콜레스테롤 수치와 페 유도 한다 P450 사이의 링크

Biochemical and Biophysical Research Communications. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11846416

Squalestatin1 (SQ1) 스쿠알렌 synthase의 강력한 억제제 생산 닭은 셀에서 한다 P450 CYP2H1 및 CYP3A37 Mrnas의 복용량 종속 유도. SQ1 효과 25-hydroxycholesterol에 의해 완전히 반전 했다. 담 즙 산 cyp3a37와 cyp2h1의 유도 elicited mRNA. 담 즙 산 페 유도 cyp2h1의 아니지만 CYP3A37 Mrna의 감소. SQ1 25-hydroxycholesterol에 의해 그 반전의 효과 담 즙 산의 효과 cyp2h1의 페 반응이 증강 단위와 취재 원 유전자 분석 실험에 재현 했다. 이러한 데이터 콜레스테롤 항상성에 관련 된 생 분자 조절 유도 약물을 유도할 수 있는 Cyps의 것이 좋습니다.

NUBIScan, 시내 Silico 예측의 핵 수용 체 응답 요소에 대 한 접근

Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12040014

핵 수용 체 (NRs) 녹음 방송 요인 다양 한 호르몬, 기타 생 물질 및 exogenous 분자에 의해 활성화 됩니다. 이러한 단백질 특정 인식 사이트에 그들의 발기인 또는 증강 시퀀스에 연락 하 여 규제 대상 유전자의 조절. 이러한 응답 요소의 식별 유전자에 영향을 미치는 규제 메커니즘에 대 한 상세한 통찰력을 위한 첫 번째 단계입니다. 우리 NUBIScan, DNA 인식 사이트 유전자의 규제 영역에 Nrs를 예측 하는 컴퓨터 알고리즘을 개발 했습니다. 알고리즘과 뉴클레오티드가 중된 배포 매트릭스를 기반으로 하는 NR dimer 바인딩에 대 한 두 반 사이트 필요한 점수를 결합. 마약을 유도할 수 있는 유전자의 게시 된 규제 영역을 스캔 하 고 얻은 예측 실험 결과와 비교 하 여 입증 silico 방식에서 이전 보다 기능 사이트의 좀 더 구체적인 식별을 제공 합니다. 예비 분석 NUBIScan 지속적으로 새로운 기능 NR 바인딩 사이트 이전 분석 갖지 큰 시퀀스의 집합을 식별 합니다. 이 두 유전자의 flanking 영역의 자세한 기능 분석에 의해 exemplified입니다. 이 방법은 따라서 후속 실험 분석에 대 한 유전자 조절의 가능성이 사이트의 선택을 용이 하 게.

콜레스테롤과 담 즙 산 조절 약물 중재 한다 P450 유도 신호 Xenosensor

The Journal of Biological Chemistry. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12045201

한다 P450 (CYP) xenobiotics의 신진 대사를 위한 주요 효소 시스템을 구성 합니다. 여기 우리는 transcriptional 활성화 보여 마약 감지 핵 수용 체에 의해 Cyps의 pregnane X 수용 체, 제정 androstane 수용 체와 치킨 xenobiotic 수용 체 (CXR) 수 수 변조 생 콜레스테롤과 담 즙 산에 의해. 담 즙 산 닭고기 유도 약물 활성 CYP2H1 CXR를 통해 담 즙 산 및 oxysterols의 hydroxylated 대사 산물 억제 약물 유도 하는 반면. 콜레스테롤 감지 간 X 수용 체 각각 CXR, pregnane X 수용 체, 또는 CYP2H1, 인간의 CYP3A4, 또는 인간의 CYP2B6 치킨에서 약물 반응 강화 규제에 대 한 제정 androstane 수용 체와 경쟁 한다. 따라서, 뿐만 아니라 콜레스테롤 7 알파-hydroxylase (CYP7A1) 뿐만 아니라 약물을 유도할 수 있는 Cyps는 이러한 수용 체에 의해 영향 정반대로. 우리의 연구 결과 밝혀 지질 항상성 및 약물 대사를 조절 하는 핵 수용 체의 복잡 한 네트워크에 대 한 새로운 통찰력.

Autoregulatory 루프 제어 Peroxisome Proliferator 활성화 수용 체 감마 Coactivator 1alpha 식 근육

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12764228

골격 근육 미토 콘 드리 아 속 유도 및 스위칭 유형 유형 I II에서에서 근육 섬유의 비율에 의해 만성 신체 활동을 적응. 이 프로세스에 관련 된 몇 가지 주요 요소, 칼슘/calmodulin 종속 단백질 키 니 아 제 IV (CaMKIV), calcineurin (CnA) transcriptional 구성 요소 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha 등 확인 되었습니다 (PGC-1alpha). 최근에 PGC-1alpha의 유전자 변형 식 형식의 콘텐츠를 극적으로 증가 나 근육 골격 근육에서 섬유 하지만 PGC 1alpha 표현과 칼슘 신호에 주요 구성 요소 간의 관계는 분명 표시 되었습니다. 이 보고서에서 우리는 PGC-1alpha 모터 CaMKIV 및 CnA 활동에 의해 규제 됩니다 보여줍니다. CaMKIV PGC 1alpha 발기인을 캠프 응답 요소 바인딩 단백질 바인딩을 통해 주로 PGC 1alpha를 활성화합니다. 또한, 우리는 긍정적인 피드백 루프 녹음 방송 요인 2 (MEF2) 제품군 PGC-1alpha 및 myocyte 증강 요인의 구성원 간의 존재 보여줍니다. MEF2s PGC 1alpha 발기인에 바인딩하고 PGC 1alpha로 coactivated 때 주로, 그것을 활성화 합니다. MEF2 활동 자극 CnA 신호에 의해 추가. 이러한 연구 결과 transcriptional 스위치 PGC 1alpha 신호 칼슘의 주요 레 귤 레이 터를 통합 하는 통합된 통로 의미. 또한, 이러한 데이터는 autofeedback 루프를 빼앗아 칼슘 신호 통로 PGC-1alpha, 근육 섬유 타입 결정의 상대적으로 안정적인 자연에 기여의 안정 유도 될 수 있습니다 제안 합니다.

약물 대사 유도: 핵 수용 체의 역할

Pharmacological Reviews. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14657421

약물 대사 유도 40 여 년 전을 설명 했다. 최근에 pregnane X 수용 체 (PXR) 및 수용 제정 androstane 체 (자동차), 녹음 방송 요인의 핵 수용 체 superfamily의 두 멤버의 중요 한 역할은 약물을 포함 하 여 옮겨지는 xenobiotics에 대 한 센서 역할을 발견 했을 때 약물 metabolizing 효소의 유도의 분자 메커니즘 이해에서 진행이 되었다. 자동차와 PXR 유발된 유전자의 규제 지역에서 응답 요소 retinoid X 수용 체와 heterodimeric 단지도 바인딩합니다. 자동차는 더 복잡 하 고 덜 이해 약물에 의해 발생 하는 신호 전달 메커니즘에 관여 하는 반면 xenobiotic ligands PXR 직접 활성화 됩니다. 가장 최근에, 이러한 xenobiotic 감지 핵 수용 체와 치킨 xenobiotic 수용 체 등의 nonmammalian 유도체의 분석 콜레스테롤과 담 즙 산 생 합성 대사 등 생 경로 또한 PXR 및 자동차의 중요 한 역할을 제안합니다. 이 검토, xenosensors에 관한 최근 연구 결과와 유전자 요약 하 고 살아있는 유기 체는 수 있는 시스템을 파생 하는 방법에 관한 진화 관점에 그들의 목표를 다루는 잠재적으로 유독한 화합물 그것은 발생 하지 전에.

Silico 접근 및 약물 대사 유도 예측 생체 외 및 생체 조건 실험

Drug News & Perspectives. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14668938

40 여 년 전을 설명 하 고, 불구 하 고 최근까지 xenobiotics에 의해 다른 약물 metabolizing 효소 및 마약 운반 한다 P450 간장 유도 조절 하는 분자 메커니즘 수수께끼의 남아 있다. 중요 한 돌파구는 고아 핵 수용 체 pregnane X 수용 체 및이 유도에 종의 xenosensors로 서 주요 역할을 놀고 제정 androstane 수용 체의 발견. 이 새로 얻은 지식을 사용 하 여 인간의 유도 응답 이제 더 정확 하 게 예측할 수 있습니다. 이것은 시 토 크롬 p450s의 유도 이후 상당한 임상 중요성 및 다른 효소 원치 않는 약물-약물 상호 작용, 불리 한 약물 반응 및 약물 독성으로 이어질 수 있습니다. 이 리뷰에서, 생체 외에서, 생체 조건 및 silico 기술을 설명 하는 초기 단계에서 성가신 화합물을 식별할 수 있는 하 고 빠르게 새로운, 안전한 의약품을 디자인을 도울 수 있습니다.

