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Articles by Hynek Wichterle in JoVE
JoVE Neuroscience
脑室下区恩的脸：Wholemount染色和室管膜流量
1Department of Neurosurgery, The Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research, University of California, San Francisco - UCSF, 2Department of Pathology and Cell Biology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 3Department of Neuroscience and Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 4Department of Developmental and Regenerative Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 5Center for Motor Neuron Biology and Disease, College of Physicians and Surgeons, Columbia University
侧脑室壁中含有生发在成年哺乳动物大脑中最大的地区。传统上，对神经发生在这一地区的研究都依赖于经典切片技术进行组织学分析。在这里，我们提出了一种替代方法，wholemount技术，它提供了一个全面的，面对这生发地区。
Other articles by Hynek Wichterle on PubMed
定向诱导分化的胚胎干细胞向运动神经元。
确定感应信号和转录因子参与运动神经元生成的，提高这些发展的见解是否可以用于直接干细胞向运动神经元命运的问题。我们显示信号的发育相关因素可以诱使鼠标 (ES) 胚胎干细胞分化到脊髓祖细胞，和随后运动神经元，通过通路时使用体内。ES 细胞源性运动神经元可以填充胚胎脊髓、 延长神经轴突，并形成目标肌肉与神经突触。因此，参与正常的神经通路的感应信号可以直接到中枢神经系统神经元的形式具体类胚胎干细胞。
小分子调节剂的刺猬信号： Smoothened 受体激动剂和拮抗剂的鉴定及特征。
刺猬 (Hh) 信号通路是对动物的发展至关重要，因为它介于分化胚胎发生过程中的多个单元格类型。在成人，Hh 信号可以激活，以便组织维护和修理。此外，Hh 通路的刺激表明模型的神经病变的疗效。Hh 信号转导的底层机制至今还不清楚，但是： 通路抑癌 Patched (Ptc) 之间的沟通了解甚少，多程的跨膜蛋白直接绑定 Hh 和通路活化剂 Smoothened (Smo)，一种蛋白，能够缺席的 Ptc 的本构激活与 G 蛋白偶联受体有关。
宽容的走廊和敷渐变直接到大脑皮层内侧神经节嵴细胞迁移。
在内侧神经节隆起 (MGE) 出生的年轻神经元迁移很长的距离背侧移位，引起几种类型的大脑皮层中的 interneurons。机制，促进选择性背分散的 MGE 细胞但同时限制其腹侧到邻近地区的运动并不了解。胎儿大脑切片和到游离基底细胞上浮动过滤器 （现场检测），请使用 microtransplantation，我们表明腹前脑区域相邻的 MGE nonpermissive 的 MGE 细胞迁移，而导致大脑皮层的背侧区域是越来越宽容。现场检测实验使用筛选器具有不同的孔隙大小表示的可行因素不敷。我们还显示 MGE 细胞响应 chemoattractive 和分别的大脑皮层和腹内侧前脑，从传播的抑制因素。我们建议的最后程度和 MGE 细胞分散区域特异性很大程度上由通过有选择性地宽容的环境，两侧是 nonpermissive 组织的联系指导。此外，我们建议趋化导向信号叠加在宽容的走廊便利高效背侧细胞迁移的 MGE。
