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Articles by Anders Nykjaer in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
マウスで誘導機械的異痛症の倹約神経損傷（SNI）モデル
1The Lundbeck Foundation Research Center MIND, Department of Biomedicine, Aarhus University, 2Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of Copenhagen
免れる神経損傷の動物モデルは、残りの腓腹神経はそのままに、脛骨と総腓骨神経の枝をlesioningによって坐骨神経の部分的除神経以下の末梢神経因性疼痛のマウスモデルとしてここで説明されています。機械的異痛症に起因する行動修正は、von Freyのフィラメントによって定量化される。
Other articles by Anders Nykjaer on PubMed
経路の腎臓固有吸収、ステロイド ホルモンのビタミン D3。
ステロイド ホルモン自由拡散膜によってのみセルを入力すると考えられています。ただし、ビタミン D3 の吸収に対する最近の仕事、腎臓に腎組織へのこのステロイドの配信は、エンドサイトーシス経路を発見します。新しい知覚に導いたこの発見そのエンドサイトーシスにおける細胞タイプ固有のターゲットとステロイド ホルモンの吸収の重要な役割を再生可能性があります。現在のレビューでは、このビタミン D 代謝物の組織特異取り込み経路を構成する分子のコンポーネント （例： ステロイドのキャリア、エンドサイトーシス受容体と細胞内輸送蛋白質） を記述します。
低比重リポ蛋白受容体遺伝子ファミリー： セルラー スイスアーミー ナイフ？
低比重リポ蛋白受容体遺伝子ファミリーは哺乳類と他の生物によって生成細胞表面受容体の進化的に保存されたグループです。当初のリポ蛋白の取り込みを媒介するエンドサイトーシス受容体と考えられて, 最近の知見は、これらの受容体の細胞プロセスの範囲内の他の役割があることが示されています。他の活動は、この家族の法律のメンバーとして信号トランスデューサー神経移行プロセスでの中でシナプス可塑性を調節またはビタミンの恒常性を制御します。このような多面的機能糖脂質アンカー型受容体、G タンパク質共役型受容体、イオン チャネルを含む多様な細胞表面タンパク質との相互作用によって達成されます。ここでは、このタンパク質ファミリーの分子間相互作用の特異性と汎用性 - 細胞のスイス軍のナイフの連想させる可能性があります、汎用性を提供する他セル表面蛋白質とを確認します。
発現プロファイリング エンドサイトーシス受容体でのメガリンの腎ビタミン D3 代謝の役割を確認します。
エンドサイトーシス受容体でのメガリン低分子量のクリアランスのための主要な経路に近位尿細管糸球体の濾液からの血漿蛋白を構成します。さらに、受容体取り込みと 25-(OH) ビタミン D3、カルシウムやナトリウム再吸収シグナル伝達系の活性化を含む腎臓で他の関数の数に関与しています。
低カルシウム血症とオステオパシー マウス腎臓固有でのメガリン遺伝子の欠陥します。
メガリン腎臓の近位尿細管で高発現している、エンドサイトーシス受容体です。最近、我々 はこの受容体が腎摂取と変換のために不可欠であることを実証 25 OH ビタミン d3 を 1, 25-(OH) 2 ビタミン D3 は中央ステップ ビタミン D および骨代謝に。残念ながら、従来でのメガリン ノックアウト マウス モデルの周産期致死性カルシウム恒常性と骨回転 in vivo でのメガリンの意義の詳細な解析を排除しました。ここは我々 Cre recombinase を使用しての腎臓でのメガリン遺伝子の不活性化と条件付きの新しいマウスモデルを生成しています。腎固有受容体遺伝子欠損動物は生存と肥沃な.ただし、結果の受容体の発現は、腎臓の欠如では、プラズマのビタミン D 欠乏症、低カルシウム血症および重度の骨疾患、骨ミネラル含量, 類骨表面の増加及び活動を下等の欠如の減少によって特徴づけられます。これらの機能は、骨軟化症 (骨の軟化) ビタミン D の結果と一致してでのメガリンのため全身カルシウム恒常性と骨代謝の経路の重要な重要性を示します。
Osteopathology に Holoprosencephaly から: 吸収上皮細胞の多機能エンドサイトーシス受容体の役割。
メガリンと cubilin 卵黄嚢、近位尿細管、腸管など多くの吸収上皮で表明した 2 つの多機能のエンドサイトーシス受容体にあります。これらの組織での受容体のリポ蛋白質とビタミンの様々 な細胞取り込みを仲介するコンサートで行動/キャリアの複合体。最近の研究動物モデルと受容体の遺伝子の欠陥から苦しんでいる患者は、全身の脂質とビタミンの恒常性と受容体の機能不全から発生する深刻な欠陥に受容体の重要な役割を強調しています。ここでは、私たちは通常の受容体の活性の根底にあるし、受容体欠損の有機物病を引き起こす分子メカニズムを検討します。
ソーティリンは、ニューロン、神経細胞死の不可欠です。
ソーティリン (約 95 kDa) Vps10p ドメインの受容体の最近発見された家族の一員であり、さまざまな組織、特に脳、脊髄と筋で表されます。それのニューロテンシン、受容体として行為が神経系の合成もそのソーティリンは追加の役割があることを示唆このニューロペプチドに対応地域で優勢します。ソーティリン神経成長因子 (NGF) とその前駆体、ニューロンがよく特徴付けられた効果があるエリアの胚形成過程で表されます。これらニューロトロフィンによる神経組織、リリースすることができます、彼らは神経の開発を通して細胞生存率と細胞死シグナル伝達を調節します。NGF を調節する細胞の生存と 2 つの異なった受容体、TrkA と p75NTR へのバインディングを介して細胞死 （文献 10）。対照的に、ニューロンは選択的に p75NTR がない TrkA を介してアポトーシスを誘導します。ただし、いないすべての p75NTR 発現細胞さら膜蛋白質が細胞死の誘導に必須であることを示唆してニューロン応答します。ここではそのニューロンはシグナリング複合 p75NTR とソーティリンを同時にバインドすることによって作成報告します。したがってソーティリン コレセプターおよびニューロンによって誘起される p75NTR を介したアポトーシス シグナルを支配する分子スイッチとして機能します。
