Identification Du Promoteur II Uroplakin Humaine Et Son Utilisation Dans La Construction De CG8840, Une Variante Spécifique Urothélium Adénovirus Qui élimine établi Des Tumeurs De La Vessie En Association Avec Le Docétaxel

Cancer Research. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12097284

Uroplakins (UPs) sont un groupe de protéines membranaires qui sont synthétisés comme produits majeurs de la différenciation de l'urothélium chez les mammifères. Expression du gène UPII est spécifique de la vessie et dépendant de la différenciation, mais très peu est connu au sujet de ses éléments de réponse de transcription. Pour identifier les éléments du promoteur, un fragment d'ADN de 2239 pb en amont du gène UPII a été amplifié par PCR et lié à un gène de journaliste de luciferase firefly sans promoteur. Des expériences de transfection transitoire ont montré que le segment d'ADN située entre-1809 et + 1 PB soldée par expression préférentielle dans les cellules de carcinome de la vessie avec expression négligeable dans les cellules nonurothelial. Ce promoteur a INTEGREES dans adénovirus (Ad) de type 5 pour conduire l'expression des gènes E1A et E1B et pour créer une variante atténuée pour Ad aptes à la réplication, appelé CG8840. La réplication virale et l'effet cytopathogène de CG8840 ont été évaluées par le rendement de virus et de dosages 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) dans les lignées de cellules de carcinome (TCC) la vessie cellules transitionnelles RT4 et SW780 ; les lignées cellulaires de cancer de phamiacocinétique G361 (mélanome), LNCaP (cancer de la prostate), PA-1 (cancer de l'ovaire) et U118 (cancer du cerveau) ; et de cellules humaines primaires, y compris les fibroblastes pulmonaires, cellules musculaires lisses de la vessie et les cellules épithéliales mammaires. CG8840 reproduit dans et éliminé la vessie STC efficacement avec une spécificité élevée (10, 000:1) par rapport aux cellules phamiacocinétique. L'activité antitumorale de CG8840 a été étudiée chez la souris nu/nu de souris BALB/c transportant des xénogreffes TCC humaines s.c.. Administration intratumorale et i.v. de CG8840 dans les xénogreffes de cancer de la vessie humaine RT4 causé significatif (P < 0,01) inhibition de la croissance tumorale. Efficacité antitumorale synergique a été observée lorsque CG8840 a été combinée avec le docétaxel, entraînera une régression significative des tumeurs de xénogreffe RT4 la vessie cancer du sein dans les 6 semaines après l'administration i.v. de CG8840 (3.33 x 10 unités formant des plaques/animal le jour 1) et le docétaxel (20 mg/kg 2, 6 et 9 jours). Ces résultats démontrent l'utilité du promoteur UPII dans la génération de vecteurs adénoviraux urothélium spécifique et fournissent une base potentielle pour le développement de la vessie tumeurs spécifiques oncolytiques thérapies virales.

Essai Contrôlé Randomisé De Clopidogrel Et De L'aspirine Pour Prévenir La Thrombose De Prothèse Accès Hémodialyse

Journal of the American Society of Nephrology : JASN. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12937308

Thrombose des greffes d'accès vasculaire d'hémodialyse représente un médical majeur et un fardeau économique. Modèles expérimentaux et cliniques suggèrent un rôle pour les antiagrégants plaquettaires dans la prévention des thromboses. L'étude visait à déterminer l'efficacité de la combinaison de l'aspirine et de clopidogrel dans la prévention de la thrombose de prothèse. L'étude est un essai randomisé, à double insu mené à 30 unités d'hémodialyse dans les centres médicaux des anciens combattants. En hémodialyse avec un greffon de polytétrafluoroéthylène dans le bras des participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit double placebo ou l'aspirine (325 mg) et clopidogrel (75 mg) par jour. Les participants ont à surveiller tout en recevant des médicaments d'étude pendant un minimum de 2 ans. L'étude a été interrompue après la randomisation de 200 participants, tel que recommandé par la Commission de surveillance et de données sécurité en raison d'un risque significativement accru de saignement chez les participants recevant un traitement d'aspirine et de clopidogrel. L'incidence cumulée des saignements des événements a été significativement plus élevée chez les participants, par rapport aux participants recevant des placebos [risque relatif, 1,98 ; intervalle de confiance de 95 % (IC), 1.19 à 3,28 ; P = 0,007]. Vingt-trois participants dans le groupe placebo et 44 participants au groupe de traitement actif ont connu un événement hémorragique (P = 0,006). Il n'y n'avait aucun avantage significatif du traitement actif dans la prévention des thromboses (risque relatif, 0,81 ; 95 % CI, 0,47 à 1.40 ; P = 0,45), bien qu'il y avait une tendance vers une prestation parmi les participants qui n'ont pas connu de précédent thrombose de prothèse (risque relatif, 0,52 ; 95 % CI, 0,22 à 1,26 ; P = 0,14). Dans la population de l'hémodialyse, la thérapie avec l'aspirine et de clopidogrel a été associée à un risque significativement accru de saignement et probablement pas entraînerait une réduction de la fréquence de la thrombose de prothèse.

Génotypage à Grande échelle De L'ADN Du Complexe

Nature Biotechnology. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 12960966

Des études génétiques visant à comprendre les bases moléculaires des phénotypes humains complexes nécessitent le génotypage de plusieurs milliers de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) à travers un grand nombre de personnes. Jusqu'ici les efforts publics ont identifié plus de 2 millions de SNP humaine commune ; Toutefois, la notation de ces SNP est fastidieuse et nécessite une quantité importante d'automation. Nous décrivons ici une approche simple mais efficace, appelée analyse de génomes complets d'échantillonnage (LSGO), pour le génotypage des milliers de SNP simultanément dans un complexe ADN goûter sans amorces spécifiques ou d'automatisation. Notre méthode amplifie fractions hautement reproductibles du génome dans des échantillons d'ADN multiples et appelle les génotypes à > 99 % de précision. Nous avons rapidement génotypées SNP 14 548 dans trois différentes populations humaines et identifié une partie d'entre eux, avec les différences de fréquence d'allèle significative entre les groupes. Nous avons également déterminé l'allèle ancestral pour 8 386 SNP de chimpanzé de génotypage et de gorille ADN. LSGO est hautement évolutif et permet la création d'ultra haute densité que SNP cartes devant servir à des études génétiques.

Amygdale Et Hippocampe Volumes Chez Les Adolescents Et Les Adultes Souffrant De Trouble Bipolaire

Archives of General Psychiatry. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14662552

Les prétendue fonctions des structures du lobe temporal médian suggèrent leur implication dans la physiopathologie du trouble bipolaire (BD). Précédents rapports d'anomalies dans le volume de l'amygdale et l'hippocampe chez les patients avec BD ont été incohérents dans leurs conclusions et se limite aux échantillons adultes. Apprécier si les anomalies volumétriques sont caractéristiques de début de BD ou si les anomalies représentent des modifications neuro-dégénératives associées de la durée de la maladie est limitée par le manque de données dans des échantillons de juvéniles.

Alpha4beta1 Integrin Intervient Dans Les Réponses Des Cellules Endothéliales Sélective à Thrombospondines 1 Et 2 in Vitro Et Module L'angiogenèse in Vivo

Circulation Research. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14699013

Nous avons examiné la fonction des intégrines alpha4beta1 dans l'angiogenèse et à la médiation des réponses des cellules endothéliales aux modulateurs de l'angiogenèse, la thrombospondine-1 et la thrombospondine-2. Alpha4beta1 supports adhérence des cellules endothéliales veineuses, mais pas des cellules endothéliales microvasculaires sur immobilisés cellule vasculaire thrombospondine-1 adhérence molécule-1 ou recombinantes N-terminale régions de thrombospondine-1 et thrombospondine-2. Activités chimiotactiques de cette région de la thrombospondine-1 et la thrombospondine-2 sont également véhiculées par alpha4beta1, alors que l'antagonisme du chimiotactisme de fibroblastes stimulée par le facteur de croissance-2 n'est pas médiée par cette région. Immobilisée régions N-terminale de la thrombospondine-1 et la thrombospondine-2 promouvoir la survie des cellules endothéliales et la prolifération d'une manière alpha4beta1-dépendante. Alpha4beta1 soluble antagonistes inhibent l'angiogenèse dans la membrane chorioallantoïque poussin et néovascularisation d'explants de muscle de souris. L'inhibition de ce dernier est dépendante de la thrombospondine-1 et non observée dans les explants de thrombospondine-1-/-souris. Contrarier alpha4beta1 peut bloquer en partie les activités on de la thrombospondine-1 et la thrombospondine-2, parce que les régions N-terminale de la thrombospondine-1 et la thrombospondine-2 contenant la séquence de liaison alpha4beta1 stimulent l'angiogenèse in vivo. Par conséquent, alpha4beta1 est un récepteur de cellules endothéliales important pour la médiation de la mobilité et des réactions de prolifération à thrombospondines et pour la modulation de l'angiogenèse.

