karşıya olan statik tüp reaktörleri için zahmetlidir. Kayda değer ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyonlarıyla ilgili hala bazı sorunlar vardır. Bu nedenle, aril-florürlere hızlı ve ölçeklenebilir erişim sağlayacak gelişmiş bir protokolün geliştirilmesi hala önemlidir.
Büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyon işleme ile ilgili zorluklar şunları içerir: (i) birikmiş bir diazonyum ara maddesinin kısa bir süre boyunca termal kararsızlığı21; (ii) uzun işlem süreleri; ve (iii) diyazonyum floroboratta düzgün olmayan ısıtma veya suyun varlığı, kontrol edilemeyen termal ayrışmaya ve artan yan ürün oluşumuna yol açar22,23. Ek olarak (iv) bazı akış işleme modlarında, düşük çözünürlüğü14 nedeniyle diazonyum ara ürününün izolasyonu hala gereklidir, bu da daha sonra kontrolsüz bir oran ayrışma reaksiyonuna beslenir. Büyük miktarda sıralı diazonyum tuzu işleme riski önlenemez. Bu nedenle, yukarıda belirtilen sorunları çözmek ve kararsız diazonyum türlerinin hem birikmesini hem de izolasyonunu önlemek için sürekli bir akış stratejisi geliştirmede önemli faydalar vardır.
İlaçlarda kimyasalların doğası gereği daha güvenli bir şekilde üretilmesi için, grubumuz çok adımlı sürekli akış teknolojisine odaklanmıştır. Bu çalışmada, bu teknolojiyi kilogram ölçeğinde Balz-Schiemann sentezine, aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıracak ve aynı zamanda verimli florlamayı kolaylaştıracak şekilde uyguluyoruz.

<table><tbody><tr><td>2-Metilpiridin-3-amin</td><td>Raffles Pharmatech Co. Ltd</td><td>C2021236-SM5-H221538-008</td><td>HPLC: %>98, KF & le ile Su; % 0.5</td></tr> <tr><td>316L pistonlu sabit akış pompası</td><td>Oushisheng (Pekin) Technology Co., Ltd</td><td>DP-S200</td><td></td></tr><tr><td>BF3. Et2O</td><td>Whmall.com</td><td>B802217</td><td></td></tr><tr><td>Sitrik asit</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>G83162G</td><td></td></tr><tr><td>con. HCl</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1270110101601M&nbsp; &nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Dinamik olarak karışık akışlı reaktör</td><td>Autichem Ltd</td><td>DM500</td><td>316L reator, 500 mL iç hacimli</td></tr>, <tr><td>Heptan</td><td>Shenzhen Huachang</td>, <td>HCH606</td><td>KF & le tarafından su; % 0.5</td></tr> <tr><td>Mikro akış reaktörü</td><td>Corning Reactor Technology Co., Ltd</td><td>9 mL iç hacimli</td><td>G1 Galss AFR</td> Cam modülü</tr><tr><td>PTFE pistonlu sabit akış pompası</td><td>Sanotac Çin</td><td>MPF1002C</td><td></td></tr><tr><td>Sodyum hidroksit</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1010310101700</td><td></td></tr><tr><td>tert-Bütil metil eter</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>01153694</td><td></td></tr><tr><td>tert-Bütil nitrit</td><td>Whmall.com</td><td>XS22030900060</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td></td><td>1152930 KF & le tarafından su; %0,5</td></tr></tbody></table>