モザイク受容体 SorLA/LR11 コンポーネントのプラスミノーゲン活性化するシステムと血小板由来成長因子 BB は同様に LRP1 にバインド （低比重リポ蛋白受容体関連タンパク質） が仲介するバインドされたリガンドの遅い内面化。
タイプ 1 受容体 sorLA/LR11, また LDL （低密度リポタンパク質） 受容体ファミリーのメンバーを特徴付けるドメインを含む Vps10p ドメイン受容体ファミリーのメンバー増加 uPAR （ウロキナーゼ受容体） 式として平滑筋細胞 PDGF-BB （血小板由来成長因子 BB） の存在下での移行と侵略の活動を強化を誘導するために示されています。ここでは、sorLA との対話システムおよび PDGF-BB LRP1 と同様に活性化プラスミノーゲンの両方のコンポーネントが表示 (LDL 受容体関連タンパク質/アルファ 2 ・-マクログロブリン レセプター） は重要なクリアランス受容体 uPAR 式として PDGF-BB シグナル伝達を制御することで確立された関数であります。LRP1 とは対照的 sorLA 結合蛋白質 PDGF-BB を含むいくつかの成長因子のためであるアルファ 2 ・-マクログロブリンとやり取りしません。SorLA と LRP1 欠損細胞を使用すると、sorLA バインド リガンド LRP1 バインド リガンドよりはるかに低い率で内面化され、その sorLA がウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子， その型 1 阻害剤， uPAR の三元系複合体の急速な内面化依存細胞表面 uPAR 発現を調節するに効率的ですを示しています。したがって、プロファイルのバインドに関して重なっているが、sorLA は LRP1 よりクリアランスの受容体として実質的に少ない効率的です。我々 は、その sorLA リガンド LRP1 からそらすでき、それによって彼らのクリアランスとイベントによって LRP1 を介したシグナル伝達を阻害する提案します。
ソーティリン Vps10p ドメインの機能組織。
Vps10p ドメインのソーティリン、全体の内腔部分を作る、この種類のドメイン ターゲット ニューロトロフィンと神経ペプチドを含むリガンドの様々 な神経細胞の受容体の新しい家族の特徴です。我々 は、Vps10p ドメインの N 末端プロペプチドと 10 に保存されたシステイン (10 cc) の C 末端セグメントの 2 つの構造の特徴ソーティリンの機能の重要な要素であることを示しています。プロペプチドの 2 つの関数があります。(i) それソーティリンの成熟の一部をバインドし、バインディングから、分解する proreceptor、生合成経路の有機配位子を防ぎます、(ii) それはリガンド結合を防ぐためにその能力に依存しないメカニズムによって初期ゴルジ コンパートメントにおける受容体輸送を容易にします。対照的に、SorLA、SorCS3 など他の Vps10p ドメイン受容体彼らプロペプチド正常かつ迅速な処理のため必要はありません。10 Cc のセグメントを含む 5 つの省のジスルフィド、交換可能なモジュール構成し、モジュールをシャッフルし、切り捨てを使用して、我々 10 cc セグメント ソーティリン内の主要なリガンド結合領域が示されています。
P75NTR--ライブまたは Let ダイ。
神経の開発中は、ニューロトロフィン生存・分化・神経細胞の髄鞘化を促進する重要な要因です。食物連鎖の信号は、Trk 受容体チロシンキナーゼへのバインディングを介して細胞と p75 ニューロトロフィンレセプターに中継されます。逆説的に、p75 ニューロトロフィン受容体はまた迅速かつ適切なアポトーシスの新生ニューロンが適切なターゲットに到達できないことを保証し、負傷したニューロン死信号を送信します。最近まで、によってこれらの関数に反対する、p75 ニューロトロフィン受容体を支配するメカニズムがとらえどころのない残っています。新リガンドとゾル性細胞質の相互作用のパートナー、開裂製品の受容体とコレセプターの識別によってこれらのメカニズムのいくつか今解明されています。ここでは、生と死を指示する p75(NTR) を有効にする分子ネットワークの輪郭を描くことの最近の進歩を確認します。
ProBDNF 活性化の P75NTR とソーティリン受容体複合体を介したニューロンのアポトーシスを誘導します。
脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、最高の重要な役割でニューロン生存・分化・ TrkB 受容体チロシンキナーゼを介するシナプスの変調特徴です。ミントティーによって発達規制の死は、p75NTR の活性化を介しても実証されています。最近の研究はそのニューロン、NGF、前駆物質形式はアポトーシスを誘導する p75NTR とコレセプター、ソーティリンにバインドした後で成熟した NGF より積極的ですお勧めので我々 BDNF (proBDNF) の前駆体がまたアポトーシス リガンドの神経系であるかどうか尋ねた。proBDNF 培養神経細胞によって分泌され、組換え proBDNF ソーティリンにバインドします。Coexpressing ソーティリンと p75NTR 交感神経ニューロンには、その proBDNF subnanomolar 濃度で死を誘導するアポトーシス リガンドである. します。対照的に、BDNF、中高年がない proBDNF TrkB のリン酸化を誘導することで効果的です。交感神経ニューロン死ニューロン p75NTR proBDNF 誘導アポトーシスとソーティリンの競争アンタゴニストに耐性のある欠乏をブロックするため proBDNF 効果は p75NTR とソーティリンの細胞の発現に依存しています。またの付加複合体可溶性ソーティリンと proBDNF の両方、細胞表面の受容体と相互作用が細胞死を開始する必要であることを示唆ソーティリンと p75NTR, coexpressing 細胞のアポトーシスを誘導するために失敗しました proBDNF の前もって形成されました。私たち過去の知見とともにこれらのデータはニューロトロフィン家族が、proneurotrophins の差分処理を介して多様な生物学的プロセスにモジュレート可能であることをお勧めします。
ソーティリン細胞脳由来神経栄養因子の並べ替え規制の分泌経路を制御します。
