Name: Geniş Ligand Kütüphanelerine Sahip Hedefler için Farmakofor Modellemesi: SARS-CoV-2 Mpro Üzerine Bir Vaka Çalışması (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-09-26T14:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 50 s
Description: Keşfedin farmakofor modellemesi kullanarak SARS-CoV-2 Mpro için konsensüs modeli oluşturmayı. Bu hesaplamalı yöntem, sanal tarama ve rasyonel ilaç tasarımı için potansiyel adayları belirlemeye yardımcı olur.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

1. Yöntem 1
<ol>
	<li>Konsensüs farmakofor üretimi için ligandları hazırlayın<ol>
		<li>PyMOL yazılımını kullanarak tüm protein-ligand komplekslerini hizalayın11.</li>
		<li>Hizalanmış her ligand konformerini çıkarın ve SDF formatında ayrı bir dosya olarak kaydedin. NOT: Burada açıklanan protokol için MOL, MOL2 ve PDB gibi diğer formatlar da kullanılabilir.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Pharmit12 kullanarak farmakofor JSON dosyaları oluşturun
	<ol>
		<li>Özellikleri Yükle seçeneğini kullanarak her ligand dosyasını ayrı ayrı Pharmit'e yükleyin (Pharmit'e bağlantı için Malzeme Tablosuna bakın).</li>
		<li>İlgili farmakofor JSON dosyasını indirmek için Oturumu Kaydet seçeneğini kullanın.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>JSON dosyalarını ConPhar'da kullanmak üzere düzenleyin<ol>
		<li>İndirilen tüm JSON dosyalarını tek bir klasörde depolayın. Bu dosyalar bir sonraki yöntemde Google Colab ortamına yüklenecektir.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Yöntem 2
<ol>
	<li>Google Colab ortamını kurma<ol>
		<li>Yeni bir Google Colab not defteri başlatın: Web tarayıcısında Google Colab'i açın ve yeni bir not defteri oluşturun ve Çalışma Zamanı → 2025.07 çalışma zamanı sürümünü değiştir → Çalışma Zamanı'nı seçerek ayarları daha önceki bir sürümü kullanacak şekilde ayarlayın.</li>
		<li>Conda ve PyMOL'u yükleyin. Conda ve PyMOL'u Google Colab'a yüklemek için gereken kod, referans olması açısından burada italik olarak verilmiştir ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		# CondaColab'ı yükleyin: Google Colab'de Conda ortam desteğini etkinleştirir 
		IPython.utils'den io içe aktar 
		tqdm.notebook'u içe aktar 
		İşletim sistemini içe aktar 
		toplam = 100 pbar olarak tqdm.notebook.tqdm(total=total) ile: yakalandığı şekliyle io.capture_output() ile: # CondaColab'ı yükleyin !pip yükleme -q condacolab Condacolab'ı içe aktar condacolab.install() pbar.güncelleme(10) # Yüklü paketleri bulmak için Python yolunu güncelleyin 
		İçe Aktarma Sistemi sys.path.append('/usr/local/lib/python3.7/site-packages/') pbar.güncelleme(20) # Schrödinger kanalından mamba kullanarak PyMOL paketini kurun %shell mamba install -c schrödinger pymol paketi --evet pbar.güncelleme(90)</li>
		<li>Başarılı yürütmeyi doğrulayın: Oynat simgesine tıklayarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın. Başarılı bir yürütme sonrasında hücrenin üzerinde yatay bir yeşil çubuk görünecektir (bkz. Şekil 1).</li>
	</ol>
	</li>
	<li>ConPhar Python paketini kurun ve gerekli modülleri içe aktarın<ol>
		<li>ConPhar'ı yükleyin ve içeri aktarın. ConPhar paketini yüklemek ve gerekli modülleri Google Colab'e aktarmak için gereken kod, referans olması açısından burada italik olarak verilmiştir ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		# ConPhar farmakofor analiz paketini kurun Pymol'ü içe aktar !pip install conphar Conphar'dan. Farmakoforlar parse_json_pharmacophore, show_pharmacophoric_descriptors, save_pharmacophore_to_pymol, save_pharmacophore_to_json compute_concensus_pharmacophore İşletim sistemini içe aktar pandaları pd olarak içe aktar NOT: Conphar'dan içe aktarma bildirimi. Farmakoforlar netlik sağlamak için birden fazla satıra bölünmüştür, ancak tek bir sürekli satır olarak girilmelidir. ConPhar aracı (https://github.com/AngelRuizMoreno/ConcensusPharmacophore) aktif olarak geliştirilme aşamasındadır. Mevcut protokol, açıklanan prosedür için doğrulanmış kararlı bir sürüm (0.1.2) kullanır. Tekrarlanabilirliği sağlamak için kullanıcıların bu sürümü kullanmaları önerilir.</li>
		<li>Başarılı yüklemeyi onaylayın: Oynat simgesine tıklayarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın. ConPhar araçlarının başarılı bir şekilde yüklenmesi ve içe aktarılması üzerine bir onay mesajı görünecektir (bkz. Şekil 2).</li>
	</ol>
	</li>
	<li>JSON dosyalarından Bireysel Farmakofor modellerini yükleyin<ol>