Tout Le Génome ADN Copie Numéros Changements Identifiés De Microplaques à Haute Densité D'oligonucléotide

Human Genomics. May, 2004  |  Pubmed ID: 15588488

Changements dans le nombre de copies de l'ADN sont l'une des caractéristiques principales de l'instabilité génétique commune aux cancers plus humains. Les méthodes précédentes de biopuces ont été utilisés pour identifier les chromosomes gains et les pertes ; Cependant, ils sont incapables d'allèles génotype au niveau des polymorphismes de nucléotides simples (SNP). Nous décrivons ici un nouveau algorithme qui utilise une méthode de génotypage SNP récemment mise au point d'oligonucléotides à haute densité sur la baie, analyse de génome entier d'échantillonnage (LSGO), afin d'identifier les gains chromosomiques genome-wide et pertes à haute résolution. LSGO simultanément génotypes sur 10 000 SNP par hybridation allèle spécifique pour parfaire correspondent (PM) et synthétisées de sondes de décalage (MM) sur un seul tableau. L'algorithme de nombre de copie utilise conjointement PM intensité et la discrimination des ratios entre les particules appariés et MM valeurs d'intensité pour identifier et estimer la génétique copier numéro change. Valeurs auprès d'un échantillon expérimental sont comparés avec les distributions de SNP spécifiques provenant d'une ensemble contenant plus de 100 personnes normales pour obtenir une puissance statistique de référence. Régions génomiques avec changements de numéros de copie statistiquement significatif peuvent être identifiées à l'aide d'analyse de point unique et une analyse des points contigus des intensités SNP. Nous avons identifié plusieurs régions de l'amplification et la suppression à l'aide d'un panel de lignées de cellules cancéreuses du sein humain. Nous avons vérifié ces résultats à l'aide d'une méthode indépendante basée sur la PCR quantitative et constaté que notre approche est sensible et spécifique et peut tolérer des échantillons qui contiennent un mélange de tumeur et ADN normal. En outre, en utilisant les fréquences des allèles connus de l'ensemble de référence, intervalles de génomiques statistiquement significatifs peuvent être identifiés contenant des étendues contiguës de marqueurs homozygotes, potentiellement permettant la détection des régions subissant la perte d'hétérozygotie (LOH) sans avoir besoin d'un échantillon de contrôle normal. Le couplage de l'analyse LOH, par l'intermédiaire de génotypage SNP, avec des estimations de nombres de copie à l'aide d'une seule baie éclaire supplémentaires sur la structure des altérations génomiques. Avec moyenne et médiane inter-SNP euchromatine distances des 244 kilobases (kb) et 119 kb, respectivement, cette méthode fournit une résolution qui n'est pas facilement réalisable avec les approches expérimentales non dotés d'oligonucléotide.

MARA : Une Nouvelle Approche Pour Multiplexés Hautement Le Génotypage SNP Spécifiques D'un Locus à L'aide De Tableaux D'oligonucléotides ADN à Haute Densité

Nucleic Acids Research. 2004  |  Pubmed ID: 15601992

Nous avons développé une méthode de préparation spécifique au locus ADN cible car hautement multiplexés génotypage de polymorphismes (SNP) de nucléotide simple appelé MARA (Amplification de ruissellement ancré multiplexés). L'approche utilise une amorce unique par SNP en conjonction avec l'enzyme de restriction digérée, ADN génomique humain ligaturé à l'adaptateur. Chaque amorce se compose d'une séquence commune à l'extrémité 5' suivie de séquences spécifiques d'un locus à l'extrémité 3'. Suite à une réaction primaire dans lequel les produits spécifiques d'un locus sont générés, une amplification universelle secondaire s'effectue à l'aide d'une paire d'amorces générique correspondant aux oligonucléotides et adaptateur de l'ADN génomique de séquences. Discrimination allèle est obtenue par hybridation à haute densité tableaux d'oligonucléotides de l'ADN. Les premières réactions multiplexe contenant des 250 amorces ou 750 amorces dans neuf échantillons d'ADN ont montré un taux moyen d'échantillons d'environ 95 % MARA pour 250 et 750 plex. Nous avons également évalué &gt; 1000 et 4000-primer plex MARA au génotype SNP du chromosome humain 21. Nous avons identifié un sous-ensemble de SNP correspondant à un taux de conversion des amorces d'environ 75 %, qui montrent un taux moyen d'appel plus de 95 % et de concordance &gt; 99 % dans sept échantillons d'ADN. Ainsi, MARA peut améliorer potentiellement le débit de génotypage SNP couplé avec discrimination allèle sur baies haute densités en permettant aux niveaux du multiplexage pendant la génération de la cible qui dépassent de loin la capacité de PCR multiplex traditionnel.

Conception De L'étude De VA/NIH Aiguë Rénale Insuffisance Procès Network (ATN): Intensive Conventionnelle Support Rénale Dans L'insuffisance Rénale Aiguë

Clinical Trials (London, England). 2005  |  Pubmed ID: 16317811

La gestion optimale de la thérapie de remplacement rénale (RRT) dans l'insuffisance rénale aiguë (IRA) est incertaine. La VA/NIH aiguë rénale insuffisance Trail Network (étude ATN) teste l'hypothèse qu'une stratégie de RRT intensive diminuera 60 jours toutes causes confondues chez les patients gravement malades avec ARF. Dose de séparation entre les bras de deux traitements est obtenue en augmentant la fréquence de l'hémodialyse intermittente (IHD) et soutenue de faible efficacité des traitements de dialyse (SLED) de trois fois par semaine à six fois par semaine et en augmentant le volume effluents de continu veinoveineux hémodiafiltration (CVVHDF) de 20 mL/kg/h à 35 mL/kg/hr. Dans les deux bras de traitement, les sujets convertir entre IHD et CVVHDF ou traîneau comme l'état hémodynamique change au fil du temps. Cette stratégie tente de répliquer la conversion entre les modalités de RRT qui se produit en pratique clinique. Toutefois, afin de mettre en œuvre cette stratégie, des critères souples devaient être développés afin de fournir un équilibre entre la nécessité d'assurer l'uniformité de traitement entre les groupes et la discrétion du praticien au sujet de la modalité de RRT pour maintenir la sécurité des patients. Afin de traiter la sécurité et les questions éthiques semblables à celles soulevées par le Bureau de Human Research Protections dans son examen des études de l'ARDS Network, a été réalisée une enquête sur les pratiques des praticiens et des données d'observation sur la gestion des RRT chez les patients gravement malades comparables avec ARF gérés en dehors du contexte de la recherche sont recueillies prospectivement. Ces données permettront d'informer DSMB de l'étude et de l'emplacement de la relation entre les groupes de traitement de l'étude et de la pratique clinique concurrente de la CISR.