脳由来神経栄養因子 (BDNF) ニューロンからの活動依存分泌後重要な神経システム機能を変調します。最近では、バリアントのバリン メチオニンの置換には prodomain に生じる人間 bdnf の遺伝子に欠陥のある規制分泌ニューロンとメモリ減損からリードする示されています。ここでは、Vps10p ドメイン蛋白質、ソーティリン制御 BDNF 規制の分泌経路を並べ替え、新しい機能を報告します。ソーティリンは BDNF メチオニン置換にまたがる地域で特に対話と BDNF 分泌顆粒ニューロンにおける colocalizes。省略形ソーティリンの BDNF ニューロトロフィン 4 (NT 4) 分泌に影響を与えずに構成の分泌経路の missorting が発生します。さらに、低分子干渉 RNA 一次ニューロンに導入されたソーティリンは、また BDNF 規制から構成の分泌経路に missorting に導いた。一緒に、これらのデータは BDNF のバリアントに関連付けられている欠陥を理解するためのメカニズムを示唆し、トロポミオシン関連キナーゼ B、BDNF の 2 つの方法リガンドを説明する、分泌経路に並べ替えの発散のシナプス前調節に基づいて、フレームワークを提供、NT 4 多様な生物学的応答を仲介することができます。
エンドサイトーシスにおける細胞の吸収性ステロイド ホルモンの役割。
アンドロゲンおよびエストロゲンは輸送性ホルモン結合蛋白 (SHBG) にバインドします。SHBG は受動拡散による非アクティブと細胞を入力して無料のホルモンの量を制御する性ステロイドを維持する考えられています。無料ホルモン仮説に反して私たちでのメガリン、生殖ティッシュはエンドサイトーシス受容体の細胞への生物学的活性アンドロゲンおよびエストロゲン SHBG をバインドの経路として機能を示しています。この関数にインライン展開陰嚢の中に男性と女性で開く膣の封鎖に精巣の障害者の降下の結果でのメガリン ノックアウト マウスにおける受容体の発現の欠如。両方のプロセスは性ステロイドをシグナリングに批判的に依存しているし、同様の欠陥は、アンドロゲンまたはエストロゲン受容体拮抗剤の動物に見られています。したがって、我々 の調査結果バインド タンパク質アンドロゲンおよびエストロゲンと彼らは生殖器の開発で重要な役割のエンドサイトーシス経路の存在を明らかにします。
神経並べ替え関連蛋白受容体 SorLA/LR11 アミロイド前駆体タンパク質の処理を調節します。
sorLA （並べ替え関連蛋白受容体） タイプ 1 膜タンパク質のニューロンで表現される未知の関数です。プラズマ膜、エンドソームとゴルジ体間をシャトル受容体のソートその相同性神経人身売買プロセスの関連する関数を提案します。アルツハイマー病 (AD) 患者の脳における sorLA の発現が削減されるので、この受容体の細胞内輸送の関与とアミロイド前駆体蛋白 （APP） の処理をアミロイド β ペプチドを (な)、老人斑の主成分テスト。我々 は sorLA in vitro でのアプリケーションを操作して生きているセルと、エンドソームとゴルジ コンパートメントで両蛋白質を colocalize を示しています。アブレーション ノックアウト マウスにおける sorLA 式の増加レベルでの脳内の AD 患者の状況と同様な結果に対し sorLA ニューロンの過剰発現アプリの再分配ゴルジ体と減少処理なすることになります。したがって、sorLA な処理からアプリケーションを保護し、それによってアミロイド ペプチド形成の負担を軽減する並べ替え受容器として機能します。その結果、削減受容体発現ひと脳の可能性がありますな生産と歯垢の形成を増加、自発的な広告宣伝します。
腫瘍壊死因子 α 変換酵素は Vps10p ドメインの受容体の家族のメンバーの外部ドメインを流す仲介します。
いくつかの膜貫通分子の ectodomains を取除くことにつながる細胞の細胞外サイトで裂かです。我々 は Vps10p D のメンバーの脱落を分析 （Vps です空胞タンパク質 Vps10p のドメイン; 並べ替え) 神経型の家族-私は受容体と関数、および脱落によって開始された追加のタンパク質のイベントを部分的に重なり合います。町 （中国のハムスターの卵巣） 細胞 （CHO ‐ K1） に、sorCS1a sorCS1c アイソ フォームを高レートで流したいた （約 0.61% 約 3 倍に増加した min(-1)) x ホルボールエステルによる刺激に応じて。培養神経芽細胞腫細胞株 SH SY5Y 識別 sorCS1c は同様に流されました。CHO ‐ K1 チロシンリンの構成式と刺激の sorCS3 を流しても高いレートで発生 （0.29 〜 1.03% x min(-1))。比較では、sorLA の構成式と刺激を流すやや低いレートで発生 (0.07% と 0.48% x min(-1))、sorCS2 とソーティリンときでも刺激の非常に低いレートで流すいたに対し （約 0.01% x min(-1))。SorCS2 を除いての受容体を流して劇的に突然変異体 CHO 細胞 (町-M2) アクティブ TACE （腫瘍壊死因子 α 変換酵素)、欠いてでほとんどの sheddase 活動のためのアカウントでこの酵素を示す減少しました。SorCS1 と sorLA ectodomains のリリースは、γ セクレターゼ阻害剤存在下でのみを蓄積、膜テザーの C 末端スタブの急速な開裂開始。精製小屋 sorLA いくつかのリガンド同様に PDGF-BB （血小板由来成長因子 BB） とアミロイド β の前駆物質蛋白質を含む受容体の内腔ドメイン全体にバインドします。また、PDGF-BB も sorCS1 と sorCS3 の内腔のドメインにバインド。Vps10p D 受容体のサブセットから流す ectodomains キャリア蛋白質として機能できることが示唆されました。
副腎皮質ホルモン結合グロブリンの遺伝子欠損マウスにおけるグルココルチコイド応答を低下。
コルチコステロイドの結合のグロブリン (CBG) プラズマにおけるグルココルチコイドのキャリアです。タンパク質は、ステロイドを非アクティブに保つために標的組織 （無料ホルモン仮説） 演技無料のホルモンの量を調節する考えられています。ここでは、キャリア グルココルチコイド アクション、副腎皮質ストレス反応の寄与をテストする CBG の遺伝子欠損マウスのモデルを生成しました。CBG の不在コルチコステロン結合活性血清と約 10 倍増加無料コルチコステロン濃度 CBG null マウス無料のホルモンのレベルを循環調節におけるその役割と一貫性の欠如につながった。驚いたことに、cbg(-/-) 動物強化グルココルチコイドをシグナリングで生物に見られる機能を展示していません。むしろ、マウス下垂体軸のホルモン制御、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素および疲労、通常のレベルの活動の増加を展示に敗血症性ショックの悪化応答だけでなく、余分な無料コルチコステロン CBG の不在に適切に対処できないことを示します。バイオアベイラビリティ、ローカル配信または貨物輸送体は単なる機能を超えて拡張する細胞内シグナル伝達グルココルチコイドので、積極的な役割 CBG の我々 のデータをしたがって、お勧め。