PGC-1alpha P160 Myb 바인딩 단백질의 모집을 통해 미토 콘 드리 아 호흡의 억제: P38 MAPK에 의해 변조

Genes & Development. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14744933

Transcriptional coactivator PPAR 감마 coactivator 1 알파 (PGC-1alpha)은 미토 콘 드리 아 속과 호흡 근육에서과 간장에 gluconeogenesis 같은 대사 과정의 주요 레 귤 레이 터. 인간에서 감소 수준의 PGC 1alpha 타입 II 당뇨병에 연관 된. PGC-1alpha의 transcriptional 활동 약화 네거티브 규제 도메인을 포함 되어 있습니다. 이 네거티브 레 귤 레이 션 p38 MAPK, 근육에 신호 하는 cytokine의 다운스트림 및 갈색 지방이 신호 beta-adrenergic 중요 한 키에 의해 PGC-1alpha의 인 산화에 의해 제거 됩니다. 우리 여기 PGC 1alpha의 진압으로 p160 myb 의무적인 단백질 (p160MBP)의 식별에 설명. 바인딩 및 p160mbp에 의해 PGC-1alpha의 억제는 PGC-1alpha의 p38 MAPK 인 산화에 의해 중단 됩니다. Myoblasts에 p160mbp의 adenoviral 식 강력 하 게 감소 미토 콘 드리 아 호흡과 전자 교통 시스템의 유전자의 식을 자극 하 PGC-1alpha의 능력. 이 억압에서 제안 하는 p160MBP 또는 직접 transcriptional 억압 신병 chromatin PGC-1alpha의 제거를 요구 하지 않습니다. 전반적으로, 이러한 데이터를 나타내는 해당 p160MBP PGC 1alpha 함수의 강력한 부정적인 레 귤 레이 터 이며, p38 MAPK에 의해 PGC-1alpha의 활성화를 위한 분자 메커니즘을 제공. PGC-1alpha 레 귤 레이 터로 서 p160mbp의 발견 에너지 균형과 당뇨병의 이해에 대 한 중요 한 의미를 갖는다.

Erralpha 및 Gabpa/b 당뇨병 근육에 변경 된 PGC 1alpha 종속 산화 인 산화 유전자 발현을 지정 합니다

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15100410

최근 연구 결과 유전자 산화 인 산화 (OXPHOS)에 관련 된 당뇨병 및 prediabetic 인간의 골격 근육에서 감소 식 전시 보여주었다. 또한, 이러한 변화는 transcriptional coactivator peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator-1alpha (PGC-1alpha) 중재 수 있습니다. Cis 규정 모티브를 감지 계산 전략 PGC 1alpha 이용한 게놈 전체의 transcriptional 프로필을 결합 하 여 핵심 전사 인자 OXPHOS 통로 규제로 관련 스 트로 겐 수용 체 알파 (Erralpha)와 조지아 반복 바인딩 단백질 알파 파악. 흥미롭게도, 인코딩은이 두 전사 인자 유전자 자체가 PGC-1alpha-유도할 수 있는 그리고 그들의 발기인 근처 두 모티브의 변종을 포함. 세포 분석 실험 확인 그 Erralpha 및 조지아 바인딩 단백질 많은 OXPHOS 유전자의 표현 하는 더블 긍정적인 피드백 루프를 형성 하기 위해 근육에 PGC 1alpha와 파트너. Erralpha의 합성 억제제를 사용 하 여 우리는 유전자 조절 및 세포 호흡에 PGC 1alpha 중재 효과 중요 한 역할을 증명 하고있다. 이러한 결과 복잡 한 포유류 시스템에서 유전자 규제 네트워크의 해 부를 보여주는 OXPHOS 통로에서 PGC 1alpha 행동의 메커니즘을 명료 하 고 Erralpha agonists 타입-2 당뇨병 mellitus를 가진 개인에서 인슐린 저항을 개량 하다 수 있습니다 것이 좋습니다.

인간의 5-aminolevulinate Synthase 규제 Xenosensors의 식별

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15178759

Heme 산소 운반, 에너지 대사 및 약물 biotransformation 등 기능을 가진 수많은 hemoproteins의 필수적인 구성 요소입니다. Nonerythropoietic 셀에 5-aminolevulinate synthase (ALAS1)은 heme 생 합성의 속도 제한 효소. 한다 P450 및 기타 약물 metabolizing 효소 유도 약물에 노출 되 면 alas1은 transcriptionally 업 규제 heme 시 토 크롬 P450 hemoproteins 수 있도록 heme 생 합성의 속도 증가. 우리 사용 xenobiotic 도전 직접 transcriptional 응답 중재 ALAS1 유전자의 시퀀스를 식별 하 silico 시험관 접근에 결합 합니다. 우리 두 증강 요소 특징, 20 및 16 kb 업스트림 transcriptional 시작 사이트의 위치. 두 요소 prototypic 유도 약물에 반응 하 고 인간의 pregnane X 수용 체 NR1I2 및 NR1I3 인간의 제정 androstane 수용 체 상호 작용. 우리의 결과 약물 유도의 근본적인 메커니즘은 한다 P450 및 ALAS1 같은 것이 좋습니다. ALAS1 유전자의 transcriptional 활성화 exogenous와 내 생 적인 신호 heme 레벨 제어에 대 한 응답 apoprotein와 heme 합성의 조정된 업 규제의 첫 번째 단계입니다. 특히 간장 porphyrias 가진 환자에서에서 임상 관심은 heme 합성에 약물의 직접 효과 이해입니다.

핵 수용 체 활성 약물의 진화: 한 조상의 유전자 포유류에서 두 개의 Xenosensor 유전자에 갈라

Nuclear Receptor. 10, 2004  |  Pubmed ID: 15479477

배경: 마약과 기타 xenobiotics pregnane X 수용 체 (PXR)와 포유류에 제정 androstane 수용 체 (자동차)을 활성화 하 여 유전자 표현의 한다 P450 (CYP)를 변경 합니다. 비 포유류 종에서 한 xenosensor 유전자가 발견 되었습니다. 닭고기를 사용 하 여 모델 생물으로, 우리의 연구의 목적은 비 포유류 종만 포유류 처럼 하나 또는 두 개의 xenosensors를가지고 있는지를 명료 하 게 했다. 결과:이 발산의 진화 측면을 탐험 우리 다양 한 실험 방법을 사용 하 여 닭에 핵 수용 체를 감지 하는 추가 xenobiotic 식별 하려고. 그러나, 그 소설 후보 공개. RNAi 또는 지배적인 부정적인 대립 하 여 치킨 xenobiotic 수용 체 (CXR) 함수의 절제는 과감 하 게 닭은 셀 라인에서 약물-유도 감소. 그 후, 우리가 기능적 및 구조적으로 CXR 특징 및 PXR와 자동차에 우리의 결과 비교. 그들의 아미노산 서 열 높은 유사성에도 불구 하 고 PXR 및 자동차는 정품 인증의 매우 독특한 모드가 있습니다. 일부 측면 CXR 함수의 예를 들어 직접 리간드 활성화 및 높은 성행위 PXR의 아주 연상. 다른 한편으로, 셀룰러 지역화 연구 세포질 핵 배포 측면 CXR, 자동차의 일반적인 특성을 밝혔다. 마지막으로, CXR PXR 및 차량에 비해 그것의 규제에 관한 고유 속성이 있습니다. 결론: 우리의 찾는 따라서 좋습니다 CXR PXR 및 자동차 포유류의 진화는 조상의 유전자 구성. 미래 연구 비 포유류 종 대 포유류에이 발산에 대 한 이유를 명료 하 게 한다.

