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Articles by Dalit Barkan in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Un In Vitro Sistema para el Estudio de latencia del tumor y el salto hacia el crecimiento metastásico
1Department of Biology, University of Haifa, 2Transgenic Oncogenesis and Genomics Section, Laboratory of Cancer Biology and Genetics, National Cancer Institute
Una modificación en 3-D in vitro sistema se presenta en el que las características del crecimiento de varias líneas de células tumorales en la membrana basal reconstituida se correlacionan con el comportamiento inactivo o proliferativa de las células tumorales en un sitio secundario metastásico
Other articles by Dalit Barkan on PubMed
Leptina Induce La Ovulación En Ratones Deficientes De GnRH
Deficiencia de leptina ob/ob ratones han reducido la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), llevando a las deficiencias de la gonadotropina, hipogonadismo y anovulación, que se invierten completamente después de la administración de leptina. Para determinar si el papel de la leptina en la ovulación es mediado exclusivamente a través de GnRH, estudiamos de leptina acción en ratones deficientes en GnRH (hpg), así como ratones ob/ob y ratones prepúberes, normales en el que el eje de la GnRH fue bloqueado con Antida. Tras un tratamiento previo con gonadotropina de suero de yegua preñada, leptina induce la ovulación en todos los modelos de ratón de tres. A diferencia de los ratones normales maduros, estas ovulaciones no se activaban con un aumento de la hormona luteinizante (LH), según lo demostrado por la falta de aumento de la progesterona de marcador de su sustituto. Por el contrario, leptina inducida por hiperemia y fugas en el folículo, así como la proteinasa ADAMTS-1 (una conclusión y Metaloproteinasa con un motivo de Trombospondina-como), que facilita la extrusión del contenido folicular. Estos datos muestran que en la cima de su papel como un inductor de la secreción de GnRH, leptina puede provocar una ovulación LH-independiente.
La Inhibición Del Crecimiento Metastático De Las Células Tumorales Individuales Inactivas Por La Orientación Del Citoesqueleto
Cáncer de mama metastático pueden surgir a partir de células tumorales latentes que permanecen latentes en los sitios diseminados por muchos años. Identificación de los mecanismos que regulan el interruptor de latencia para el crecimiento metastático proliferativa ha sido difícil debido a la falta de modelos experimentales de latencia de células tumorales. Nos caracteriza la de las características de crecimiento in vitro de células que presentan ya sea latente (D2.0R, MCF-7, y K7M2AS1.46) o proliferativa (D2A1, MDA-MB-231, y K7M2) el comportamiento metastásico in vivo. Aunque estas células proliferan fácilmente en dos dimensiones cultura, nos muestran que cuando se cultiva en tres dimensiones de la matriz, distintas propiedades de crecimiento de las células se reveló que se correlaciona con su comportamiento latente o proliferativa en sitios de metástasis in vivo. En tres dimensiones cultivo, las células con el comportamiento in vivo se mantuvo latente en el ciclo celular arrestado junto con una elevada expresión nuclear de p16 y p27. La transición de la inactividad a la proliferación de las células D2A1 dependía de la producción de fibronectina y la señalización a través de la integrina beta 1, que conduce a la reorganización del citoesqueleto de actina filamentosa (F-actina) la formación de fibras de estrés. Se demuestra que la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC) por el MLC-quinasa (MLCK) a través de la integrina beta 1 es necesaria para la formación de fibras de actina estrés y el crecimiento proliferativo. La inhibición de la integrina beta 1 o MLCK impide transición de un reposo de estado proliferativo in vitro. La inhibición de la MLCK reduce significativamente consecuencia metastásico in vivo. Estos estudios muestran que el cambio de latencia para el crecimiento metastásico puede ser regulada, en parte, a través de la señalización epigenéticos de la micro, dando lugar a cambios en la arquitectura del citoesqueleto de las células durmientes. Orientación este proceso puede proporcionar estrategias terapéuticas para la inhibición del conmutador metastásico latente-a-proliferativa.
La Matriz Extracelular: Un Selector En La Transición De La Latencia Para El Crecimiento Metastásico
Las metástasis se puede desarrollar después de un tratamiento aparentemente exitoso de un tumor primario, a veces después de un período de latencia del tumor, que puede durar años. Sin embargo, los factores que regulan la latencia del tumor metastásico siguen siendo poco conocidos. Aquí hacemos una revisión de la contribución potencial de las interacciones entre las células tumorales y el microambiente en los sitios de metástasis, en la regulación de la latencia del tumor frente al crecimiento metastático. Nos centramos sobre todo en el papel potencial de la matriz extracelular (MEC) en la regulación de mantenimiento y liberación de la latencia. Las células tumorales que no se adhieran correctamente a la ECM puede entrar en un estado de latencia. La composición molecular y física de la ECM puede ser afectado por las células tumorales mismos, así como varios tipos de células del estroma. Las funciones de las integrinas, fibronectina y colágeno se discuten, como lo son los factores que pueden cambiar el ECM. Una mejor comprensión de los detalles moleculares de la interferencia entre las células tumorales y la ECM en los sitios secundarios, y cómo éstas regulan el estado de latencia, puede conducir a mejores estrategias terapéuticas para inducir o mantener las células tumorales diseminadas en un estado latente, o, alternativamente, con éxito erradicar las células durmientes.