		<li>Farmakofor JSON dosyaları için bir klasör oluşturun. Farmakofor giriş dosyalarını Google Colab'de depolamak üzere bir klasör oluşturmak için gereken kod, burada referans olması amacıyla italik olarak verilmiştir ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		# Giriş JSON dosyalarını depolamak için bir klasör oluşturun 
		os.makedirs("JSON_FOLDER", exist_ok=Doğru) NOT: Bu komut, zaten mevcut değilse klasörü otomatik olarak oluşturur.</li>
		<li>JSON dosyalarını klasöre yükleyin: Colab'ın sol panelindeki klasör simgesine tıklayın, yeni oluşturulan klasörü açın ve Yükle'yi seçmek için sağ tıklayın. Gerekli JSON dosyalarını ekleyin (bkz. Şekil 3). NOT: Dosyaların Pharmit tarafından oluşturulan beklenen formata uygun olduğundan emin olun.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Farmakoforik özellikleri ayrıştırın ve birleştirin<ol>
		<li>Yüklenen dosyalardan farmakoforik özellikleri çıkarın. Yüklenen JSON dosyalarını ayrıştırmak, farmakoforik özellikleri ayıklamak ve bunları Google Colab'de tek bir DataFrame'de depolamak için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		p4_table=pd. Veri Çerçevesi() os.listdir('/content/JSON_FOLDER' dosyasındaki dosya için: dosyada '.json' ise: denemek: p4,lig,rec=parse_json_pharmacophore(f"/content/JSON_FOLDER/{file}") p4['ligand']=dosya.değiştir('.json','') p4_table=pd.concat([p4_table,p4],ignore_index=Doğru) İstisna hariç: geçmek p4_table</li>
		<li>Birleştirilmiş DataFrame'i oluşturmak için oynat simgesine tıklayarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 4). Ortaya çıkan konsolide DataFrame, bireysel ligandlardan ekstrakte edilen tüm farmakoforik özellikleri birleşik bir tabloda derleyerek aşağı yöndeki kümelemeyi ve istatistiksel analizi kolaylaştırır. NOT: Komut dosyası, iş akışının kesintiye uğramasını önlemek amacıyla işleme sırasında hatalı biçimlendirilmiş JSON dosyalarını atlamak için temel istisna işlemeyi içerir. Çok sayıda dosya göz önüne alındığında, her birini önceden kontrol etmek pratik değildir; Bunun yerine, komut dosyası, yüklenemeyen herhangi bir dosyanın adını yazdırmak için değiştirilebilir, böylece kullanıcı dosyayı tek tek inceleyebilir ve düzeltebilir.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Konsensüs Farmakoforunu oluşturun ve kaydedin<ol>
		<li>Tüm farmakoforik tanımlayıcıları görüntüleyin. Google Colab'deki giriş dosyalarından çıkarılan farmakoforik tanımlayıcıları görselleştirmek için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		show_pharmacophoric_descriptors(p4_table)</li>
		<li>Farmakoforik özelliklerin kümelenmesini görselleştirmek için oynat simgesine tıklayarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 5). Özellik kümelenmiş çıktılar, birden fazla liganddaki benzer farmakoforik özellikleri, uzamsal konumlarına göre gruplandırarak, korunmuş etkileşim modellerinin tanımlanmasına olanak tanır.</li>
		<li>Farmakofor modelini PyMOL formatında kaydedin. Konsensüs farmakofor modelini Google Colab'da PyMOL uyumlu biçimde oluşturmak ve kaydetmek için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve tam yürütülebilir komut dosyası da Destekleyici Dosya 1'de mevcuttur. 
		save_pharmacophore_to_pymol(p4_table, out_file='ConPhar_pymol.pse')</li>
		<li>İlgili .pse dosyasını oluşturmak için hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 6).</li>
		<li>Farmakofor modelini JSON formatında kaydedin. Google Colab'de Pharmit uyumlu biçimde konsensüs farmakofor modelini oluşturmak ve kaydetmek için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. ​save_pharmacophore_to_json(p4_table,out_file= 'ConPhar_pharmit.json')</li>
		<li>Karşılık gelen .json dosyasını oluşturmak için hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 6).</li>
		<li>Özellik kümelenmiş çıktılar ve dendrogramlar oluşturun. PyMOL ve Pharmit uyumlu formatlar ve Google Colab'deki dendrogram görselleştirmeleri dahil olmak üzere özellik türüne göre gruplandırılmış konsensüs farmakofor dosyaları oluşturmak için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. konsensüs,bağlantılar=compute_concensus_pharmacophore (p4_table,save_data_per_descriptor=Doğru,out_folder='/içerik')</li>