지질 감지 핵 수용 체의 규제 네트워크: FXR LXR, PXR 차 한 역할

Archives of Biochemistry and Biophysics. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15581595

복제 및 고아 핵 수용 체 제정 androstane 수용 체 (자동차, NR1I3)와 pregnane X 수용 체 (PXR, NR1I2)의 약물 중재 transcriptional 유도 약물 metabolizing 한다 P450 (CYPs)를 공부 하 고 주요 혁신 주도. 더 최근에, 차와 PXR에 대 한 추가 역할 발견 되었습니다. 예를 들어, 이러한 xenosensors 콜레스테롤, 담 즙 산, 빌리 루빈, 그리고 간에서 내 다른 소수 성 분자의 항상성 관련: 차와 PXR 따라서 형성 핵 수용 체 superfamily의 다른 회원 들과 복잡 한 규제 네트워크 제일 콜레스테롤 감지 간 X 수용 체 (LXR, NR1H2/3) 및 담 즙 산 활성 farnesoid X 수용 체 (FXR, NR1H4). 이 리뷰에서이 핵 수용 체 생리학 및 간 이상에 결과 간의 기능적 상호 작용 설명 되어 있습니다.

약물과 담 즙 산, 콜레스테롤 (CYP7A1) 7alpha-hydroxylase 규제에 대 한 종의 메커니즘

Archives of Biochemistry and Biophysics. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15629111

콜레스테롤 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) 인코딩 유전자 intrahepatic 콜레스테롤과 담 즙 산 레벨을 제어 하기 위해 긴밀 하 게 통제 된다. Pregnane X xenobiotic 감지 수용 체의 ligands CYP7A1 식 억제. 기본 CYP7A1 저해 하는 분자 메커니즘의 진화를 추적, 하 페 및 기타 약물에 의해 유발 될 수 있는 능력을 유지 하는 치킨은 셀 시스템을 사용 했습니다. 담 즙 산 작은 heterodimer 파트너 간 수용 체 체-1를 통해 cyp7a1를 규제 하는 반면 이러한 핵 수용 체의 mRNA 표정은 xenobiotics에 의해 변경 되지 않습니다. 대신, 마약 참다 닭 간장 핵 인자 4alpha CYP7A1 식의 감소와 수반 (HNF4alpha) 대 본 수준. 중요 한 것은, HNF4alpha 레벨의 감소는 각각 마우스 간 생체 조건 및 인간의 기본 hepatocyte 문화 있으면 합니다. 따라서, 모든 종에서 CYP7A1 규정, hnf4alpha의 중요성 외에도 조류와 포유류 사용 다른 신호 경로 xenobiotics에 노출 된 후 CYP7A1 레벨 조정.

식이 포화 지방의 Hyperlipidemic 효과 PGC 1beta Coactivation의 SREBP 통해 중재

Cell. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15680331

PGC-1 가족 coactivators의 특정 전사 인자와 핵 수용 체의 활동을 자극. 린 반응 요소 바인딩 단백질 (SREBP) 제품군의 전사 인자는 간에서 lipogenic 유전자의 주요 레 귤 레이 터. 우리 여기는 고 지방 먹이, 혈과 atherogenesis을 유도 하는 자극 PGC 1beta srebp1c와 간장에 1a의 식을 보여줍니다. PGC-1beta coactivates SREBP 전사 인자 가족 및 lipogenic 유전자 발현을 자극. 또한, PGC 1beta는 lipogenic SREBP 중재 유전자 발현에 대 한 필요 합니다. 그러나, 자체 SREBP와는 달리 PGC 1beta 순환 중성 지방 및 VLDL 입자의 콜레스테롤을 크게 증가 하면서 간에서 지방 축적을 감소 시킨다. PGC-1beta 식 수송 단백의 자극은 간 동시 coactivation 수용 체, LXRalpha, 간장 지질 전송에 알려진 역할과 핵 호르몬 수용 체 X. 이러한 데이터는 포화 지방 식이 혈 및 atherogenesis를 자극 수 있습니다 메커니즘을 제안 합니다.

LXR 결핍과 콜레스테롤 먹이 식와 마우스 간에 서 P450 한다의 유도 페 중재에 영향을 줍니다

Journal of Lipid Research. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15930522

(CYPs) 한다 P450 superfamily 하 여 신진 대사 변환을 xenobiotics 약물, 환경 오염 물질, 식품 첨가물 등의 해독에 중요 한 역할을 한다. Cyps의 내 생 기판 지방산, 스 테 롤, 스테로이드, 그리고 담 즙 산 등. 기판 및 다른 xenobiotics transcriptional 활성화를 통해 Cyps의 유도 독성에 대 한 생물체의 방어 기능을 증가 시키는 중요 한 적응 메커니즘입니다. 수많은 생체 조건 및 체 외 데이터 간장 약물 유도의 분자 메커니즘 생 규정 경로에 연결 하는 개념을 강조 했다. 특히, 체 외 데이터 간을 통해 그 oxysterols 제안 X 수용 체 (LXR) 억제 페 (PB)-Cyps의 유도 중재. LXR, 콜레스테롤 항상성 그리고 in vivo 약물 유도 사이의 연결을 공부, 우리 야생-타입에 실험, LXRalpha-, LXRbeta-및 LXRalpha/베타-결핍 마우스 설계 되었습니다. 우리의 데이터 과잉 규정식 콜레스테롤에 의해 cyp2b10와 Cyp3a11 LXR isoforms 표현 및 콜레스테롤 항상성 도전 종속에 대 한 차등 규제 패턴을 노출. 우리의 결과 LXR의 부재 cyp2b10의 활성화 PB 중재 증가를 리드 하는 반면, 마우스, 간 콜레스테롤 상태 상당히 패턴만 Cyp3a11, 표현의 좋습니다.

Transcriptional Coactivator PGC-1 알파 에너지 상태와 심장 근육의 수축 기능을 제어합니다

Cell Metabolism. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 16054070

Skeletal 및 심장 근육 계약을 효율적으로 하기 위해서는 미토 콘 드리 아에 의해 만들어진 ATP의 높은 회전율에 따라 달라 집니다. Transcriptional coactivator PGC 1alpha 표시 되었습니다 미토 콘 드리 아 속과 모두 호흡의 주요 레 귤 레이 터의 기능 골격과 심장 근육만이 이득의 기능 연구에만 기반 되었습니다. 유전자 녹아웃 마우스를 사용 하 여, 우리가 여기에 표시 PGC 1alpha 코 쥐 두 근육 침대에서 정상적인 미토 콘 드 리아 볼륨 유지 이지만, 산화 인 산화의 유전자의 표현 무딘 현저 하 게. 이러한 쥐에서 하트 미토 콘 드리 아 효소 활동 감소 있고 ATP의 수준을 감소. 중요 한 것은, PGC 1alpha 부족 한 고립 된 마음 증가 화학 또는 전기 자극에 대 한 응답에서 작업 출력 저하 기능이 있다. PGC-1alpha 나이 부족 하는 쥐로 심장 부전 vivo에서 분명 하 게 된다. 이러한 데이터 PGC 1alpha ATP의 증가 요구를 충족 하 고 생리 적 자극에 대 한 응답으로 작업을 심장에 대 한 중요 한 있음을 나타냅니다.

전사 Coactivators PGC 1 제품군을 통해 대사 제어

Cell Metabolism. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 16054085

많은 복잡 한 생물 학적 프로그램 DNA 바인딩 녹음 방송 요인에 의해 유전자 전사 수준에서 제어 됩니다. 최근 연구에 따르면 레 귤 레이 션의 새로운 모드를 coactivator 단백질, 최고의 coactivators PGC-1 가족에 의해 그림에 의해 밝혀졌다. 이러한 요소는 신체 활동, 영양 상태를 온도에서 매우 다양 한 환경 신호에 반응 하 고 그들은 coordinately 조직 특정 방법에 있는 변화 통로 및 생물 학적 프로세스를 조절. 특히, PGC-1 coactivators 포도 당, 지질, 및 에너지 항상성 유지에 중요 한 역할을 하 고 가능성이 비만, 당뇨병, neurodegeneration, 심장 근육 병 증 등 병원 성 조건에 관여 하는. 이러한 작업에는 새로운 치료제의 개발을 위한 새로운 기회를 발생 시킵니다.

