Valore Predittivo Di Marker Immunologici E Virologica Dopo Breve O Lunga Durata Dell'infezione Da HIV-1

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11917238

I marcatori di laboratorio che prevedono la progressione della malattia dell'HIV-1 includono carico virale al plasma, conteggio di cellule CD4 + T e l'espressione di CD38 su cellule T CD8. Per capire meglio se il valore predittivo di questi marker è dipendente come lungo un individuo è stato infettato, abbiamo analizzato i dati dallo studio del Multicenter AIDS all'inizio (mediana = 2,8 anni) e tardiva (mediana = 8,7 anni) nel corso della infezione. Nel complesso, abbiamo trovato che i livelli di HIV RNA e CD38 erano similmente predittivi di AIDS rispetto all'inizio con un segnale di conteggio delle cellule CD4 relativamente più debole. Più tardi nel corso della infezione, CD38 livello è rimasto il più forte marcatore predittivo e conta delle cellule CD4 registrato un marcato aumento di potere prognostico. Tra gli individui non trattati, c'era poca differenza nella prognosi (tempo mediano all'AIDS) associata a dati valori marker indipendentemente dalla durata di infezione. La prognosi, data un livello di carica virale specifico tendevano a deteriorarsi in ritardo nel corso di infezione tra quelli sottoposti a trattamento con la terapia in monoterapia o in combinazione, tuttavia. Questi dati forniscono uno sguardo unico storico al valore predittivo e significato prognostico di marcatori di malattia di HIV-1 nelle diverse fasi dell'infezione in una coorte di grandi dimensioni, con rilevanza diretta ai pazienti attuali che sono non trattate o per i quali il trattamento è inefficacia.

Ripristino Della Replica-competenti HIV Type 1-infected Circolanti Monociti Da Individui Che Ricevono La Terapia Antiretrovirale

AIDS Research and Human Retroviruses. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11958686

L'effetto della terapia antiretrovirale (ART) su HIV-1 recupero dai monociti del sangue è stato determinato nelle culture dei macrofagi monocyte-derivati (MDM) sangue periferico purificato da soggetti HIV-1-infected con viremia non rilevabile al plasma o attiva replicazione virale. Inoltre, è stata esaminata l'associazione tra competenti per la replicazione dell'HIV-1-infected MDM e neurocognitivo status. Cinquanta-due singoli con precedente didefinizione ricevente analoghi nucleosidici con e senza alcuna arte o gli inibitori della proteasi sono stati seguiti fino a 1,5 anni. Rilevamento di viremia plasma significativamente correlato con la presenza di monociti infetti. Replicazione virale è stato rilevato in meno del 10% delle culture MDM da 23 persone che ricevono la terapia antiretrovirale efficace. Al contrario, circa il 50% delle colture MDM da 29 individui con attiva replicazione virale e prove di diminuita funzione immunitaria, tra cui tutti gli individui con deficit neurocognitivo, prodotto virus rilevabile che indica che la mancanza di adeguati risultati di arte in maggiore abbondanza dei monociti del sangue replica-competenti. Livelli di DNA Proviral erano un minimo di 13-fold superiore in MDM da soggetti con attiva replicazione virale. La rilevazione infrequente di DNA virale nelle culture da individui ricezione efficace arte suggerito bassi livelli di harboring virus replica-incompetente monociti circolanti. Questi studi dimostrano che gli individui HIV-positivi sull'arte con viremia svolta hanno livelli significativamente più elevati di monociti circolanti infetti, i precursori dei macrofagi dei tessuti.

Dual Vs Singola Terapia Di Inibitori Di Proteasi Dopo Fallimento Del Trattamento Antiretrovirale: Uno Studio Randomizzato

JAMA : the Journal of the American Medical Association. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12095381

Gestione del mancato trattamento antiretrovirale in pazienti che ricevono l'inibitore della proteasi (PI)-contenente i regimi è una sfida terapeutica.

Resistenza Del Farmaco Antiretrovirale Tra Pazienti Recentemente Infettati Con L'HIV

The New England Journal of Medicine. Aug, 2002  |  Pubmed ID: 12167680

Tra le persone in Nord America che sono recentemente infettate con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), la prevalenza di resistenza trasmessa ai farmaci antiretrovirali è stata stimata di 1 a 11 per cento.

Effetti Di Mutazioni Di Resistenza Specifici Zidovudina E Struttura Del Substrato Sul Dipendente Dal Nucleotide Primer Lo Sblocco Da Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Trascrittasi Inversa

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. May, 2002  |  Pubmed ID: 11959594

Nucleotide-dipendente lo sblocco di terminazione di catena di DNA da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 reverse transcriptase (RT) è rafforzato dalla presenza di mutazioni associate a 3 '-gruppi - 3'-resistenza di timidina (AZT). L'aumento nell'attività di sblocco è stato maggiore per le combinazioni mutante associati a livelli più elevati di resistenza in vivo di AZT. La differenza tra attività wild-type e mutanti è stata ulteriormente rafforzata dall'introduzione di un gruppo metilico nel substrato nucleotidi ed è stata diminuita per un substrato nonaromatic, suggerendo che interazioni π-π tra RT e una struttura aromatica possono essere facilitate da queste mutazioni.

Interruzione Della Terapia Antiretrovirale Di Aumentare Il Controllo Immunitario Di Infezione Cronica Da HIV-1: Rischio Senza Ricompensa

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12370421

Virologica E Immunologici Valori Permettendo Sicuro Differimento Della Terapia Antiretrovirale

AIDS (London, England). Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12461420

Per determinare quanto tempo la terapia antiretrovirale altamente attiva può essere differita in HIV-1 infected persone.

Accuratezza Del Kit Di Genotipizzazione TRUGENE HIV-1

Journal of Clinical Microbiology. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12682149

Resistenza ai farmaci e le risposte virologiche povere sono associate con mutazioni ben caratterizzate nei frame di lettura virale che codificano le proteine che sono bersaglio di farmaci antiretrovirali attualmente disponibili. Un sistema integrato che comprende amplificazione del gene bersaglio, chimica di sequenziamento del DNA (Kit Genotyping TRUGENE HIV-1), è stato sviluppato e hardware e software interpretativo (il OpenGene DNA Sequencing System) per la rilevazione di mutazioni del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) proteasi e della trascrittasi inversa sequenze. Il sistema integrato incorpora trascrizione inversa-PCR da estratti dell'HIV-1 RNA, un accoppiato di amplificazione e sequenziamento passo (CLIP), elettroforesi del gel di poliacrilammide, semiautomatica analisi dei dati e la generazione di una relazione interpretativa. Per valutare la precisione e la robustezza del sistema di dosaggio, 270 codificato plasma campioni derivati da nove pazienti sono stati inviati a sei laboratori per analisi accecato. Tutti i campioni contenevano virus sottotipo B di HIV-1. Risultati delle analisi indipendenti 270 sono stati confrontati alle sequenze consenso "gold standard" delle popolazioni virus determinate mediante analisi di sequenza di 16 a 20 cloni di amplificati di DNA virale derivata da due PCRs indipendente usando i primer non utilizzato nel kit. La precisione del sistema integrato per l'identificazione di base nucleotidica era 98,7%, e la precisione per identificazione codone in 54 siti associati alla resistenza ai farmaci era 97,6%. In un'analisi separata di plasma a spillo con cloni molecolari infettivi, dosaggio rilevato riproducibile tutti i 72 diversi farmaco resistenza mutazioni che sono state valutate. Ci sono state differenze significative nella precisione tra laboratori, tra i tecnologi, tra più lotti di kit o tra giorni. Questo sistema di dosaggio integrato per la rilevazione di mutazioni di resistenza farmaco HIV-1 ha un alto grado di accuratezza e riproducibilità in diversi laboratori.

Relazione Tra 3 '-gruppi - 3'-resistenza Timidina E Primer Sblocco Attività Foscarnet-resistente Mutanti Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Trascrittasi Inversa

Journal of Virology. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12743270

Phosphonoformate (foscarnet) è un pirofosfato (PP(i)) analogico e un potente inibitore del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT), che agisce attraverso il sito di legame PP(i) sull'enzima. HIV-1 RT può sbloccare un primer di DNA con terminazione di catena da fosforolitici trasferimento del residuo terminale di un substrato accettore (PP(i) o un nucleotide come ATP) che interagisce anche con il sito di legame PP(i). Attività primer-sblocco è aumentato in mutanti di HIV-1 resistente per l'inibitore della catena fatale nucleoside 3 '-gruppi - 3'-timidina (AZT). Abbiamo confrontato l'attività primer-sblocco per RT di HIV-1 che contiene diverse mutazioni di resistenza di foscarnet (K65R, W88G, W88S, E89K, S117T, Q161L, M164I e il doppio mutante Q161L/H208Y) da solo o in combinazione con mutazioni di resistenza di AZT. Il livello di attività dell'iniettore-sblocco varia in un intervallo di 150-fold per questi enzimi ed era inversamente correlato con foscarnet resistenza e direttamente correlato con la resistenza di AZT. Basato su strutture cristalline pubblicati di HIV-1 RT, molte delle mutazioni di resistenza foscarnet riguardano residui che non fanno contatto diretto con i residui catalitici di RT, l'incoming deossinucleoside trifosfato (dNTP) o il modello di primer. Queste mutazioni possono conferire resistenza foscarnet e ridurre primer sblocco diminuendo indirettamente l'associazione e la ritenzione di foscarnet, PP(i) e ATP. In alternativa, l'associazione posizione o l'orientamento di PP(i), ATP o il modello di primer può essere modificato nel mutante enzima complesso che interazioni molecolari necessarie per la reazione di sblocco sono alterate mentre incorporazione e dNTP associazione non sono.

Resistenza Ai Farmaci Antiretrovirali Test Negli Adulti Infettati Con Il Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1:2003 Raccomandazioni Di Un Pannello Di International AIDS Society-USA

Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12830416

Sono emerse nuove informazioni circa i vantaggi e i limiti dei test per la resistenza al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) tipo 1 (HIV-1) farmaci. L'International AIDS Society-USA ha convocato un gruppo di medici e ricercatori con competenze nella gestione del farmaco antiretrovirale, farmacoresistenza di HIV-1, e la paziente cura di fornire raccomandazioni aggiornate per test di resistenza di HIV-1. Dati pubblicati e presentazioni a conferenze scientifiche, come pure la forza delle prove, sono stati considerati. Test di resistenza correttamente utilizzato può migliorare risultato virologico tra individui HIV-infettati. Test di resistenza è consigliato nei casi di infezione da HIV acuta o recente, per alcuni pazienti che sono stati infettati finchè 2 anni o più prima di iniziare la terapia, nei casi di fallimento antiretrovirali e durante la gravidanza. Limitazioni del test di resistenza rimangono, e più studio è necessario per affinare l'interpretazione e l'uso ottimale.