		<li>Oynat simgesini tıklatarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 7). Sonuçlar, kümelenmiş farmakoforik özellikler arasındaki hiyerarşik ilişkileri bir ağaç biçiminde temsil eden ve kullanıcıların kümeler arasındaki benzerlik derecesini ve mekansal yakınlığı yorumlamasına yardımcı olan dendrogram görselleştirmelerini görüntüler. NOT: Bu adım, birden fazla çıktı kaydeder files ve şekiller belirtilen klasöre.</li>
		<li>Konsensüs farmakofor sonuçlarını bir CSV dosyasına aktarın. Nihai konsensüs farmakofor tablosunu Google Colab'da CSV formatında kaydetmek için gereken kod, burada referans olması için italik biçimde sağlanmıştır ve yürütülebilir komut dosyasının tamamı Destekleyici Dosya 1'de de mevcuttur. 
		concensus.to_csv('consensus_result.csv', dizin=Yanlış)</li>
		<li>Konsensüs farmakofor verilerini daha fazla analiz için consensus_result.csv adlı bir CSV dosyasına aktarmak için oynat simgesine tıklayarak veya Shift + Enter tuşlarına basarak hücreyi çalıştırın (bkz. Şekil 8). NOT: CSV dosyası, elektronik tablo yazılımında istatistiksel analiz veya görselleştirme gibi aşağı akış uygulamalarını kolaylaştırır.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Sanal tarama için konsensüs Farmakoforunu kullanın<ol>
		<li>Konsensüs farmakoforunu JSON formatında dışa aktarın. Dosyanın tüm özellikler için uzamsal koordinatlar içerdiğinden emin olun. Bu format, Pharmit12 gibi web tabanlı tarama araçlarıyla doğrudan uyumludur. Sanal bir tarama gerçekleştirmek için farmakoforun JSON dosyasını Özellikleri Yükle seçeneği aracılığıyla Pharmit sunucusuna yükleyin. Sunucu, özellikleri değiştirerek, ekleyerek veya kaldırarak ve ayrıca PubChem13veya ZINC14 gibi büyük bileşik kitaplıklara karşı tarama yaparak modelin iyileştirilmesine izin verir. NOT: Bu çalışmada açıklanan analizleri çoğaltmak için gereken tüm komut dosyaları Destekleyici Dosya 1'de verilmiştir ve ayrıca https://colab.research.google.com/drive/1Zj8DjazV6mJM-we9iOpoGTZt8JfW4I7D?usp=sharing aracılığıyla etkileşimli olarak erişilebilir. Okuyucuların, orijinal komut dosyasını değiştirmeden analizleri çalıştırmak ve değiştirmek için Colab not defterinin kişisel bir kopyasını oluşturmaları önerilir.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig1.jpg"> 
Şekil 1: CondaColab'ı yükleyerek Google Colab ortamını kurmak için kullanılan ilk kod bloğunun ekran görüntüsü. Yürütme sırasında hücrenin üzerinde yatay mavi bir ilerleme çubuğu belirir ve başarılı bir şekilde tamamlandığında yeşile döner. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig1large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig2.jpg"> 
Şekil 2: ConPhar paketini Google Colab'a yüklemek için kullanılan ikinci kod bloğunun ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig2large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig3.jpg"> 
Şekil 3: Farmakofor JSON dosyalarının Google Colab'da belirlenen klasöre başarıyla yüklendiğini gösteren ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig3large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig4.jpg"> 
Şekil 4: JSON dosyalarından farmakoforik özellikleri çıkarmak ve bunları tek bir DataFrame'de birleştirmek için kullanılan kodu gösteren ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig4large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig5.jpg"> 
Şekil 5: Konsensüs farmakofor modelinin oluşturulması sırasında üretilen farmakoforik özelliklerin kümelenmesinin görselleştirilmesi. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig5large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 6" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig6.jpg"> 
Şekil 6: Konsensüs farmakofor dosyalarının PyMOL ve Pharmit uyumlu formatlarda başarılı bir şekilde oluşturulmasını gösteren ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig6large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 7" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig7.jpg"> 
Şekil 7: PyMOL, Pharmit ve dendrogram görselleştirmeleri için çıktılar da dahil olmak üzere özellik türüne göre kümelenmiş konsensüs farmakofor dosyalarının oluşturulmasını gösteren ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig7large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
<img alt="Figure 8" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig8.jpg"> 
Şekil 8: Konsensüs farmakofor verilerinin consensus_result.csv dosyasına başarılı bir şekilde aktarılmasını gösteren ekran görüntüsü. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig8large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>