El Crecimiento Metastásico De Células Durmientes Inducida Por Un Entorno De Col-I-enriquecida Fibrótico
El cáncer de mama que se repite como la enfermedad metastásica durante muchos años después de la resección del tumor primario y la terapia adyuvante parece surgir de las células tumorales que difunden temprano en el curso de la enfermedad, pero no se convierten en lesiones clínicamente evidentes. Estos supervivientes a largo plazo, las células tumorales diseminadas mantener un estado de latencia, pero puede ser desencadenada a proliferar a través de factores en gran medida desconocidos. Vamos a demostrar que la inducción de la fibrosis, asociadas con la deposición del colágeno tipo I (Col-I) en el microambiente metastásico in vivo, induce a las células durmientes D2.0R para formar metástasis a través de lesiones proliferativas beta 1-integrina de señalización. En estudios in vitro utilizando un sistema tridimensional modelado de la cultura latencia mostró que COL-I induce a las células quiescentes a proliferar a través D2.0R beta 1-integrina activación de SRC y quinasa de adhesión focal, dando lugar a la señal extracelular-quinasa regulada (ERK) dependiente de la miosina fosforilación de la cadena ligera de la miosina quinasa de cadena ligera y la formación de fibras de estrés de actina. El bloqueo beta 1-integrina, Src, ERK, o la miosina cinasa de la cadena de luz por corto horquilla de ARN o enfoques farmacológicos inhibido Col-I-inducida por la activación de esta cascada de señalización, la reorganización del citoesqueleto y la proliferación. Estos hallazgos muestran que la fibrosis con el coronel-que el enriquecimiento en el lugar de la metástasis puede ser un determinante crítico de la reorganización del citoesqueleto de las células tumorales latentes, dando lugar a la transición de la latencia para el crecimiento metastásico. Por lo tanto, la inhibición de la producción de Col-I, su interacción con la integrina beta 1-, y de señalización corriente abajo de la beta 1-integrina pueden ser estrategias importantes para prevenir o tratar la enfermedad metastásica recurrente.
Β1-integrina: Una Diana Terapéutica Potencial En La Batalla Contra La Recurrencia Del Cáncer
Tratamiento del cáncer primario, que implican tanto local y a menudo sistémica adyuvante, es a menudo exitoso, especialmente si el cáncer se detecta en una etapa temprana de la progresión. Sin embargo, para algunos pacientes, el cáncer puede recidivar localmente o como metástasis distantes, en algunos casos muchos años después del tratamiento primario aparentemente exitoso. Latencia significativa del tumor se ha documentado en varios tipos de cáncer, como mama, melanoma y cáncer renal. Dormancia del tumor ha sido reconocida como un problema importante en el manejo de pacientes con cáncer. Trabajo reciente ha aclarado aspectos biológicos de la dormancia del tumor y ha demostrado que las células del tumor inactivo pueden ser resistentes a la radiación y la quimioterapia citotóxica. Este trabajo ha llevado al reconocimiento de un papel clave para β1-integrinas en la regulación el cambio de un estado latente a activa proliferación y metástasis. Aquí discutimos el papel de β1-integrina y sus socios de señalización en la regulación el fenotipo inactivo. También consideramos posibles enfoques terapéuticos, tales como pequeñas moléculas o anticuerpos (ATN-161, volociximab y JSM6427), dirigidos contra β1-integrina señalización para apuntar células cancerígenas inactivo y para prevenir la recurrencia metastásica.
Antiinflamatorios No Esteroideos Como Objetivo La Pro-tumorígena Matriz Extracelular De La Glándula Mamaria Posparto
Pacientes con cáncer de mama diagnostican postparto tienen mal pronóstico. La glándula mamaria posparto sufre regresión de tejido para volver a tener Estado. Esta involución se caracteriza por la herida curativa programas conocidos para ser tumor promocional en otros contextos. Estudios anteriores han demostrado que mamaria matriz extracelular (ECM) de ratas nulíparas tiene atributos supresora de tumor, mientras que ECM mamaria de la involución de las glándulas mamarias es promocional. En modelos de cáncer de mama asociada al embarazo, tratamiento antiinflamatorio no esteroide (AINE) dirigido a involución posparto inhibe la progresión del tumor, en parte mediante la supresión de la deposición del colágeno dependiente de COX-2. Porque mamarias proteínas ECM son reguladas coordinadamente, tratamiento de AINE se prevé como resultado cambios adicionales de protección en la matriz extracelular mamaria. Aquí, el tratamiento sistémico de AINE fue utilizado durante la involución posparto para reducir la actividad de COX-2 mamaria. ECM fue aislado de activamente involución de las glándulas de ratas tratadas con AINES y Comparado con ECM aislado de control-involución y nulíparas ratas en estudios de cultura y xenoinjerto de células 3D. Cambios composicionales en ECM entre grupos fueron identificados por proteómica. En cuatro 3D distintos ensayos de cultura, células epiteliales mamarias normales y transformadas plateadas en ECM de AINE-involución, células phenocopied plateadas en ECM de ratas nulíparas en lugar de ECM de ratas control-involución. Las células del tumor mezclan con AINE-involución ECM y orthotopically inyectada en ratones formaron tumores más pequeños que las células mezcladas con control-involución ECM. Análisis de la cultura 3D y análisis proteómico identificados implicado el ECM proteína tenascina-C como mediador potencial de progresión del tumor durante la involución que es disminuida por el tratamiento de AINE. En Resumen, el tratamiento de AINE disminuya atributos tumorales promocionales de ECM mamaria posparto de la involución.