PDGF BB の阻害 VII 因子活性化プロテアーゼ (FSAP) によるプロテアーゼ ネキシン-1 によって中和され、FSAP 阻害剤複合体を介して LRP 内在化されています。
PDGF-BB （血小板由来成長因子 BB） の開裂によって、FSAP (VII 因子活性化プロテアーゼ） 新生内膜形成と細胞 （血管平滑筋細胞) の増殖を抑制できます。負荷電ポリアニオン、FSAP のパートナにつながるが、FSAP の活動とその代謝血管壁内の潜在的な規制に関する利用できる情報はありません。本研究では, PN-1 (プロテアーゼ ネキシン-1), 血管であるセリン プロテアーゼインヒビターによる FSAP の酵素活性を阻害することができることを示します。これは、PDGF BB を介した DNA 合成と VSMCs のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのリン酸化 FSAP の抑制効果の損失に します。FSAP PN 1 錯体 LRP （低比重リポ蛋白受容体関連タンパク質） をバインドし、その後に内在化されています。このバインディングによる蛋白質受容体関連 lrp の頭脳としてヘパリンの拮抗薬は禁止されます。PDGFbetaR （PDGFbeta 受容体）、LRP 依存型機構刺激後の PDGF BB による細胞によって内面化ですが、FSAP PN 1 複合体は、どちらも PDGF BB を介したリン酸化 PDGFbetaR のもその内化 LRP を介して影響。したがって、PN 1 FSAP の酵素活性を阻害して PDGF BB を介した細胞増殖への影響を中和します。FSAP 阻害剤複合体を介して LRP PDGF-BB シグナル伝達機構に影響を及ぼすことがなく内在化されています。
Pro ニューロトロフィン受容体ソーティリン神経の開発、加齢および脳損傷のための役割。
ニューロトロフィンは開発と脊椎動物の神経系のメンテナンスのために不可欠です。逆説的に、成熟したニューロトロフィン トロポミオシン受容体キナーゼと p75 ニューロトロフィンレセプターへのバインドによってニューロン生存促進が （p75(NTR))、プロ ニューロトロフィン アポトーシスを誘導する培養神経細胞死シグナルの受容体が複雑なのソーティリンと p75(NTR) の従事によって。ニューロトロフィンの実質的な金額で辞 in vivo 分泌されるまだその生理的意義は不明であります。我々 は、p75 の寄与を調べるには、ソーティリン欠損マウスを生成 （NTR）/ソーティリン受容体の神経細胞の生存に複雑。発展途上の網膜、ソーティリン 1 (Sort1)(-/-) マウスが示した削減 p75 の観察から区別されたニューロンのアポトーシス （NTR）-欠損 (Ngfr(-/-)) マウス。ソーティリン欠乏交感神経ニューロンの発達規制アポトーシスには影響しなかったが驚いたことに、それは年齢依存性変性防ぐことでした。さらに、傷害のプロトコルでは、Sort1(-/-) マウスの後, 無処置の皮質脊髄路ニューロン死から保護されていた。したがって、ソーティリン経路 pro ニューロトロフィン誘発アポトーシスの病理学の条件、神経細胞の発達と加齢の特定の段階でなくシグナルで異なる役割を持っています。
SorCS1 アイソ フォームの人身売買に異なったモチーフを調節します。
種類私は膜貫通型タンパク質 SorCS1 ソーティリン、SorLA と SorCS1、-2、-3 から成る Vps10p ドメイン受容体ファミリーのメンバーであります。現在の情報ソーティリンと SorLA 細胞内タンパク質輸送および並べ替え、仲介する SorCS サブグループの細胞の機能についてはほとんど知られていないことを示します。SorCS1 血小板由来成長因子 BB (PDGF-BB) をバインドし、アイソ フォームの細胞質ドメインでのみが異なる表現です。ここでは、マウス SorCS1 m SorCS1c と-d を指定の 2 つの小説アイソ フォームを識別します。In situ ハイブリダイゼーションでは脳と萌芽期ティッシュの亜種の組合せ式パターンを明らかにしました。我々 はマウス亜種間でのみ SorCS1c 内化を仲介することと非常に節約された SorCS1c は、正規のチロシン モチーフを介して侵入するを示しています。対照的に、細胞質ドメインはマウス SorCS1a から完全に異なっている、人間の SorCS1a DXXLL モチーフを通して取り込まれます。人間の SorCS1a の細胞質ドメイン アダプター蛋白質 (AP)-2 の複雑な alphaC/sigma2 サブユニットと相互作用して人間の SorCS1a と-c の内面化 ap 通信-2 によって媒介されるを報告します。エンドサイトーシスのアイソ フォーム リソソームに内面の貨物を対象がゴルジ エンドソーム輸送重要な程度に従事しているではないことが示唆されました。
VPS10P ドメイン受容体 - レギュレータの神経細胞の生存と機能。
SORLA、ソーティリンなどの VPS10P ドメイン受容体ニューロンで表現されているタイプ 1 受容体の最近同定されたクラスを構成します。家族は含む栄養因子と神経ペプチドがまた他の膜貫通蛋白質リガンドの範囲を対象多機能の蛋白質であります。新しい調査結果は、予期しない役割 VPS10P ドメイン受容体の神経細胞の生存と機能両方蛋白質輸送と信号伝達の調節を介してのレギュレータとして明らかにしました。これらの活動の損失は壊滅的なアルツハイマー病、感情障害、心的外傷後の神経細胞死を含む神経系の疾患の病態生理に貢献するかもしれない。
Cubilin とでのメガリンは、新生児の内側の耳に Co-localize します。