Récepteur Du Facteur De Cellules Souches Induit Des Progéniteurs Et Survie Cardiaque Induite Par La Cellule Tueuse Naturelle Et Réparation Après Infarctus Du Myocarde

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16467148

Remodelage cardiaque inappropriée et réparation après que infarctus du myocarde (im) prédispose à une insuffisance cardiaque. Études ont rapporté sur le potentiel de la lignée négative, acier facteur positif (c-kit +) des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques provenant de la moelle osseuse (HSPCs) pour réparer le myocarde endommagé par la néovascularisation et la myogenèse. Cependant, la contribution précise de la voie de signalisation de c-kit pour le processus de réparation cardiaque doit encore être déterminée. Dans cette étude, nous avons cherché à élucider directement les contributions mécanistes de c-kit + hématopoïétiques de la moelle osseuse provenant des cellules souches/progénitrices dans l'entretien et la réparation du myocarde endommagé après les souris déficientes en c-kit mi Using, nous démontrent l'importance de c-kit de signalisation pour prévenir la dilatation ventriculaire et une hypertrophie et le maintien de la fonction cardiaque après MI chez les souris déficientes en c-kit. Plus, nous montrons sauvetage phénotypique de réparation cardiaque après MI des souris déficientes en c-kit, par greffe de moelle osseuse de type sauvage HSPCs. Le groupe transplanté avait également réduit dépôts l'apoptose et de collagène, ainsi qu'une augmentation dans la néovascularisation. Pour mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent ce sauvetage phénotypique, nous avons étudié le modèle d'expression de gène dans la zone infarcie en utilisant l'analyse microarray. Cette analyse suggère l'activation de la cascade inflammatoire, mobilisation cell-mediated spécifiquement natural killer (NK), après MI dans les coeurs secourues. Cette conclusion a été confirmée par immunohistologie et par l'utilisation d'un bloqueur NK. Ainsi, notre enquête a révélé un rôle non définie auparavant pour c-kit signalisation après infarctus du myocarde par médiation de moelle osseuse NK et angiogéniques cellule mobilisation, qui contribue à l'amélioration de remodelage et de la fonction cardiaque après MI.

CARAT : Une Nouvelle Méthode Pour La Détection De L'ADN Allélique Copie Numéros Modifications à L'aide D'oligonucléotide Haute Densité

BMC Bioinformatics. 2006  |  Pubmed ID: 16504045

ADN copie numéros altérations sont l'une des principales caractéristiques du caryotype cellulaire du cancer et peuvent contribuer au phénotype complex de ces cellules. Ces altérations peuvent conduire à des gains en oncogènes cellulaires ainsi que les pertes dans les gènes suppresseurs de tumeur et peut s'étendent de petits intervalles ainsi qu'impliquent des chromosomes entiers. La capacité de détecter avec précision ces changements est centrale pour comprendre leurs répercussions la biologie de la cellule.

Une étude Contrôlée Randomisée Des Effets De La Supplémentation En Oxyde De Magnésium Alimentaire Sur Le Contenu Minéral Osseux Chez Les Filles En Bonne Santé

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17018656

Le rôle du magnésium (Mg) as a determinant of OS masse n'a pas été intensivement explorée. Études limitées suggèrent que diététique Mg d'admission et densité minérale osseuse sont corrélés chez les adultes, mais pas de données provenant d'études interventionnelles chez les enfants et les adolescents.

Détection De Génome-large De Variations Numéros De Copie Humaine à L'aide De Haute Densité D'oligonucléotide ADN

Genome Research. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17122084

Des rapports récents indiquent que copie numéros variantes (CNV) dans le génome humain contribuent à la diversité des nucléotides dans une mesure plus grande que les polymorphismes de nucléotides simples (SNP). En outre, la contribution de la CNV à la susceptibilité à la maladie humaine peut être plus grande que prévu, même si une compréhension complète des conséquences phénotypiques de la CNV est incomplète. Nous avons récemment rapporté une vue d'ensemble du CNV parmi les 270 HapMap échantillons à l'aide de tableaux de génotypage SNP à haute densité et tableau BAC CGH. Dans ce rapport, nous décrivons un nouvel algorithme, l'utilisation de tableaux de Early Access (500 K EA) Affymetrix GeneChip Human Mapping 500 K identifiés 1203 CNVs allant de 960 bp à 3,4 Mo. L'algorithme consiste en trois étapes : prétraitement d'intensité (1) afin d'améliorer la résolution entre les comparaisons en estimant directement l'affinité de l'allèle spécifique aussi bien quant à réduire le bruit du signal en intégrant des caractéristiques de séquence sonde et cible via une version améliorée de l'algorithme de carte de déséquilibre génomiques (GIM) ; (2) Extraction CNV au moyen d'une procédure adaptée de SW-tableau automatiquement et de manière robuste détecter les régions CNV candidat ; et (3) inférence numéro de copie dans lequel toutes les comparaisons sont résumées pour définir plus précisément les limites de la CNV et évaluer avec précision le nombre de copies CNV. Des tests indépendants d'un sous-ensemble de CNV par PCR quantitative et spectrométrie de masse a démontré un > 90 % taux de vérification. L'utilisation d'un oligonucléotide haute résolution par rapport à d'autres méthodes peut-être permettre à des informations plus précises de limite à extraire, permettant ainsi une analyse plus précise de la relation entre la CNV et autres caractéristiques génomiques.

Variation Globale Du Nombre De Copies Dans Le Génome Humain

Nature. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17122850

Variation du nombre de copie (CNV) de séquences d&#39;ADN est fonctionnellement importante, mais n&#39;a pas encore été pleinement assuré. Nous avons construit une carte de première génération CNV du génome humain à travers l&#39;étude de 270 personnes provenant de quatre populations d&#39;ascendance en Europe, en Afrique ou en Asie (la collection HapMap). L&#39;ADN de ces individus a été projeté pour la CNV en utilisant deux technologies complémentaires: d&#39;un seul nucléotide polymorphisme des tableaux de génotypage (SNP), et clone basé sur hybridation génomique comparative. Un total de 1,447 régions du nombre de copies variables (CNVRs), qui peuvent englober des chevauchements ou des gains ou des pertes adjacents, couvrant 360 mégabases (12% du génome) ont été identifiés dans ces populations. Ces CNVRs contenaient des centaines de gènes, les maladies, les loci des éléments fonctionnels et les duplications segmentaires. Notamment, les CNVRs englobait contenu plusieurs séquences de nucléotides par génome de SNP, soulignant l&#39;importance de la CNV dans la diversité génétique et l&#39;évolution. Les données obtenues cerner les profils déséquilibre de liaison pour de nombreux CNV, et de révéler des variations marquées du nombre de copies entre les populations. Nous avons également de démontrer l&#39;utilité de cette ressource pour l&#39;étude des maladies génétiques.

MicroRNA-192 Dans Les Glomérules Rénaux Diabétiques Et Sa Fonction Dans L&#39;expression Du Collagène De TGF-bêta-induite Par L&#39;inhibition De La E-box Répresseurs

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17360662

Principales caractéristiques de la néphropathie diabétique (DN) comprennent l&#39;accumulation de protéines de la matrice extracellulaire comme le collagène 1-alpha 1 et -2 (COL1A1 et -2). Facteur de croissance transformant beta1 (TGF-bêta), un régulateur clé de ces gènes de la matrice extracellulaire, est augmentée dans les cellules mésangiales (MC) en DN. Par le profilage puces à ADN, nous avons noté que le TGF-bêta a augmenté COL1A2 ARNm chez la souris MC (MMC), mais aussi les niveaux d&#39;ARNm a diminué d&#39;un répresseur E-box, deltaEF1. TGF-bêta traitement ou ARN en épingle à cheveux courts ciblant deltaEF1 augmentation de l&#39;activité enhancer du E-box en amont des éléments dans le gène COL1A2. TGF-bêta a également diminué l&#39;expression de Smad-interacting protein 1 (SIP1), un autre répresseur E-box similaire à deltaEF1. Fait intéressant, nous avons constaté que SIP1 est une cible de microARN-192 (miR-192), un Mir clés fortement exprimé dans le rein. miR-192 niveaux ont également été augmenté par le TGF-bêta dans la console MMC. TGF-bêta traitement ou la transfection avec miR-192 a diminué endogène SIP1 expression ainsi que l&#39;activité du rapporteur d&#39;un SIP1 3 &#39;UTR-construction contenant de la luciférase dans MMC. A l&#39;inverse, un inhibiteur de miR-192 a augmenté l&#39;activité de la luciférase, confirmant SIP1 d&#39;être une cible de miR-192. Par ailleurs, miR-192 en synergie avec deltaEF1 ARN en épingle à cheveux courts pour augmenter l&#39;activité COL1A2 E-box-luc. Fait important, la pertinence in vivo a été noté par l&#39;observation que miR-192 niveaux ont été améliorés de façon significative dans les glomérules isolés de streptozotocine à injection des souris diabétiques, ainsi que les diabétiques souris db / db par rapport à des contrôles correspondants non diabétiques, en parallèle avec l&#39;augmentation de TGF-bêta et COL1A2 niveaux. Ces résultats découvrir un rôle à jouer mirs dans le rein et DN dans le contrôle de TGF-bêta-l&#39;expression induite par COL1A2 par régulation négative de E-box répresseurs.