Domande E Risposte Dal International AIDS Society-USA Resistenza Test Linee Guida Pannello

Topics in HIV Medicine : a Publication of the International AIDS Society, USA. Jul-Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12876334

Nel 1996 l'International AIDS Society-USA ha convocato un panel internazionale di esperti nella gestione clinica e resistenza ai farmaci HIV di sviluppare linee guida per l'uso clinico e le limitazioni dei test di resistenza. Da allora International AIDS Society-USA resistenza test linee guida pannello ha sviluppato e pubblicato regolarmente le sue raccomandazioni. Le ultime raccomandazioni pannello appaiono nel numero di luglio 1 della clinica malattie infettive. Noi periodicamente pongono domande al pannello relative agli elementi clinici del test di resistenza che sono stati raccolti da praticanti di HIV in tutta la nazione. Siamo felici di caratteristica dell'ultima edizione in questo numero di argomenti in medicina HIV. È nostra speranza che queste questioni vi aiuterà a guidare le decisioni di strategia di trattamento per quanto riguarda il test di resistenza.

Nuovo in Tempo Reale Trascrittasi Inversa-avviato PCR Test Con Sensibilità Singola Copia Per Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 RNA Nel Plasma

Journal of Clinical Microbiology. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14532178

Dosaggi più sensibile per il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) RNA sono necessari per individuare, quantificare e caratterizzano la viremia persistente in pazienti che ricevono la terapia antiretrovirale e cui livelli plasmatici di HIV-1 RNA vengono soppressi a meno di 50 a 75 copie/ml. Abbiamo quindi sviluppato un internamente controllato in tempo reale trascrittasi inversa-avviato PCR assay che quantifica le concentrazioni di HIV-1 RNA fino a 1 copia per ml di plasma. Questo dosaggio con sensibilità singola copia (il dosaggio della singola copia) genera una trama riproducibile regressione lineare del numero di input copia versus ciclo soglia utilizzando trascrizioni di HIV-1 RNA al numero di copie che vanno da 1 a 10 per la miscela di reazione. L'analisi della singola copia è stato confrontato con il dosaggio ultrasensibile AMPLICOR HIV-1 MONITOR e una più sensibile modificazione del dosaggio ultrasensibile testando ripetutamente un basso numero di copie pannello contenente 200 a 0.781 copie di HIV-1 RNA / ml di plasma. Dal confronto è emerso che il dosaggio di singola copia aveva una sensibilità maggiore rispetto gli altri dosaggi e fu il solo dosaggio che ha rilevato l'HIV-1 RNA, a livello più basso 0,781 copie / ml. Testing di plasma campioni da 15 pazienti che ricevevano terapia antiretrovirale e che aveva < 75 copie/ml di HIV-1 RNA ha rivelato la viremia persistente in tutti i 15 pazienti, con livelli di HIV-1 RNA che vanno da 1 a 32 copie/ml (mediana13 copie/ml). La maggiore sensibilità del dosaggio singola copia dovrebbe consentire migliore caratterizzazione di viremia persistente in pazienti che ricevono la terapia antiretrovirale e cui livelli di HIV-1 RNA vengono soppressi per sotto i limiti di rilevazione dei saggi presenti.

Sei Anni Di Follow-up Di HIV-1-infected Adults in Un Trial Clinico Di Terapia Antiretrovirale Con Indinavir, Zidovudina E Lamivudina

AIDS (London, England). Nov, 2003  |  Pubmed ID: 14571186

Per valutare la tossicità in soggetti che ricevono la terapia antiretrovirale di combinazione e risposte virologiche e immunologiche.

Uno Studio Randomizzato Di Nelfinavir E Abacavir in Combinazione Con Efavirenz E Adefovir Dipivoxil in Soggetti HIV-1-infected Con Fallimento Virologico Ricevendo Indinavir

Antiviral Therapy. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14760884

Ibridi Di [TSAO-T]-[foscarnet]: Il Primo Coniugato Di Foscarnet Con Un Inibitore Della Trascrittasi Inversa Non Nucleosidici Attraverso Un Legame Estere Covalente Labile

Journal of Medicinal Chemistry. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15189038

Questo documento descrive il primo esempio di combinazione di inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici quali derivati TSAO e foscarnet (PFA) in una singola molecola attraverso un legame estere covalente labile. I criteri essenziali nella progettazione di questi ibridi [TSAO-T]-[PFA] era quello di esplorare se la coniugazione di foscarnet con il derivato TSAO altamente lipofilico può facilitare la penetrazione dei coniugati attraverso la membrana cellulare e se gli ibridi fuga idrolisi extracellulare e rigenerano il padre inibitori intracellulary. Diversi [TSAO-T]-[PFA] coniugati si rivelò nettamente inibitori di HIV-1. Alcuni di essi hanno anche mostrato potente attività contro i ceppi di HIV-1 PFA-resistente ma meno erano rilevabili attività inibitoria contro i ceppi di HIV-1-TSAO-resistente. Questi risultati hanno indicato un ruolo fondamentale la componente TSAO dell'ibrido ma non la componente PFA nell'attività dei coniugati. Inoltre, gli studi di stabilità [TSAO-t]-[PFA] coniugati hanno dimostrato che i composti sono stati stabili in PBS considerando che alcuni dei coniugati rigenerato gli inibitori del padre in estratti di cellule CEM.

Genetica Correlates of Efavirenz Hypersusceptibility

AIDS (London, England). Sep, 2004  |  Pubmed ID: 15316338

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) hypersusceptibility è visto in circa il 30% degli isolati di HIV con resistenza di nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). NNRTI hypersusceptibility è stato associato con esiti migliorate alla terapia basata su NNRTI.

Valore Prognostico Del Plasma HIV RNA Tra Gli Utenti Di Terapia Antiretrovirale Altamente Attiva

AIDS (London, England). Dec, 2004  |  Pubmed ID: 15622318

L'obiettivo di studio è stato quello di confrontare il valore prognostico del plasma HIV RNA e conta delle cellule CD4 al basale e come variabili tempo-aggiornato in utenti (HAART) la terapia antiretrovirale altamente attiva per due esiti: lo sviluppo dell'AIDS e di cambiamento nel numero di cellule CD4.

Collegato Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Droga Resistenza Multipla Mutazioni in Pazienti Con Esperienza Di Trattamento Sono Mancate Da Analisi Del Genotipo Standard

Journal of Clinical Microbiology. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15635002

Per indagare la misura a quale farmaco sono mancate mutazioni di resistenza dai metodi standard di genotipizzazione, abbiamo analizzato i campioni di plasma stesso da 26 pazienti con sospetta multiresistenti virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 utilizzando una tecnica di recente sviluppato single-genome sequencing e paragonato a analisi del genotipo standard. Campioni di plasma sono stati ottenuti da pazienti con precedente esposizione ad almeno due classi di farmaci antiretrovirali e che erano su un fallimento regime antiretrovirale. Genotipi standard sono stati ottenuti dalla trascrittasi inversa (RT)-PCR e sequenziamento del prodotto PCR di massa. Per il sequenziamento del genoma single, cDNA derivato dal plasma che RNA è stato diluito serialmente 1 copia per reazione, e una regione che comprende p6, proteasi e una porzione di RT è stato amplificato e sequenziato. Sequenze da 15 a 46 singolo genoma virale sono stati ottenuti da ciascun campione di plasma. Mutazioni di resistenza di droga identificate dal sequenziamento del genoma single non sono state rilevate da analisi del genotipo standard in 24 dei 26 pazienti studiati. Quasi mai sono state individuate mutazioni presenti in meno del 10% del genoma single standard genotipi (1 di 86). Allo stesso modo, sono state rilevate mutazioni presenti nel 10-35% dei genomi singoli solo il 25% del tempo in genotipi standard. Ad esempio, in un paziente, 10 mutazioni identificate dal sequenziamento del genoma single e conferimento di resistenza agli inibitori delle proteasi (PIs), inibitori della trascrittasi inversa analogico nucleoside e inibitori della trascrittasi inversa di nonnucleoside (NNRTIs) non rilevati dai metodi standard di genotipizzazione. Ciascuna di queste mutazioni era presente nel 5-20% dei 20 genomi analizzato; 15% di genomi in questo esempio contenuto collegate alle mutazioni di PI, nessuno dei quali erano presenti nel genotipo standard. In un altro campione del paziente, il 33% dei genomi conteneva cinque mutazioni di resistenza di NNRTI collegate, nessuno dei quali sono stati rilevati dall'analisi del genotipo standard. Questi risultati illustrano l'inadeguatezza del genotipo standard per la rilevazione di mutazioni di resistenza bassa frequenza droga. Oltre ad avere una maggiore sensibilità, il sequenziamento del genoma single identifica collegate alle mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci ad alto livello. Tale collegamento non può essere rilevato da analisi del genotipo standard.

Combinando Fosamprenavir Con Lopinavir/ritonavir Sostanzialmente Riduce L'esposizione Amprenavir E Lopinavir: ACTG Protocollo A5143 Risultati

AIDS (London, England). Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15668539

Per valutare la (LPV) fosamprenavir/lopinavir / ritonavir (RTV), fosamprenavir/RTV o LPV/RTV in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale. Mancanza di dati di interazione farmaco richiesto una farmacocinetica substudy per ridurre al minimo il rischio del soggetto.

Meccanismo Per L'abrogazione Di Analogico-mediata Nucleosidici Della Replicazione Dell'HIV-1: Equilibrio Tra Attività RNasi H E L'escissione Nucleotidica

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15684061

Comprensione dei meccanismi di resistenza ai farmaci HIV-1 è fondamentale per lo sviluppo di agenti antiretrovirali e terapie più efficaci. Basato su nostro meccanismo di copia-scelta dinamico precedentemente descritto per ricombinazione retrovirale e nostre osservazioni che gli inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI) aumentano la frequenza delle trascrittasi inversa modello switching, proponiamo che un equilibrio esiste tra l'incorporazione di NRTI (i), l'escissione NRTI e ripresa della sintesi del DNA e (ii) la degradazione del modello RNA da attività RNasi H, portando alla dissociazione del modello-primer e abrogazione di replicazione dell'HIV-1. Come previsto da questo modello, le mutazioni nel dominio di RNAsi H riduce il tasso di degradazione di RNA conferito resistenza ad alto livello a 3'--gruppi 3'--timidina e 2,3-dideidro-2,3-dideoxythymidine da quanto 180 e 10 volte, rispettivamente, di aumentare il tempo disponibile per l'asportazione di NRTIs incorporato da terminato gli iniettori. Questi risultati forniscono approfondimenti il meccanismo mediante il quale NRTIs inibire la replicazione dell'HIV-1 e implica che mutazioni in RNAsi H potrebbero contribuire significativamente alla resistenza ai farmaci da soli o in combinazione con le mutazioni della trascrittasi inversa NRTI-resistenza.