간장 Heme 생 합성 및 PGC 1alpha 통해 Porphyria 영양 규제

Cell. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16122419

유도할 수 있는 간장 porphyrias는 heme 생 합성 효소의 상속된 유전 질환. 주요 임상 발현 델타 aminolevulinic 산 (ALA)의 요 배설을 증가와 관련 된 자주 약물, 호르몬에 의해 시 켰 던 또는 금식, 사회복지 증상의 급성 공격이 있습니다. 급성 공격 heme 주입 및 혈당 관리 하지만 금식의 계기 효과 기본 메커니즘에 의해 처리 되 고 포도의 유익한 효과 알 수 있습니다. 우리 간장 heme 생 합성, 5-aminolevulinate synthase (아-1)의 속도 제한 효소 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha에 의해 규제 됩니다 보여줍니다 (PGC-1alpha). Adenoviral 벡터를 통해 쥐에 PGC 1alpha 상승 급성 공격에 관측 된 vivo에서 heme 선구자의 레벨을 증가 시킵니다. Porphyrogenic 약물의 dysregulate heme 생 합성 능력은 금식으로 아-1 유도 간 특정 PGC 1alpha 녹아웃 동물에서 손실 됩니다. 이러한 데이터는 heme 생 합성 및 급성 간장 porphyria PGC 1alpha 링크 영양 상태를 보여준다.

단백 대사의 규정에 PGC-1alpha 및 Hnf4alpha의 파트너십

The Journal of Biological Chemistry. May, 2006  |  Pubmed ID: 16574644

Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator-1alpha (PGC-1alpha)는 transcriptional coactivator 여러 측면의 에너지 대사에 관여 합니다. 그것은 유도 또는 높은 조직 관련 방식과 이후에 다양 한 생물 학적 프로그램을 실행할 해당 조직에서 특정 전사 인자와 파트너에 다른 자극 활성화. 금식된 간 PGC 1alpha은 유도 및 hepatocyte 핵 요소 4alpha 상호 작용 하는 (HNF4alpha)와 다른 전사 인자 gluconeogenesis를 활성화 하 고 간장 포도 당 출력 증가 하. 간 유전자 HNF4alpha 반응의 광범위 한 스펙트럼을 감안할 때, 우리가 특별히 PGC-1alpha 및 hnf4alpha의 조합에 의해 표적으로 했다 그 결정 하고자 했다. 이 두 분자 murine 줄기 세포에서의 coexpression apolipoproteins A 4와 C-2에 대 한 Mrna의 높은 유도를 보여준다. 마우스와 인간의 셀에 PGC-1alpha의 강제 식 apolipoproteins apolipoproteins A 4, C 2와 C-3 세를 포함 하 여 매우 저밀도 단백 및 트리 글리세라이드 대사에 내포 된 하위 집합의 Mrna를 증가 시킵니다. PGC-1alpha에 의해이 팍-III/A-IV 프로모터 영역의 coactivation는 손실을 완전히 말살 PGC-1alpha 및 hnf4alpha에의 한 활성화 고도로 보존된 HNF4alpha 응답 요소를 통해 발생 합니다. 살아있는 쥐로 adenoviral 주입 PGC-1alpha의 apolipoproteins A 4, C 2와 C-III 및 증가 혈 청 및 매우 낮은 밀도 지 단 백질 triglyceride 레벨의 간장 식을 증가합니다. 반대로, PGC-1alpha in vivo의 아래로 노크 triglyceride 레벨 apolipoprotein 식과 혈 청에 있는 감소를 발생합니다. 이러한 데이터 간장 단백 대사에 PGC-1alpha/HNF4alpha 제휴에 대 한 중요 한 역할을 가리킵니다.

레 귤 레이트 된 CREB 바인딩 단백질 (TORCs)의 트랜스듀서 PGC 1alpha 전사와 근육 세포에 있는 미토 콘 드리 아 속 유도

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16980408

PGC-1alpha (peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha) 미토 콘 드리 아 속의 마스터 레 귤 레이 터 이며, 에너지 대사의 다른 여러 측면에서 중요 한 역할을 한다. PGC-1alpha 유전자 전사의 업스트림 레 귤 레이 터를 식별 하려면 10000 인간의 전체 길이 cDNAs PGC 1alpha 모터의 유도 위한 상영 했다. 다양 한 활성 제 PGC 1alpha 전사의 발견 되었다; 가장 강력한 활성 제는 규제 CREB (캠프 응답 요소 바인딩 단백질) 의무적인 단백질 (TORC) 1, CREB의 coactivator 변환기. TORC2 및 TORC3, TORC 가족의 다른 두 멤버는 또한 강력 하 게 PGC 1alpha 전사 활성화. 극적으로 TORCs CREB 통해 PGC 1alpha 유전자 전사를 유도 된다. TORCs 기본 근육 세포에서의 강제 식 유도 PGC-1alpha의 생 Mrna와 미토 콘 드리 아 호흡 사슬 TCA에서 다운스트림 대상 유전자의 주기. 중요 한 것은, 이러한 유전자 발현의이 변화 결과 세포 호흡 및 지방산 산화에 의해 측정 된 미토 콘 드 리아 산화 용량 증가. 마지막으로, 우리는 미토 콘 드리 아 유전자 발현과 기능 증진 TORCs 작업 필요 PGC 1alpha 시연 했다. 이전 연구 결과 칼슘 캠프에 민감한 우연의 일치 검출기로 TORCs 함수 표시 했다 고 중재이 두 통로의 개별 및 시너지 효과. 우리의 결과 이전 연구 결과 함께 강력 하 게 TORCs PGC 1alpha 유전자의 전사를 활성화 하 여 적응 미토 콘 드리 아 속의 transcriptional 프로그램에 이러한 외부 신호 연결에 핵심적인 역할을 담당할 것이 좋습니다.

PGC-1alpha FoxO3 작업 위축 증 관련 유전자 전사를 억제 하 여 위축에서 골격 근육을 보호 합니다

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17053067

근육 크기와 섬유 조성 유지 수축 활동을 요구 한다. 활동 증가 표현의 transcriptional coactivator PGC 1alpha (peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha), 섬유 종류에서 더 많은 산화 섬유 향해 glycolytic 전환 촉진 자극. 폐기 또는 denervation에 대 한 응답 뿐만 아니라 금식과 많은 조직의 질병에 근육에 공통 된 transcriptional 변화를 통해 표시 된 위축을 받 다. FoxO 가족 전사 인자 세포 단백질이이 손실에서 중요 한 역할을 하 고 활성화 되 면, FoxO3 유비퀴틴 위축 관련 ligases atrogin 1 식 원인과 MuRF 1과의 심오한 손실 근육 질량. 어떻게 운동 근육 위축 지체 될 수 있습니다 알아야 우리 근육 크기의 규제에서 FoxO 가족과 PGC-1alpha 사이의 가능한 상호 작용을 조사 했다. 쥐 나 근육 위축 암 cachexia, 당뇨병, 및 신부전 뿐만 아니라 denervation에 의해 유도 된 동안 PGC 1alpha Mrna에 큰 감소를 보였다. 또한, 유전자 변형 생쥐 PGC-1alpha overexpressing, denervation 및 금식 훨씬 작은 발생 감소에 근육 섬유 직경 atrogin 1 및 통제 쥐에 있는 보다 MuRF 1 작은 유도. PGC-1alpha의 증가 식 또한 위축 중 누구의 식 감소 에너지 대사에 관련 된 여러 유전자에 대 한 Mrna를 증가. 성인 섬유에 PGC-1alpha의 transfection 섬유 위축 될 바인딩할 하 고 atrogin-1 모터에서 속기 Foxo3의 용량 감소. 따라서, 어둡고 운동 근육에 높은 수준의 PGC 1alpha 위축, 그들의 저항을 설명할 수 및 PGC-1alpha에서 급속 한가 위축 하는 동안 FoxO 종속 손실 근육을 강화 한다 질량.

억제 반응 산소 종과 Neurodegeneration PGC 1 Transcriptional Coactivators에 의해

Cell. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17055439

PPARgamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha)은 미토 콘 드리 아 속과 호흡의 강력한 자극 기. 미토 콘 드리 아 전자 수송 체인 대부분의 세포에서 반응성 산소 종 (선생님)의 메인 프로듀서 이기 때문에, 우리 선생님의 신진 대사에 PGC-1alpha의 영향을 조사. PGC-1alpha 산화 스트레스; 셀의 치료 시 여러 키 선생님 해독 효소 coinduced RNAi 또는 null 셀 연구 PGC-1alpha GPx1, SOD2 등의 많은 선생님 해독 효소의 유도 필요 함을 나타냅니다. PGC-1alpha null 마우스는 산화 스트레스 각각 substantia nigra와 해 마에 영향을 미치는 MPTP와 kainic 산의 신경 퇴행 성 효과를 훨씬 더 과민 한. PGC-1alpha 레벨을 극적으로 증가 산화 스트레스 중재 죽음에서 문화에 신경 세포를 보호 합니다. 이러한 연구는 PGC 1alpha 선생님 대사의 광범위 하 고 강력한 규제 이러한 중요 한 내 독 소의 치료 적 조작에 대 한 잠재적인 목표를 제공 하는 공개.