Population, La Guerre Et Le Changement Climatique Mondial Baisse Récente Histoire De L'humanité

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18048343

Bien que les scientifiques ont mis en garde contre les périls sociaux possibles résultant du changement climatique, les impacts des changements climatiques à long terme sur l'effondrement social d'agitation et de la population n'ont pas été quantitativement étudiées. Dans cette étude, les données paléoclimatiques à haute résolution ont servi à explorer, à une échelle macroscopique, les effets du changement climatique sur le déclenchement de la guerre et la population baisse dans l'ère pré-industrielle. Nous montrons que les fluctuations à long terme des changements de fréquence et de la population de guerre suivi les cycles de changement de température. De nouvelles analyses montrent que le refroidissement entrave la production agricole, qui a provoqué une série de graves problèmes sociaux, notamment la hausse des prix, puis successivement le déclenchement de la guerre, famine et population déclinent successivement. Les résultats suggèrent que la guerre-la paix dans le monde entier et synchronique, population et cycles de prix au cours des derniers siècles ont été chassés principalement par le changement climatique à long terme. Les résultats impliquent également que des mécanismes sociaux qui pourraient atténuer l'impact des changements climatiques n'étaient pas significativement efficaces au cours de la période d'étude. Le changement climatique peut donc ont a joué un rôle plus important et imposé un effet plus large allant sur la civilisation humaine qu'on a avancé jusqu'à présent. Les résultats de cette recherche peuvent prêter une dimension supplémentaire aux concepts classiques de malthusianisme et le darwinisme.

Améliorer La Détection De Variation Numéro De Copie Globale à L'aide De Haute Densité, Les Sondes Oligonucléotidiques Non Polymorphe

BMC Genetics. 2008  |  Pubmed ID: 18373861

La diversité des séquences ADN dans le génome humain peut plus grandement affectée par les variations nombre de copie (CNV) que les polymorphismes de nucléotides simples (SNP). Bien que l'importance de la CNV dans des études de vaste association génome (GWAS) est plus largement acceptée, les meilleures méthodes pour l'identification de ces variantes sont encore en cours d'évaluation. Nous avons déjà rapporté une vue complète de la CNV dans la collection de HapMap ADN à l'aide de tableaux de génotypage SNP EA (Early Access) haute densité 500 K qui a révélé plus de 1 000 CNVs allant de 1 Ko à plus de 3 Mo. Bien que les tableaux plus couramment utilisés pour GWAS principalement interrogent SNP, détection et identification de CNV ne requiert pas nécessairement l'utilisation de l'ADN sondes centrée sur les nucléotides polymorphes et peut-être même être freinée par la dépendance à un test de génotypage SNP réussie.

Leçons Pour L'inscription D'étude Réussie De La Veterans Affaires/National Instituts De Santé Aiguë Rénale Insuffisance Procès Réseau Study

Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18385390

Éléments de conception des essais cliniques peuvent introduire un biais de recrutement et de réduire l'efficacité de l'étude. Essais portant sur les maladies graves peuvent être particulièrement sensibles à des inefficiences liées à la conception.

Intensité De La Prise En Charge Rénale Chez Les Patients Gravement Malades Avec Insuffisance Rénale Aiguë

The New England Journal of Medicine. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18492867

L'intensité optimale de la thérapie de remplacement rénal in critically ill patients avec insuffisance rénale aiguë est controversée.

Évaluation Des Bases De Données Des Blessures Comme Une étape Préliminaire D&#39;élaboration D&#39;une Règle De Décision De Triage

Journal of Nursing Scholarship : an Official Publication of Sigma Theta Tau International Honor Society of Nursing / Sigma Theta Tau. 2008  |  Pubmed ID: 18507569

Pour évaluer l&#39;accessibilité et la pertinence des résultats de collision des données d&#39;évaluation des systèmes (CODES) de bases de données pour le triage préhospitalier des traumatismes prise de règle de développement pour les personnes âgées de 65 ans et plus.

Conception Du Bloqueur Des Récepteurs De L'angiotensine Combinaison Et Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor Pour Le Traitement De La Néphropathie Diabétique (VA Du NÉPHRON-D)

Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19118120

Les inhibiteurs de l'enzyme conversion de l'angiotensine (IECA) et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) peuvent ralentir la progression de la néphropathie diabétique. Même avec un traitement IECA ou ARB, la proportion de patients ayant évoluer vers l'insuffisance rénale terminale (IRT) reste élevée. Atteindre plus complète blocage du système rénine-angiotensine, des interventions telles que l'Association IECA et ARB, pourrait être bénéfique. Cette approche peut diminuer la progression de la maladie de rein non diabétiques. Dans la néphropathie diabétique, thérapie combinée diminue la protéinurie, mais ne connaît pas ses effets dans le ralentissement de la progression. En outre, le risque d'hyperkaliémie peut limiter l'utilité d'une thérapie combinée dans cette population. VA du NÉPHRON-D est un essai clinique randomisé, à double insu, multicentrique pour évaluer l'effet de la combinaison le losartan et le lisinopril, comparé avec le losartan seul, sur la progression de la maladie de rein en 1850 les patients atteints de diabète et une protéinurie patente. Les objectifs principaux sont de temps à (1) réduction de dfg estimé (eGFR) de > 50 % (si base < 60 ml/min/1.73 m(2)); (2) réduction fg de 30 ml/min/1.73 m (si base > ou = 60 ml/min/1.73 m(2)) ; (3) la progression vers l'insuffisance rénale terminale (nécessité de dialyse, transplantation rénale ou eGFR < 15 ml/min/1.73 m(2)) ; ou mort (4). Le point de terminaison secondaire est temps de changer dans l'eGFR ou points de terminaison IRT. Tertiaire sont des complications cardiovasculaires, pente d'un changement de l'eGFR, et changement dans l'albuminurie à critères d'évaluation Spécifiques un an sont l'hyperkaliémie grave (potassium > 6 mEq/L, nécessitant une admission, visite de la salle d'urgence ou de dialyse), toutes causes confondues et autres effets indésirables graves. Cet article traite de la conception et les enjeux méthodologiques qui se pose lors de la planification de l'étude.

Module De Préparation Des échantillons Pour La Lyse Bactérienne Et L&#39;isolement De L&#39;ADN De L&#39;urine Humaine

Biomedical Microdevices. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19130239

De silice imprégné colonnes monolithiques de polymères peuvent fournir une méthode simple pour lyser et extraire l&#39;ADN de bactéries à l&#39;intérieur de puces microfluidiques. Ici, nous utilisons Escherichia coli comme organisme d&#39;essai pour un point de service thermoplastique microfluidique module conçu pour prendre un échantillon d&#39;urine, mélangez-le avec un tampon de lyse, et d&#39;effectuer un produit chimique hybride / lyse mécanique et l&#39;extraction en phase solide des acides nucléiques à partir de l&#39;échantillon. Pour démontrer la preuve de concept, nous avons dopé les échantillons d&#39;urine de l&#39;homme hematuric la bactérie E. coli à des concentrations allant de 10 (1) -10 (5) unités formant colonie / ml (UFC / ml) pour simuler des échantillons de patients. Nous avons ensuite effectué sur puce lyse et l&#39;extraction d&#39;ADN. L&#39;ADN bactérien a été amplifié à l&#39;aide en temps réel la lyse par PCR et l&#39;isolement démontrant jusqu&#39;à 10 (1) UFC / ml. Les résultats étaient comparables à une trousse commerciale à des concentrations plus élevées et de meilleurs résultats à l&#39;ADN en convalescence à des concentrations plus faibles.