Attività in Vitro Di Analoghi Nucleosidici Strutturalmente Diverse Contro Il Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Con La Mutazione K65R Nella Trascrittasi Inversa

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Mar, 2005  |  Pubmed ID: 15728915

Virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) con la sostituzione di lisina-arginina nel codone 65 (HIV-1(65R)) della trascrittasi inversa (RT) può emergere rapidamente in pazienti trattati con specifiche combinazioni di inibitori di RT analogici nucleosidici (NRTI). Una migliore comprensione dell'attività di NRTIs approvati e in fase di sperimentazione contro la HIV-1(65R) è necessario selezionare la terapia ottima per i pazienti infettati con questa mutante e a elaborare strategie per prevenire la sua comparsa. Pertanto, abbiamo testato un ampio pannello di NRTIs che differivano da enanziomero, pseudosugar e componente di base contro HIV-1(65R) per determinare come struttura NRTI influisce sull'attività. Suscettibilità di ricombinante selvaggio-tipo di droga (HIV-1(65K)) o mutante HIV-1(65R) sono stati determinati mediante un test di suscettibilità del singolo ciclo di replica con P4/R5 cellule e/o un dosaggio multiplo-replica-ciclo suscettibilità con MT-2 cellule. D, L e aciclici NRTIs tutti erano significativamente meno attivo contro HIV-1(65R) di contro HIV-1(65K) tranne analoghi contenenti un 3'-gruppi moiety. Pseudosugar struttura e base componente ma non enanziomero influenzato attività NRTI contro HIV-1(65R). Questi risultati supportano l'inserimento di 3 '-gruppi - 3'-timidina in combinazioni di farmaci per il trattamento di pazienti che hanno HIV-1(65R) e per impedire la relativa emersione.

3'--Gruppi Gruppo Non è Il Determinante Primario Di 3 '-gruppi - 3' Timidina (AZT) Responsabile Del Fenotipo Di Escissione Di HIV-1 Resistente All'AZT

The Journal of Biological Chemistry. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15970587

Il meccanismo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 resistenza a 3 '-gruppi - 3' - timidina (AZT) comporta la trascrittasi inversa (RT) - catalizzata fosforolitici escissione della catena fatale AZT-5'-monofosfato (AZTMP). Primer terminato con AZTMP sono generalmente migliori substrati per questa reazione rispetto a quelli terminati con 2', 3 '-dideoxynucleoside - 5'-monofosfato (2', 3'-ddNMP) analoghi che mancano un 3'-gruppi moiety. Ciò ha condotto all'ipotesi che il 3'-gruppi gruppo è un determinante strutturale per mantenere il capolinea dell'iniettore nel sito appropriato per l'asportazione di fosforolitici di AZTMP di AZT-resistenti (AZT(R)) RT. Per verificare questa ipotesi, abbiamo valutato l'incorporazione e l'escissione fosforolitici attività antivirale di un panel di 3'--gruppi 2', 3'-ddN compresi 3'--gruppi 2', 3'--ddA (AZddA), 3'-gruppi - 2', 3'--ddC (AZddC), 3' gruppi 2', 3'--ddG (AZddG), AZT e 3'-gruppi - 2', 3' ddU (AZddU). I risultati indicano che le mutazioni correlate con resistenza all'AZT (D67N, K70R, T215F, K219Q) conferiscano resistenza a 3'-azidopyrimidine nucleosidi (AZddC, AZT e AZddU), ma non per il 3'-azidopurine nucleosidi (AZddA e AZddG). I dati suggeriscono che la presenza di un nucleotide 3'--gruppi gruppo 3' terminale del primer non conferisce maggiore fosforolitici escissione di AZT(R) RT per tutte le 3'--gruppi ddNMP analoghi. Così, il 3'-gruppi gruppo non può essere determinante solo strutturali importanti per l'escissione fosforolitici avanzata di AZTMP associata a HIV resistenza all'AZT. Altri componenti strutturali, quali la base, devono giocare un ruolo nel definire la specificità del fenotipo escissione derivanti da mutazioni di resistenza di AZT.

Deplezione Di Latente Infezione HIV-1 in Vivo: Uno Studio Di Proof-of-concept

Lancet. Aug 13-19, 2005  |  Pubmed ID: 16099290

Infezione persistente in cellule T CD4 + di riposo impedisce l'eradicazione di HIV-1. Dal momento che la cromatina rimodellamento enzima istone deacetylase 1 (HDAC1) mantiene la latenza del virus HIV integrato, abbiamo testato la capacità dell'acido valproico inibitore HDAC di esaurire infezione persistente, latente in cellule T CD4 + di riposo.

Selezione in Vitro E Analisi Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Resistente Ai Derivati Del Beta-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-5-fluorocytidine

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16127074

Seriale passaggio del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 in MT-2 celle in aumento concentrazioni di enantiomeri d e l di beta-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-5-fluorocytidine (d4FC) ha portato alla selezione delle varianti virali con sostituzioni di trascrittasi inversa M184I o M184V per l-d4FC e I63L, K65R, K70N, K70E o R172K per d-d4FC. Analisi fenotipica di luogo-diretta mutanti definito il ruolo di tali mutazioni nel ridurre la suscettibilità a l - o d-d4FC.

Individuazione Fenotipica Sensibili Di Varianti Di Trascrittasi Inversa Minori Farmaco-resistenti Al Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1

Journal of Clinical Microbiology. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16272507

Individuazione delle varianti farmaco-resistenti è importante per la gestione clinica del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) infezione e per gli studi sull'evoluzione della resistenza ai farmaci. Qui vi mostriamo che elementi ibridi composto il Saccharomyces cerevisiae retrotrasposoni Ty1 e la trascrittasi inversa (RT) di HIV-1 sono strumenti utili per la rilevazione, monitoraggio e isolando transcriptases reverse farmaco-resistenti. Questa analisi fenotipica sensibile è in grado di rilevare nonnucleoside trascrittasi inversa inibitore-resistenti RT domini derivati da miscugli di cloni molecolari infettivi di HIV-1 nel plasma e da campioni clinici quando le varianti comprendono più di 0,3 a 1% della popolazione di virus. Il nostro test possono caratterizzare l'attività e la suscettibilità di droga di entrambe le varianti conosciute e romanzo trascrittasi inversa e dovrebbe rivelarsi utile negli studi dell'evoluzione e significato clinico delle lievi varianti virali farmaco-resistenti.

Selezione E Persistenza Del Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-resistente in Pazienti Avvio E Arresto Non Nucleosidici Terapia Del HIV-1

AIDS (London, England). Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16514300

Comprendere la selezione e il decadimento delle varianti di HIV-1 resistenti ai farmaci è importante per la progettazione di terapia antiretrovirale ottimale.

Trascrittasi Inversa Mutazioni 118I, 208Y E Hypersusceptibility Causa HIV-1 215Y a Inibitori Della Trascrittasi Inversa Non Nucleosidici

AIDS (London, England). Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16603849

HIV-1 hypersusceptibility a inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI) migliora la risposta ai regimi contenenti NNRTI. La base genetica per NNRTI hypersusceptibility parzialmente è stata definita in nostre precedenti analisi di un dataset accoppiati genotipo-fenotipo di virali isolati da pazienti con esperienza di trattamento, in cui abbiamo identificato mutazioni trascrittasi inversa, V118I, H208Y e T215Y come essere fortemente associato con NNRTI hypersusceptibility.

La Mutazione K65R Nel Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Reverse Transcriptase Esibisce Bidirezionale Fenotipica Antagonismo Con Mutazioni Analogico Timidina

Journal of Virology. May, 2006  |  Pubmed ID: 16641288

La mutazione K65R nel virus dell'immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) è selezionato in vitro da molti inibitori RT analogici D-nucleosidici (NRTI) ma è stato raramente rilevato nei pazienti trattati. In recenti studi clinici, la mutazione K65R è emerso frequentemente nei pazienti colpiti virologica fallimento su combinazioni antiretrovirali che non includono il 3'-azidothymidine (AZT). La ragione di questo cambiamento è incerta. Per ottenere insight, abbiamo esaminato le tendenze, la frequenza di K65R in un database di grandi dimensioni genotipo, l'associazione di K65R con mutazioni analogico timidina (TAM) e altre mutazioni NRTI e il profilo di suscettibilità virali di HIV-1 con K65R da solo e in combinazione con TAMs. Tra &gt; 60.000 campioni clinici presentati per analisi del genotipo che conteneva una o più mutazioni resistenza NRTI, la frequenza di K65R aumentato da 0,4% nel 1998 al 3,6% nel 2003. Tra i campioni con K65R, una forte associazione negativa era evidente con la Tam M41L, D67N, L210W, T215Y/F e K219Q/E (P < 0,005) ma non con altre mutazioni NRTI, compreso il complesso Q151M. questo suggerì che K65R e TAMs sono antagonisti. per testare questa possibilità, abbiamo generato ricombinante HIV-1 codifica K65R in due ambiti di provenienza differenti TAM: M41L/L210W/T215Y e D67N/K70R/T215F/K219Q. K65R ridotta resistenza AZT da &gt; 50 volte a < d'in entrambi sfondi. Inoltre, tam antagonizzata l'effetto fenotipico di K65R, riducendo la resistenza a tenofovir, abacavir, 2', 3'-dideoxycytidine, dideoxyinosine e stavudina. In conclusione, K65R e TAMs esibiscono bidirezionale fenotipica antagonismo. Questo antagonismo probabile che spiega l'associazione negativa di queste mutazioni nel database genotipo, la rara comparsa di K65R con terapie antiretrovirali che contengono AZT e relativa emersione più frequenti con le combinazioni che escludono AZT.

Potenziale Impatto Della Terapia Antiretrovirale Sulla Trasmissione Dell'HIV-1 E Mortalità AIDS Nelle Impostazioni Di Risorse Limitate

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16652038

Per stimare il potenziale impatto della terapia antiretrovirale sulla diffusione eterosessuale dell'infezione da HIV-1 e mortalità AIDS nelle impostazioni di risorse limitate.

Cieco, Multicentrico Di Confronto Dei Metodi Per Rilevare Un Farmaco-resistente Mutante Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 a Bassa Frequenza

Journal of Clinical Microbiology. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16825395

Abbiamo determinato le abilità delle 10 tecnologie per rilevare e quantificare un comune farmaco-resistente mutante del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (lisina a asparagina nel codone 103 della trascrittasi inversa) utilizzando un test cieco pannello contenenti miscele di mutante-selvaggio-tipo che vanno da 0,01% a 100% mutante. Due tecnologie, allele-specific reverse transcriptase PCR e un sistema di lievito Ty1HRT, potevano quantificare il mutante fino a 0,1 a 0,4%. Queste tecnologie dovrebbero aiutare a definire l'impatto dei mutanti farmaco-resistenti di bassa frequenza sulla risposta alla terapia antiretrovirale.

Antagonismo Tra L'HIV-1 Reverse Transcriptase Mutazione K65R E Timidina-analogico Mutazioni a Livello Genomico

The Journal of Infectious Diseases. Sep, 2006  |  Pubmed ID: 16897664

Studi precedenti virologica e biochimici hanno dimostrato antagonismo fenotipica tra K65R e mutazioni multiple di timidina-analogico (TAM) mutanti diretto sito testato in vitro. Abbiamo ipotizzato, sulla base di questo antagonismo osservato, che K65R e T215Y/F con TAMs multiple sarebbe non essere selezionato su stesso virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 genoma in vivo. Abbiamo cercato un ampio database di genotipi di pazienti (n = 59, 262) per la frequenza di K65R in combinazione con &gt; o = 3 TAMs come determinato dal sequenziamento della popolazione standard. K65R e TAMs più raramente sono stati rilevati (< 0,1%) nel plasma stesso sample. campioni con entrambi K65R e &gt; o = 3 TAMs (n = 21) sono stati ulteriormente analizzato mediante il sequenziamento del genoma single. K65R non fu mai trovato sul genoma stesso con T215F/Y e &gt; o = 2 altri TAMs, tranne in presenza del Q151M più inibitore della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI) - resistenza complessa. Questi risultati indicano che l'antagonismo tra le vie K65R e T215Y/F di resistenza NRTI si verifica a livello genomico. Terapia con combinazioni di NRTI selezionare contemporaneamente entrambi i percorsi possa ritardare la comparsa di resistenza NRTI e prolungare la risposta di trattamento.