RANTES (활성화, 정상적인 T 세포 분 비와 표현 규제), 염증, 비만, 그리고 대사 증후군

Circulation. Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17325252

PGC-1alpha, Ameliorates Duchenne 근 위축 증을 신경 근육 학 교차로 프로그램 조절

Genes & Development. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17403779

Coactivator PGC 1alpha 키 응답 골격 근육의 모터 신경 활동을 중재 합니다. 우리가 여기는 neuregulin 자극에 표시 PGC 1alpha 조지아 바인딩 단백질 (GABP)의 인 산화 GABP 복잡 한 PGC-1alpha의 채용을 허용 하 고 광범위 한 신경 근육 학 교차로 유전자 프로그램의 전사를 향상 시킵니다. PGC-1alpha와 GABP에 의해 제어 하는 유전자의 일부 Duchenne 근 위축 증 (DMD)에서 dysregulated 이기 때문에, 우리 mdx 쥐의 근육에 유전자 변형 PGC 1alpha의 효과 검사 합니다. 이 동물 향상을 보여줍니다 매개 변수 DMD, 근육 조직학을 포함 하 여, 실행 성능과 플라즈마 creatine kinase 레벨의 특성. 따라서, 골격 근육에 PGC-1alpha 레벨의 제어 방지 하거나 치료 DMD 소설 애비뉴를 나타내는 수 있습니다.

세포 에너지 항상성 PGC-1alpha에 의해 규제의 근본적인 시스템

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2007  |  Pubmed ID: 17470778

ATP 레벨의 유지 관리는 모든 셀의 중요 한 기능입니다. 미토 콘 드리 아는 진핵생물의 대부분의 ATP 합성에 대 한 책임이 있습니다. 우리가 여기에 포유류 세포 분리는 일부 화학 시 레벨을 제어 하는 몇 시간 동안 복구 하는 ATP 레벨의 감소와 미토 콘 드 리아 산화 인 산화의 응답 표시 합니다. 이 복구 transcriptional coactivator peroxisome proliferator 활성화 수용 체 coactivator 1alpha의 증가 식을 통해 발생 (PGC-1alpha)와 미토 콘 드리 아 유전자. 셀 및 PGC 1alpha 부족 한 동물이 보상 메커니즘을 잃게 하 고 그들의 ATP 레벨 방어 수 없습니다 또는 미토 콘 드리 아 유전자 발현 감소 산화 인 산화에 대 한 응답에서을 증가. PGC-1alpha와 그것의 미토 콘 드리 아 대상 유전자의 유도 캠프 응답 요소 바인딩 단백질 및 PGC 1alpha 발기인에 레 귤 레이트 된 캠프 응답 요소 바인딩 단백질 중 변환기의 증가 일으키는 세포내 칼슘의 버스트에 의해 트리거됩니다. 이러한 데이터 항상성 셀룰러 ATP를 제공 하는 기본적인 transcriptional 사이클을 설명 합니다. 가벼운 분리 시의 독성을 제한 하는이 보상 시스템에 비추어 비만 치료 하는 수단으로 미토 콘 드리 아의 화학 분리 시의 사용 다시 해야 합니다.

PGC-1alpha의 직접 인 산화를 통해 골격 근에서 AMP 활성화 한 단백질 키 니 아 제 (AMPK) 작업

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17609368

앰프 활성화 (AMPK) 니 골격 근육에서의 활성화는 이러한 경로에 유전자 발현을 증가 시켜 포도 당 통풍 관, 지방산 산화 및 미토 콘 드리 아 속 증가 합니다. 그러나, AMPK에 의해 직접 대상으로 하는 transcriptional 구성 요소는 여전히 애매 합니다. Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha (PGC-1alpha) 미토 콘 드리 아 속;의 마스터 레 귤 레이 터로 떠오르고 있다 또한, 운동 및 골격 근육에 AMPK의 화학 활성화 하 여 PGC 1alpha 유전자 발현 유도 되어 표시 되었습니다. 기본 근육 세포와 PGC-1alpha 결핍 마우스를 사용 하 여, 우리는 AMPK의 운송업 자 포도 당 4의 유전자 발현에 대 한 효과, 미토 콘 드리 아 유전자 및 PGC 1alpha 자체는 PGC 1alpha 단백질의 기능에 거의 전적으로 의존 발견. 또한, AMPK 시험관 및 셀에서 직접 PGC-1alpha phosphorylates. 트레오닌-177와 떠들고 538 PGC 1alpha 단백질의 이러한 직접적인 phosphorylations는 PGC 1alpha 발기인 PGC 1alpha 종속 유도 필요 합니다. 이러한 데이터는 PGC-1alpha의 인 산화 AMPK 많은 골격 근에서 AMPK의 중요 한 유전자 규제 기능 시작을 나타냅니다.

골격 근육 섬유 타입 스위칭, 운동, 편견과 Myopathy PGC 1alpha 근육 관련 노크 아웃 동물

The Journal of Biological Chemistry. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17702743

Transcriptional coactivator peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha (PGC-1alpha)은 골격 근육에서 신경 근육 학 활동의 주요 통합자. 근육에 PGC-1alpha의 소성 식의 산화, 피로 방지 근육 섬유의 증가 뿐만 아니라 미토 콘 드리 아 수 증가 함수 결과. 전신 PGC 1alpha 노크 아웃 마우스 매우 복잡 한 형 하지만 표시 된 골격 근육 형 필요는 없습니다. 우리 따라서 골격 근육 관련 PGC 1alpha 노크 아웃 쥐를 골격 근육 기능에 PGC-1alpha에 대 한 특정 역할을 식별 하는 분석 했다. 이러한 쥐 나 유형을 IIx IIa 및 IIb 근육 섬유 산화 형식에서 전시. 또한, 골격 근육 관련 PGC 1alpha 노크 아웃 동물 지구력 용량 감소 및 섬유 손상 및 염증 디딜 방 아 실행 다음의 높은 마커. 우리의 데이터 PGC-1alpha에 대 한 일반 섬유 형식 구성의와 노력에 따라 근육 섬유 무결성의 유지 관리에 중요 한 역할을 보여 줍니다.

골격 근육 관련 PGC 1alpha 녹아웃 생쥐에서 비정상적인 포도 당 항상성 골격 근육 췌 장 베타 셀 크로스 토크를 보여준다

The Journal of Clinical Investigation. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17932564

Transcriptional coactivator PPARgamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha)은 미토 콘 드리 아 속과 산화 대사의 강한 활성 제 이다. PGC 1alpha 표현과 미토 콘 드 리아 대상 유전자의 많은 제 2 형 당뇨병을 가진 환자의 골격 근육에 있는 감소 하는 동안 감소 PGC 1alpha 표현과 비정상적인 포도 당 대사 간의 인과 관계가 아니 설립 되었습니다. 이 문제를 해결 하려면 골격 근육 관련 PGC 1alpha 녹아웃 쥐 (MKOs)는 크게 손상된 포도 당 내성 개발 하지만 정상 주변 인슐린 감도 생성 했습니다. 놀랍게도, MKOs 췌 장 베타 세포 질량을 확장 했다 하지만 둘 다에서 현저 하 게 감소 된 플라즈마 인슐린 수준 및 먹이 조건 금식. Mkos에서 근육 조직의 여러 proinflammatory 유전자의 증가 식 보여 주며 이러한 쥐도 순환 IL 6 수준의 상승 했다. 우리는 더 격리 된 마우스 독도의 치료 IL 6 포도 당 자극 인슐린 분 비 억제 시연 했다. 이러한 데이터 명확 하 게 포도 당 항상성 유지에 PGC 1alpha 근육에 대 한 인과 역할을 설명 하 고 예기치 않은 cytokine 중재 누화 골격 근육 및 췌 장 독도 사이 강조.