Sélection, Caractérisation Et L&#39;application Des Nouvelles D&#39;ARN Du VIH Gp 120 Aptamères Pour La Livraison De SiRNA Facile Substrats De Dicer Dans Les Cellules Infectés Par Le VIH

Nucleic Acids Research. May, 2009  |  Pubmed ID: 19304999

La glycoprotéine d&#39;enveloppe du virus de l&#39;immunodéficience humaine (VIH) est constitué d&#39;une glycoprotéine extérieure (gp120) et un domaine trans-membranaire (gp41) et a un rôle de l&#39;entrée du virus dans des cellules. VIH-1 entrée a été validé en tant que cliniquement pertinente anti-viral stratégie de découverte de médicaments. Dans le présent travail, plusieurs 2&#39;-F substitué aptamères d&#39;ARN qui se lient à la pandémie du VIH-1 (BAL) protéine gp120 avec nanomole affinité ont été isolés à partir d&#39;une bibliothèque de l&#39;ARN par la SELEX (évolution systématique de ligands par enrichissement exponentiel) procédure. De deux de ces aptamères nous avons créé une série de nouveaux inhibiteurs de la fonction double anti-gp120 aptamère-siRNA chimères. Les aptamères et aptamère-siRNA chimères se lier spécifiquement à et sont internalisés dans les cellules exprimant gp160 de VIH. Le siRNA Dicer-substrat délivré par les aptamères est fonctionnellement traitées par Dicer, résultant en une inhibition spécifique de la réplication du VIH-1 et l&#39;infectiosité dans les CEM culture des cellules T et les cellules sanguines mononucléaires (PBMC primaires). En outre, nous avons mis en place un «collantes» séquence sur un aptamère synthétisé chimiquement, qui facilite la fixation des substrats de Dicer siRNA pour le multiplexage potentiel. Nos résultats fournissent un ensemble de nouveaux agents inhibiteurs pour bloquer la réplication du VIH et de valider davantage l&#39;utilisation d&#39;aptamères pour la livraison de siRNA substrats de Dicer.

Intensité De La Thérapie De Remplacement Rénale En Insuffisance Rénale Aiguë : Perspective De Dans L'étude De Réseau De Procès De Défaillance Rénale Aiguë

Critical Care (London, England). 2009  |  Pubmed ID: 19678919

Détermination de la dose optimale de la thérapie de remplacement rénale in critically ill patients avec insuffisance rénale aiguë a été controversée. Ont récemment posé des questions au sujet de la conception et la réalisation de l'étude nous Ministère des anciens combattants affaires/National instituts de santé aiguë rénale échec procès Network (ATN), qui fait preuve d'aucune amélioration dans 60 jours toutes causes confondues avec une gestion plus intensifiée de thérapie de remplacement rénale. Dans le présent article, nous présentons notre raison d'être de ces aspects de la conception et la réalisation de l'étude, y compris notre utilisation des modalités intermittentes et continues de soutien rénal, notre approche à l'initiation du traitement de l'étude et la gestion de volume au cours de la thérapie étudiée. En outre, l'article présente des données sur l'hypotension durant le traitement et la récupération de la fonction rénale dans la perspective d'autres études de soutien rénale dans l'insuffisance rénale aiguë. Enfin, nous abordons les implications des résultats pour la pratique clinique ATN étudier sous l'angle des investigateurs de l'étude.

Imagerie TEP Et IRM Des Effets De Sertindole Et L'halopéridol Dans Le Lobe Préfrontal Dans La Schizophrénie

Schizophrenia Research. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19695836

Sertindole, un antipsychotique de 2e génération à faible mouvement trouble effets secondaires, a été comparée avec l'halopéridol dans une étude de 6 semaines croisé. Quinze patients atteints de schizophrénie (âge moyen = 42,6, gamme = 22-59, 11 hommes et 4 femmes) ont reçu sertindole (12-24 mg) ou halopéridol (4-16 mg) pendant 6 semaines et a ensuite reçu un FDG-PET scan et l'IRM anatomique. Les patients ont été croisés ensuite à l'autre traitement et a reçu une deuxième série d'analyses à la semaine 12. Dose a été ajusté par un aveugle de médecin pour le type de médicament. Aires de Brodmann ont été identifiés à le stereotaxically à l'aide de modèles individuels de MRI appliqués à l'image de FDG-PET coregistered. Sertindole administration était associée aux taux métabolique plus élevés des cortex préfrontal dorsolatéral que halopéridol et des taux métaboliques orbitofrontal inférieurs à l'halopéridol. Cet effet était plus grand pour la matière grise des régions de Brodmann dorso-latérales 8, 9, 10, 44, 45 et 46. Les patients étaient encore en contraste avec un environ l'âge et même sexe groupe de 33 patients non médicamenteux avec schizophrénie et un groupe de 55 volontaires normaux. Sertindole administration était associée à un changement plus vers des valeurs normales et loin des valeurs contenues dans le groupe de comparaison non médicamenteux pour le cortex préfrontal dorsolatéral gray matter et la substance blanche sous-jacente médian préfrontal et cingulaire cortex. Ces résultats sont compatibles avec le profil d'effets secondaires moteur faible de sertindole, une plus grande amélioration par rapport à des tâches cognitives préfrontal sertindole que l'halopéridol et avec la tendance des antipsychotiques de génération 2 médicaments pour avoir une plus grande activation frontale que l'halopéridol.

Réponses Immunitaires Spécifiques Virus Varicelle - Zona Zona Chez Les Participants âgés Dans Un Essai D'un Vaccin Contre Le Zona Cliniquement Efficace

The Journal of Infectious Diseases. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19712037

Les objectifs de cette étude étaient d'évaluer l'association entre le virus varicelle - zona (VZV)-spécifique immunité humorale et à médiation cellulaire (CMI) à herpès zoster (HZ) et de la protection contre la morbidité HZ et de comparer la réponse immunitaire au vaccin HZ et le zona.

Réponse Immunitaire à Un Vaccin Contre Le Zona Réfrigéré

Clinical and Vaccine Immunology : CVI. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19734522

Laboratoire Provoquée Par L'agression : Une étude De Tomographie Par émission D'individus Agressifs Avec Trouble De Personnalité Borderline

Biological Psychiatry. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19748078

Trouble de la personnalité borderline (TPB) est souvent associé à des symptômes d'agression impulsive, qui constitue une menace pour les patients eux-mêmes et aux autres. Les études précliniques montrent que cortex frontal orbital (OFC) joue un rôle dans la régulation de l'agression impulsive. Travail préalable a trouvé la dysfonction OFC en barils/jour.

Un Dispositif Intégré à Usage Unique Pour L&#39;extraction D&#39;ADN Hélicase Et D&#39;amplification Des Personnes à Charge

Biomedical Microdevices. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20066496

Nous rapportons ici la démonstration d&#39;une puce microfluidique intégré qui effectue hélicase dépendante d&#39;amplification (HDA) sur des échantillons contenant des bactéries vivantes. Combiné de préparation d&#39;échantillons sur puce et l&#39;amplification isotherme sont attrayants pour les applications de santé du monde, puisque la nécessité pour l&#39;instrumentation pour contrôler le débit et les changements de température sont réduits ou éliminés. D&#39;amplification de lyse des bactéries, l&#39;extraction d&#39;acide nucléique, et l&#39;ADN avec un rapporteur fluorescent est incorporé dans un format disponible polymère cartouche. Contrôle intelligent passive fluidique l&#39;aide d&#39;un clapet et un évent hydrophobe (avec une membrane nanoporeuse PTFE) avec un simple sur puce mélangeur élimine les opérations des utilisateurs multiples. Le dispositif est capable de détecter aussi peu que dix unités formant colonies (UFC) de E. coli dans un milieu de croissance.

