Contrastant Réponses Dynamiques in Vivo De La Protéine Bcl-xL Et Voies De Bim Survie érythropoïétiques

Blood. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22086418

Survie de signalisation par l'érythropoïétine (Epo) récepteur (EpoR) est essentiel pour l'érythropoïèse et pour son accélération dans le stress hypoxique. Plusieurs apparemment redondantes voies de survie EPOR ont été identifiés in vitro, ce qui soulève la possibilité de leur spécialisation fonctionnelle in vivo. Ici nous avons utilisé des souris modèles de stress aigu et chronique, y compris un environnement hypoxique et β-thalassémie, d'identifier deux dynamiques de réponse nettement différentes pour les deux voies de survie érythroblastiques in vivo. L'induction de la protéine anti-apoptotique Bcl-x (L) est rapide mais transitoire, tandis que la suppression de la protéine proapoptotique Bim est plus lente mais persistante. Semblable à l'adaptation sensorielle, cependant, la famille Bcl-x (L) voie "réinitialise," lui permettant de répondre à nouveau à un stress aigu superposé à un stimulus de stress chronique. Utilisation de «knock-in» des modèles de souris exprimant EpoRs mutantes, nous avons constaté que l'adaptation dans la famille Bcl-x (L) se produit parce que la réponse de l'adaptation de son régulateur en amont Stat5, qui exigent que le EpoR domaine cytoplasmique distale. Nous concluons que les voies de survie montrent jusque-là insoupçonnée spécialisation fonctionnelle pour les phases aiguës et chroniques de la réponse au stress. Bcl-x (L) à induction fournit un "bouche-trou" dans le stress aigu, jusqu'à ce que les voies plus lentes, mais permanente, sont activés. En outre, l'élévation pathologique de la protéine Bcl-x (L) peut être le résultat d'une adaptation avec facultés affaiblies, avec des implications pour les mécanismes des maladies myéloprolifératives.