sürekli akış reaktöründe Ölçeklenebilir bir balz-schiemann reaksiyon protokolü

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

Aromatik florürlere olan talep, farmasötik ve ince kimya endüstrilerinde giderek artmaktadır. Balz-Schiemann reaksiyonu, diazonyum tetrafloroborat ara ürünlerinin hazırlanması ve dönüştürülmesi yoluyla aril aminlerden aril florürlerin hazırlanması için basit bir stratejidir. Bununla birlikte, ölçek büyütme sırasında aril diazonyum tuzlarının işlenmesinde önemli güvenlik riskleri mevcuttur. Tehlikeyi en aza indirmek için, verimli florlamayı kolaylaştırırken aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıran bir kilogram ölçeğinde başarıyla gerçekleştirilen sürekli bir akış protokolü sunuyoruz. Diazotizasyon işlemi, 10 dakikalık bir ikamet süresi ile 10 ° C'de gerçekleştirildi, ardından yaklaşık% 70 verim ile 5.4 s'lik bir ikamet süresine sahip 60 ° C'de bir florlama işlemi gerçekleştirildi. Bu çok adımlı sürekli akış sistemi tanıtılarak reaksiyon süresi önemli ölçüde azaltılmıştır.

Model reaksiyonu Şekil 2'de gösterilmiştir. 2-Metilpiridin-3-amin (Şekil 2'deki bileşik 1), Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla 2-metilpiridin-3-florür (Şekil 2'deki bileşik 3) hazırlamak için başlangıç malzemesi olarak seçildi. Deneysel parametreler, değişen reaksiyon sıcaklığı ve ikamet süresi ile sistematik olarak araştırılmıştır. Yem A, THF'de 0.35 M 2-metilpiridin-3-amindir. B beslemesi saf BF3· Et2...

Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla bir aril aminikten bir aril florürü sentezlemek için ayrıntılı bir ölçeklenebilir sürekli akış protokolü sunulur.

Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Protokolümüz, aril amidden aril florürün sürekli akış halinde hazırlanması için basit bir stratejidir. Güvenli, kontrol edilebilir ve verimlidir. Bu önlem, güvenli ve güvenilir bir proses oluşturabilecek ince kimyasal ve farmasötik endüstrisi hakkında bir fikir verebilir.Lütfen dikkatli olun ve dikkatli olun bu tekniği uygulayacaksınız. İlk olarak, tüm adımları okuyun ve bu tekniği denemeden önce çalışmanın ayrıntılarını öğrenin. Balz-Schiemann reaksiyonunu sürekli bir akış sisteminde gerçekleştirmek için, dokuz mililitrelik bir iç reaksiyon hacmine sahip mikroakış reaktörünün iki modülünü ve 500 mililitrelik bir iç reaksiyon hacmine sahip bir dinamik karıştırma tüpü reaktörünü hazırlayın.Ayrıca, PTFE pompa kafalı bir sabit akışlı pompa ve 316 L paslanmaz çelik pompa kafalı üç sabit akışlı pompa hazırlayın. Ekipmanı makalede açıklandığı gibi monte edin. Kullanmadan önce pompalar, boru hatları ve akış reaktörleri arasındaki tüm bağlantıların mekanik bütünlüğünü kontrol edin.Pompaların akış hızlarını ayarlayın. Ardından, sıcaklık düzenlemesini korumak için ceket çıkışını, ön karıştırma ve diazonyum tuzu oluşum bölgesinin sıcaklığını eksi beş santigrat dereceye ve termal ayrışma bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını 60 santigrat dereceye ayarlayın. Ekipman güvenliğini ve sızıntısını kontrol etmek için, öncelikle A, B, C ve D pompalarının dozaj boru hattını besleme E şişesine yerleştirin.Ve boru hattını atık toplama şişesine boşaltmak. Ardından pompaları çalıştırın ve geri basıncı yavaşça üç bara kadar düzenleyin. Her pompanın stabilitesini gözlemleyin ve tüm bağlantıları, boru hatlarını ve reaktörleri herhangi bir çözücü sızıntısı açısından kontrol edin.Ayrıca, her bölgenin ceket giriş ve çıkış sıcaklığının ve her pompanın mevcut giriş basıncının hedef aralıklarda olup olmadığını kontrol edin. Ardından, 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra pompaları durdurun. Reaksiyon işlemine başlamak için, dozajlama boru hattının A, B, C ve D'sini ilgili beslemelere yerleştirin ve boşaltma boru hattını atık toplama şişesine koyun.A ve B pompalarını aynı anda çalıştırın ve zamanı kaydedin. Ardından 30 saniye sonra C pompasını ve 8 dakika sonra D pompasını çalıştırın. 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra, boşaltma boru hattını ürün toplama kabına yerleştirin.Her bölgenin sıcaklığını ve her pompanın basıncını gözlemleyin ve kaydedin. B besleme pompalaması tamamlandıktan sonra, dozajlama boru hattını B beslemesine yerleştirin ve ardından boşaltma boru hattını bir atık toplama şişesine koyun. Ve boru hattının, A, C ve D'nin yem E şişesine dozajlanması.A, B, C ve D pompalarını 10 dakikalık yıkamadan sonra kapatın. Bir model substrat üzerindeki Balz-Schiemann reaksiyonuna sürekli akışlı bir reaktör başarıyla uygulandı. Akış deneylerinin reaksiyon sıcaklığı, toplu işlemede elde edilenden daha yüksek olan% 70 ham ürün saflığı ile 10 santigrat derecede başarıyla kontrol edildi.Dönüşümün neredeyse% 98'ine, ikamet eden kişinin zamanının 600 saniyesinde ulaşıldı. Akış hızı diazotizasyon bölgesinde dakikada 50 mililitre ve termal ayrışma bölgesinde 5.4 saniye olduğunda, dakikada 100 mililitre akış hızında. Akış hızının arttırılması, reaksiyonda büyük miktarda başlangıç malzemesi bırakır ve akış hızının azaltılması, başlangıç malzemesini tamamen tüketebilir, ancak üretim verimliliğini sınırlayabilir.Ham ürün daha da saflaştırıldı ve kütle spektroskopisi, proton-NMR ve flor-NMR kullanılarak analiz edildi. Reaktörlerin, maddelerin kimyasal özelliklerine ve emilebilirliğine göre, özellikle de katı oluşum ile reaksiyona girenler veya reaksiyona girenler için pompalar olduğunu göstermek önemlidir. Sıvı etkisi ve daha hızlı reaksiyon hızı olan reaksiyonlar, sürekli bir akış sistemi kullanılarak etkililik ile gerçekleştirilebilir.Ek olarak, bir katı oluşumuna neden olabilecek veya olmayabilecek reaksiyona neden olabilir.