<ol><li>Leach, A. R., Gillet, V. J., Lewis, R. A., Taylor, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Three-dimensional+pharmacophore+methods+in+drug+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Chem%22%5BJournal%5D)">Three-dimensional pharmacophore methods in drug discovery.</a> J Med Chem. 53 (2), 539-558 (2010).</li>
<li>Giordano, D., Biancaniello, C., Argenio, M. A., Facchiano, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+design+by+pharmacophore+and+virtual+screening+approach%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceuticals+%28Basel%29%22%5BJournal%5D)">Drug design by pharmacophore and virtual screening approach.</a> Pharmaceuticals (Basel). 15 (5), 646(2022).</li>
<li>Schaller, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Next+generation+3D+pharmacophore+modeling%5BTitle%5D)+AND+%22WIREs+Comput+Mol+Sci%22%5BJournal%5D)">Next generation 3D pharmacophore modeling.</a> WIREs Comput Mol Sci. 10 (4), e1468(2020).</li>
<li>Wolber, G., Langer, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((LigandScout%3A+3-D+pharmacophores+derived+from+protein-bound+ligands+and+their+use+as+virtual+screening+filters%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Inf+Model%22%5BJournal%5D)">LigandScout: 3-D pharmacophores derived from protein-bound ligands and their use as virtual screening filters.</a> J Chem Inf Model. 45 (1), 160-169 (2005).</li>
<li>Ekins, S., Mestres, J., Testa, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+silico+pharmacology+for+drug+discovery%3A+Methods+for+virtual+ligand+screening+and+profiling%5BTitle%5D)+AND+%22Br+J+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">In silico pharmacology for drug discovery: Methods for virtual ligand screening and profiling.</a> Br J Pharmacol. 152 (1), 9-20 (2007).</li>
<li>Wolber, G., Dornhofer, A. A., Langer, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+overlay+of+small+organic+molecules+using+3D+pharmacophores%5BTitle%5D)+AND+%22J+Comput+Aided+Mol%22%5BJournal%5D)">Efficient overlay of small organic molecules using 3D pharmacophores.</a> J Comput Aided Mol. 20 (12), 773-788 (2006).</li>
<li>Schuster, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((3D+pharmacophores+as+tools+for+activity+profiling%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today+Technol%22%5BJournal%5D)">3D pharmacophores as tools for activity profiling.</a> Drug Discov Today Technol. 7 (4), e205-e211 (2010).</li>
<li>Qing, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacophore+modeling%3A+advances%2C+limitations%2C+and+current+utility+in+drug+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22J+Recept+Ligand+Channel+Res%22%5BJournal%5D)">Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery.</a> J Recept Ligand Channel Res. 7, 81-92 (2014).</li>
<li>Ullrich, S., Nitsche, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+SARS-CoV-2+main+protease+as+drug+target%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorg+Med+Chem+Lett%22%5BJournal%5D)">The SARS-CoV-2 main protease as drug target.</a> Bioorg Med Chem Lett. 30 (17), 127377(2020).</li>
<li>Ruiz-Moreno, A. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Consensus+pharmacophore+strategy+for+identifying+novel+SARS-CoV-2+Mpro+inhibitors+from+large+chemical+libraries%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Inf+Model%22%5BJournal%5D)">Consensus pharmacophore strategy for identifying novel SARS-CoV-2 Mpro inhibitors from large chemical libraries.</a> J Chem Inf Model. 64 (6), 1984-1995 (2024).</li>
<li>Schrödinger, L., DeLano, W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aSchr%C3%B6dinger%2C+L+%22PyMOL%2C+2020%22">PyMOL, 2020</a>. , http://www.pymol.org/pymol (2020).</li>
<li>Sunseri, J., Koes, D. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmit%3A+Interactive+exploration+of+chemical+space%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Res%22%5BJournal%5D)">Pharmit: Interactive exploration of chemical space.</a> Nucleic Acids Res. 44 (W1), W442-W448 (2016).</li>
<li>Kim, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((PubChem+2025+update%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Res%22%5BJournal%5D)">PubChem 2025 update.</a> Nucleic Acids Res. 53 (D1), D1516-D1525 (2025).</li>
<li>Tingle, B. I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ZINC-22%3A+A+free+multi-billion-scale+database+of+tangible+compounds+for+ligand+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Inf+Model%22%5BJournal%5D)">ZINC-22: A free multi-billion-scale database of tangible compounds for ligand discovery.</a> J Chem Inf Model. 63 (4), 1166-1176 (2023).</li>
<li>Hazemann, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Accelerating+the+hit-to-lead+optimization+of+a+SARS-CoV-2+Mpro+inhibitor+series+by+combining+high-throughput+medicinal+chemistry+and+computational+simulations%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Chem%22%5BJournal%5D)">Accelerating the hit-to-lead optimization of a SARS-CoV-2 Mpro inhibitor series by combining high-throughput medicinal chemistry and computational simulations.</a> J Med Chem. 68 (8), 8269-8294 (2025).</li>
<li>Momin, Y., Beloshe, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacophore+modeling+in+drug+design%5BTitle%5D)+AND+%22Adv+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">Pharmacophore modeling in drug design.</a> Adv Pharmacol. 103, 313-324 (2025).</li>
<li>Zdrazil, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+ChEMBL+database+in+2023%3A+A+drug+discovery+platform+spanning+multiple+bioactivity+data+types+and+time+periods%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Res%22%5BJournal%5D)">The ChEMBL database in 2023: A drug discovery platform spanning multiple bioactivity data types and time periods.</a> Nucleic Acids Res. 52 (D1), D1180-D1192 (2024).</li>
<li>Zhou, L., Griffith, R., Gaeta, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Combining+spatial+and+chemical+information+for+clustering+pharmacophores%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+Bioinformatics%22%5BJournal%5D)">Combining spatial and chemical information for clustering pharmacophores.</a> BMC Bioinformatics. 15 (Suppl 16), S5(2014).</li>
<li>Guner, O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((History+and+evolution+of+the+pharmacophore+concept+in+computer-aided+drug+design%5BTitle%5D)+AND+%22Curr+Top+Med+Chem%22%5BJournal%5D)">History and evolution of the pharmacophore concept in computer-aided drug design.</a> Curr Top Med Chem. 2 (12), 1321-1332 (2002).</li>
<li>Wieder, M., Perricone, U., Seidel, T., Boresch, S., Langer, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparing+pharmacophore+models+derived+from+crystal+structures+and+from+molecular+dynamics+simulations%5BTitle%5D)+AND+%22Monatsh+Chem%22%5BJournal%5D)">Comparing pharmacophore models derived from crystal structures and from molecular dynamics simulations.</a> Monatsh Chem. 147 (3), 553-563 (2016).</li>
<li>Santos, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+comprehensive+map+of+molecular+drug+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">A comprehensive map of molecular drug targets.</a> Nat Rev Drug Discov. 16 (1), 19-34 (2017).</li>
</ol>