Cubilin とでのメガリン多くの吸収上皮の多機能エンドサイトーシス受容体にあります。受容体の別々 の機能が、小腸、内臓の卵黄嚢細胞外流体コンパートメントの恒常性維持に不可欠な重要な生理機能を実行するのには腎近位尿細管などいくつかの組織でのコンサートで行動することがあります。内耳の流体の恒常性の重要なので、cubilin とこの構造内でのメガリンの発現を検討しました。さらに、6 の異なるアミノグリコシド系抗生物質 (AGs) cubilin の結合特性を検討し、よく知られている受容体が AGs といくつかの耳毒性薬を含む他の複物質ですでのメガリンのために得られたデータに結果を比較します。蝸牛の免疫組織化学的ラベリングの cubilin strial 限界細胞の頂端表面に, 上皮細胞にスパイラル隆起と蝸牛管に直面して Reissner の膜の上皮細胞に対応する表情を見せた。前庭の装置では、肯定的なラベリング卵形嚢と半規管の稜膨大に並ぶ暗い細胞で発見されました。組織分布が同じ正確でのためのメガリンが見つかりませんでした。これらの調査結果 cubilin とでのメガリンは、お互いの機能を容易デュアル受容体複合体を構成すること勝つ眺めをサポートします。この受容体は内耳で複雑な生理学的役割が不明 cubilin とでのメガリンのためのいくつかの確立されたリガンド内耳の流体に存在しているが。受容体 － リガンド相互作用解析はすべて 6 が両方の受容体へとおよそ同じ親和性に农をバインドを示した。結果は AGs とおそらく他耳毒性の化学物質の薬物受容体として cubilin 用新規役割を示しています。
低用量ゲンタマイシン誘発腎障害ラットにおける尿の分析によって評価します。
ゲンタマイシン特にグラム陰性細菌からの感染症と闘うため診療所で使用される重要なアミノグリコシド系抗生物質です。アミノグリコシド系抗生物質の頻繁な副作用の近位尿細管細胞の壊死から成る腎臓傷害です。それは、診療と研究を排除またはこのメソッドが検出、早い段階での負傷のため利用可能であることの副作用を改善するため監督の両方に重要です。
BDNF、中高年が ProBDNF マウス歯状回における高速スパイキング介在ニューロンの興奮性を減少しません。
BDNF 中高年し、その前駆体 proBDNF 両方、海馬のシナプス可塑性に反対の効果を発揮する分泌されることがあります。しかし、それ proBDNF と成熟 BDNF の gaba 作動性介在ニューロンの興奮性に影響を与える方法とそれによって Gaba 抑制を規制する知られているではないです。我々 は録音の gaba 作動性自発 ips 細胞 (sIPSCs) マウス歯状回で作られた顆粒細胞、慢性または急性 BDNF 削減 TTX (テトロドトキシン) 敏感なしたがって電位駆動された sIPSC 頻度が大幅に増加することがわかった。逆に、成熟した BDNF がない proBDNF の追加 sIPSC 周波数 44 ％ の減少につながった分以内。高速発火 gaba 作動性介在からの直接録音では、成熟した BDNF の興奮性を減少し、proBDNF は効果があるなかったに対し、活動電位発火、落ち込んでを明らかにしました。TrkB 阻害剤 252 K a または欠損マウスは共通ニューロトロフィン受容体 p75(NTR) のため、gaba 作動性活性の調節を使用して具体的に BDNF バインド ニューロトロフィン受容体 TrkB によって媒介されることが示されました。契約では、免疫組織化学は実証 TrkB、しかしない p75(NTR), パルブアルブミン陽性ニューロンで表現しました。ProBDNF gaba 作動性活性には影響しませんが、成熟した BDNF TrkB の活性化を介して gaba 作動性介在ニューロンの興奮性を減少することが示唆されました。したがって、gaba 作動性介在ニューロンの発火に影響を与える投稿、成熟 BDNF 海馬におけるネットワーク振動を調節する重要な役割を再生可能性があります。
脳由来神経栄養因子 SORLA 遺伝子発現の制御を通じて処理アミロイドを低減します。
タンパク質関連受容体 A 型繰り返し (SORLA) での並べ替えは、アルツハイマー病 （AD） につながる細胞のプロセスの主要な危険因子です。それとして機能する受容体細胞内の人身売買とアミロイド β ペプチド (ベータ) に処理を調節するアミロイド前駆体蛋白 （APP） の並べ替え。アミロイド処理と老人斑形成 （ノックアウト マウス モデル) のように遺伝子発現の不活化を加速しながら SORLA の過剰発現ニューロンを低減します。In vivo での SORLA 遺伝子の転写を制御する分子経路識別する狙いが現在の研究は、AD 患者の脳で受容体の発現の低レベルに貢献するかもしれない。スクリーニングのアプローチにおける主ニューロンを使用して、我々 として主要なインデューサ ERK (細胞外の規制対象キナーゼ) 経路を介して受容体遺伝子の転写を活性化 Sorla の脳由来神経栄養因子 (BDNF) 識別。レギュレータの Sorla としての生理的役割に沿って、受容体の発現は大幅に遺伝的マウスモデルで損なわれる (Bdnf(-/-)) または疾患関連損失脳 （ハンチントン病) における BDNF 活動の。Lrad BDNF の外因性アプリケーション ベータ生産一次ニューロンおよび野生型マウス in vivo 脳ですが遺伝的に欠損動物ではなく Sorla を削減しました。これらの知見は、BDNF をアプリ代謝に帰された、有益な効果アプリ処理の神経の負レギュレータ エンコードします Sorla の誘導を通じて行動することを示しています。
皮質ソーティリン タンパク質レベル MCI とアルツハイマー病での保全。
神経成長因子 (NGF) 前駆体タンパク質ニューロン人間の大脳新皮質で見つかった NGF の優勢な部位を有する、ソーティリン、Vps10p ドメインの人身売買タンパク質の存在下で p75(NTR) ニューロトロフィンレセプターにバインドされるアポトーシス誘導特性を発揮します。最近研究ニューロン レベルが皮質早期アルツハイマー病 (AD) または軽度認知障害 （MCI）、推定前駆広告期死亡した人の増加を示しています。対照的に、大脳皮質のレベル、高親和性、プロアポトーシス NGF 受容体 TrkA の広告で p75(NTR) の安定レベルにもかかわらず減少します。これらのデータはニューロンの結合 p75(NTR) の支持ニューロンとその受容体の化学量論的シフトを提案します。ソーティリンの皮質レベル AD の進行中に変更されるかどうかは不明であります。したがって、我々 は死後スーペリアー前頭ソーティリン タンパク質レベル測定し、臨床的に宗教的な受注の研究被験者から派生した優れた時間的皮質組織診断 （NCI） の認知の障害はないと生前 MCI または広告。前頭または一時的な皮質ソーティリン タンパク質レベルでの変更には、臨床のグループ間で発生しませんでした。ソーティリン レベルと生前認知テストの得点との関連はなかった。しかし、側頭葉皮質ソーティリン レベルのポジティブな関係だった、ブラークとニア レーガンによる神経病理学の重症度を診断します。皮質ソーティリンの安定性レベルに直面して安定した p75(NTR)、増加のニューロンと減らされた TrkA レベル pro アポトーシス proNGF:p75 （NTR） を支持可能性があります： ソーティリン三量体皮質内の初期段階の相互作用の広告。これらの所見は NGF 薬物療法認知症治療の開発に関連しています。
