Translate this page to:
French
In JoVE (1)
Other Publications (6)
- FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology
- Cancer Research
- European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990)
- Cancer Research
- Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research
- The International Journal of Developmental Biology
Automatic Translation
This translation into French was automatically generated.
English Version | Other Languages
Articles by Dalit Barkan in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Une In Vitro Système d'étude dormance tumorale et le commutateur à la croissance métastatique
1Department of Biology, University of Haifa, 2Transgenic Oncogenesis and Genomics Section, Laboratory of Cancer Biology and Genetics, National Cancer Institute
Une modification en 3-D in vitro du système est présenté dans lequel les caractéristiques de croissance de plusieurs lignées cellulaires tumorales dans la membrane basale reconstituée en corrélation avec le comportement en sommeil ou de prolifération de cellules tumorales dans un site métastatique secondaire
Other articles by Dalit Barkan on PubMed
La Leptine Provoque L'ovulation Chez Les Souris Déficientes En GnRH
Souris ob/ob leptine-déficientes ont réduit la sécrétion de la gonadolibérine (GnRH), conduisant à des carences de la gonadotrophine, hypogonadisme et anovulation, qui sont complètement renversé suite à l'administration de la leptine. Pour déterminer si le rôle de la leptine dans l'ovulation est médié exclusivement par l'intermédiaire de GnRH, nous avons étudié de leptine action de souris déficientes en GnRH (hpg), ainsi que des souris ob/ob et la souris normales, prépubères dans lequel l'axe de la GnRH a été bloqué avec antide. Après un prétraitement avec gonadotrophine de sérum de jument gravide, la leptine provoque l'ovulation chez toutes les souris trois modèles. Contrairement aux souris normales matures, ces ovulations déclenchées pas par une augmentation de l'hormone lutéinisante (LH), tel que démontré par l'absence d'augmentation de ses progestérone de marqueur de substitution. Plutôt, la leptine induit hyperémie et une fuite dans le follicule, ainsi que la protéinase ADAMTS-1 (un domaine et métalloprotéinase avec un motif ressemblant à la thrombospondine), qui facilite l'extrusion du contenu folliculaire. Ces données montrent que plus de son rôle comme un inducteur de la sécrétion de la GnRH, leptine peut provoquer une ovulation LH indépendant.
L'inhibition De L'excroissance Métastatique De Cellules Tumorales Uniques En Déshérence En Ciblant Le Cytosquelette
Cancer du sein métastatique peuvent émerger à partir de cellules tumorales qui restent latentes en dormance dans des sites disséminés depuis de nombreuses années. Identifier les mécanismes de régulation du passage de la dormance à la croissance métastatique proliférative a été évasif en raison de l'absence de modèles expérimentaux de la dormance des cellules tumorales. Nous avons caractérisé la caractéristiques de croissance in vitro de cellules qui présentent soit en dormance (D2.0R, MCF-7, et K7M2AS1.46) ou prolifératif (D2A1, MDA-MB-231, et K7M2) le comportement métastatique in vivo. Bien que ces cellules prolifèrent facilement en deux dimensions de la culture, nous montrons que, lorsqu'elle est cultivée en matrice tridimensionnelle, propriétés de croissance distincts des cellules ont été révélé que corréler à leur comportement en sommeil ou proliférative sur les sites métastatiques in vivo. En trois dimensions de la culture, les cellules ayant un comportement en sommeil in vivo reste du cycle cellulaire arrêté avec l'expression de p16 nucléaire élevée et p27. La transition de repos à la prolifération des cellules D2A1 est dépendante de la production de la fibronectine et la signalisation par l'intégrine beta1, conduisant à la réorganisation du cytosquelette à l'actine filamenteuse (F-actine) la formation de fibres de stress. Nous montrons que la phosphorylation de la myosine chaîne légère (MLC) par le MLC kinase (MLCK) par le biais de l'intégrine beta1 est nécessaire pour la formation des fibres d'actine le stress et la croissance proliférative. L'inhibition de l'intégrine beta1 ou MLCK empêche de transition à partir d'un repos à l'état prolifératif in vitro. L'inhibition de la MLCK réduit de manière significative l'excroissance métastatique in vivo. Ces études montrent que l'interrupteur de la dormance à la croissance métastatique peut être réglementé, en partie, par le biais de signalisation épigénétiques de la micro-environnement, entraînant des changements dans l'architecture du cytosquelette des cellules dormantes. Le ciblage de ce processus peut fournir des stratégies thérapeutiques pour l'inhibition de l'interrupteur en dormance à-proliférative métastatique.