识别的一种小分子抑制剂信号通路的刺猬： 对基底细胞癌样病变影响。
基底细胞癌 (BCC) 和异常活化的刺猬 (Hh) 之间的联系通路已建立在人和小鼠模型。在这里我们报告检测方法，包括两种新型体外密件抄送模式，这使我们得以 Hh 抑制剂的筛选和测试其有效性作为密件抄送的潜在治疗的发展。我们发现新型小分子 Hh 抑制剂 (CUR61414)，可以阻止高架的 Hh 信号 Patched 1 中的癌基因突变所引起的活动。此外，CUR61414 可以抑制增殖和诱导凋亡的基底细胞样巢中的密件抄送模型系统，而对正常皮肤细胞没有影响。这些研究结果直接表明 Hh 抑制剂的使用可能是一种有效的治疗方法治疗密件抄送。
视黄酸介导转录激活腹侧神经阵列和运动神经元规范中要求。
腹侧的脊髓神经元命运的规格取决于声波刺猬 (Shh) homeodomain (高清) 和基本-螺旋-环-螺旋 (bHLH) 蛋白的调控。大多数这些转录因子的功能作为 repressors，离开未解决链接之间感应信号通路和转录激活因子参与腹侧神经元规范。我们在这里展示都需要模式高清和 bHLH 蛋白的表达并指定运动神经元标识维甲酸信号和维甲酸受体的激活功能。我们还显示碱性成纤维细胞生长因子 (FGFs) 镇压祖高清蛋白表达，这意味着该逃避 FGF 信号和暴露于维甲酸和 Shh 信号是预留步骤中的腹侧神经模式出现。此外，联合接触神经祖细胞维甲酸类化合物和 FGFs 足以诱导运动神经元分化 Shh 独立的方式。
从小鼠胚胎干细胞的运动神经元的功能特性。
能力 (ES) 胚胎干细胞形成功能性运动神经元 (MNs) 和适当的方式连接肌肉与调查了体外。胚胎干细胞被从在增强型绿色荧光蛋白 (eGFP) 表示锰具体同源盒基因 Hb9.胚胎干细胞的启动子控制下的基因外露的转基因小鼠行视黄酸 (RA) 和声波刺猬激动剂 (Hh Ag1.3） 来刺激分化为 MNs 标记的绿色荧光蛋白和胆碱能变送器合成的酶胆碱乙酰基转移酶的表达。从绿色荧光蛋白标记的单元格进行了全细胞膜片钳录音 MNs 的功能特性的发展情况展开调查。在电压钳模式中，电流，包括 EPSCs，录得的 GABA、 甘氨酸、 谷氨酸外源应用程序响应。绿色荧光蛋白标记的神经元也表示电压激活离子通道包括快速灭活 Na(+) 通道、 延迟的整流和一 (A)-键入 K(+) 及经频道。电流钳录音表明绿色荧光蛋白阳性神经元生成重复列车的动作电位及 l 型经通道进行调解持续 depolarizations。当肌肉细胞与汗腺，肌肉纤维毗邻发展神经轴突上乙酰胆碱受体的聚类有人看见。胞内录制的肌肉纤维相邻的绿色荧光蛋白抗体阳性神经轴突透露终板电位的谷氨酸应用后振幅和频率的增加和对河豚毒素和箭毒敏感。总之，我们的研究结果表明 ES 细胞源性的 MNs 制定适当变送器受体、 内在属性必需适当模式的动作电位射击和功能性突触与肌肉纤维。
新的神经元按照成人大脑中的脑脊髓液的流动。
成人的大脑，细胞悬液生于室管膜下区从侧脑室壁迁移到嗅球。这些细胞如何东方远距离和通过复杂的领土？在这里我们显示 neuroblast 迁移相似脑脊液 (CSF) 流动。跳动纤毛是室管膜的必需的正常脑脊液流、 脑脊液指导分子的浓度梯度形成和定向迁移的细胞悬液。研究结果表明极化的上皮细胞作出贡献的年轻、 迁移神经元的重要矢量信息为指导。
Olig2 + 神经上皮运动神经元祖细胞不多能干细胞在体内。