Conception Rationnelle De Micro-ARN Comme SiRNA Ciblant Le VIH Bifonctionnels Et Le Corécepteur CCR5 Du VIH

Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20104214

ARN interférents Petit (siRNA) et les micro-ARN (miARN) se distinguent par leurs modes d&#39;action. SiRNA servir de guides pour la séquence-spécifique de clivage d&#39;ARNm complémentaires et les cibles peuvent être dans le codage ou non codante régions des transcriptions cibles. MiARN inhiber la traduction par l&#39;intermédiaire partiellement complémentaire d&#39;appariement de bases de 3 &#39;des régions non traduites (UTR) et sont généralement inefficaces lorsque l&#39;on cible les régions codantes d&#39;une transcription. Dans cette étude, nous avons délibérément conçu siRNA que le clivage simultanément directe et de la répression traductionnelle des ARN du VIH, ou de clivage de l&#39;ARNm codant pour la corécepteur CCR5 du VIH et de la répression de la traduction du VIH. Ces inhibition de déclenchement bifonctionnel siRNA de l&#39;infection à VIH et la réplication en culture cellulaire. Les principes de conception ont de larges applications dans tout le génome, puisque environ 90% des gènes héberger des sites qui font la conception de siRNA bifonctionnels possible.

Stratégies De La Conception D&#39;unités D&#39;expression Multigéniques Pour Réguler Négativement Le VIH-1

Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 2010  |  Pubmed ID: 20217548

Le traitement des maladies virales comme le VIH et le VHC est limitée par la diversité génétique des virus, surtout quand ils sont sous la pression sélective de médicaments. Ce problème vaut également pour les thérapies géniques utilisant l&#39;ARNi dans lequel il ya l&#39;évolution des souches résistantes aux médicaments, sous la pression de discrimination de traitement (1, 2). Dans un cadre de thérapie génique pour le traitement du VIH, l&#39;incorporation de plusieurs molécules effectrices, en ciblant les différentes séquences virales et cellulaires, peuvent améliorer sensiblement l&#39;inhibition virale par retarder l&#39;émergence de mutants d&#39;échappement (3-8). Cependant, à court en épingle à cheveux d&#39;ARN déclencheurs de l&#39;ARNi, des niveaux élevés d&#39;expression de fortes promoteurs Pol III a conduit à la toxicité cellulaire, et même la mort chez les animaux expérimentaux (9, 10). Ici, nous décrivons une nouvelle combinatoire anti-VIH système d&#39;expression génique permettant l&#39;expression simultanée de plusieurs unités de ARNi effectrices à partir d&#39;un seul transcrit Pol II polycistronique. Notre plate-forme est adaptée pour l&#39;inclusion de n&#39;importe quelle séquence shRNA et peuvent être combinées avec d&#39;autres types d&#39;inhibiteurs d&#39;ARN petites antiviraux.

Circulants De Klotho Soluble Et FGF23 Dans L'hypophosphatémie Liée à Le X: Variation Circadienne, Effets De Traitement Et De Relation Au Statut De La Glande Parathyroïde

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20685863

Circulant de facteur de croissance fibroblastique (FGF) -23 est variablement élevée chez les sujets présentant une hypophosphatémie liée à le X (XLH) et klotho a été récemment montré à la manutention de phosphate rénal effet, mais des données limitées sont disponibles sur FGF23 et klotho dans XLH en circulation.

Effet D'un Vaccin Contre Le Zona Sur Les Interférences Liées à L'herpès Zoster Avec L'état Fonctionnel Et Mesures De Qualité De Vie Liée à La Santé Chez Les Adultes Plus âgés

Journal of the American Geriatrics Society. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20863322

Pour déterminer l'efficacité d'un vaccin de zona sur l'herpès zoster (HR)-liés aux activités de la vie quotidienne (AVQ) et de la qualité de vie liée à la santé (qualité).

Rapid Point-of-care Concentration De Bactéries Dans Un Dispositif Jetable Microfluidique Avec Effet Dragging Ménisque

Lab on a Chip. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20938505

Nous rapportons un faible coût, à usage unique polymère microfluidique dispositif de préparation de l&#39;échantillon pour effectuer une concentration rapide des bactéries à partir d&#39;échantillons liquides en utilisant l&#39;évaporation accrue ciblée sur la détection en aval en utilisant la spectroscopie Raman de surface améliorée (SERS). Le dispositif se compose d&#39;un poly (diméthylsiloxane) (PDMS) de liquide couche d&#39;écoulement d&#39;échantillon, une couche métallique réutilisable flux d&#39;air, et un PTFE poreux (Téflon ™) pris en sandwich la membrane entre le liquide et les couches d&#39;air. La capacité de concentration de l&#39;appareil a été démontrée avec Escherichia coli marquées par fluorescence (E. coli). La concentration de récupération était supérieur à 85% pour toutes les concentrations initiales inférieures à 1 mL × 10 (4) UFC (-1). Dans les cas les plus bas de concentration initiale, 100 pi volumes initiaux de solution de bactéries à 100 ml UFC (-1) sont concentrées en gouttelettes nL 500 avec une efficacité supérieure à 90% en 15 min. Des tests ultérieurs avec la SERS sur Staphylococcus aureus cliniquement pertinente sensibles à la méthicilline (SASM), après la concentration dans ce dispositif s&#39;est avéré amélioration de plus de 100 fois dans le signal SERS intensité par rapport au signal obtenu à partir de l&#39;échantillon non concentré. Le dispositif de concentration de solution simple consiste à concevoir et à utiliser, et en tant que telle pourrait être utilisé en conjonction avec un certain nombre de technologies de détection.

Sang Incompatible Cerveau Barrière Perturbation De Mannitol Intra-artérielle Chez Le Lapin : Implications Pour La Chimiothérapie

Journal of Neuro-oncology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21153681

La nouvelle capacité de quantifier les concentrations de médicament et traceur in vivo par des moyens optiques mène à la possibilité de détecter et de quantifier la perturbation de barrière sang cerveau en temps réel en analysant les concentrations du chromophores comme Evan de bleu. Dans cette étude, les expériences ont été réalisées afin d'évaluer les perturbations de la BHE, par l'injection intra-artérielle de mannitol, chez des lapins néo-zélandais blancs. Préparation chirurgicale incluse : trachéotomie pour ventilation mécanique, cathétérismes fémorale et sélective l'artère carotide interne (ICA), vis de crâne pour la surveillance de l'activité electrocerebral, placement bilatéral de laser Doppler sondes et une craniotomie petite pour le placement d'une sonde optique de fibre pour déterminer les concentrations de colorant bleu de tissu Evan. Bleu Evans (6,5 mg/kg) a été injecté par voie intraveineuse (IV) juste avant la rupture de BBB avec mannitol intracarotidienne (25 %, 8 ml/40 s). Concentrations tissulaires cérébrales du colorant en mannitol imprégnées d'insecticide et animaux témoins ont été surveillées à l'aide de la méthode de pharmacocinétique optique (OP) pendant les paramètres hémodynamiques subséquentes de 60 min., la fréquence cardiaque, la pression artérielle et EKG est resté stable au cours des expériences dans le contrôle et le groupe traité mannitol. Concentrations tissulaires cérébrales de bleu d'Evan et coefficient de bleu d'Evan le cerveau : plasma augmente progressivement au cours de la période d'observation. Une grande variation dans les concentrations de bleu d'Evan le tissu de cerveau a été observée dans le groupe de mannitol. Les expériences démontrent la faisabilité de mesurer les concentrations tissulaires de bleu Evan sans envahir le parenchyme du cerveau et en temps réel. Les données suggèrent qu'il existe des variations importantes dans le degré et la durée de BBB perturbation induite avec mannitol intra-artérielle. La possibilité de surveiller optiquement la perturbation BBB en temps réel pourrait prévoir un rétrocontrôle perturbation hypertonique ou faciliter le contrôle de dosage des médicaments chimiothérapeutiques nécessitant une telle perturbation.