염증 및 만성 질환의 운동 및 Pgc1alpha의 역할

Nature. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18650917

부적 절 한 신체 활동은 많은 만성 질환에 연결 됩니다. 하지만 건강 근육 활동을 묶어 메커니즘이 명확 하지 않습니다. Transcriptional coactivator PGC1alpha 최근 여러 운동 관련 측면 근육 기능을 조절 하 보였다. 이 단백질이 근육 소성 제어 광범위 한 염증 반응을 억제 및 운동의 유익한 효과 중재 제안 한다.

근육의 미토 콘 드리 아 기능 및 인슐린 자극 근육 포도 당 대사에 PGC-1alpha의 증가 식의 역설적 효과

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19066218

Peroxisome proliferator 활성화 수용 체-감마 coactivator (PGC)-1alpha 미토 콘 드리 아 속, 호흡, 그리고 근육 산화 형 조절에 중요 한 역할을 보여왔다. 또한, 근육에 PGC-1alpha의 식 절감 제 2 형 당뇨병의 병 인에 연루 되어. 근육의 미토 콘 드리 아 기능 및 포도 당 및 지질 대사 vivo에서 증가 근육 관련 PGC 1alpha 식의 효과 확인 하려면 우리 신체 구성, 에너지 균형, 그리고 hyperinsulinemic euglycemic 클램프 연구에 의해 인슐린 감도 간, 근육과 근육에 너 지론 유전자 변형 마우스 (31) P 자기 공명 분광학을 사용 하 여 검사 합니다. 근육에 PGC-1alpha의 증가 식에 연결 된 미토 콘 드 리아 밀도 2.4-fold 증가 귀착되는 단방향 속도 ATP 합성의 약 60% 증가. 놀랍게도, 증가 근육 PGC 1alpha 식 전신 에너지 소비에 영향을 주지 않습니다 있었고 PGC 1alpha 유전자 변형 쥐 감소 인슐린 자극 근육 포도 당 통풍 관 때문에 지방을 이용한 인슐린 저항 하는 경향이 있었다. CD36의 증가 식에 의해 반영으로 지방산 배달/triglyceride reesterfication에 상대적인 증가 감소 된 인슐린 자극 근육 포도 당 통풍 관을 표시 될 가능성이 높습니다 acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase1, 그리고 미토 콘 드리 아 acyl-CoA:glycerol-sn-3-인산 acyltransferase의 결과로 미토 콘 드 리아 지방산 산화를 초과 수 있습니다 세포내 지질 축적과 cytosol diacylglycerol 내용에 막의 증가 증가 했다. 이것은, 차례로, PKC, 인슐린 수용 체 기질 1 (국세청-1) 티로신 인 산화, 및 골격 근육 인슐린 저항 수준에서 신호 감소 인슐린의 활성화를 발생 합니다.

PGC-1α와 치료 잠재력의 생물학

Trends in Pharmacological Sciences. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19446346

진핵생물, 세포와 조직의 물질 대사는 주로 미토 콘 드리 아 활동에 의해 제어 됩니다. Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha (PGC-1alpha)은 미토 콘 드리 아 속과 함수의 중요 한 레 귤 레이 터. 또한, PGC 1alpha 산화 조직의 외부 및 내부 물결 phenotypic adaptations의 많은 제어합니다. 대조적으로, dysregulated 신진 대사 소성 수많은 질병의 병 인에 관여. 이 따라 변조 PGC 1alpha 수준 및 활동의 최근 여러 병 리에 대 한 치료 옵션으로 제안 되었습니다. 그러나, 약리 개입 겨냥 한 PGC 1alpha coactivator 단백질 타겟팅의 한계를 극복 하기 위해 있다. 여기, PGC 1alpha와 관련 된 생리 적 및 pathophysiological 컨텍스트 식별에서 최근 돌파구에 집중. 또한, PGC 1alpha 제어 세포와 조직의 물질 대사 치료 중요성에 관한 관점에서 설명 되어 있습니다.

Peroxisome Proliferator 활성화 수용 체-감마 Coactivator-1alpha 염증 근육 링크 대사

Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19671064

1. 높은 진핵생물에서에서 신진 대사와 면역 밀접 하 게 결합 됩니다. 그러나, 진화의 관점에서 영양으로 인해 손상 된 면역 반응이 주된 문제가 되었습니다, 반면 비만 다른 라이프 스타일 관련 질병에 염증 반응을 서양 사회에서 관련성에서 지난 100 년 동안에서 증가 했다. 2. 전통적으로, 지방 조직 프로-염증 성 비 요인이 이러한 pathologies의 주요 원천으로 고려 하고있다. 그러나, 최근에 다른 조직의 만성 염증 질환을 일으키는 기여 점점 평가 되었습니다. 3. Peroxisome proliferator 활성화 수용 체-감마 coactivator 1alpha (PGC-1alpha) 활성 골격 근육에서 핵심 규제 요인 중 하나입니다. 비활성 근육 섬유에 PGC-1alpha의 탈 선 식 정 주의 라이프 스타일, 영구 조직의 염증과 많은 만성 질환에 대 한 높은 위험에 연결 수 있습니다. 이 따라 변조 골격 근육에 PGC 1alpha 활동의 광범위 한 치료 효과 할 수 있습니다. 여기, 근육 PGC 1alpha 건강과 질병에서의 역할의 이해의 최근 발전 검토를 거치게 됩니다.

높은 이동성 저가 형 인간의 이펙터 메모리 CD8 + T 세포를 정의합니다

Blood. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 18845792

T 세포는 무작위로 이동 ("랜덤 워크"), 특성의 기능에 필수적인 것으로 생각 합니다. 마이그레이션 분석 실험 및 시간 경과 현미경을 사용 하 여, 우리 CD8 + T 세포 수용 체 CCR7 및 CD62L 자동 위치 림프 노드를 부족 한 transwell 분석 실험에 보다 효율적으로 마이그레이션 및 이러한 동일한 셀 셀 임의의 크롤 링 활동 중간/extravascular milieu 흉내 낸 문화 조건 하에서 하지만 내 피 세포에 조사 때가 아니라 전시의 높은 주파수에 의해 특징을 발견. 높은 주파수에서 크롤 링 하는 세포의 에너지 효율 평가, 미토 콘 드리 아 에너지 대사 핵심 유전자의 mRNA 식 측정 (peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1beta [PGC-1beta], 관련 스 트로 겐 수용 체 알파 [ERRalpha], 시 토 크롬 C, ATP synthase와 uncoupling 단백질 [UCPs] UCP-2,-3), ATP 내용을 계량 및 열 분석 수행. 이러한 분석 실험 CD8 + T 세포 인구, 높은 크롤링 빈도의 높은 에너지 효율을 표시 하 고 중에서 레 귤 레이트 된 차동 열 생산을 식별 하는 함께 림프 유도 CD8 + T 세포 대 nonlymphoid.

운동에 대 한 실용적인 접근에 대 한 연구

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20066760

골격 근육 세포가 소성 Peroxisome Proliferator 활성화 수용 체 γ Coactivator 1α에 의해 규제

Journal of Receptor and Signal Transduction Research. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20178454

운동은 골격 근육이 직물의 심오한 리 모델링에 다 면 발현 성 반응을 트리거합니다. 물리적 활동에 종속적인 근육 섬유 소성 다양 한 고유 신호 경로 의해 규제 됩니다. 이러한 통로의 대부분을 운동 하는 동안 다른 자극에 의해 하 고 일시적으로 공간적으로 분리 된 방식으로 활성화 됩니다, 비록 많은 주요 신호 전달 이벤트 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator 1α에 수렴 (PGC-1α) post-translationally PGC 1α 단백질을 수정 하 여 변조 PGC 1α 유전자 발현 또는 둘 다. 차례로, 세포 컨텍스트에 따라 PGC 1α 특정 유전자 프로그램 규제. 궁극적으로, PGC 1α 변조 운동 골격 근육의 transcriptional adaptations의 대부분. 이 리뷰에서 규정과이 중추적인 transcriptional coactivator 근육에서의 기능 설명.