Semplificazione Del Regime Di Atazanavir-ritonavir Da Solo Come Terapia Antiretrovirale Manutenzione Dopo Soppressione Virologica Sostenuta

JAMA : the Journal of the American Medical Association. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16905786

Gli effetti negativi a lungo termine, spese e difficoltà di aderenza a regimi antiretrovirali hanno portato agli studi di terapie di mantenimento più semplice. La terapia di mantenimento con atazanavir potenziato da ritonavir da sola è un'opzione possibile a causa di peso pillola basso dosaggio una volta che-giornalmente, sicurezza e profilo uniche di resistenza.

Il Livello Di Persistente Viremia HIV Non Aumenta Dopo La Semplificazione Di Successo Della Terapia Di Mantenimento a Lopinavir/ritonavir Da Solo

AIDS (London, England). Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17117019

Per determinare se il livello di viremia persistente di HIV-1 è interessato da semplificare la terapia antiretrovirale standard a lopinavir/ritonavir (LPV/r) da solo.

Uno Studio Randomizzato Di Interruzione Del Trattamento Prima Di Terapia Antiretrovirale Ottimizzato Per Persone Con HIV Farmaco-resistente: Risultati Virologica 48-settimana Di ACTG A5086

The Journal of Infectious Diseases. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17041858

Il ruolo di interruzione del trattamento strutturato (STI) prima di terapia antiretrovirale ottimizzato (arte) nei pazienti con farmaco-resistenti al virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) è incerto.

Meccanismo Molecolare Che La Mutazione K70E in Human Immunodeficiency Virus Tipo 1 Reverse Transcriptase Conferisce Resistenza Agli Inibitori Della Trascrittasi Inversa Nucleosidici

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan, 2007  |  Pubmed ID: 17088490

La mutazione K70E in human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) è diventato più prevalente nei campioni clinici, particolarmente negli isolati derivati da pazienti per i quali triple-nucleoside regimens che includono tenofovir (TNV), abacavir e lamivudina (3TC) non riuscita. Per chiarire il meccanismo molecolare con cui questa mutazione conferisce resistenza a questi inibitori nucleosidici RT (NRTI), abbiamo condotto analisi biochimiche dettagliate confrontando wild-type (WT), K70E e K65R HIV-1 RT. Pre-steady-esperimenti cinetici stato dimostrano che la mutazione K70E in HIV-1 RT consente l'enzima a discriminare tra substrato naturale deossinucleoside trifosfato e il trifosfato NRTI (NRTI-TP). Rispetto all'enzima WT, K70E RT mostrò 2.1, 2.3 e 3.5-volte-livelli più elevati di resistenza verso il TNV-difosfato, carbovir-TP e 3TC-TP, rispettivamente. Tramite il confronto, K65R RT dimostrato 12,4 - 12,0- e 13.1-volte-livelli più elevati di resistenza, rispettivamente, verso lo stesso analoghi. Discriminazione NRTI-TP dalla mutazione K70E (e K65R) era principalmente a causa della diminuzione tassi di incorporazione di NRTI-TP e non alle variazioni di affinità di legame analogico. La mutazione K65R e K70E anche profondamente alterata la capacità di RT di accisa 3'--gruppi 2', 3'-monofosfato dideoxythymidine (AZT-MP) e altri NRTI-MP dall'estremità 3' del primer con terminazione di catena. Quando introdotta in un enzima con la timidina analogico mutazione mutazioni (TAM) M41L, L210W e T215Y, il K70E inibito l'escissione ATP-mediata di AZT-MP. Presi insieme, questi risultati indicano che la mutazione K70E, come la mutazione K65R, riduce la suscettibilità a NRTI diminuendo selettivamente incorporazione NRTI-TP è antagonistica a escissione nucleotidica TAM-mediata.

Nessuna Cura Ancora Per HIV-1, Ma La Ricerca Terapeutica Preme

The Journal of Infectious Diseases. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17299705

ARTE Sopprime Plasma HIV-1 RNA Per Un Punto Stabile Di Set Previsto Da Viremia Pretherapy

PLoS Pathogens. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17411338

Attuale terapia antiretrovirale è efficacia nel sopprimere ma non eliminando infezione HIV-1. Comprendere l'origine della persistenza virale è essenziale per lo sviluppo di strategie per eradicare l'infezione da HIV-1. Abbiamo quindi studiato il livello del plasma HIV-1 RNA in pazienti con viremia soppressa a meno di 50-75 copie/ml su standard proteasi inibitore o non-nucleosidici della trascrittasi inversa contenente inibitore terapia antiretrovirale utilizzando un dosaggio di nuovo, in tempo reale basati su PCR per HIV-1 RNA con un limite di rilevazione di una copia di HIV-1 RNA. Singola copia saggio risultati hanno rivelato che &gt; 80% dei pazienti in terapia antiretrovirale iniziale per 60 wk aveva viremia persistente di una copia/ml o più con una mediana complessiva di 3,1 copie/ml. Il livello di viremia correlato con pretherapy plasma HIV-1 RNA ma non con il regime di trattamento specifico. Studi longitudinali hanno rivelato nessun significativo declino del livello di viremia tra 60 e 110 a settimana di terapia antiretrovirale soppressiva. Questi dati suggeriscono che la viremia persistente sull'attuale terapia antiretrovirale è derivato, almeno in parte, da cellule longeve che sono infetti prima dell'inizio della terapia.

Selezione Di Mutazioni Nella Connessione E Domini RNasi H Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Trascrittasi Inversa Che Aumentano La Resistenza a 3 '-gruppi - 3'-dideoxythymidine

Journal of Virology. Aug, 2007  |  Pubmed ID: 17507476

Lavori recenti indicano che le mutazioni nei domini C-terminale del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) aumento di trascrittasi inversa (RT) 3 '-gruppi - 3'-dideoxythymidine (AZT) resistenza. Perché non è noto se AZT seleziona per mutazioni di fuori del dominio della polimerasi di RT, abbiamo condotto esperimenti in vitro, in cui HIV-1(LAI) o HIV-1(LAI) resistente all'AZT (M41L/L210W/T215Y) era attraversate in MT-2 celle in aumento concentrazioni di AZT. Le mutazioni di resistenza prime di apparire in HIV-1(LAI) erano due polimerasi dominio timidina analogico mutazioni (TAM), D67N e K70R e due mutazioni romanzo, A371V nel dominio di connessione e Q509L nel dominio di RNAsi H, conferito insieme fino a 90-fold resistenza di AZT. Da allora in poi, la mutazione T215I è comparso ma fu poi sostituita da T215F, con un grande aumento nella resistenza di AZT (circa 16,000-fold). Mutazioni nella connessione e domini RNasi H non sono state selezionate a partire da virus resistente all'AZT (M41L/L210W/T215Y). I ruoli di A371V e Q509L nella resistenza AZT sono stati confermati da mutagenesi luogo-diretta: A371V e Q509L insieme, maggiore resistenza AZT circa 10 - a 50 volte in combinazione con TAMs (M41L/L210W/T215Y o D67N/K70R/T215F) ma ha avuto un effetto minimo senza TAMs (1.7-fold). A371V e Q509L anche aumentata resistenza incrociata con TAMs lamivudina ed abacavir, ma non stavudina o didanosina. Questi risultati forniscono la prima prova che le mutazioni nella connessione e domini RNasi H di RT possono essere selezionate in vitro da AZT e conferiscono maggiore resistenza di AZT e resistenza incrociata per gli inibitori nucleosidici RT in combinazione con TAMs nel dominio della polimerasi.

Valore Prognostico Di HIV-1 RNA, Conta Delle Cellule CD4 E Pendenza Conteggio Delle Cellule CD4 Per La Progressione Verso L'AIDS E La Morte Nell'infezione Di HIV-1 Non Trattata

JAMA : the Journal of the American Medical Association. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17551128

Meccanismi Molecolari Dell'antagonismo Bidirezionale Tra Mutazioni Analogiche K65R E Timidina Trascrittasi Inversa Di HIV-1

AIDS (London, England). Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17589186

La mutazione K65R in HIV-1 reverse transcriptase (RT) diminuisce la suscettibilità a tutti approvato nucleoside inibitori trascrittasi inversa (NRTI) tranne zidovudina diminuendo in modo selettivo l'incorporazione delle trifosfato di NRTI rispetto al substrato naturale deossiribonucleotide trifosfato. Mutazioni analogiche timidina (TAM) conferiscono resistenza ad alto livello di zidovudina e resistenza crociata ad altri NRTI aumentando l'escissione del monofosfato NRTI fatale catena tramite una reazione di scissione fosforolitici. Virologia recente e gli studi genetici hanno dimostrato antagonismo bidirezionale tra K65R e Tam. Lo scopo di questo studio era di delucidare i meccanismi biochimici e strutturali responsabili di questo antagonismo.

Soppressione Della Viremia E L'evoluzione Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Tipo 1 Resistenza Ai Farmaci in Un Modello Di Macaco Per Terapia Antiretrovirale

Journal of Virology. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17855539

La terapia antiretrovirale (ART) in virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)-pazienti infetti non cancella l'infezione e possono selezionare per la resistenza ai farmaci nel tempo. Non solo è resistente ai farmaci HIV-1 una preoccupazione per gli individui infettati in terapia continua, ma è un problema emergente in resource-limited settings dove, negli sforzi per arginare la madre-di-bambino-trasmissione di HIV-1, terapia con inibitori (NNRTI) trascrittasi inversa transitoria nonnucleoside data durante il travaglio può selezionare per resistenza NNRTI in madre e il bambino. Domande di HIV-1 persistenza e farmaco resistenza sono altamente suscettibili di esplorazione all'interno di modelli animali, dove manipolazione terapia è meno vincolato. Abbiamo esaminato un modello di infezione macaco pigtail sensible a reagire alla terapia anti-HIV-1 per studiare lo sviluppo di resistenza. Macachi pigtail sono stati infettati con un virus patogeno simian immunodeficiency codifica HIV-1 reverse transcriptase (RT-SHIV) per esaminare l'impatto della precedente esposizione ad un NNRTI su arte successiva comprende un NNRTI e due inibitori nucleosidici RT. K103N mutazioni che conferiscono resistenza RT rapidamente accumulato in 2/3 degli animali infetti dopo monoterapia NNRTI e ha contribuito al fallimento virologica durante arte in 1/3 animali. Al contrario, arte soppressa efficacemente RT-SHIV in 5/6 animali. Questi dati indicano che la terapia non ottimale facilita la farmacoresistenza di HIV-1 e suggeriscono che questo modello può essere utilizzato per indagare la persistenza virale serbatoi.