線形エピトープ Partakes Pro ニューロトロフィン バインディングでソーティリンでの Id。
ソーティリン細胞表面受容体 pro-ニューロトロフィン (pro-NT) 用として機能、p75 ニューロトロフィン受容体複合体形成時に （p75(NTR)) は、神経細胞死を信号することができます。ここで我々 は 16 mer 重複シーケンスの神経成長因子と脳由来神経栄養因子の pro ドメインのバインディングを構成するソーティリン ペプチド ライブラリー上映。我々 は表面露出、リニア シーケンスを見つける （163)RIFRSSDFAKNF(174)、ソーティリンで重要なプロ NT 結合エピトープを構成します。系統的変異解析残基 Arg(163)、Phe(165)、Arg(166)、および Phe(170) 相互作用の重要なことに明らかにしました。式でこれら 4 つのアミノ酸をアラニンによって置換されたソーティリン変異体の受容体の heterodimerization p75(NTR) またはソーティリンの β プロペラの位置のトンネルを選択的に従事リガンドの結合に影響を与えず pro NT バインディングを中断しました。我々 はさらにリガンド結合エピトープから成るペプチド RN22 神経鞘腫細胞でアポトーシスを pro NT を防ぐことができることを示しています。
Sortilin仲介エンドサイトーシスは、前頭側頭型認知症蛋白質、progranulinののレベルを決定します
progranulinの（GRN）突然変異や展示TDP-43に加え、ユビキチンの集計から前頭側頭葉変性症の最も一般的な継承されたフォーム（FTLD）が知られている茎。 FTLD-TDPのGRNハプロ不全の原因となる役割にもかかわらず、この分泌性糖タンパク質の神経生物学は不明である。ここでは、細胞表面に結合しPGRNを検討した。 PGRNは、そのC末端を介した皮質ニューロンに結合し、公平な発現クローニングでは、結合部位としてSortilin（SORT1）を識別します。 SORT1⁻/⁻ニューロンが減少しPGRN結合を示す。 CNSでは、Sortilinは神経細胞によって発現され、PGRNは、最も強く損傷後に活性化ミクログリア細胞によって発現される。 Sortilinは急速にendocytosesとリソソームへPGRN提供しています。 Sortilin欠損したマウスは、脳の上昇と、2.5〜5倍の血清PGRNレベルを持っています。 FTLD-TDPのケースの50％PGRNの減少の原因は、GRN + /⁻マウスで模倣されており、完全にSORT1アブレーションによって正規化されています。 Sortilin媒介PGRNエンドサイトーシスは、FTLD-TDPの病態生理学において中心的役割を果たす可能性があります。ビデオ要約：
ステロイドのキャリア蛋白質-- の細胞吸収メカニズムそして含意。
ステロイド ホルモン自由拡散膜によってのみセルを入力すると考えられています。しかし、最近の研究は細胞取り込み経路キャリア バインドはステロイドの存在をお勧めします。を介してリポ蛋白コレステロールのクリアランスと同様はバインドされたステロールの内化と携帯配信によって続いて、ターゲット細胞の表面上のエンドサイトーシス受容体によるキャリア蛋白質の認識のこれらの経路を含みます。ここでは、ステロイド ホルモンは選択的に受容体を介したエンドサイトーシスによるステロイド ホルモン産生組織を入力でき、私たちこれらの取り込み経路ステロイド ホルモンの代謝と in vivo でのアクションの影響を議論新興コンセプトについて説明します。
SORLA/SORL1 は Na(+)-K(+)-Cl(-) 共輸送体 2 の腎の活性化を制御するには （spak） に機能的と対話します。
腎臓中 NaCl 排泄の適切な制御は身体の機能には、中央まだナトリウムと塩化物の腎臓の再吸収を調節する多くのメカニズムは不完全に理解されて残る。ここでは、並べ替えの細胞内受容体 SORLA (並べ替え関連蛋白受容 A 型繰り返しで) 腎イオン輸送体の機能の活性化に果たした重要な役割を識別します。我々 SORLA の厚い昇順肢 (TAL) ヘンレの上皮細胞とその受容体の発現のこの携帯型の SORLA 欠損マウスの結果正しくナトリウムと塩化物中の浸透圧ストレス吸収できないことの欠如で表されることを示しています。基になる細胞欠陥 Na(+)-K(+)-Cl(-) 共輸送体 2 (NKCC2) 遠位ネフロンの主要なナトリウム トランスポーターをリン酸化することができないこと、TAL の相関を示した。SORLA 機能的関連 20 の Ste プロリン アラニン豊富なキナーゼと （（spak））、NKCC2 の活性化と対話し、受容体欠乏は （spak） の missorting に関連付けられています。我々 のデータは細胞内 （spak） の並べ替え受容体 SORLA 人身売買が適切な NKCC2 活発化および腎イオン バランスの維持重要であるという新規規制経路を提案します。
ゴルジ ファゴソーム トランスポート酸スフィンゴミエリナーゼと Prosaposin のソーティリンによって媒介されます。
ソーティリンとしても知られているニューロテンシン受容体 3 (NTR3)、デュアル機能付き膜貫通蛋白質であります。Neuromediators と原形質膜の成長因子の受容体として機能が、それはまたバインディングといくつかのライソゾーム タンパク質の輸送に関与しています。ただし、ソーティリン ファゴソーム成熟過程の役割前に調査されていません。ここでは、我々 マクロファージのソーティリンです主にゴルジ体の局在し、ラテックス ビーズ phagosome (まえがき) 輸送. します。住セルイメージ投射および電子顕微鏡を使用して、そのソーティリンまえがきにその細胞質テールに依存方法で配信されますが発見します。また、ソーティリン酸スフィンゴミエリナーゼ (ASM) と prosaposin (PS) の直接配信はファゴソームに参加ライソゾーム コンパートメントとの融合をバイパス. します。さらなる分析は、ASM と PS ソーティリン ブレフェルジン A 感受性経路でのするファゴソームが対象と確認しました。Sort1(-/-) マウスから分離したプライマリのマクロファージの解析へまえがき ASM と PS がない pro-cathepsin D の配信重度障害者が示されました。によって phagosome の成熟に伴うゴルジ依存型ルートに沿ってファゴソームに選択したリソソーム タンパク質が輸送されるソーティリンを介した経路を提案する.