<table><tbody><tr><td>Google Ortak Çalışması</td><td>Google LLC</td><td>https://colab.google</td><td>Python not defterlerini çalıştırmak için web tabanlı platform; burada konsensüs farmakofor modellemesi için ConPhar ve PyMOL komut dosyalarını yürütmek için kullanılır.</td></tr><tr><td>İlaç</td><td>Pittsburgh Üniversitesi'ndeki Koes Laboratuvarı</td><td>https://pharmit.csb.pitt.edu/search.html</td><td>Ligand dosyalarının yüklenmesine ve farmakofor özelliklerinin oluşturulmasına olanak tanıyan, etkileşimli farmakofor sanal taraması ve kimyasal alan keşfi için web platformu</td></tr><tr><td>PyMOL</td><td>Schr&ouml; dinger, Inc.</td><td>https://www.pymol.org</td><td>Protein için kullanılan moleküler görselleştirme ve yapısal hizalama yazılımı&ndash; Ligand Kompleksi Süperpozisyonu ve Analizi</td></tr><tr><td>Destekleyici Dosya 1 Farmakofor İş Akışı Komut Dosyası</td><td>Google LLC</td><td>https://colab.research.google.com/drive/1Zj8DjazV6mJM-we9iOpoGTZt8JfW4I7D?usp=sharing</td><td>Conda, PyMOL'u yüklemek ve Google Colab'da farmakofor iş akışını çalıştırmak için tam yürütülebilir komut dosyası. Ayrıca Destekleyici Dosya 1 olarak da sağlanır.</td></tr></tbody></table>