a-scalable-balz-schiemann-reaction-protocol-continuous-flow

Research

JoVE Journal

Chemistry

Kimya

Ugi reaksiyon hızlı bileşiklerin çeşitli kütüphane oluşturmak için uygun bir yol olduğu kanıtlanmıştır. Bir amin reaksiyon, bir aldehit, bir karboksilik asit ve oda sıcaklığında genellikle bir isonitrile metanol içerir. Bu video, filtrasyon tüpleri ve bir Mettler-Toledo MiniMapper otomatik sıvı işleyici reaktifler ve solvent teslim etmek için kullanılan ile donatılmış bir 48-yuvası Mettler-Toledo MiniBlock kullanmaktadır. Konsantrasyonu, çözücü bileşimi ve bazı reaktifler fazla ilgi...

Paralel Sentezi ve Otomatik Liquid Handling kullanma Ugi Reaksiyon optimizasyonu

Millifluidic Nanomalzemelere aygıtları, tepkime mekanizmaları ve sürekli akış kataliz zaman çözümlü bir analiz olarak kontrol edilen sentez için kullanılmaktadır.

Kimyasal Sentez ve Zaman-çözülmesi Mekanistiksel Çalışmaları Millifluidics

Sürekli büyümeye göre ayarlanmış besleme kullanan besin düzenlemesi, karıştırılmış süspansiyon biyoreaktörlerindeki kültürler için aralıklı toplu beslemeye kıyasla memeli hücre sferoidlerinin büyüme oranlarını iyileştirir.  Bu çalışma, basit düzeltilmiş oranlı beslenen kültürlerin oluşturulması için gerekli yöntemleri göstermektedir.