神经元和胶质细胞被认为源于多能干和自我更新的干细胞，构成大多数的心室区 (值得) 神经上皮细胞的早期胚胎中枢神经系统。然而，这一想法仍有待检验严格，因为只能通过使用体外检测方法，不能从中直接推断其丰度体内已发现中枢神经系统干细胞。在造血系统中，干细胞的特点是使用准隔离和直接体内移植。在这里我们用这种方法要问是否祖细胞值得大多数表现为体内的干细胞。可以说，为解决这一问题的胚胎 CNS best-studied 的地区是腹侧的脊髓内的祖细胞运动神经元祖 (中性) 域中的按顺序生成运动神经元 (MNs) 和少突胶质细胞前体 (OPs)。几乎所有值得细胞中性粒细胞中的都表达转录因子 Olig2。如果大多数这些细胞的干细胞，然后他们应以保持神经源性潜力，甚至在以后，gliogenic 阶段。若要测试这一假设，我们领受隔离从小鼠胚胎天 (E) 9.5 Olig2(+) 细胞和脑神经脊髓并直接把它们移植到 E2 鸡脊髓。E9.5 细胞移植生成两个神经元，包括 MNs 和老年退休金计划，而脑神经细胞生成。大多数 Olig2(+) 祖细胞并不保持神经源性潜力到 gliogenesis 期的观察辩称他们不做 self-renew。这些结果不支持普遍持有的观点大多数神经上皮细胞在胚胎的 CNS 本款是体内的干细胞。
Multiprotein 配合物的运动神经元到神经元突起的 Gemins 交通 SMN 蛋白生存和生长锥的运动神经元。
脊髓性肌萎缩症 (SMA)，影响运动神经元，逐步神经退行性疾病被引起突变或生存的运动神经元 （SMN） 蛋白 SMN1 基因的缺失。永生化非神经元细胞系，已证明 SMN 形成核糖核蛋白 (核糖核蛋白） 复杂与热曼蛋白质，这是关键的小核 RNPs （snRNPs） 的程序集。SMN 神经元附加功能有了一种假设以促进大会的本地化的信使核糖核蛋白复合物。我们已经表明 SMN 本地化积极运到神经元突起和生长锥的颗粒中。在体外培养的运动神经元，SMN 颗粒 colocalized 与核糖核蛋白热曼蛋白质但不是 spliceosomal Sm 蛋白质所需的 snRNP 程序集。定量分析的内源性蛋白共定位在生长锥后三维重建显示与 Gemin2 SMN 统计无规协会 (40%) 和 Gemin3 (48%)。SMN 和格明含颗粒分发给神经轴突和有区别的运动神经元的树突。遗传物质的标记和外源蛋白的荧光共振能量转移分析表明内单个颗粒 SMN 和 Gemin2 之间直接的互动。活神经元的高速双通道影像描绘 SMN 热曼复杂的快速和双向运输。SMN 的 N 总站是需要 Gemin2 招募胞浆颗粒和增强 Gemin2 稳定。这些发现提供了分子络合物组成的独特 SMN multiprotein 神经元和动机调查的本地化 RNPs 在 SMA 中的不足之处的新见解。
表示链接 ALS 突变的 SOD1 的星形胶质细胞释放对运动神经元选择性毒性的因素。
突变的超氧化物歧化酶-1 (SOD1) 大概是通过细胞自主和非细胞自治进程的组合造成了一种致命的麻痹性障碍萎缩侧索硬化 (ALS) 的形式。在这里，我们显示的突变人类 SOD1 主鼠标脊髓运动神经元中表达不会引发运动神经元退行性变。相反，表示 SOD1 突变鼠星形胶质细胞杀死脊髓初级和胚胎小鼠干细胞运动神经元。这是通过依赖 Bax 的机制触发可溶性有毒 factor(s)。然而，突变体星形胶质细胞不会导致脊柱安基或背根神经节细胞或胚胎干细胞 interneurons 的死亡。与星形胶质细胞、 成纤维细胞、 小胶质细胞，皮层神经细胞和肌细胞表达 SOD1 突变不会导致明显的毒性作用。这些结果表明星形胶质细胞可能发挥作用，具体在 ALS 的脊髓运动神经元的变性。星形胶质细胞源性的可溶性 factor(s) 鉴定可能 ALS 发病机理与治疗角度产生了深远影响。