Impatto Potenziale Della Chemioprofilassi Antiretrovirale Sulla Trasmissione Dell'HIV-1 Nelle Impostazioni Di Risorse Limitate

PloS One. 2007  |  Pubmed ID: 17878928

L'impatto potenziale delle chemioprofilassi (PrEP) sulla trasmissione eterosessuale dell'infezione da HIV-1 in resource-limited settings è incerta.

L'uso Di Beta-D-2,6-diaminopurine Diossolano Con O Senza Micofenolato Mofetile Nell'infezione Da HIV Farmaco-resistente

AIDS (London, England). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17885292

Abbiamo valutato l'attività antiretrovirale, sicurezza e tollerabilità di beta-D-2,6-diaminopurine diossolano (DAPD; amdoxovir) con o senza micofenolato mofetile (MMF) nell'infezione di HIV-1 dopo terapia antiretrovirale estesa (arte).

Meccanismi Con Cui La Mutazione G333D in Human Immunodeficiency Virus Tipo 1 Reverse Transcriptase Facilita La Doppia Resistenza Alla Zidovudina E Lamivudina

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17967907

Recenti studi hanno identificato un ruolo per le mutazioni nella connessione e domini RNasi H del virus dell'immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) resistenza agli inibitori di RT analogici nucleosidici (NRTI). Per fornire i meccanismi biochimici comprendono coinvolti, abbiamo studiato l'effetto della mutazione G333D nel dominio di connessione di RT su resistenza alla zidovudina (AZT) e lamivudina (3TC) degli enzimi che contengono mutazioni analogiche sia M184V e timidina (TAMs; M41L, L210W e T215Y). I nostri risultati da steady-state cinetiche, pre-steady-state cinetiche e termodinamiche analisi indicano che G333D facilita la doppia resistenza di AZT e 3TC in due modi. In primo luogo, in combinazione con M184V, G333D aumentato la capacità di discriminare efficacemente tra il normale substrato dCTP e 3TC-trifosfato RT di HIV-1. In secondo luogo, G333D migliorata la capacità di RT contenente TAMs e M184V associare modello/primer terminato da AZT-monofosfato (AZT-MP), ripristinando così l'escissione ATP-mediata di AZT-MP in condizioni stazionarie dosaggio. Questo studio è il primo a spiegare un meccanismo molecolare per cui una mutazione nel dominio di connessione di RT può influenzare la suscettibilità NRTI a livello enzimatico.

Madurahydroxylactone Derivati Come Dual Inibitori Del Virus Dell'immunodeficienza Umana Di Tipo 1 Integrasi E RNasi H

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17967911

Una serie di derivati madurahydroxylactone 29 è stata valutata per doppia inibizione del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) integrasi e RNasi H. Mentre la maggior parte dei composti esposto potenze simili per entrambi gli enzimi, due dei derivati ha mostrato selettività 10 - a 100-volte superiore per ogni enzima, suggerendo che farmacoforo distinto modelli potrebbero essere generati. Questo studio esemplifica i requisiti strutturali comuni e divergenti per l'inibizione dei due enzimi strutturalmente correlati di HIV-1 e dimostra l'importanza di screening sistematico per integrasi e la RNasi H durante lo sviluppo di nuovi inibitori.

Polimorfismo Frequente Presso I Siti Di Farmaco Resistenza in HIV-1 Proteasi E Della Trascrittasi Inversa

AIDS (London, England). Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18301062

Fallimento della terapia antiretrovirale può provocare dalla selezione dei preesistenti, farmaco-resistenti varianti HIV-1, ma la frequenza e il tipo di tali varianti non sono state definite.

Basso Livello Viremia Persiste Per Almeno 7 Anni in Pazienti in Terapia Antiretrovirale Soppressiva

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18332425

Viremia residua può essere rilevato in pazienti più infetti di HIV-1 sulla terapia antiretrovirale nonostante la soppressione del plasma RNA a < 50 copie / ml, ma la fonte e la durata di questa viremia è attualmente sconosciuto. Pertanto, abbiamo analizzato i campioni di plasma longitudinale da 40 pazienti arruolati nel trial Abbott M97-720 a baseline (pretherapy) e 60 a 384 settimane utilizzando un test HIV-1 RNA con sensibilità singola copia. Tutti i pazienti erano in terapia (lopinavir/ritonavir, stavudina e lamivudina) con plasma HIV RNA < 50 copie / ml da 96 della settimana di studio e da allora in poi. singola copia saggio risultati hanno rivelato che il 77% dei campioni pazienti aveva viremia a basso livello rilevabile (&gt; = 1 copia / ml), e tutti i pazienti avevano almeno un campione con viremia rilevabile. Un modello non lineare misto effetti ha rivelato un declino bifasico nei livelli plasmatici RNA che si verificano nelle settimane 60 a 384: una fase iniziale della carie con un'emivita di 39 settimane e una successiva fase con nessun degrado percepibile. Il livello di viremia pretherapy estrapolati per ogni fase del decadimento era significativamente correlato con viremia basale totale per ogni paziente (R(2) = 0,27, P = 0,001 e R(2) = 0.19, P < 0,005, rispettivamente), sostenendo un collegamento biologico tra la misura complessiva infezione virale baseline e l'infezione dei serbatoi longevi. Questi dati suggeriscono che viremia persistente basso livello sembra derivare da almeno due compartimenti cellulari, uno in che decade di produzione virale nel tempo e un secondo in cui la produzione virale rimane stabile per almeno 7 anni.

Studio Randomizzato Di Doppio Contro Gli Inibitori Della Proteasi Potenziato Da Ritonavir Singola Per I Pazienti Sperimentato Inibitore Della Proteasi Con HIV

HIV Clinical Trials. Mar-Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18474494

Per confrontare l'attività e la sicurezza di un regime contenente lopinavir/ritonavir (LPV/r) + fosamprenavir (FPV) a regimi con LPV/r o FPV + r e per testare l'ipotesi che un regime di ritonavir-enhanced dual proteasi inibitore (PI) ha attività antivirale meglio.

Regimi Di Classe-sparing Per Il Trattamento Iniziale Dell'infezione Da HIV-1

The New England Journal of Medicine. May, 2008  |  Pubmed ID: 18480202

L'uso di efavirenz o lopinavir-ritonavir oltre a due inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI) è consigliabile per la terapia iniziale per i pazienti con il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) infezione, ma non è noto che i due regimi ha una maggiore efficacia. Il regime alternativo di lopinavir-ritonavir plus efavirenz può impedire gli effetti tossici associati con NRTI.

Resistenza Al Farmaco Antiretrovirale Test Nell'infezione Da HIV-1 Adulto: 2008 Raccomandazioni Di Un Pannello International AIDS Society-USA

Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18549313

Resistenza ai farmaci antiretrovirali rimane un importante limitazione successo virus dell'immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) terapia. Test di resistenza può migliorare i risultati del trattamento per gli individui infetti. La disponibilità di nuovi farmaci da varie classi, standardizzazione dei dosaggi di resistenza e lo sviluppo di test di tropismo virale richiedono nuove linee guida per i test di resistenza. L'International AIDS Society-USA ha convocato un gruppo di medici e scienziati con esperienza in HIV-1 resistenti ai farmaci, gestione del farmaco, e cura del paziente di rivedere recentemente pubblicato dati e presentazioni a conferenze scientifiche e fornire raccomandazioni aggiornate. Ogni qualvolta possibile, test di resistenza è consigliabile al momento della diagnosi di infezione di HIV come parte della valutazione del paziente globale iniziale, così come in tutti i casi di guasto virologica. Tropismo test è raccomandato ogni volta che è contemplato l'uso di antagonisti dei recettori 5 di chemokine. Come il rotolo dalla terapia antiretrovirale continua nei paesi in via di sviluppo, la resistenza ai farmaci monitoraggio per entrambi sottotipo B e non-sottotipo B ceppi di HIV diventeranno sempre più importante.

YKL-40, Un Marcatore Di Encefalite Di Virus Di Immunodeficienza Delle Scimmie, Modula L'attività Biologica Del Fattore Di Crescita Dei Fibroblasti Di Base

The American Journal of Pathology. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18556781

Virus dell'immunodeficienza umana encefalite provoca demenza nei pazienti di sindrome da immunodeficienza acquisita. Utilizzando Analisi proteomic del liquido cerebrospinale (CSF) post-mortem e tessuto cerebrale dal modello di primate del virus dell'immunodeficienza delle scimmie, mostriamo qui un aumento specifico di YKL-40 che è stato strettamente associato con l'encefalite lentivirale. Analisi longitudinale del CSF da macachi infettati da virus di immunodeficienza delle scimmie codino ha mostrato un aumento della concentrazione di YKL-40 2-8 settimane prima della morte di encefalite. Questo aumento di YKL-40 correlato con un aumento della carica virale CSF; esso può quindi rappresentare un biomarcatore per lo sviluppo dell'encefalite. L'analisi delle sopraelevate CSF umano da human immunodeficiency virus-infected patients anche dimostrato una correlazione tra concentrazione di YKL-40 e la carica virale di CSF. Studi in vitro hanno dimostrato maggiore espressione di YKL-40 e la secrezione da macrofagi e microglia ma non dai neuroni o gli astrociti. Abbiamo trovato che YKL40 spostato il fattore di crescita dei fibroblasti di base associato a matrice extracellulare (bFGF) come pure inibita l'attività mitogeni entrambi dei fibroblasti fattore di crescita recettore 1-esprimere BaF3 cellule e bFGF-indotta assonale ramificazione in colture hippocampal. Presi insieme, questi risultati dimostrano che durante l'encefalite lentivirale, YKL-40 può interferire con l'attività biologica di bFGF e potenzialmente di altri fattori di crescita di eparina-associazione e chemochine che possono influenzare la funzione neuronale o sopravvivenza.

Meccanismo Da Cui Glutammina a Sostituzione Della Leucina in Residui 509 Nel Dominio Di Ribonucleasi H Di HIV-1 Reverse Transcriptase Conferisce Resistenza Zidovudina

Biochemistry. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19067547

Abbiamo recentemente segnalato che zidovudina (AZT) selezionato per la mutazione Q509L nel dominio di ribonucleasi H (RNasi H) di HIV-1 reverse transcriptase (RT), che aumenta la resistenza all'AZT in combinazione con le mutazioni analogica timidina, D67N, K70R e T215F. In questo studio, abbiamo definito il meccanismo con il quale Q509L conferisce resistenza AZT effettuando approfondite analisi biochimiche di tipo selvatico, D67N/K70R/T215F e D67N/K70R/T215F/Q509L HIV-1 RT. I nostri risultati mostrano che Q509L aumenta l'attività di escissione di AZT-monofosfato (AZT-MP) di RT su RNA/DNA modello/primer (T/Ps) PS ma non del DNA/DNA T /. Questo aumento di attività escissione su RNA/DNA T/P è a causa della diminuzione di Q509L un evento di clivaggio RNasi H secondario che riduce la lunghezza di RNA/DNA duplex a 10 nucleotidi e significativamente altera la capacità dell'enzima di recidere la fatale catena nucleotidica. Presteady-stato cinetici analisi indicano che Q509L non influisce tassi iniziali dell'attività RNasi H polimerasi-diretto ma solo indipendente dalla polimerasi spaccature che si verificano dopo un evento di dissociazione T/P. Inoltre, concorso associazione dosaggi suggeriscono che Q509L diminuisce l'affinità dell'enzima per associare T/P con lunghezze duplex inferiore a 18 nucleotidi in modo indipendente dalla polimerasi RNasi H scissione, mentre non influisce su affinità dell'enzima per associare la stessa T/P in modo competente di AZT-MP escissione. Presi insieme, questo studio fornisce la prime meccanicistiche intuizioni come una mutazione nel dominio RNasi H di RT aumenta la resistenza di AZT e mette in evidenza come la RNasi H domini di RT e della polimerasi funzionano in concerto a conferire resistenza ai farmaci.