교양된 Murine 근육 세포의 전기 펄스 자극 훈련된 마우스 근육의 유전자 식 변화 재현

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 20532042

신체 활동의 충분 한 수준을 건강 한 라이프 스타일의 중심에 있습니다. 그러나, 운동의 유익한 효과 중재 하는 분자 메커니즘은 수수께끼의 남아 있다. 지식에이 갭 의무가 실험 모델 시스템의 부족에 의해 발생 합니다. 따라서, 우리는 밀접 하 게 훈련 된 골격 근육에서 관찰 된 유전자 발현의 플라스틱 변화를 정리 하는 근육 세포의 전기 펄스 자극 최적화. 정확한 실험 조건 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1alpha를 사용 하 여 설립 되었다 (PGC-1alpha) 지구력 훈련 된 근육 섬유에 대 한 표식으로. 우리는 디딜 방 아 운동 중 하나는 급성 또는 반복 발작에 따라 vivo에서 마우스 근육에서 관찰 그 근육 세포 시스템에서 이후에 대사와 myofibrillar 유전자의 상대 식의 변화를 비교. 중요 한 것은, 전기적 자극된 C2C12 마우스 근육 세포에서 질적 transcriptional 적응 했다 그 훈련을 받은 근육에 거의 동일 하지만 근육 유전자 발현에 운동의 급성 효과부터 다릅니다. 또한, myofibrillar 단백질의 표현에서 중요 한 변경이이 자극 문화에서 근육 세포의 섬유 타입 변조 사용 될 수를 나타냅니다. 따라서 일부의 연구에 대 한 실험적인 셀 문화 모델을 설명 하는 우리의 데이터의 신체 활동을 적응 골격 근육의 transcriptional 측면. 이 시스템의 근육에서 운동 적응을 조절 하는 분자 메커니즘 연구에 대 한 도움이 될 것입니다.

SIRT1 ApoE/쥐에 혈관 기능에 영향을 주지 않고 내 피 활성화를 감소 시킨다

Aging. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20606253

반응성 산소 종 (선생님)의 과도 한 생산은 적어도 부분 내 피 기능 장애 및 염증 성 활성화 하 여 동맥 경화 증의 진행에 기여 합니다. 클래스 III 히스톤 deacetylase SIRT1 수명 연장에 연루 되어있다. SIRT1 함수 이득 혈관에서 sirt1를 사용 하 여 overexpression 또는 정품 인증을 보여줘 왔다 생쥐와 내 피 산화 질소 (NO) synthase (노스)의 자극을 통해 쥐에 내 피 기능을 향상. 그러나, 동맥 경화에서 endothelium에 SIRT1 기능 손실의 영향 특징 수 남아 있습니다. 따라서, 우리 감소 내 생 SIRT1 독성이 ApoE/쥐의 내 피 효과 조사 했습니다. 내 피 휴식과 20 주 된 남성 동맥 경 화성 ApoE-/-SIRT1 +와 ApoE/SIRT1 사이 노스 (Ser1177) 인 산화에 차이가 관찰 + + 쥐. 그러나 SIRT1 내 피 초과 생산을 방지, NF kappaB 신호, 저해 및 접착 분자의 표현을 감소. 독성이 ApoE-/-SIRT1 lipopolysaccharide NF kappaB 신호 향상 된 마우스 + 주도 더 젊은 치료 ICAM-1와 ApoE/sirt1에 비해 VCAM-1 내 피 식 발음 + + 쥐. 끝으로, 생 SIRT1 ApoE/마우스, 내 피 활성화를 감소 하지만 endothelium 종속 vasodilatation에는 영향을 미치지 않습니다.

Peroxisome Proliferator 활성화 수용 체 {감마} Coactivator 1 {알파} (PGC-1 {알파}) 급 골격 근육 지질 유 생체 조건 드 노 보 Lipogenesis Pentose 인산 염 통로 활성화 하 여 추진 하 고 있습니다

The Journal of Biological Chemistry. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20716531

운동 유도 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator 1α 통해 주로 골격 근육에 있는 다 면 발현 성 적응 응답 (PGC-1α). PGC-1α 지질 산화를 강화 하 고 그로 인하여 지속적인된 근육 수축에 대 한 에너지를 제공 합니다. 그러나 근육, 해결 되지 않은 남아 급 유 홍보에 그것의 잠재적인 암시. 여기에, 우리 조사 골격 근육 lipogenesis 생체 조건에서 높은 PGC-1α 레벨의 가능한 역할 및 PGC 1α 중재 드 노 보 lipogenesis 기초 분자 메커니즘. 이 위해 우리는 PGC-1α 및 사전 및 post-exercise 인간의 근육 biopsies의 생리 적 overexpression와 유전자 변형 쥐를 공부 했다. PGC-1α 간 수용 체 α 종속 활성화 지방산 synthase (FAS) 발기인의와 FAS 활동을 증가 하 여 X를 통해 골격 근육에서 lipogenesis 향상 보여 줍니다. FAS 발기인에 PGC 1α 수용 체 반응 요소 X 간 사이 직접적인 상호 작용을 설정할 chromatin immunoprecipitation를 사용 하 여, 우리. 또한, 우리가 처음으로 포도 당 통풍 관을 증가 표시 및 pentose 인산 염 통로의 활성화 RNA 합성 및에 드 노 보 lipogenesis cofactors 기판 제공. 마찬가지로, 우리는 관찰 증가 lipogenesis 및 지질 수준을 가져온 인간의 근육 biopsies post-exercise. 우리의 연구 결과 PGC 1α 좌표 lipogenesis, intramyocellular 지질 축적과 운동된 골격 근육 생체 조건에서 기판 산화는 것이 좋습니다.

ApoE-/-PGC-1α-/-생쥐 감소 IL 18 레벨을 표시 하 고 향상 된 동맥 경화 증을 개발 하지 않습니다

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 21042583

아 테 롬 활성화 된 내 피 세포, 대 식 세포, 세포와 수정된 지 단백질 (LDLs)의 상호 작용에서 진화 하는 만성 염증 성 질환 이다. 중요 한 대사 기능을 가진 많은 분자 표시 되었습니다 지난 몇 년 동안에서 중요 한을 방지 하기 위해 단계 atherogenesis, 클래스 III 히스톤 deacetylase peroxisome proliferator 활성화 수용 체 (PPARs) 등의 진행 (HDAC) SIRT1. PPARγ coactivator 1 알파 (Ppargc1a 또는 PGC 1α)가 PPARγ의 중요 한 transcriptional cofactor로 식별 하 고 sirt1에 의해 활성화 됩니다. 이 연구의 목표는 동맥 경 화성 마우스 모델에서 총 PGC-1α 결핍을 분석 했다.

PGC-1 Coactivators 및 골격 근육 섬유 타입 결정의 규제

Cell Metabolism. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21459315

PGC-1α를 통해 근육 산화 대사의 균형 조정 대사 유연성 증가 인슐린 감도 유지

Biochemical and Biophysical Research Communications. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21501593

Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator 1α (PGC-1α) 강화 골격 근육에서 산화 대사. 그러나 과도 한 지질 산화 및 전자 수송 체인 활동, 유해한 대사 산물의 축적으로 이어질 수 있습니다, 그리고 및 포도 당 항상성에 악영향. 여기, 우리가 대사 제어에 PGC-1α의 over-expression 및 신 근 digitorum longus (EDL), PGC-1α, 연습을 쌓지 않은 상태에서 낮은 수준의 전시와 최소한 산화 대사에 의존 하는 근육에에서 에이전트 둔감 한 인슐린의 생성 효과 조사 했다. PGC-1α concomitantly 활성 제 전사 및 지질 산화 억제제를 홍보 하 여 EDL에서 엄격 하 게 균형 잡힌된 기판 산화를 유도 보여 줍니다. 또한, 우리는 PGC 1α 산화 인 산화 시킨 가능성이 향상 보여줍니다. 따라서, PGC 1α 향상 높은, 아직 단단히 통제 포도 당 항상성 해로운 측면 제품 없는 산화 대사. 이 따라, PI3K 활동, 인슐린 저항에 대 한 초기 단계 표식 EDL 근육에 유지 됩니다. 우리의 발견 건의 PGC-1α coordinately coactivates 유전자 클러스터 산화 대사의 포지티브 및 네거티브 규제에 연루의 동시 녹음 하 고 그로 인하여 대사 유연성 증가. 따라서, 정상 우 다이어트를 먹이 하는 생쥐에서 PGC 1α over-expression 인슐린 감도 변경 하지 않습니다 및 신진 대사 적응 elicited PGC 1α 모방 하 여이 맥락에서 근육 대사에 지구력 훈련의 유익한 효과.