心血管リスクの軌跡 1p13.3 によって、エンコードされた Sort1 は、肝リポタンパク質輸出のレギュレータです。
最近のゲノムワイド関連研究 （GWAS） ひと染色体 1p13.3 上 SNPs と高コレステロール血症および心筋硬塞の強い関連を明らかにしました。この軌跡をカバーしています 3 つの遺伝子: SORT1、CELSR2、および PSRC1。我々 SORT1 によってエンコードされたそのソーティリンは細胞内の並べ替え受容体アポリポタンパク質 (apo) B100 のあるを示しています。ゴルジ体における apoB100 とやり取りし、形成と肝の輸出 apoB100 含有のリポ蛋白のそれによってプラズマ低密度リポタンパク質 （LDL） コレステロールを規制するが容易になります。ソーティリン マウスの遺伝子をターゲットの不在は、肝臓からのリポタンパク質の分泌を減らすし、コレステロールと LDL 受容体欠損動物における動脈硬化病変形成の改善も。対照的に、ソーティリン過剰発現はリポタンパク質の肝のリリースを刺激し、プラズマ LDL のレベルを増加させます。我々 のデータは肝リポタンパク質輸出における調節経路発見されている、1p13.3 と関連付けられて心血管リスクの分子の説明は、提案します。
Retinogenesis マウスのアプリ関与。
非常にいくつかの研究は、網膜におけるアミロイド前駆体蛋白 （APP） の発現と機能を検討しています。アプリの mRNA とタンパク質網膜の分化の異なる波によると表現されることを示した。アプリの枯渇アマクリン細胞の不在の水平細胞とシナプスの変質の数の 50 ％ の増加につながった。大人の APP(-/-) マウスの網膜半分だけ多くグリシン作動性神経のアマクリン細胞として野生型網膜を示した。アマクリン細胞と水平細胞の運命は、アプリの下流のエフェクターとして制御する役割を果たしている Ptf1a を識別されます。SorLA ノックアウト マウス、アプリケーション処理の主要なレギュレータにおける類似表現型の観測 sorLA を介してアプリケーション機能の調節アマクリン細胞と水平細胞運命の決定を制御することを示唆しています。これらの知見は、APP が網膜の分化に重要な役割を果たしていることを示す小説の洞察を提供します。
Proneurotrophin 3 ソーティリン依存内耳神経細胞の死を引き起こす可能性があります。
P75 NT 受容体 (p75(NTR)) とソーティリン死シグナル伝達複合体の活性化を介して神経細胞のアポトーシスを誘導するよう前駆体ニューロトロフィン (NT) 神経成長因子 （NGF） （ニューロン） の生理機能をその成熟した相手とは異なる提供しています。NTs 脳由来神経成長因子 （BDNF） と NT3 は聴覚ニューロンに不可欠な栄養サポートを提供します。内耳の NT を分泌する細胞への傷害の後に聴覚や難聴などの結果とらせん神経節ニューロンの不可逆退化が続きます。らせん神経節ニューロンの変性成熟国税庁の欠如を説明するかもしれないが負傷した細胞から放出された未処理の proNTs によるアポトーシスの誘導に変性を貢献するかもしれないように別のメカニズムが可能です。最近の研究はニューロンのようなその proBDNF を示すため、強力なインデューサの Sortilin:p75(NTR) です-アポトーシス媒介します。加えて、一致のアップレギュレーション proBDNF と p75(NTR) の退化のらせん神経節ニューロンで観察されているが、内耳のソーティリン式が解決されます。ここではソーティリンと p75(NTR) は、新生児の内耳のニューロンの近く （下段） いることを示します。さらに、その proNT3 高親和性結合ソーティリンを展示し、細胞表面 Sortilin:p75(NTR) 複雑な形成にも p75(NTR) とソーティリン coexpressing ニューロンのアポトーシスを仲介として強化する能力を持っているを確立します。野生型およびソーティリン欠損マウス胚の検討ソーティリン大幅にらせん神経節ニューロンの発達選択影響しません。しかし、我々 の結果 proNT3 と proBDNF の重要な役割ノイズ誘起傷害または Sortilin:p75(NTR) 死シグナル伝達複合体を介して耳毒性損傷に応答して可能性が示唆されました。
SorLA 細胞内人身売買によるリポ蛋白リパーゼの活性を調節します。
多くの異なる組織と細胞型リポタンパクリパーゼ （LPL） の規制の分泌を展示します。ただし、LPL の Golgi ネットワーク トランスで並べ替えこれまで、詳しくわかってきたないです。ここでは、細胞内の LPL 人身売買 （正式には SorLA 1 またはソーティリン関連受容体として知られる） SorLA の役割を特徴付けます。我々 は LPL SorLA にバインドされて中性および酸性条件下で細胞のこのバインディングは、主に小胞構造の発生が見つかりました。SorLA 式内分 LPL の変更それよりエンドソームの集中になったので。エンドソームから LPL はさらに新しく合成された LPL の劣化に起因したライソゾームにルーティングされました。その結果、LPL 活性の 80 ％ の削減 SorLA を表明した細胞で観察されました。アナロジーによる SorLA LPL プライマリ神経細胞内の小胞状局在規制。したがって、LPL 生合成経路の SorLA にバインドする、その後にエンドソーム輸送されます。この SorLA を介した-トランスポート、結果として新しく合成された LPL 専門小胞内へルーティングして最終的に劣化に送信できる、それによってその活動を規制しました。
タンパク質分解、p75 ニューロトロフィン受容体の処理: 合図のための前提条件か？: 神経生活、成長と死のシグナルは決定的膜内蛋白によって規制と P75(NTR) の人身売買。
共通の神経栄養因子受容体 (p75(NTR)) 開発と成人神経系のさまざまな機能を調節します。細胞の生存、細胞死、軸索と成長円錐の撤回、および細胞周期の調節は p75(NTR) によって規制することができます-中高年活性化次のいずれかによって仲介された信号または pro ニューロトロフィンと Trk 受容体とソーティリンなどを含む様々 な co-receptors の組み合わせでは。ここでは、我々 の p75(NTR) 細胞型, 受容体リガンドの組み合わせによって既知の機能を確認し、p75(NTR) の膜内蛋白がシグナリングを必要かどうか。P75(NTR) の細胞内ドメイン フラグメントの生成そのリガンド ・受容体による相互作用に関係なく、受容体の機能の多くに関連付けられていることを強調します。
神経脳由来神経栄養因子ソーティリンを介した人身売買とライソゾーム劣化による規制レベルを過剰が合成されます。
脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、BDNF のレベル結果複雑な行動表現型でのささやかな変化と形態, シナプス可塑性神経細胞の分化を調節します。BDNF のレベルとニューロンの細胞内局在明瞭なプロモーター、mRNA とタンパク質輸送および proBDNF の規制切断 BDNF を成熟するの使用を含む複数のメカニズムによって規制されています。ソーティリン規制の分泌経路にトラフィックに BDNF の prodomain にバインドする細胞内のシャペロンです。ただし、ソーティリンは多数のリガンドを結合してその後期エンドソームとゴルジ体から売買仲介するマンノース 6-リン酸受容体に依存しないトランスポートの細胞内ドメインのモチーフを利用したリソソーム加水分解酵素で主要な役割を果たしています。これの生物学的含意が知られていないがソーティリンは外部ドメインの脱落によって変更されます。ここでは ADAM10 ソーティリン リガンド結合ソーティリン外部ドメインの膜貫通および細胞質ドメインからを解放する、細胞外の茎地域でクリーブに最寄りのプロテアーゼであることを示します。我々 は細胞表面・細胞内コンパートメントを流してソーティリンを識別します。ソーティリンと BDNF を人身売買し、ニューロン、リソソームによって劣化し、このソーティリン細胞質テールに依存しています。確かに、式を流して後リリース ドメインに対応する、ソーティリンの外部ドメインのライソゾーム ターゲットと BDNF の劣化を損ないます。これらの所見はソーティリン放出規制を特徴付けるし、どのソーティリンによって外部ドメインを流す配信 BDNF の分泌経路、または従って内因性 BDNF のバイオアベイラビリティを変調リソソーム規制スイッチとして機能する新しいメカニズムを識別します。
順行性輸送を強化するためにTrkの受容体とSortilin Associatesとニューロトロフィンシグナリング
神経終末におけるTrkの受容体への結合標的由来神経栄養因子はニューロンの生存、分化、神経支配とシナプス可塑性を刺激する必要があります。ソーマと神経端末との間の距離は、Trkのシナプス移行およびシグナリングのための効率的な順行性Trkの輸送が重要で作る、素晴らしいです。この人身売買の責任メカニズムはよくわかっていないままになります。ここでは、選別受容体sortilinがあるTrkA、TrkBのとTrkCと相互作用し、それによってニューロトロフィンのシグナル伝達を強化し、彼らの順行性軸索輸送を可能にすることを示している。 sortilinを欠く培養DRGニューロンは鈍化MAPキナーゼシグナリングとNGFによる刺激に応じて減少し神経突起伸長を示した。また、sortilin著しく悪化したあるTrkA、TrkBのおよびp75（NTR）ノックアウト内に存在するTrkC表現型、および欠乏はTrkAのためのヘテロ接合体マウスの増加は胚性致死と交感神経神経障害をもたらした。今回の知見は、Trkのための順行性売買受容体およびニューロトロフィン誘発性ニューロンの生存の肯定的なモジュレーターとしてsortilinの役割を示しています。
Sortilins: リポタンパク質代謝の新しい選手。
Sortilins タンパク質は細胞の分泌とエンドサイトーシス経路を介して直接受容体を整理しています。以前は、これらの受容体ニューロンにおけるタンパク質輸送を規制する重要な役割を果たすし、神経細胞の生存率と神経系の多くの病気の死を制御する示されています。ゲノム広い連合の調査を含む、最近のデータ今均等に sortilins 全身リポ蛋白代謝の制御と心血管疾患のリスクの重要な機能をお勧めします。このレビューでは、この遺伝子ファミリー ・ ソーティリン ・ SORLA、2 つのメンバーの心血管プロセス implicating 証拠について説明します。
ループ利尿ブメタニド ブロック外傷 P75NTR アップレギュレーションと救助負傷ニューロン。
負傷したニューロンの生存のための栄養の要因に依存になります。しかし、栄養因子の損傷部位への応用は技術的に非常にチャレンジングです。この問題を回避するために斬新なアプローチが必要です。ここでは、生存のため負傷したニューロンに脳由来神経栄養因子 (BDNF) の依存関係の出現のメカニズムを解明します。このメカニズムに基づく、負傷者の領域で BDNF の要件と結果としての神経細胞死を防ぐために利尿ブメタニドの使用を提案する.GABA 神経伝達物質への応答は、そのままニューロンに負傷したニューロンの脱分極に杵から変更します。我々 はラットの生体内で表示、前のヴィヴォがマウス脊髄スライス培養におけるその外傷後脱分極の GABA A を介したパン ニューロトロフィン受容体 p75(NTR) の病理学のアップレギュレーションのよく知られている現象の原因です。GABA を介する脱分極によってトリガーされる細胞内カルシウムの増加 p75(NTR) のアップレギュレーションにつながります岩 (Rho キナーゼ) をアクティブにします。さらに、p75(NTR) とソーティリンとニューロンの相互作用の高レベルは、上の BDNF 依存関係の生存のためを設定することを示します。したがって、アプリケーション ブメタニドの内因性 BDNF のレベル低下と負傷者の領域で p75(NTR) アップレギュレーションと神経細胞死を防ぎます。
アミロイド処理とその影響 SORLA によるアルツハイマー病の定量的モデリング。
神経毒性アミロイド β (a β) ペプチドにアミロイド前駆体蛋白 （APP） の蛋白分解処理の程度は、アルツハイマー病 (AD) の病理に中央です。したがって、a β 生産率を高める修飾子リスク要因 AD の散発的な形でです。小説システム生物学のアプローチでは、アミロイド処理の速度論的モデルを確立し、SORLA/SORL1、アプリ処理および重要な遺伝的危険因子の阻害剤による影響を評価する数学的モデリングと定量的生化学研究を組み合わせます。以前の仮説に反して私たちの研究 secretases 協同性を必要とアプリのオリゴメリゼーションを効率的に処理によってアロステリック酵素を表すことを示しています。協同性迅速な適応的変化セクレターゼ活性アプリ濃度でも、小さな変化を有効にします。また、基板の好ましい形態を排除し、アクションの少ない効率的な非アロステリック モードに切り替えるに secretases を引き起こして SORLA アプリ オリゴメリゼーション培養細胞と in vivo の脳の両方を防止することを示す.これらのデータは AD 患者の SORL1 リスク対立遺伝子を運ぶための提案として処理アミロイドの SORLA レベルの微妙な変化との関連性を立証する遺伝的危険因子の寄与の最初の数学的な説明を表します。
レトロマー アミロイド前駆体タンパク質の並べ替えと処理を規制する SorLA のモチーフを並べ替え FANSHY をバインドします。
sorLA ソートの受容体遺伝子アルツハイマー病 (AD) にリンクされているアミロイド前駆体蛋白 （APP） のためです。レトロマー エンドソーム ゴルジ検索経路の複雑なアダプター アプリケーション トランスポートで異常なアプリの並べ替えにレトロマー欠乏をリードし、処理、レトロマー蛋白質のレベルで広告が変更されますので関与している.ここでは sorLA とレトロマーが機能的で対話をニューロン制御人身売買とアプリのアミロイド処理することを報告します。我々 は細胞質ドメインのレトロマー複合体 VPS26 サブユニットによって認識されている sorLA のシーケンス (FANSHY) を同定しました。したがって、我々 のレトロマー複合体と sorLA の相互作用の特徴し、決定にレトロマー sorLA 依存の並べ替えと処理の約 VPS26 結合部位の変異の役割受容体再 VPS26 ノックダウン細胞で見られる状況に似てエンドソーム ネットワークにつながった。SorLA 変異アプリ結合活性を保持が、野生型受容体ではなく、アプリは個別の非ゴルジ コンパートメントに増加のアミロイド処理で生じる見当違い。結論として、私たちのデータは散発的な AD 患者で見られる削減レトロマー式と増加アミロイド線維形成と分子のリンクを提供します。