Caricamento Granuli Litici Delle Cellule T CD8 + è Necessaria Per L'eliminazione Delle Cellule Infettate Da HIV Associato Controllo Immunitario

Immunity. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 19062316

Cellule T CD8 + specifici per il virus probabilmente mediano controllo sulla replicazione di HIV in rari individui, chiamati nonprogressors di lunga durata (LTNPs) o controller d'elite. Nonostante la vasta indagine, i meccanismi responsabili di questo controllo rimangono non completamente capiti. Abbiamo osservato che le cellule T CD8 + specifici per l'HIV di LTNPs persistenti a frequenze più elevate rispetto a quelle di progressori trattate con altrettanto bassa quantità di HIV. Misurata su una base per cella, cellule T CD8 + specifici per l'HIV di LTNPs eliminato efficientemente le cellule T CD4 + infettati da HIV autologhe primarie. Questa funzione necessaria caricamento granuli litici di effettori e consegna di granzyme B a cellule bersaglio. Citotossicità difettosi di effettori progressor potrebbe essere ripristinato dopo trattamento con forbolo estere e calcio ionoforo. Questi risultati stabiliscono un meccanismo che separare chiaramente con controllo immunologico di HIV e funzione effector. Essi dimostrano anche che litico granulo contenuto di celle di memoria sono un determinante critico di citotossicità che deve essere indotta per la capacità di uccidere massimo per cella.

Grandi Progressi Nella Comprensione Resistenza Di HIV Ai Farmaci Antiretrovirali: Relazione Sul Seminario XVII International HIV Farmaco Resistenza

Antiviral Therapy. 2008  |  Pubmed ID: 19195337

Il Workshop 2008 internazionale HIV farmaco resistenza esplorare sei argomenti sulla resistenza virale: nuovi farmaci antiretrovirali; implicazioni cliniche; Epidemiologia; nuove tecnologie e interpretazioni; Patogenesi dell'HIV, fitness e resistenza; e meccanismi di resistenza. L'ultimo di questi argomenti ha fornito un forum per il nuovo lavoro sulla resistenza del virus dell'epatite B e virus C, che inoltre sono stati esplorati in due sessioni poster. Molto lavoro incentrato sulla resistenza per le due classi più recenti antiretrovirale (integrasi inibitori e antagonisti del CCR5), una nuova serie di voce inibitore candidati e una nuova classe rappresentata da bevirimat di inibitore della maturazione. Altra ricerca esplorato due romanzo della trascrittasi inversa non nucleosidici inibitori, etravirina e IDX899. Lavoro epidemiologico analizzati i tassi di trasmessi virus resistenti, multiclass resistenza in pazienti antiretrovirale-con esperienza e un rischio maggiore resistenza in droghe iniettive indipendentemente dall'adesione. Nuove ricerche su tecnologie di resistenza coinvolto un dosaggio maggiore per la determinazione di coreceptor HIV-1 e migliorati gli strumenti basati su gene per predire coreceptor uso. Nell'arena di patogenesi, un piccolo studio di intensificazione far luce sulla probabile fonte di viremia residua nei pazienti in terapia antiretrovirale successo. Un ampio studio in Mozambico correlato la tempistica dell'infezione infantile con la selezione, la trasmissione e la persistenza di mutazioni di resistenza nevirapina. Meccanicistica ricerca esplorato resistenza al raltegravir inibitore integrasi, mediata da K65R resistenza a tenofovir e il ruolo delle mutazioni di dominio connessione nella resistenza alla zidovudina.

Resistenza Al Farmaco Antiretrovirale Test Nell'infezione Da HIV-1 Adulto: 2008 Raccomandazioni Di Un Pannello International AIDS Society-USA

Topics in HIV Medicine : a Publication of the International AIDS Society, USA. Aug-Sep, 2008  |  Pubmed ID: 19856548

Resistenza ai farmaci antiretrovirali rimane un importante limitazione successo virus dell'immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) terapia. Test di resistenza può migliorare i risultati del trattamento per gli individui infetti. La disponibilità di nuovi farmaci da varie classi, standardizzazione dei dosaggi di resistenza e lo sviluppo di test di tropismo virale richiedono nuove linee guida per i test di resistenza. L'International AIDS Society-USA ha convocato un gruppo di medici e scienziati con esperienza in HIV-1 resistenti ai farmaci, gestione del farmaco, e cura del paziente di rivedere recentemente pubblicato dati e presentazioni a conferenze scientifiche e fornire raccomandazioni aggiornate. Ogni qualvolta possibile, test di resistenza è consigliabile al momento della diagnosi di infezione di HIV come parte della valutazione del paziente globale iniziale, così come in tutti i casi di guasto virologica. Tropismo test è raccomandato ogni volta che è contemplato l'uso di antagonisti dei recettori 5 di chemokine. Come il rotolo dalla terapia antiretrovirale continua nei paesi in via di sviluppo, la resistenza ai farmaci monitoraggio per entrambi sottotipo B e non-sottotipo B ceppi di HIV diventeranno sempre più importante.

Strategie Di Semplificazione Per Ridurre L'esposizione Del Farmaco Antiretrovirale: Progressi E Prospettive

Antiviral Therapy. 2009  |  Pubmed ID: 19320232

Attuali linee guida degli Stati Uniti per la terapia iniziale dell'infezione da HIV tipo 1 (HIV-1) si consiglia il trattamento quotidiano, tutta la vita con una combinazione di tre farmaci antiretrovirali che consiste di due nucleoside analogue reverse transcriptase inibitori e un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidici o un inibitore della proteasi. Sebbene questo approccio ha avuto successo nel ridurre la morbilità e la mortalità da infezione da HIV-1, preoccupazioni rimangono sugli eventi avversi da farmaco cronica esposizione, l'obbligo per tutti i giorni una aderenza farmaco, il rischio di resistenza ai farmaci HIV-1 e i costi di trattamento ad alta. La disponibilità di farmaci antiretrovirali che sono coformulated e dosato una volta al giorno hanno ridotto il peso pillola e hanno orari dosaggio semplificati, ma non hanno abbassato l'esposizione droga o costo. Questi limiti hanno stimolato la ricerca nelle strategie di droga-sparing compreso terapia intermittente e regimi di manutenzione semplificata. Studi clinici randomizzati hanno mostrato una maggiore mortalità con terapia intermittente confrontata con la terapia continua che conduce al rifiuto di questa strategia. Studi pilota di terapia di manutenzione semplificata con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir da soli hanno dimostrato più promessa, anche se rimangono dubbi. Questo articolo cliente progressi nella semplificazione della terapia antiretrovirale, recenti risultati di trial clinici e prospettive per il futuro.

Attività Virus Immunodeficienza Antiumano, Resistenza Incrociata, Citotossicità E Farmacologia Intracellulare Del 3'-gruppi - 2', 3'-dideoxypurine Nucleosidi

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19596885

Sebbene gli inibitori di trascrittasi inversa (RT) approvato nucleosidici (NRTI) sono parte integrante componenti della terapia per il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) infezione, possono avere limitazioni significative, tra cui la selezione di tossicità cellulare e NRTI-resistant HIV-1. Di conseguenza, c'è un bisogno critico per sviluppare nuovi NRTI che hanno attività eccellente e profili di sicurezza e mostrano poca o nessuna resistenza incrociata con farmaci esistenti. In questo studio, ci segnala che il 3'--gruppi 2', 3'--dideoxypurine nucleosidi (ADPNs) 3'-gruppi - 2', 3'--dideoxyadenosine (3'--gruppi ddA) e 3' gruppi 2', 3'-dideoxyguanosine (3'--gruppi ddG) esercitare una potente attività antivirale in linfociti umani primari e linee HeLa e cellule T (concentrazione inibente il 50% [IC50s] gamma da 0,19 a 2,1 microM per 3'--gruppi ddG da 0,36 a 10 microM per 3'--gruppi ddA) e che loro forme trifosfato sono incorporate nel modo più efficiente i substrati naturali di dGTP o di dATP da HIV-1 RT. importante, 3'--gruppi ddA sia 3'--gruppi ddG mantenere attività contro i virus contenente K65R, L74V o M184V (CL50 cambiamento di < 2.0-fold) e contro quelli che contengono tre o più mutazioni analogico timidina (CL50 cambiamento di < 3.5-fold). Inoltre, 3'--gruppi ddG non mostrano citotossicità in linfociti primari o epiteliali o linee di T-cellule e non diminuisce il contenuto di DNA mitocondriale delle cellule HepG2. Inoltre, 3'--gruppi ddG è efficientemente fosforilato a 3'--gruppi ddGTP in linfociti umani, con un'emivita intracellulare di trifosfato di nucleosidi h 9. I dati attuali suggeriscono che ulteriori studi preclinici sono garantiti per valutare il potenziale di ADPNs per il trattamento dell'infezione da HIV-1.

Semplificazione Del Regime Di Atazanavir-ritonavir Da Solo Come Terapia Antiretrovirale Manutenzione: Esiti Di Cliniche E Virologica 48-settimana Finale

The Journal of Infectious Diseases. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19191590

Terapia di manutenzione semplificata con potenziato da ritonavir atazanavir (ATV/RTV) da solo è attraente a causa di inibitore di nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)-sparing benefici, onere pillola basso, una volta che-giornalmente dosaggio e sicurezza.

Dose Singola Nevirapina Per Prevenire La Trasmissione Madre-figlio Dell'HIV Di Tipo 1: Bilanciare I Vantaggi E I Rischi

Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19133800

Esiti Metabolici in Uno Studio Randomizzato Del Nucleoside, Nonnucleoside E La Proteasi Inibitore-sparing Regimi Per Il Trattamento Iniziale Dell'HIV

AIDS (London, England). Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19417580

Gli effetti metabolici della terapia iniziale per l'infezione da HIV-1 sono importanti fattori determinanti della scelta del regime.