geniş ligand kütüphanelerine sahip hedefler için farmakofor modellemesi: sars-cov-2 mpro Üzerine bir vaka Çalışması

Pharmacophore Modeling for Targets with Extensive Ligand Libraries: A Case Study on SARS-CoV-2 Mpro

Şekil 9A'da örneklendiği gibi, farklı kovalent olmayan inhibitörlerle birlikte kristalize edilmiş yüz Mpro kompleksi hizalandı. Her ligand daha sonra ayrı bir dosya olarak çıkarıldı (Şekil 9B) ve ardından Pharmit sunucusuna yüklendi. Oturum, karşılık gelen bir JSON dosyası oluşturmak için kaydedildi (bkz. Şekil 9C).
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig9.jpg"> 
Şekil 9: Konsensüs farmakofor modellemesi için ligand hazırlığı. (A) Kovalent olmayan inhibitörlerle birlikte kristalize edilmiş üç temsili Mpro kompleksinin yapısal hizalanması. (B) Bu çalışmaya dahil edilen 100 ligandın süperpozisyonu. (C) "Özellikleri Yükle" seçeneğini kullanarak her ligandın Pharmit sunucusuna yüklenmesi ve ardından "Oturumu Kaydet" seçeneği aracılığıyla JSON dosyasının oluşturulması. Her iki seçenek de kırmızı oklarla gösterilir. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig9large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
JSON dosyalarının tamamı, 110 küme halinde gruplandırılmış 1450 farmakoforik özellikten oluşan konsensüs farmakofor modelini oluşturmak için kullanıldı: 23 aromatik (Aro), 30 hidrojen bağı alıcısı (HBA), 16 hidrojen bağı donörü (HBD), 36 hidrofobik (Hyd) ve 5 negatif yüklü (Anyon) küme (Şekil 10A, Ek Tablo 1). Konsensüs modeline dahil edilmeleri için her özellik için daha büyük kümeler belirledik. Aro kümeleri arasından 20'den fazla elemente sahip olanları seçtik. HBA, HBD ve Hyd gruplarından en az 50 element içeren kümeleri koruduk. Anyon kümelerinin hiçbirinin 4'ten fazla üyesi yoktu, bu nedenle konsensüs modelinden çıkarıldılar (Şekil 10B). Bu sayısal eşikler (Aro için &gt;20 üye; HBA, HBD ve Hyd için ≥50), en çok korunan ve yoğun nüfuslu etkileşim modellerine öncelik vermek için küme boyutlarının dağılımına dayalı olarak ampirik olarak tanımlanmıştır.
<img alt="Figure 10" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig10.jpg"> 
Şekil 10: 100 Mpro-ligand kompleksinden farmakoforik özelliklerin kümelenmesi. (A) 1450 farmakoforik özelliğin dağılımı: mor renkte aromatik (Aro), turuncuda hidrojen bağı alıcısı (HBA), beyazda hidrojen bağı donörü (HBD), yeşilde hidrofobik (Hyd) ve kırmızıda negatif yüklü (Anyon). (B) ≥10 üye içeren kümeler Aro, HBA, HBD ve Hyd için gösterilir; tüm Anyon kümeleri görüntülenir. Aro için ≥20 üye, HBA, HBD ve Hyd için ≥50 üye ve Anion için ≥4 üye olanlar olarak tanımlanan en büyük kümeler noktalı kürelerle vurgulanır. En büyük kümelerin her birindeki üye sayısı açıkça belirtilir. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig10large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
Bu nedenle, konsensüs farmakofor modelimiz 11 özellik içeriyordu: sırasıyla 20, 24 ve 45 üyeli kümelerden türetilen 3 aromatik (Aro) özellik, Aro 1, 2 ve 3; Sırasıyla 51, 55, 77 ve 81 üyeli kümelerden 4 hidrojen bağı alıcısı (HBA), HBA 1, 2, 3 ve 4; Sırasıyla 51 ve 71 üyeli kümelerden 2 hidrojen bağı donörü (HBD); ve sırasıyla 50 ve 52 üyeli kümelerden 2 hidrofobik (Hyd) özellik (bkz. Şekil 11A).