Matrice Extracellulaire: Un Portier Dans La Transition De La Dormance à La Croissance Métastatique
Métastases peuvent se développer après un traitement apparemment réussi d'une tumeur primaire, parfois après une période de dormance tumorale qui peut durer pendant des années. Cependant, les facteurs qui régulent la dormance tumorale métastatique restent mal compris. Ici nous passons en revue la contribution potentielle des interactions entre cellules tumorales et le microenvironnement dans les sites métastatiques, dans la régulation de dormance tumorale vs la croissance métastatique. Nous nous concentrons particulièrement sur le rôle potentiel de la matrice extracellulaire (MEC) dans la régulation de l'entretien et la libération de la dormance. Les cellules tumorales qui ne adhère adéquatement à l'ECM peut entrer dans un état de dormance. La composition moléculaire et physique de l'ECM peut être affecté par des cellules tumorales elles-mêmes, ainsi que plusieurs types de cellules stromales. Les rôles des intégrines, la fibronectine, collagène et sont discutés, de même que les facteurs qui peuvent modifier l'ECM. Une meilleure compréhension des détails moléculaires de la diaphonie entre les cellules tumorales et l'ECM dans les sites secondaires, et comment ces réglementer l'état de dormance, peut conduire à de meilleures stratégies thérapeutiques pour induire ou maintenir les cellules tumorales disséminées dans un état de dormance, ou encore pour réussir à éradiquer les cellules dormantes.
La Croissance Des Métastases à Partir De Cellules Dormantes Induite Par Un Environnement Col-I-fibrotique Enrichi
Le cancer du sein qui revient comme une maladie métastatique de nombreuses années après résection de la tumeur primaire et traitement adjuvant semble provenir de cellules tumorales disséminées que tôt au cours de la maladie, mais n'ont pas développé dans les lésions cliniquement apparentes. Ces survivants à long terme, les cellules tumorales disséminées maintenir un état de dormance, mais peut être déclenché par des facteurs à proliférer en grande partie inconnus. Nous allons maintenant montrer que l'induction de la fibrose, associée à un dépôt de collagène de type I (Col-I) dans le microenvironnement in vivo métastatique, induit des cellules dormantes D2.0R pour former prolifératives lésions métastatiques par bêta-1 intégrine signalisation. Des études in vitro en utilisant une période de dormance en trois dimensions de la culture du système de modélisation a montré que le col-I induit des cellules quiescentes D2.0R à proliférer à travers bêta-1 intégrine activation de la SRC et de la kinase d'adhésion focale, conduisant à extracellular signal-regulated kinase (ERK) dépendant de la myosine phosphorylation par la kinase de la chaîne légère chaîne légère de myosine et la formation des fibres d'actine stress. Blocage bêta-1 intégrine, Src, ERK, ou la myosine kinase chaîne légère par en épingle à cheveux courts ARN ou pharmacologique des approches inhibée Col-I-activation induite par cette cascade de signalisation, la réorganisation du cytosquelette, et la prolifération. Ces résultats montrent que la fibrose avec le col-je d'enrichissement sur le site métastatique peut être un facteur déterminant de la réorganisation du cytosquelette dans les cellules tumorales dormantes, conduisant à leur transition de la dormance à la croissance métastatique. Ainsi, l'inhibition Col-je production, son interaction avec les bêta-1 intégrine, et de signalisation en aval de la bêta-1 intégrine peut être d'importantes stratégies pour prévenir ou traiter la maladie métastatique récurrent.