Dinamiche Di Sottopopolazione RT-SHIV Nei Macachi Infettati Durante La Terapia Anti-HIV

Retrovirology. 2009  |  Pubmed ID: 19889213

Per studiare la dinamica delle varianti di HIV-1 RT wild-type e farmaco-resistente, abbiamo sviluppato una metodologia che segue i destini di genomi individuali nel tempo all'interno della quasispecie virale. Sequenze di genoma singolo sono stati ottenuti da 3 macachi pigtail infettati da un virus dell'immunodeficienza delle scimmie ricombinante contenente il RT codifica regione da HIV-1 (RT-SHIV) e trattati con efavirenz short-course in monoterapia post-infection 13 settimane seguita da quotidiana inizio di terapia (ART) antiretrovirale di combinazione a settimana 17. Strumenti bioinformatici furono costruiti ai genomi individuali traccia dall'inizio dell'infezione fino alla fine del trattamento.

Progressi Nella Ricerca Di Base E Clinica Sulla Resistenza Di HIV: Relazione Sul Seminario XVIII International HIV Farmaco Resistenza

Antiviral Therapy. 2009  |  Pubmed ID: 19918107

Per quasi due decenni, il Workshop internazionale HIV farmaco resistenza è diventata il principale forum per una nuova ricerca sulla resistenza virale agli agenti sviluppato per trattare l'infezione da HIV. Il lavoro di laboratorio presentato XVIII su HIV tipo 1 (HIV-1) persistenza, serbatoi e strategie di eliminazione; resistenza agli inibitori di entrata HIV-1 (compreso un confronto di genotipizzazione versus fenotipi a determinare l'HIV-1 coreceptor uso prima del trattamento con antagonisti del CCR5); resistenza dominio della polimerasi di inibitori della trascrittasi inversa (compresi virus dell'epatite B e l'HIV-1 resistenza alla lamivudina e la comparsa della mutazione K65R in sottotipi di HIV-1 B e C); connessione e RNasi H dominio resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa (compreso l'effetto di mutazioni in quei domini sulla risposta a efavirenz ed etravirina); resistenza al virus dell'epatite C e gli inibitori della proteasi HIV-1; resistenza al raltegravir di inibitore dell'integrasi; epidemiologia di resistenza globale (compresi i modelli per predire la risposta ai farmaci antiretrovirali di seconda linea nelle regolazioni risorsa-poveri); e il ruolo della minoranza resistente varianti (compreso l'effetto di tali varianti sulla prevenzione della trasmissione madre-figlio dell'HIV-1). Questa relazione riassume dati dalle presentazioni orali astratte al workshop.

Ottimizzazione Di PCR Allele-specific Utilizzando Sequenze Di Consenso Paziente-specifici Dell'HIV Per Disegno Dell'iniettore

Journal of Virological Methods. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19948190

PCR allele-specifico basata su sequenze consenso sottotipo è una potente tecnica per la rilevazione di mutanti resistenti alla droga di bassa frequenza in pazienti infettati HIV-1. Tuttavia, questo approccio può essere limitato dalla variabilità genetica nella regione complementare per gli iniettori, che conduce alla variabilità nella rilevazione di allele. Gli obiettivi di questo studio erano per quantificare questo effetto e quindi di migliorare le prestazioni.

Sintesi E Valutazione Di 3'-gruppi - 2', 3'-dideoxypurine Nucleosidi Inibitori Del Virus Dell'immunodeficienza Umana

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19948402

Basato sul profilo di resistenza farmaco promettente e potente attività anti-HIV di beta-d-3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine, una serie di nucleosidi purinici modificato sono stati sintetizzati da una reazione chimica transglycosylation e valutati per la loro attività antivirale, citotossicità e metabolismo intracellulare. Tra i composti sintetizzati, molti mostrano attività potente e selettivo anti-HIV nei linfociti primari.

Varianti Inibitore-resistenti Di Bassa Frequenza Nonnucleoside Trascrittasi Inversa Contribuiscono Al Fallimento Dei Regimi Contenenti Efavirenz in Pazienti Trattamento Sperimentato

The Journal of Infectious Diseases. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20102272

Il contributo di bassa frequenza farmaco-resistenti al virus dell'immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) varianti al fallimento di antiretroviral therapy non è ben definita in pazienti con esperienza di trattamento. Abbiamo cercato di rilevare inibitore di nonnucleoside minori della trascrittasi inversa (NNRTI)-varianti resistenti all'avvio del multidrug terapia contenenti efavirenz in pazienti sia NNRTI naive e NNRTI-con esperienza e per determinare la loro associazione con risposta virologica sostenuta.

Uno Studio Pilota Per Determinare L'impatto Sulla Dislipidemia Di Aggiunta Del Tenofovir Per Stabile La Terapia Antiretrovirale Sfondo: ACTG 5206

AIDS (London, England). Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20495438

Numerosi studi hanno riportato miglioramento nei lipidi dopo terapia antiretrovirale passa a tenofovir disoproxil Fumarato (TDF)-contenente i regimi. Abbiamo valutato gli effetti ipolipemizzanti di TDF aggiungendolo a un regime di terapia antiretrovirale stabile in questo studio double-blind, placebo-controllato crossover. Abbiamo dimostrato che colesterolo lipoproteine nonhigh-density, cholestrol di lipoproteine a bassa densità e totale cholestrol migliorato significativamente sopra TDF vs trattamento placebo in individui HIV-infettati con dislipidemia. Aggiunta di TDF a stabile, regimi di terapia antiretrovirale virologicamente soppressiva migliorato i parametri lipidici, sostenendo un effetto ipolipemizzanti di TDF.

Vari Modelli Di Farmacoresistenza Di HIV-1 Sulla Mancanza Di Terapia Antiretrovirale Di Prima Linea in Sud Africa

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19801944

Il programma di roll-out di terapia antiretrovirale nazionale sudafricana sta entrando il sesto anno, con oltre 570.000 adulti accesso a trattamento. Farmacoresistenza di HIV-1 è una potenziale conseguenza della terapia. Questo studio ha determinato il pattern di mutazioni di resistenza farmaco HIV-1 dopo il fallimento dei regimi di trattamento di prima linea in Sud Africa.

Un Trial Randomizzato, Controllato Con Placebo Di Abacavir Intensificazione in HIV-1-infected Adulti Con Soppressione Virologica Sostenuta Su Un Regime Contenente Inibitore Della Proteasi

HIV Clinical Trials. Nov-Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21239359

Massimizzare la durata della soppressione virale è un obiettivo chiave della terapia antiretrovirale. L'obiettivo di 372A AIDS Clinical Trials Group studio era di determinare se la strategia di intensificazione di aggiunta di abacavir a un regime efficace dual-indinavir nucleoside ritarderebbe il tempo al fallimento virologica.

Analisi Di Resistenza Clonale Di Tipo HIV-1 Dopo Il Fallimento Della Terapia Con Didanosina, Lamivudina E Tenofovir

Antiviral Therapy. 2010  |  Pubmed ID: 20516563

Il rapido fallimento della terapia iniziale con combinazioni di inibitori della trascrittasi inversa nucleosidi/nucleotidi (NRTI) che escludono la zidovudina non è stato pienamente spiegato da analisi popolazione virus standard di resistenza al farmaco HIV tipo 1 (HIV-1). Abbiamo quindi studiato l'HIV-1 genotipo e fenotipo a livello di singolo genoma in campioni di pazienti su un regime di mancanza di tenofovir (TNV), didanosina (ddI) e lamivudina (3TC).

Pianificazione Per Le Profilassi Prevenire La Trasmissione Dell'HIV: Sfide E Opportunità

Journal of the International AIDS Society. 2010  |  Pubmed ID: 20624303

Attualmente ci sono molte prove in corso o previsti, valutando l'efficacia della profilassi le (PrEP) come un approccio preventivo per ridurre la trasmissione dell'HIV. PrEP può rivelarsi inefficace, dimostrare efficacia parziale, o mostrare ad alta efficacia e hanno il potenziale per ridurre l'infezione da HIV in modo significativo. Tuttavia, oltre ai risultati di prova, è importante che i problemi relativi alla consegna, implementazione e ulteriori ricerche vengono anche discussi. Come una parte della discussione in corso, nel giugno 2009, il disegno di legge & Melinda Gates Foundation sponsorizzato una pianificazione per la conferenza di preparazione con le parti interessate a rivedere i risultati di prova previsti, delineare approcci educativi responsabili e sviluppare strategie potenziali di consegna e implementazione. La conferenza rafforzato la necessità di un dialogo costante e duraturo identificare dove implementazione PrEP può adattarsi meglio all'interno di un pacchetto integrato di prevenzione dell'HIV. Questo documento identifica i punti azione chiave che è emerso dalla pianificazione per PrEP riunioni.

L'effetto Di Intensificazione Di Raltegravir Sul Basso Livello Viremia Residua Nei Pazienti HIV-positivi in Terapia Antiretrovirale: Uno Studio Randomizzato Controllato

PLoS Medicine. 2010  |  Pubmed ID: 20711481

La maggior parte dei pazienti di HIV-1-infected sulla terapia antiretrovirale efficace (ART) con livelli plasmatici di HIV-1 RNA di sotto dei limiti di rilevazione di analisi commerciale hanno viremia residua misurabile con metodi più sensibili. Abbiamo valutato se l'aggiunta di raltegravir abbassato il livello di viremia residua in tali pazienti.

HIV-1 Continua a Replicare E Si Evolvono in Pazienti Con Controllo Naturale Dell'infezione Da HIV

Journal of Virology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20926564

Chiarire i meccanismi che portano al controllo naturale dell'infezione da HIV-1 è di grande importanza per la progettazione di vaccini e per comprendere la patogenesi virale. Rari individui HIV-1-infected, chiamati controller di HIV-1, hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA di sotto del limite di rilevazione di dosaggi standard clinici (< 50 a 75 copie/ml) senza terapia antiretrovirale. Sebbene diversi studi recenti hanno documentato persistente viremia bassa qualità in HIV-1 controller a un livello non significativamente diverso da quello in individui HIV-1-infected sottoposti ad un trattamento con terapia antiretrovirale di combinazione (cART), non è chiaro se il virus al plasma sono in fase di pieni cicli di replicazione in vivo o se l'infezione di nuove cellule è completamente bloccato da meccanismi immuni ospite. Abbiamo studiato una coorte di 21 controller di HIV-1 con un livello mediano di viremia inferiore a 1 ml/copia, seguiti per una mediana di 11 anni. Meno della metà della coorte trasportato tipi conosciuti di HLA protettivi (B * 57/27). Isolando l'HIV-1 RNA da grandi volumi di plasma, noi amplificate sequenze di genoma single di sia pro-rt ed env longitudinalmente. Questo studio è il primo documento che pro-rt di HIV-1 ed env si evolvono in questo gruppo di pazienti, anche se a prezzi leggermente inferiori in HIV-1 noncontrollers, a HLA-B * 57/27-positivo, come pure di HLA-B * 57/27-negativi, individui. Diversità virale e adattivi eventi associati alla fuga immune sono stati trovati per essere limitato in HIV-1 controller, suggerendo che la replica si verifica a fronte di meno nel complesso immunitario selezione.