Farmakofor modeli, daha öncebildirilen 10 stratejiyi kullanarak PubChem veri tabanında arama yapmak için kullanıldı, ancak hiçbir eşleşme bulunamadı. Arama esnekliğini artırmak için, en küçük ve en az temsili kümeden türetilen aromatik özellik Aro 1 kaldırıldı. Bu ayarlama, bileşiğin PubChem CID'leri 101267741 ve 10285538 ile bir konformeri dahil olmak üzere iki isabetin tanımlanmasına yol açtı (bkz. Şekil 11B). Bileşik 101267741'in 2 boyutlu kimyasal yapısı Şekil 11C'de gösterilmektedir. İlginç bir şekilde, tanımlanan bu bileşik, Mpro bağlama cebine iyi uyum sağlar. Birlikte kristalize ligand 38a15 (PDB ID: 9HAJ) ile karşılaştırmalı bir analiz, 101267741'nin farmakofor eşleştirme konformerinin, Mpro'nun S1 ve S2 alt cepleri içinde 38a'dan bile daha derine gömüldüğünü göstermektedir. Bununla birlikte, 38a, esas olarak S1' cebine doğru uzanan etil karboksamid yan zinciri nedeniyle cebin daha geniş bir bölgesini kaplar. Bununla birlikte, 38a'nın temel moleküller arası etkileşimleri, bu yan zincirden ziyade diğer kısımları içerir. Buna karşılık, bileşik 101267741, yedi hidrojen bağı ve dört hidrofobik temas dahil olmak üzere 11 moleküller arası etkileşim oluşturur. 38a tarafından oluşturulan üç hidrojen bağı ve iki hidrofobik etkileşimle karşılaştırıldığında, bileşik 101'in bağlanma modu daha güçlü görünmektedir (Şekil 11D).
<img alt="Figure 11" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68933/68933fig11.jpg"> 
Şekil 11: PubChem veritabanında farmakofor araması. (A) Tam konsensüs farmakofor modeli 11 özellik içerir: 3 aromatik (mor), 4 hidrojen bağı alıcısı (turuncu), 2 hidrojen bağı donörü (beyaz) ve 2 hidrofobik (yeşil). (B) PubChem bileşiğinin konformeri 101267741 Aro 1 özelliğinin çıkarılmasından sonra indirgenmiş farmakofor modeliyle hizalanır ve (C) Tanımlanan bileşiğin iki boyutlu kimyasal yapısı. (D) Bileşik 38a (macenta; PDB ID: 9HAJ'dan) ve bileşik PubChem CID 101267741'nin (yeşil) SARS-CoV-2 Mpro katalitik cebine bağlanma modlarının karşılaştırmalı analizi. Her bileşik için karşılık gelen moleküller arası etkileşimler sağda gösterilmiştir. Hidrojen bağları ve hidrofobik etkileşimler sırasıyla mavi ve gri renkte kesikli çizgiler olarak gösterilir. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/68933fig11large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
Destekleyici Dosya 1: Farmakofor iş akışı komut dosyası. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/Supporting%20File%201%20Pharmacophore%20Workflow%20Script.txt" target="_blank">Bu Dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.</a>
Destekleyici Tablo 1: Farmakoforik Özelliklerin Kümeleme Özeti. Küme Sayısı, Küme Başına Üye, Centroid Koordinatları ve Küme Yarıçapları <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68933/Table_S1.xlsx" target="_blank">Bu Dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.</a>