Küresellerde Memeli Hücrelerinin Büyük ölçekli Genişleme için sürekli Beslenme ile Besin Yönetmeliği

Gerçek zamanlı izleme sürekli akış işleme ile yerine reaksiyonların hızlı optimizasyonu sağlar. Burada 3-acetylcoumarin hazırlanması Bir örnek olarak kullanılmıştır. Reaksiyonun iyi duruma getirmek için gereken adımlar gibi in-situ Raman izleme yerine getirilmesi için aygıt tarif edilmektedir.

Sürekli akış İşleme kullanma Gerçekleştirilen Reaksiyonları Gerçek zamanlı izleme: Bir Örnek olarak 3-Acetylcoumarin Hazırlanması

Akış kimya çevre taşır ve üstün karıştırma, yararlanarak tarafından ekonomik avantajları ısı transferi ve faydaları mal. Burada, kimyasal işlemler toplu iş akışı moduna aktarmak için bir plan sunar. Diphenyldiazomethane (demir) p- nitrobenzoic asit, içinde yürütülen toplu iş ve akışı, reaksiyon kavram kanıtı için seçildi.

Sürekli akışı kimya: Diphenyldiazomethane p- Nitrobenzoic asit tepki

Dur-akış mikro-boru (SFMT) gaz halinde olan yakıtlar Reaktanları ve/veya görünür ışık aracılı istihdam reaktörler reaksiyonlar sunulan kullanarak organik reaksiyon tarama için bir protokol.

Stop-akış mikro-boru reaktörler kullanımı organik dönüşümleri gelişimi için

Burada ayrıntılı işlem ve derleme kolloidal yarı iletken nanocrystal immobilizasyonu sistematik karakterizasyonu için modüler mikrosıvısal tarama platformun iletişim kurallarıdır. Tam ayarlanabilir sistem düzenlemeler ile yüksek verimli spectra koleksiyonu 4 büyüklük reaksiyon zamanı ölçekler bir kütle transferi kontrol örnekleme alanı içinde genelinde yürütülen.

Kolloidal yarı iletken Nanocrystals sistematik çalışmalar için modüler bir mikrosıvısal teknolojisi

Burada, otomatik bir mikro-biyoreaktörde deney tasarımı ve ardından hücre hasadı ve protein nicelemi nin bir Protein A sütunu kullanılarak çalıştırılaması için ayrıntılı bir prosedür saklıyız.

Çin Hamster Yumurtalık Hücre Yetiştiriciliğinde Yüksek İş-İş BulaMetli Otomatik Mikro-Biyoreaktörler Kullanılarak Proses Optimizasyonu

Yeni metal-organik çerçevelerin (MOF'ler) hedeflenen sentezi zordur ve bunların keşfi kimyagerin bilgi ve yaratıcılığına bağlıdır. Yüksek verimli yöntemler, karmaşık sentetik parametre alanlarının hızlı ve verimli bir şekilde keşfedilmesine olanak tanıyarak kristalli bileşikleri bulma sürecini hızlandırır ve sentetik ve yapısal eğilimleri belirler.

İzoretiküler Al(III) Fosfonat Bazlı Metal-Organik Çerçeve Bileşiklerinin Yüksek Verimli Yöntemler Kullanılarak Keşfi ve Sentez Optimizasyonu

Bu protokol, anaerobik koşullar altında karmaşık dışkı topluluklarının sürekli akış kültürü için kullanılacak mini biyoreaktör dizilerinin montajını detaylandırır. Daha fazla analiz için reaktörlerin montajı, aşılanması ve numune alınması yöntemlerini de tartışıyoruz.

Karmaşık dışkı topluluklarının sürekli kültürü için biyoreaktör düzeneği

Öğrenin, sürekli akış reaktöründe Balz-Schiemann reaksiyonu ile aril aminlerden aril florür sentezi için ölçeklenebilir ve güvenli bir protokol. Bu yöntem ilaç endüstrisinde güvenilir üretim sağlar.

Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü

Daha fazla video keşfet