Un Aptamère-siRNA Chimera Supprime Le VIH-1 De La Charge Virale Et Protège Des CD4 Helper (+) Déclin Des Lymphocytes T Chez La Souris Humanisées

Science Translational Medicine. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21248316

Les stratégies thérapeutiques visant à traiter l&#39;infection à VIH avec des combinaisons de médicaments antiviraux se sont révélés être la meilleure approche pour ralentir la progression vers le SIDA. Malgré ces progrès, il ya des problèmes avec la résistance virale aux médicaments et la toxicité, ce qui nécessite de nouvelles approches de lutte contre le VIH-1 infection. Nous avons donc développé une approche différente combinaison pour le traitement de l&#39;infection à VIH, dans lequel un ARN aptamère, avec une affinité de liaison élevée pour le VIH-1 enveloppe (gp120) des protéines et des propriétés de neutralisation du virus, est attaché à et délivre un petit ARN interférent (siRNA ) qui déclenche la séquence-spécifique d&#39;ARN du VIH dégradation. Nous avons testé les activités antivirales de ces ARN chimères dans un Rag2 humanisé (- / -) γc (- / -) modèle de souris (RAG-hu) avec l&#39;hématopoïèse humaine multilignée. Dans ce modèle animal, le VIH-1 et la réplication CD4 (+) la déplétion des cellules T imiter la situation observée dans l&#39;homme par le VIH chez les patients infectés. Nos résultats montrent que le traitement avec soit l&#39;aptamère anti-gp120 ou l&#39;aptamère-siRNA chimère supprimé la réplication du VIH-1 par plusieurs ordres de grandeur et ont empêché les CD4 helper d&#39;origine virale (+) baisse des lymphocytes T. En comparaison avec l&#39;aptamère seul, la combinaison aptamère-siRNA fourni inhibition plus vaste, ce qui entraîne un effet significativement plus antiviral qui s&#39;étendait au-delà de plusieurs semaines la dernière dose injectée. L&#39;aptamère agit ainsi comme un large spectre du VIH-agent de neutralisation et d&#39;un véhicule de livraison de siRNA. Le combiné aptamère-siRNA agent fournit une belle approche thérapeutique pour le traitement non-toxique de l&#39;infection à VIH.

Erratum Pour: Un Dispositif Intégré à Usage Unique Pour L&#39;extraction D&#39;ADN Hélicase Et D&#39;amplification Des Personnes à Charge

Biomedical Microdevices. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21369762

Dans le manuscrit original, nous avons rapporté la démonstration d&#39;une puce intégrée microfluidique qui a effectué hélicase dépendante d&#39;amplification (HDA) sur des échantillons contenant des bactéries vivantes. D&#39;amplification lyse bactérienne, extraction des acides nucléiques, et l&#39;ADN avec un rapporteur fluorescent ont été incorporées dans un format jetable cartouche en polymère. Nous avons signalé que l&#39;appareil était capable de détecter aussi peu que 10 unités formant colonie (UFC) de E. coli dans un milieu de croissance. Alors que les principales conclusions de l&#39;article original restent solides, les données présentées à l&#39;appui de ces conclusions contenaient des erreurs que nous détaillons, de discuter et de corriger ici. En bref, nous confondu un produit non spécifique comme un produit spécifique de notre réaction HDA. Nous improprement appelée réactions contenant le produit non-spécifiques (longueur 70 pb) positif. Une enquête plus approfondie a démontré que notre jeu d&#39;amorces était défectueux et non capable d&#39;amplifier le produit spécifique. Ici, nous avons modifié les apprêts, les séquences de tous les produits et rediffusé toutes les expériences rapportées précédemment pour générer un nouveau fichier de données vérifiées.

Livraison De Mitoxantrone Intra-artérielle Chez Le Lapin : Une étude De Pharmacocinétique Optique

Neurosurgery. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21430588

Plusieurs études sur les humains ont démontré la faisabilité de la livraison intra-artérielle de mitoxantrone dans systémiques malignes. Des modèles informatiques prédisent qu'une injection intra-artérielle bolus de mitoxantrone durant une hypoperfusion cérébrale transitoire améliorera cerveau tissu drogue dépôt par rapport à des injections au cours de la circulation sanguine normale.

Analyse De La Zone Brodmann D'anisotropie De La Substance Blanche Et âge Dans La Schizophrénie

Schizophrenia Research. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21600737

Images d'IRM structurelles et de tenseur de diffusion ont été acquis sur quatre-vingt-seize patients atteints de schizophrénie (69 hommes et 27 femmes) âgés de 18 à 79 (moyenne = 39.59, SD = 15.16 diagnostic DSM-IV de la schizophrénie selon l'évaluation complète des symptômes et l'histoire). Les patients ont signalé un âge moyen d'apparition de 23 ans (gamme = 13-38, SD = 6). Les patients ont été divisés en un sous-groupe aiguë (durée ≤3 ans, n = 25) et un sous-groupe chronique (durée > 3ans, n = 64). Quatre-vingt-treize sujets de comparaison mentalement normal ont été recrutés ; 55 hommes et 38 femmes entre les âges de 18 et 82 (moyenne = 35,77, SD = 18,12). Les images d'IRM ont été segmentés par aire de Brodmann, et l'anisotropie fractionnaire (FA) pour la substance blanche au sein de chaque région de Brodmann a été calculée. La FA dans la substance blanche a diminué chez les patients atteints de schizophrénie largement à travers l'ensemble du cerveau, mais à un degré supérieur dans la substance blanche sous les aires corticales frontales, temps et cingulaire. Les normales et les patients atteints de schizophrénie ont montré une diminution dans l'anisotropie avec l'âge mais des patients schizophrènes a montré un taux significativement plus élevé de diminution de FA dans la région de Brodmann 10 bilatéralement, 11 dans l'hémisphère gauche et 34 dans l'hémisphère droit. Lorsque l'effet de l'âge a été supprimé, les patients malades plus de trois ans a montré plus faible anisotropie dans moteur frontale et cingulaire matière blanche comparativement aux patients malades atteints d'aigu trois ans ou moins, conformément à une progression continue de la maladie.

Modèle Pour Prédire La Mortalité Chez Les Adultes Gravement Malades Atteints D'insuffisance Rénale Aiguë

Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21896828

Blessures de l'insuffisance rénale aiguë (AKI) nécessitant une dialyse sont associée à une mortalité élevée. Outils pronostiques plus utilisés pour décrire la complexité des cas et au projet résultats pour les patients manque prédictive lorsqu'elle est appliquée dans les patients avec AKI. Dans cette étude, nous avons mis au point un modèle de prédiction de AKI spécifiques pour la mortalité de 60 jours et par rapport au modèle à la performance des deux scores génériques (Sequential Organ échec évaluation [SOFA] et physiologie aiguë et chronique santé évaluation II [APACHE II]) et un score (Cleveland Clinic [CCF]) spécifique de la maladie.

L&#39;administration Systémique De DsiRNAs Combinatoires Via Nanoparticules Supprime Efficacement Le VIH-1 Chez Les Souris Humanisées

Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 21952167

Nous avons évalué l&#39;efficacité in vivo de la structure flexible, dendrimères PAMAM cationiques comme un système de livraison des petits ARN interférents (siARN) dans un Rag2 (-) / γc--/ - (RAG-hu) modèle de souris humanisée pour le VIH-1 infection. Infectée par le VIH humanisé Rag2-/-γc-/- souris (RAG-hu) ont été injectés par voie intraveineuse (iv) avec dendrimère-siRNA nanoparticules constituées d&#39;un cocktail de substrats de Dicer (siRNA dsiRNAs) ciblant à la fois transcrits viraux et cellulaires. Nous rapportons dans cette étude que le traitement dendrimère-DsiARN suppression du VIH-1 infection par plusieurs ordres de grandeur et protégé contre les virus CD4 induits (+) des cellules T déplétion. Nous avons également démontré que le suivi des injections de dsiRNAs dendrimère-cocktailed suivants rebond viral a entraîné une inhibition complète de lutte contre le VIH-1 des titres. Les études de biodistribution montrent que les dendrimères dsiRNAs s&#39;accumulent préférentiellement dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) et le foie et ne présentent aucune toxicité discernable. Ces données démontrent pour la première livraison efficace combinatoire d&#39;anticorps anti-virales d&#39;accueil et-siRNA pour le traitement du VIH-1 in vivo. L&#39;approche de livraison dendrimère représente donc une méthode prometteuse pour l&#39;administration systémique de combinaisons de siRNA pour le traitement du VIH-1 infection.