PGC-1α 및 Myokines 노화 근육-한 미니 리뷰에서

Gerontology. 2011  |  Pubmed ID: 20134150

노화는 병 적 상태와 궁극적으로 죽음에 따른 생리 기능에 광범위 한 변화에 연결 됩니다. 근육의 진보적인 손실에 기여 하는 나 약함 나이 관련, 불안 및 감소 된 신체 활동 질량 및 함수, 일반적으로 sarcopenia 라고도 합니다. 때문에 많은 국가, 손실 평균 수명 증가 근육 질량 및 그 결과 공중 보건에 대 한 관련성에 이득. 같은 시간에 sarcopenia 기반이 되는 분자 메커니즘을 제대로 이해 하 고 따라서 치료 접근 제한 됩니다. 흥미롭게도 하지만, 지구력, 힘과 운동 스트레칭은 크게 안정화, 경감 하 고, 반대로 sarcopenia에 대 한 모든 알려진된 약리, 영양 및 호르몬 개입에 우수한. 신체 활동 및 다른 장기에 운동의 유익한 효과 중재 신호 요인 질병의 더 나은 이해를 얻을 하 고 치료를 위한 새로운도 연 수도 있습니다 따라서, 골격 근육의 플라스틱 변화에 대 한 지식을 증가 했다. 여기, 우리는 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator-1α (PGC-1α)에 대 한 최신 발견을 논의 키 운동 근육, 그리고 myokines, 요소 생산의 요소와 병 적인 변화와 sarcopenia에 대 한 치료 옵션의 우리의 보기를 확장 활성 근육 섬유에 의해 분 비.

Myopathy Rapamycin 복잡 한 1 (mTORC1) 비활성화의 포유류 대상으로 인 한 미토 콘 드리 아 기능을 복원 하 여 반대 하지입니다

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22143799

복잡 한 1 rapamycin의 포유류 대상 (mTORC1) 셀, 기관, 그리고 신체 크기의 제어 중심 이다. 쥐에서 Mtorc1의 골격 근육 관련 비활성화 작은 근육 섬유, 적은 미토 콘 드리 아, 증가 glycogen 매장 및 조기 사망 원인이 진보적인 myopathy 결과. Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 감마 coactivator 1-α (PGC-1α), mTORC1-불충분 한 근육에는 미토 콘 드리 아 속 및 포도 당 항상성 조절, 강력 하 게 다운 규제 이다. 여기 우리가 테스트 pharmacologically 이나 PGC 1α overexpression에 의해 유도 미토 콘 드 리아 속의이 형 mTORC1 결핍 생쥐의 반전 하는 데 충분 합니다. 우리는 두 가지 방법을 모두 산화 용량 및 미토 콘 드리 아 유전자의 표현 같은 미토 콘 드 리아 기능 정상화 보여줍니다. 그러나, 그들은 하지 방지 또는 진보적인 myopathy 지연 할. 또한, 우리는 mTORC1 근육에서 glycogen 내용에 PGC 1α 보다 훨씬 강한 효과 찾을. 이 효과 mTORC1 불충분 한 마우스에 PKB/Akt의 강한 활성화를 기반으로 합니다. 우리는 또한 PKB/Akt의 활성화 뿐만 아니라 glycogen 합성에 영향을 하지만 또한 glycogen 저하 감소를 보여줍니다. 따라서 우리의 작업 제공 강력한 기능 증거는 미토 콘 드 리아 기능 장애 사 Mtorc1와 생쥐에서 PGC-1α 다운 규정에 의해 발생 신호. 그러나, 우리의 데이터는 또한 미토 콘 드리 아 장애 치명적인 myopathy에 직접 리드 하지 않습니다 보여.

PGC-1α Murine 망막의 광 손상 자화 율을 결정합니다

PloS One. 2012  |  Pubmed ID: 22348062

Peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator 1 (PGC-1) 단백질과 세포 bioenergetics의 키 레 귤 레이 터는 에너지 수요와 조직에 적절 하 게 표현 됩니다. 예를 들어, PGC 1α 및 PGC 1β 갈색 지방 조직, 심장, 뇌, 간 및 골격 근육의 장기의 기능을 제어합니다. 놀랍게도, 그들의 눈에 띄는 역할 미토 콘 드리 아 속과 산화 대사 제어에도 불구 하 고 표현과 망막에 PGC-1 coactivators의 기능 조직 무게 당 가장 높은 에너지의 하나 기관 요구 완전히 알려지지 않은. 또한, 손상 된 망막에 복구 프로세스와 에너지 생산을 조정 하는 분자 메커니즘 수수께끼의 유지. 현재의 연구에 우리 이렇게 표현과 건강과 손상 된 망막에 PGC-1 coactivators의 기능을 조사. 우리가 보여 PGC 1α 및 PGC 1β 상부에는 대뇌에서 가장 눈에 띄게 마우스 망막의 다른 구조에서 발견 된다. 또한, PGC 1α 녹아웃 생쥐 망막 형태학과 해로운 빛 노출 시 기능에서 눈에 띄는 저하에서 고통. 진 식 연구 dysregulation 망막 손상 및 apoptosis, 수리 및 PGC 1α 녹아웃에 갱신에 관련 된 모든 주요 통로의 공개. Apoptosis PGC 1α의 부재에서 생체 조건에서 빛을 이용한 증가 어디 PGC 1α overexpression 갖는 강한 안티-apoptotic 효과 시험관에서 입증 했다. 마지막으로, 우리는 PGC-1 식 망막 수준의 망막 화에 대 한 다른 마우스 모델에서 감소 발견. PGC-1α은 망막 손상 및 후속 복구에서 에너지 생산과, 중요 한 것은, 모든 관련 된 주요 프로세스의 중앙 코디 네이 터 보여 줍니다. 망막 화 마우스 모델에서 PGC 1α 및 PGC 1β의 관측된 dysregulation 함께 이러한 연구 결과 따라서 PGC 1α 겨냥 한 망막 변성 질환 치료 접근에 대 한 매력적인 대상 수 있습니다 암시.

PGC-1α를 통해 골격 근에서 처리 하는 칼슘의 개장: 힘, Fatigability, 및 섬유 종류에 미치는 영향

American Journal of Physiology. Cell Physiology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21918181

일반 지구력 운동 peroxisome proliferator 활성화 수용 체 γ coactivator-1α (PGC-1α)을 통해 주로 골격 근육을 개장 합니다. PGC-1α 섬유 타입 스위칭 및 피로 저항을 촉진 합니다. 세포내 칼슘 수준 모두 적응 현상에 역할을 할 수 있습니다 아직 처리 골격 근육에 칼슘의 적응에 PGC-1α에 대 한 역할을 알 수 없는 남아 있습니다. 마우스를 사용 하 여 PGC 1α의 유전자 변형 overexpression와 함께, 우리가 지금 처리 골격 근육에 칼슘에 PGC-1α의 효과 조사 했다. PGC-1α 점감 하 고 칼슘을 방출의 식에 의해 칼슘 자료 sarcoplasmic 그물에서 양적 감소를 유도 시연 분자. Concomitantly, 비보와 ex vivo 최대 근 력 감소. 또한, PGC 1α overexpression 칼슘 제거, 수축에 따라 더 높은 myoplasmic 칼슘 수준 선도에 관련 된 여러 메커니즘을 방해 하 여 칼슘 클리어런스는 myoplasm에서 지연. 장기간된 근육 활동 하는 동안 지연된 칼슘 클리어런스 쥐 PGC 1α overexpressing에 강제로 생산을 용이 하 게 수 있습니다. 우리의 결과 칼슘 처리를 변조 하 여 골격 근의 수축 성의 속성을 변경 PGC-1α의 새로운 역할을 공개. 중요 한 것은, 우리의 연구 결과 PGC-1α 두 다운-뿐만 아니라 칼슘이이 조직에 신호의 상류로 나타냅니다. 전반적으로, 우리의 연구 결과 만성 운동에 적응, PGC 1α 최대한 힘을 감소, 피로, 그리고 드라이브 섬유 종류 부분 느린 타입 myofibrillar 단백질 식 및 충분 한 에너지 공급을 추진 하는 것 외에도 칼슘 과도의 리 모델링을 통해 전환에 대 한 저항을 증가 것이 좋습니다.