Β1-intégrine : Une Cible Thérapeutique Potentielle Dans La Lutte Contre La Récidive Du Cancer
Traitement du cancer primitif, impliquant les deux thérapie adjuvante locale et souvent systémiques, est souvent réussi, surtout si le cancer est détecté à un stade précoce de la progression. Toutefois, pour certains patients, le cancer peut réapparaître, soit localement, soit comme des métastases à distance, parfois plusieurs années après un traitement primaire apparemment réussi. Dormance tumorale significative a été documentée dans plusieurs types de cancers, tels que le cancer du sein, mélanome et cancer du rein. Dormance tumorale été reconnue depuis longtemps comme un problème important dans la gestion des patients atteints de cancer. Des travaux récents a clarifié les aspects biologiques de la dormance de la tumeur et a montré que les cellules tumorales dormants peuvent être résistants aux radiations et la chimiothérapie cytotoxique. Ce travail a conduit à la reconnaissance d'un rôle clé pour β1-intégrine pour réglementer le passage d'un état dormant à prolifération active et la métastase. Ici, nous discutons du rôle de l'intégrine β1 et ses partenaires de signalisation dans la régulation du phénotype dormant. Nous considérons aussi les approches thérapeutiques possibles, tels que de petites molécules ou des anticorps (ATN-161, volociximab et JSM6427), dirigés contre l'intégrine β1 signalisation pour cibler les cellules cancéreuses dormantes et pour prévenir une récidive métastatique.
Les Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens Ciblent La Pro-tumorigène Matrice Extracellulaire De La Glande Mammaire Après L'accouchement
Patients atteints de cancer du sein diagnostiqué après l'accouchement ont de mauvais pronostic. La glande mammaire post-partum subit une régression des tissus pour revenir à l'état de témoin. Cette involution est caractérisée par des programmes de guérison de blessure connues pour être la tumeur promotionnel dans d'autres contextes. Des études antérieures ont montré que mammaires matrice extracellulaire (ECM) des rats nullipares a attributs suppresseur de tumeur, tandis que mammaire ECM de mise des glandes mammaires est promotionnel. Dans des modèles de cancer du sein liée à la grossesse, traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ciblé d'involution post-partum inhibe la progression tumorale, en partie en supprimant les dépôts de collagène dépendant de COX-2. Parce que les protéines ECM mammaires sont réglementés coordonnée, traitement AINS devrait pour entraîner des changements de protection supplémentaires dans la matrice extracellulaire mammaire. Ici, traitement AINS systémique a été utilisé au cours de l'involution après l'accouchement pour réduire l'activité de COX-2 glandes mammaire. ECM a été isolé à partir des glandes activement mises des rats traités par des AINS et par rapport à l'ECM isolé de contrôle-involution et nullipares rats dans essais sur la culture et de la xénogreffe des cellules 3D. Les changements de composition en ECM entre groupes ont été identifiés par la protéomique. En quatre 3D distinct culture assays, cellules épithéliales mammaires normales et transformées plaqués en involution-AINS ECM, cellules phénocopies plaqués en ECM de rats nullipares et non ECM de rats de contrôle-involution. Cellules tumorales mélangé avec AINS-involution ECM et orthotopically injecté chez la souris forme des tumeurs plus petites que les cellules mixés avec contrôle-involution ECM. Analyses protéomiques identifiés et des essais de culture 3D mis en cause le protéines ECM ténascine C comme un médiateur potentiel de progression de la tumeur au cours de l'involution qui est diminuée par le traitement AINS. En résumé, le traitement AINS diminue attributs tumeurs-promotionnelles du post-partum involution mammaire ECM.