L'analyse De La Causalité Du Changement Climatique Et La Crise Humaine à Grande échelle

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21969578

Études récentes ont montré de fortes corrélations temporelles entre les changements climatiques passés et les crises sociétales. Cependant, les mécanismes de causalité spécifiques qui sous-tendent cette relation n'ont pas été abordées. Nous avons exploré des réponses quantitatives de 14 variables agro-écologiques, socio-économiques et démographiques à grain fin aux fluctuations climatiques de A.D. 1500-1800 en Europe. Les résultats montrent que le refroidissement de A.D. 1560-1660, provoqué des catastrophes agro-écologiques, socio-économiques et démographiques successifs, conduisant à la crise générale du XVIIe siècle. Nous avons identifié un ensemble de liens de causalité entre le changement climatique et la crise humaine. À l'aide des données de température et les variables économiques entraînés par le climat, nous avons simulé l'alternance des âges définis de « or » et « sombres » en Europe et dans l'hémisphère Nord au cours du dernier millénaire. Nos résultats indiquent que le changement climatique a été la cause ultime et ralentissement économique axée sur le climat a été la cause directe, des crises de humaines à grande échelle en Europe préindustrielle et dans l'hémisphère Nord.

AMG 837 : Un Roman GPR40/FFA1 Agoniste Qui Augmente La Sécrétion D'insuline Et Abaisse Le Taux De Glucose Chez Les Rongeurs

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 22087278

Agonistes de GPR40 (FFA1) ont été proposés comme un moyen pour traiter le diabète de type 2. Grâce à l'optimisation de plomb d'un criblage élevé à succès, nous avons identifié un agoniste GPR40 roman, appelé AMG 837. L'objectif de ces études était de comprendre les propriétés pharmacologiques précliniques de 837 AMG. L'activité de l'AMG 837 sur GPR40 a été caractérisée par liaison GTPγS, accumulation d'inositol phosphate et analyses de flux Ca(2+). Activité de 837 AMG sur la libération d'insuline a été évaluée sur des îlots isolés de souris primaire. Pour déterminer l'activité antidiabétique de 837 AMG in vivo, nous avons testé 837 AMG à l'aide d'une épreuve d'hyperglycémie provoquée dans les rats Sprague-Dawley normaux et des rats gras Zucker obèses. 837 AMG est un puissant agoniste partiel dans l'analyse de flux de calcium sur les récepteurs GPR40 et le glucose potentialisée stimule la sécrétion d'insuline in vitro et in vivo. Une administration aiguë d'excursions de glucose AMG 837 abaissé et accrue de glucose stimule la sécrétion d'insuline au cours de tests de tolérance de glucose en normal et les gras rats Zucker. L'amélioration des excursions de glucose a persisté après l'administration quotidienne d'AMG 837 pendant 21 jours chez le rat gras Zucker. Les études précliniques ont démontré que 837 AMG est un puissant agoniste partiel GPR40, qui abaisse la glycémie post-prandiale. Ces études confirment l'utilité potentielle des AMG 837 pour le traitement du diabète de type 2.

Fluctuation De La Demande Attentionnels Dans Une évaluation Conduite Simulée : Les Rôles De L'âge Et La Conduite De Complexité

Traffic Injury Prevention. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22133333

Le but de l'étude était d'explorer les différences d'âge dans la demande attentionnelle en réponse à des situations plus ou moins complexes dans le cadre d'un protocole d'évaluation de simulation de conduite. Il a émis l'hypothèse que comme route complexité accrue, un indicateur d'attentionnel demande (c.-à-d., un temps de latence pour répondre à une tâche secondaire) augmenterait et, indépendamment de la complexité de la route, personnes âgées exposera demande attentionnelle accrue par rapport aux pilotes plus jeunes et d'âge moyen.

Comportements Parentaux, Mais Pas De Parents Fumeurs, Influencer Les Fumeurs Actuels Et La Susceptibilité Du Tabagisme Chez Les Enfants De 14 Et 15 Ans

Australian and New Zealand Journal of Public Health. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22151159

Pour découvrir si les comportements parentaux liés à la parentalité et de la socialisation de l'usage du tabac sont associées à la susceptibilité de l'usage du tabac et tabagisme actuel chez les élèves âgés de 14 et 15 ans.

Déterminants Démographiques, Diététiques Et Biochimiques Du Statut En Vitamine D Chez Les Enfants De Quartiers Défavorisés

The American Journal of Clinical Nutrition. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22170368

Rapports du rachitisme cliniques sont particulièrement évidentes dans la minorité les nourrissons et les enfants, mais seules des analyses limitées de vitamine D sont disponibles dans ce groupe démographique.

AMG 837 : Un Puissant Agoniste Des Biodisponible GPR40 Oralement

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22217876

La découverte que certains acides gras à longue chaîne potentialiser glucose stimule la sécrétion d'insuline par le récepteur précédemment orphelin GPR40 a suscité intérêt GPR40 agonistes comme de potentiels agents antidiabétiques. Optimisation d'une série d'acides β-substituées phénylpropanoïque conduit à l'identification de (l'acide S)-3-(4-((4'-(trifluoromethyl)biphenyl-3-yl)methoxy)phenyl)hex-4-ynoic (837 AMG) comme un puissant agoniste GPR40 avec un profil pharmacocinétique supérieur et robuste glucose-dépendant stimulation de la sécrétion d'insuline chez les rongeurs.

Diminue Le Syndrome De Guillain-barré Après Contrôle De Campylobactériose, Nouvelle Zélande, 1988-2010

Emerging Infectious Diseases. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22304786

Infection à Campylobacter spp. précède généralement le syndrome de Guillain-Barré (SGB). Nous avons donc émis l'hypothèse que GBS incidence a peut-être suivi une hausse marquée et puis du déclin des taux de campylobactériose en Nouvelle Zélande. Nous avons examiné les dossiers pour 1988-2010 : dossiers d'hospitalisation pour GBS cas-patients et de campylobactériose cas-patients plus de notifications de campylobactériose. Nous avons identifié 2 056 hospitalisations premières pour GBS, un taux moyen de 2,32 hospitalisations/100 000 habitants/année. Taux d'hospitalisation pour GBS une corrélation significative avec les taux de notifications de campylobactériose. Pour les patients hospitalisés pour la campylobactériose, risque d'être hospitalisés pour GBS au cours du mois prochain a considérablement augmenté. Trois ans après des interventions efficaces pour réduire la contamination de Campylobacter spp de viandes fraîches de volaille, les notifications de campylobactériose avaient diminué de 52 % et les hospitalisations pour GBS de 13 %. Des mesures réglementaires pour prévenir les toxi-infections alimentaires campylobactériose probablement doivent un supplémentaire pour la santé et l'avantage économique de prévenir GBS.

La Faisabilité D'une Détection Optique in Vivo En Temps Réel De Rupture De La Barrière Hémato - Encéphalique Avec Vert D'indocyanine

Journal of Neuro-oncology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21964696

Perturbation osmotique de la barrière sang - encéphalique (BHE) par injection intra-artérielle de mannitol est parfois nécessaire à la livraison de médicaments chimiothérapiques aux tissus du cerveau. Perturbation osmotique est affectée par un certain nombre de facteurs, et on observe une variabilité significative dans le degré et la distribution d'une perturbation BBB dans des milieux cliniques et expérimentales. Des concentrations tissulaires cérébrales de vert d'indocyanine (ICG) peuvent être mesurées par des techniques optiques. Le but de cette expérience était de déterminer si la rupture de la BHE significativement altéré la pharmacocinétique régionale d'ICG. Nous avons pu suivre les concentrations tissulaires de cerveau in vivo de l'ICG dans 13 lapins néo-zélandais blancs en employant une approche novatrice d'optique. Bleu d'Evan a été utilisé pour évaluer la distribution des perturbations BBB sur examen post mortem. Perturbation BBB par injection intra-artérielle mannitol s'est avérée pour être très variable, et seulement cinq des 13 animaux ont démontré la rupture sur le site des mesures optiques. Chez ces animaux, nous avons observé une augmentation des concentrations de ICG neuf fois et quadrupler dans l'aire sous la courbe concentration-temps, par rapport à ceux sans interruption BBB sur le site de mesure. Cette étude montre la faisabilité de la surveillance optique de perturbation BBB avec injections intraveineuses de ICG (IV). Surveillance en temps réel virtuel optique de la rupture de BBB pourrait contribuer à l'améliorer intra-artériel livraison de médicaments chimiothérapiques.