Geniş Ligand Kütüphanelerine Sahip Hedefler için Farmakofor Modellemesi: SARS-CoV-2 Mpro Üzerine Bir Vaka Çalışması

A pharmacophore defines the spatial arrangement of molecular features required for optimal interactions between a compound and its biological target. ...

pharmacophore-modeling-for-targets-with-extensive-ligand-libraries

Research

JoVE Journal

Biochemistry

Biyokimya

Bu çalışma, ilaç-peptit etkileşimlerini tanımlamak için bir strateji sunmayı amaçlamaktadır. Strateji, bir kuvars-kristal mikro denge (QCM) biyosensörüne dayanan ilaç tanıyan kısa peptitlerin biyopannasyonunu ve ardından ilaç tanıma ve ilaç bağlayıcı bölgelerin proteinler üzerinde ek açıklama için elde edilen bilgileri nicel olarak değerlendirmek için biyoinformatik analizini içerir.

İlaç-protein Etkileşimlerinin Küresel Doğrulanması için Biyosensör Tabanlı Yüksek Verimli Biyopanning ve Biyoinformatik Analiz Stratejisi

Bu belge, erişim başvurusundan ve veri dağıtımına kadar sonraki tüm adımlardan başlayarak kristal tabanlı parça taraması için tüm XChem sürecini açıklamaktadır.

Diamond Light Source'taki XChem Tesisinde Verimli Parça Taramasının Gerçekleştirilmesi

Biyomoleküler modellemede önemli bir beceri, proteinlerdeki aktif bölgelerin görüntülenmesi ve açıklamalarının gösterilmesidir. Bu teknik makromoleküler görselleştirme için dört popüler ücretsiz program kullanılarak gösterilmiştir: iCn3D, Jmol, PyMOL ve UCSF ChimeraX.

Moleküler Görselleştirme Freeware Kullanarak Bir Enzim Aktif Sitesini Modelleme

Bu protokol, makromoleküllerin kriyoEM haritalarında küçük moleküllü ligandları modellemek için mevcut araçları tanıtır.

Ligandların Elektron Kriyomikroskopisinden Türetilen Haritalara Modellenmesi

Burada kullanılan deney, küçük moleküller ve protein hedefleri arasındaki etkileşimi tahmin etmek ve doğrulamak için hücresel termal kayma testi ile birleştirilmiş bir moleküler yerleştirme yöntemini göstermektedir.

Küçük moleküllü bileşiğin protein hedef tahmini ve validasyonu

Burada, yeni ilaçların keşfinde hayati öneme sahip olan Sanglifehrin A ile Cyclophilin A/Ganoderiol-F arasındaki protein-ligand bağlanma etkileşiminin yapısal rehberli tasarımına yönelik bir protokol sunuyoruz. Ligand-reseptör kompleksinin kararlılığı moleküler dinamik simülasyonu kullanılarak değerlendirildi.

Yeni Siklofilin A Inhibitörleri ve Ganoderiol-F Türevlerinin Yapı Yönlendirmeli Tasarımı ve Geliştirilmesi: Bir Silico İçeri Yaklaşım

Hesaplamalı yöntemler, ilaç keşfini hızlandırmak için vaatlerde bulunur, ancak protein yapılarının dinamik doğasını sıklıkla gözden kaçırırlar. Burada, protein esnekliğini dolaylı olarak dahil etmek ve potansiyel olarak ilaç keşif çabalarının doğruluğunu ve güvenilirliğini artırmak için topluluk tabanlı yerleştirme analizini tartışıyoruz.

Topluluk Tabanlı Yerleştirme Analizi Kullanarak Hesaplamalı İlaç Keşfinde Hedef Protein Yapısı, Esnekliği ve Dinamiklerinin Dahil Edilmesi

Bu çalışma, Numaralandırılmış Etravirin'i HIV için umut verici bir terapötik ajan olarak tanımlamak için in silico stratejiler kullanmıştır. Moleküler etkileşimler ve dinamikler hakkındaki bulgularımız, olası HIV tedavi alternatifleri olarak yeni NNRTI'lerin rasyonel tasarımını desteklemektedir.

Nükleotid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörlerinin Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkisi, Aktivite Tahmini ve Moleküler Dinamiği

Bu iki dilli protokol, Polo benzeri Kinazlar 1'den 3'e (PLK1–3) ve veritabanı kaynaklı doğal moleküllerin Emilim, Dağılım, Metabolizma, Salgılama, Toksisite ve Stabilite (ADMET-S) özelliklerini değerlendiren hesaplamalı ilaç keşif iş akışı sağlar.

Amerikan İşaret Dili ve İngilizce'de Potansiyel PLK1 Inhibitörlerini Tanımlamak İçin İki Dilli Hesaplamalı İş Akışı

Bu protokol alt birimi yakımının birlikte ve rekombinant proteazom montaj daha kapsamlı bir muayene için karıştırma postlysis alt birimini hem kullanır.

Rekombinant Archaeal proteazomlar ve Nondenaturing PAGE ile Proteozom Meclisi İncelenmesi: Durum bir Kombine Yaklaşım

Keşfedin farmakofor modellemesi kullanarak SARS-CoV-2 Mpro için konsensüs modeli oluşturmayı. Bu hesaplamalı yöntem, sanal tarama ve rasyonel ilaç tasarımı için potansiyel adayları belirlemeye yardımcı olur.

Geniş Ligand Kütüphanelerine Sahip Hedefler için Farmakofor Modellemesi: SARS-CoV-2 Mpro Üzerine Bir Vaka Çalışması

Daha fazla video keşfet