ALS 患者从生成的诱导的多功能干细胞可分为运动神经元。
个别病人胚胎干细胞的生成将使该病人的疾病而受影响的单元格类型的大规模生产。这些细胞又可用于病建模、 药物发现和最终自体造血细胞替代疗法。虽然最近的研究已证明到多能干的状态的人成纤维细胞重新编程，它仍然不清楚是否可以直接从慢性疾病的老年患者产生这些诱导多能干细胞 (iPS)。我们有从 82 岁女子患肌萎缩侧索硬化 (ALS) 家族窗体生成的 iPS 细胞。这些病人特定 iPS 细胞具备胚胎干细胞的特性，成功地定向分化为神经元，单元格类型 ALS 中被毁。
小鼠胚胎干细胞向运动神经元分化。
控制胚胎干细胞分化的 (ES) 到临床相关的单元格类型是干细胞研究的一个基本目标。本单元介绍了一种小鼠胚胎干细胞转化为神经细胞，脊髓运动神经元的已定义类型的最有效的协议。胚胎干细胞是分开进纸器小鼠胚胎成纤维细胞和聚合到窗体胚体 (EBs)。两天后的生长因子，撤出 EBs 台阶会上他们阵列信号作出反应，并能被有效地诱发与视黄酸 (RA) 脊髓神经细胞的分化。新生神经细胞成为对 ventralizing 信号声波刺猬 (Hh) 来控制腹侧的脊髓祖标记表达式，并且启动的运动神经元分化的遗传程序作出反应。
异种移植的胚胎干细胞分化到发展中国家的鸡脊髓运动神经元。
越来越多的特定类型的细胞成功来自胚胎干细胞 (ES 细胞)，包括各种各样的神经细胞。体外生成细胞需要广泛其特点与体内的同行建立同等功能。ES 细胞神经元的功能集成到神经网络的能力最终的考验是发展中国家中枢神经系统，具有挑战性的技术有限的差的可访问性哺乳动物胚胎的移植。这里我们介绍小鼠胚胎干细胞源性运动神经元异种移植到发展中国家的鸡神经管作为备用方案，测试的体外生成神经元生存、 集成、 扩展轴突和体内功能相关指标与窗体适当的突触联系的能力。类似的方法可以调整，以研究其他哺乳动物的细胞，包括衍生品的人类胚胎干细胞的功能。
药理审问的轴突寻路联合微流体/蛋白质阵列操作平台。
功能性神经电路的程序集依赖于导航指导线索的胞外环境复杂景观轴突的能力。在本报告中，我们调查本地化的细胞结合多组分，表面蛋白-micropatterned ； 超微型划分分庭信号响应这些线索这一系统提供了改进的空间分辨率和新的功能，有针对性地操纵的神经细胞轴突。我们来说明此系统的潜力解决信号调节轴突导向由 N-钙碱性成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的作用。来自胚胎干细胞的运动神经元延长神经轴突，由一个车厢通过微通道屏障和进入第二个格子中包含 N-钙粘蛋白、 层粘连蛋白的背景图案。N-钙粘蛋白是有效地指导和加速电机轴突产物。使用分庭系统目标到神经元的特定部分药理剂的应用，我们表明 FGFR 信号在轴突但不是细胞体但又不影响指导沿 N-钙增加轴突产物的速度。这些结果表明细胞内信号传递必须考虑到该单元格的空间布局。这个新的平台对于理解这种影响广泛的信号系统提供了一个强大的工具。
什么可以多能干细胞让我们了解神经退行性疾病？
神经退行性疾病是日益严重的公共卫生挑战。当前服用的药物治疗的症状，但没有阻止或延缓神经变性。最近出现的多能干细胞生物学打开了神经退行性疾病研究的新途径。诱导多能干细胞从受影响的个人的最大潜力是可能是其建模和理解基本神经退行性过程的机制和为寻找新的治疗方法，包括细胞替代疗法的效用。然而，仍多能干细胞可以用于临床前和临床应用程序之前要做很多工作。我们在这里讨论的挑战从胚胎干细胞、 多能干细胞模型两个单元格自主使用和非细胞自治机制的神经变性，生成特定的神经单元格亚型成人发病神经变性是否可以模拟在短期文化和细胞替代治疗的障碍。这四个领域的进展将大大加快多能干细胞的有效的应用。
揭示了椎管内移植 ESC 源性运动神经元亚型的功能多样性。
体外培养的胚胎干细胞可以形成不同类别的神经元，但这些神经元是否可以获得专门的子类型特征典型的神经元体内仍不清楚。我们在这里展示的小鼠胚胎干细胞可向窗体高度特定运动神经元子类型中没有添加的因素，通过分化程序依赖于内源性 Wnts、 FGFs，和 Hh 模仿运动神经元子类型分化的正常程序。特点运动神经元亚型的分子标记预测这些神经元在体内的功能特性： ESC 源性运动神经元嫁接的 isochronically 入鸡脊髓定居在适当的纵栏式域和选择匹配的他们体内生成对应的保真度的轴突轨迹。ESC 源性运动神经元可以因此进行编程以预测的方式获得分子和功能属性的特点专门的运动神经元子类型中存在体内很多十几个。
镇压行动的单一 Hox 基因介导的运动神经元地形的全球控制。
在发展中国家的脊髓，关键控制运动神经元命运的五十多个依赖 Hox 的电机池由下肢神经支配的精确模式为例，在 rostrocaudal 轴沿区域和组合 Hox 转录因子的活动。到肢体的水平约束的多样性是由哪些运动神经元的机制，但是，不好理解。Hoxc9，我们表明，单一 Hox 基因，已组织通过全球镇压活动的电机系统中的重要作用。Hoxc9 需要的胸电机列，一代，在缺席，神经元获得肢体支配人民的命运。意外的是，多个 Hox 基因被 derepressed Hoxc9 突变，导致电机池解体和改建的连接的胸和前肢级的子类型。Hoxc9 绑定的全基因组分析表明这种模式的镇压介导 Hox 调控元件，独立的染色标记通常与压抑 Hox 基因相关联的直接交互。
MicroRNA 的神经干细胞与神经调节。
小分子 rna 是一类的小 RNA 监管机构所涉及的许多细胞的过程，包括发展、 增殖、 分化及其可塑性。新兴概念是 Microrna 发挥中心作用，控制干细胞自我更新和命运测定的表达调控的干细胞监管机构之间的平衡。这项检讨将突出显示的神经干细胞的自我更新与神经调控 Microrna 的最新进展。它将涵盖 microRNA 功能神经发生，从神经元成熟、 突触的形成，和可塑性的神经干细胞自我更新和命运测定的整个过程。Microrna 与两者之间的相互作用将讨论细胞内在和外在的干细胞球员，包括转录因子、 表观遗传调节器和外在的信号分子。这是所涵盖的 microRNA 调控的神经干细胞与神经单频网 2010 年关于次主题的摘要，并不是要进行全面检讨的问题。
早期神经发生期间视黄酸受体结合的配体依赖的动态。
在其发展中的许多角色，维甲酸确定前后身份的鉴别运动神经元的激活维甲酸受体 （RAR）-介导的转录。RAR 是想一，绑定基因组和只诱导转录维甲酸配体存在。但是，了解甚少，RAR 将绑定到基因组或如何选择目标站点。
人类诱导多能干细胞的功能特色的测试集。
人类诱导多能干细胞 （魔鬼） 目前体外疾病建模研究发展令人兴奋的机会。但是，据报的变异性的魔鬼的行为已调用质疑其效用。我们建立了 7 个人的不同年龄、 性别和健康状况，从 16 机体功能行测试套和广泛特点是线路多潜能和终末分化的能力。在两个独立实验室的标准化程序，根据机体功能线 13 引起一系列相似的人类胚胎干细胞 (胚胎干细胞) 的效率与功能运动神经元。虽然三个机体功能线抗神经分化，早期 neuralization 救出他们的表现。因此，所有 16 机体功能生产线通过严格的检验标准的分化能力尽管差别，在染色体核型和早期潜能标志和转基因的表达。这种机体功能和 esc 键测试集是鲁棒的资源对于那些感兴趣的干细胞和它们的应用程序的基本生物学。
和平号空间站-17-3 P 控制阵列通过调节 Olig2/Irx3 跨镇压循环的脊髓神经前体细胞。
神经阵列操作依赖于转录跨镇压交互，以确保明确赋值的神经前体细胞增殖细胞的身份。祖细胞的脊髓运动神经元 （中性粒细胞) 和 V2 interneurons (p2) 是由一对跨镇压转录因子，Olig2 和 Irx3 的指定的。沿袭跟踪发现许多 p2 祖细胞脊髓发育过程暂态表达 Olig2 的中性粒细胞标记。在这里我们展示 Olig2 p2 域中的镇压由和平号空间站-17-3 p microRNA 介导沉默 Olig2 基因表达的控制。缺乏所有 Microrna 或只是和平号空间站 17∼92 群集的小鼠清单背转向中性粒细胞/p2 边界和 V2 interneurons 生产中的受损。我们的研究结果表明 Olig2 mRNA 的 microRNA 介导镇压期间发生的腹侧的脊髓祖域格局转移跨镇压之间的交互的 Olig2 和 Irx3 转录因子的平衡发挥了重要作用。
开关剪接规定了胚胎干细胞的多潜能和重编程。
替代拼接 (AS) 是底层扩大蛋白质组多样性和基因表达调控的关键过程。在这里，我们找出进化保持胚胎干细胞 (ESC)-具体作为 FOXP1 forkhead 家族转录因子的 DNA 结合首选项更改的事件。我们显示 FOXP1 ESC 特定鼻息肉刺激所需的潜能，包括 OCT4、 NANOG、 NR5A2、 GDF3，同时镇压 ESC 分化为所需的基因的转录因子基因的表达。此异构体也促进 ESC 评选的维护，并有助于高效编程体细胞诱导的多功能干细胞变成。这些结果显示，通过 ESC 特定关键转录程序控制的多潜能的规管中作为事件的关键作用。
胚胎干细胞基于映射的发育转录程序。
染色质沉淀的因素研究发育调节转录和深测序 (芯片 seq) 面临两大障碍： 可用性的芯片级抗体和获得足够数量的单元格。我们通过结合定向分化的胚胎干细胞和诱导蛋白表达的标记来描述通用全基因组分析的转录因子结合位点。我们通过映射运动神经元规范中所涉及的转录因子的 DNA 结合位点展示其效用。
胚胎干细胞向神经元的子类型的编程。
丰富的神经电路和特异性的神经元连接取决于多样化的神经细胞功能和分子不同的亚型。虽然已经建立了有效的方法向多个主体的神经元类定向分化的胚胎干细胞 (胚胎干细胞)，只有几项研究有系统地研究了体外派生神经细胞的子类型多样性。在这里我们审查证据基于分子，体内移植研究该 ESC 源性脊髓运动神经元和皮质层 V 锥体神经元掌握子类型特定的功能特性。我们在神经细胞的两个类的子类型多样化期间讨论细胞内在转录程序、 外部信号和细胞间的相互作用的作用的异同。我们得出的结论高度保真分化的胚胎干细胞的复述正常胚胎发育提供了一个独特的机会，探讨简化和实验可访问系统中的基本规范的哺乳动物神经细胞多样性的发展进程。
浓度依赖性要求本地蛋白质合成的运动神经元轴突导向信号的特定于子类型的响应。
功能电机电路的形成依赖于项目其轴突到适当的肌肉目标的高精度不同脊髓运动神经元的子类型的能力。虽然已经确定电机轴突寻路作出贡献的指导线索，根本对这些暗示，特定于子类型的反应的细胞内通路仍然知之甚少。尤其是，它仍有争议的是否向轴突导向信号的响应取决于弥漫性轴索蛋白质的合成。我们使用生长锥崩溃检测，证明小鼠胚胎干细胞源性脊髓运动神经元 (ES-MNs) ephrin A5、 Sema3f，和 Sema3a 浓度依赖的方式作出反应。低剂量的 ES MNs 呈现节段性或特定于子类型的响应，而这种选择性是丢失在较高的浓度。高剂量和所有剂量的 ephrin A5 的反应是 semaphorins 的独立的蛋白质合成。相比之下，使用微流控设备和条纹检定法，我们显示生长锥折叠和依靠当地蛋白质合成的车厢内弥漫性轴索在低浓度的 semaphorins 的指导。低和高的浓度，指导提示的类似双峰回应是观察到在人类 ES MNs，指向其中神经元增加其汇辑 》 回应的指导提示参与神经电路形成一组有限的一般机制。