Terapie Antiretrovirali Nelle Donne Dopo Una Dose Singola Di Nevirapina Esposizione

The New England Journal of Medicine. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20942666

Periparto somministrazione di dose singola di nevirapina riduce la trasmissione madre-figlio del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1), ma seleziona per virus nevirapine-resistente.

Diversità Genetica Di Simian Immunodeficiency Virus Codifica HIV-1 Reverse Transcriptase Persiste Nei Macachi Nonostante La Terapia Antiretrovirale

Journal of Virology. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21084490

L'impatto della terapia antiretrovirale (ART) sulla genetica del virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) popolazioni è stata caratterizzata in modo incompleto. Abbiamo analizzato la variazione genetica di SIV prima, durante e dopo l'arte in un modello di macaco. Sei macachi pigtail sono stati infettati con un virus chimerico SIV/HIV, RT-SHIV(mne), in cui SIV trascrittasi inversa (RT) è stata sostituita da RT di HIV-1. Tre animali ha ricevuto un breve corso di monoterapia efavirenz (EFV) prima combinazione che Art è stato avviato. Tutti i macachi ricevuto 20 settimane di EFV, emtricitabina e tenofovir. Popolazioni di plasma virus sono state analizzate dal sequenziamento del genoma single. La diversità della popolazione è stata misurata dalla differenza media pairwise, e cambiamenti nella genetica virale sono stati valutati da filogenetica e analisi panmixia. Dopo 20 settimane di arte, diversità virale non era diverso da pretherapy diversità virale nonostante più di 10,000-fold declina in viremia, indicando che, all'interno di questa gamma, non esiste alcuna relazione tra diversità e viremia al plasma. In due animali con soppressione del SIV RNA coerente a < 15 copie/ml durante arte, esistevano prove di evoluzione virale. In contrasto, nei quattro macachi con viremias &gt; 15 copie/ml durante la terapia, non c'era divergenza tra pre- e le popolazioni di virus durante-ART. Mutazioni di resistenza di droga emersero in due di questi quattro animali, con conseguente insufficienza virologica sostenuta nell'animale con il più alto livello di viremia pretherapy. Presi insieme, questi risultati indicano che diversità virale non diminuisce con l'arte soppressiva, che replica in corso si verifica con viremias &gt; 15 copie/ml, e che in questo modello il macaco di arte farmacoresistenza probabile che emerge a seguito di soppressione incompleta e droga preesistente mutazioni di resistenza.

Short-course Combivir Dopo Dose Singola Di Nevirapina Riduce Ma Non Elimina L'emergere Di Nevirapina Resistenza Nelle Donne

Antiviral Therapy. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22293443

SFONDO: Nel trattamento opzioni conservazione studio (TOPS) prova, 4 o 7 giorni di Combivir (CBV; zidovudina/lamivudina) con NVP singola dose materna (sdNVP) ridotto significativamente la comparsa di resistenza NVP come determinato dalla genotipizzazione popolazione virus. Per rilevare la resistenza NVP con maggiore sensibilità, abbiamo analizzato campioni di cime di allele-specific Real-Time PCR (ASP). Metodi: In un sottoinsieme casuale delle donne da ogni braccio della sperimentazione, i campioni di plasma da prima e 6 settimane dopo sdNVP sono state analizzate utilizzando ASP presso codoni 103, 181, 184 e 190. RISULTATI: Sono stati analizzati campioni da 27 donne nel braccio sdNVP e 24 il CBV 4-giorno (sdNVP/CBV4) e di armi 7-giorno (sdNVP/CBV7). ASP rilevato varianti NVP-resistente in campioni di settimana 6 dal 70% di donne nel braccio sdNVP, 29% nel braccio sdNVP/CBV4 e 33% nel braccio sdNVP/CBV7 (P < 0,01 per sdNVP/CBV4 o sdNVP/CBV7 contro sdNVP; P = 1.0 per sdNVP/CBV4 versus sdNVP/CBV7). Resistenza a lamivudina è stato rilevato da ASP in solo 1 di 51 donne che hanno ricevuto CBV. CONCLUSIONI: Short-course CBV significativamente ridotto ma non eliminare la comparsa di resistenza NVP dopo sdNVP. NVP-resistenti varianti sono state rilevate in circa un terzo delle donne nonostante il trattamento CBV, ma la durata della persistenza e impatto clinico di queste varianti in risposta alla terapia antiretrovirale è incerte.

Fallimento Della Terapia Iniziale Con Due Nucleosidi Ed Efavirenz Non è Associato Con Precoce Comparsa Di Mutazioni Del C-terminale Della Trascrittasi Inversa Di HIV-1

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21350368

È incerto quanto spesso mutazioni nella connessione o domini di RNAsi H di HIV-1 reverse transcriptase (RT) emergono con fallimento della terapia antiretrovirale di prima linea. Full-length sequenze RT nel plasma ottenuto pretherapy e virologica fallimento sono stati confrontati in 53 pazienti su prima linea contenenti efavirenz regimi da studio AIDS Clinical Trials Group A5142. HIV-1 è stato soprattutto il sottotipo B (48 di 53). Mutazioni nella polimerasi ma non in connessione o RNasi H domini di RT è aumentato in frequenza tra pretherapy e fallimento (K103N, P = 0,001; M184I/V, P = 0.016). Selezione di mutazioni in domini C-terminale di RT non è comune con l'inizio del fallimento dei regimi contenenti efavirenz.

Resistenza Di Virus HIV E Dell'epatite a Antivirali: Revisione Dei Dati Dal XIX International HIV Ed Epatite Virus Farmaco Resistenza Workshop E Strategie Terapeutiche

Antiviral Therapy. 2011  |  Pubmed ID: 21447877

Il XIX International HIV e Virus dell'epatite farmaco resistenza Workshop offerti gli scienziati, ricercatori clinici, i medici e gli altri un'opportunità per presentare i risultati di studio selezionati in un processo di peer-review rigorosa e a discutere tali dati in un forum aperto. Nel 2010, gli organizzatori del Workshop ha ampliato il programma per includere l'epatite B e C virus, ragionamento che lavoratori in tutti i tre campi potrebbero trarre beneficio dall'esperienza condivisa, positivo e negativo. Far scorrere le sessioni al Workshop 2010 focalizzato sulla resistenza virus epatite a antivirali correnti e sperimentali; epidemiologia della resistenza di HIV; Patogenesi dell'HIV, fitness e resistenza; resistenza ai farmaci antiretrovirali di nuova; marcatori di risposta agli inibitori di entrata del HIV; Persistenza di HIV, serbatoi e strategie di eliminazione; applicazione di nuove tecniche di sequenziamento virale; e meccanismi di resistenza ai farmaci HIV. Questo articolo riassume tutte le presentazioni al Workshop.

Proteasi Inibitore Della Resistenza è Raro in Pazienti HIV-1 Subtype C Affetti Da Sulla Seconda Linea Fallendo Contenente Lopinavir/r Terapia Antiretrovirale in Sud Africa

AIDS Research and Treatment. 2011  |  Pubmed ID: 21490784

Esistono dati limitati su modelli di resistenza dell'HIV-1 droga in Sud Africa seguito fallimento regime contenente inibitore della proteasi di seconda linea. Questo studio ha esaminato i pattern di resistenza di droga emergenti in 75 adulti HIV-1 infettate vivendo virologica fallimento su un regime di seconda linea contenente 2 NRTI e lopinavir/ritonavir. Sei il novanta per cento dei pazienti (n = 72) sono stati infettati con HIV-1 subtype C, due pazienti sono stati infettati con HIV-1 subtype D e uno con l'HIV-1 subtype A1. Trenta nove per cento (n = 29) dei pazienti non avevano mutazioni di resistenza in proteasi o trascrittasi inversa, suggerendo quel farmaco non-aderenza era un fattore importante che contribuisce al fallimento. Mutazioni di resistenza maggiore lopinavir erano poco frequenti (5 75; 7%), che indica che la resistenza ai farmaci non è il principale ostacolo alla futura soppressione virale.

Fattori Che Influenzano La Comparsa E La Diffusione Dell'HIV Farmaco Resistenza Derivanti Dall'implementazione Di Antiretrovirali Le Profilassi (PrEP)

PloS One. 2011  |  Pubmed ID: 21525976

Il potenziale per la comparsa e la diffusione della resistenza ai farmaci HIV da rollout di antiretrovirali (ARV) le profilassi (PrEP) è un problema di salute pubblica importante. Abbiamo studiato determinanti della prevalenza dell'HIV farmaco resistenza dopo l'implementazione di PrEP attraverso la modellazione matematica.

Gli Inibitori Dell'istone Deacetylases: Correlazione Tra Isoforma Specificità E La Riattivazione Del Virus HIV Di Tipo 1 (HIV-1) Da Cellule Infette Latente

The Journal of Biological Chemistry. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21531716

Deacetilazione delle proteine dell'istone presso l'HIV di tipo 1 (HIV-1) long terminal repeat (LTR) di deactylases dell'istone (HDACs) può promuovere la latenza transcriptional repressione e virus. Come tale, inibitori di HDAC (notizie) potrebbero essere utilizzati per esaurire i serbatoi di infezione persistente, quiescente del proviral HIV-1. Tuttavia, lo sviluppo di notizie a spurgo latente HIV-1 richiede la conoscenza delle isoforme di HDAC contribuendo alla latenza virale e lo sviluppo di inibitori specifici di queste isoforme. In questo studio, identifichiamo le HDACs responsabile della latenza di HIV-1 nelle cellule Jurkat J89GFP utilizzando un approccio chimico che correla la specificità isoforma notizie con la loro capacità di riattivare latente espressione di HIV-1. Dimostriamo che potente inibizione o atterramento di HDAC1, un'isoforma HDAC riferito a unità HIV-1 in latenza, non era sufficiente a de-repress il virale LTR. Invece, abbiamo trovato che l'inibizione della HDAC3 era necessario attivare latente HIV-1. Coerente con questa constatazione, abbiamo identificato HDAC3 presso la LTR di HIV-1 di immunoprecipitazione della cromatina. Interessante, ci mostra che l'acido valproico è un inibitore debole di HDAC3 (IC(50) = 5,5 mm) rispetto al HDAC1 (IC(50) = 170 μm). Perché la concentrazione terapeutica totale di acido valproico varia da 275 a 700 μm in adulti, questi dati possono spiegare perché questo inibitore non ha alcun effetto sul decadimento dei serbatoi di HIV latente nei pazienti. Presi insieme, il nostro studio suggerisce un ruolo importante per HDAC3 in latenza di HIV-1 e, soprattutto, descrive un approccio chimico che può facilmente essere utilizzato per identificare le isoforme HDAC che contribuiscono alla latenza di HIV-1 in altri tipi di cellule.

Ruolo Delle Varianti HIV-1 Bassa Frequenza Di Fallimento Della Terapia Antivirale Nevirapina Contenenti in Donne Precedentemente Esposti Alla Dose Singola Nevirapina

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2011  |  Pubmed ID: 21576473

Nello studio di antiretrovirale iniziale OCTANE/A5208 terapia (ART) in donne esposti alla dose singola di nevirapina (sdNVP) ≥ 6 mo prima, l'endpoint primario (fallimento virologico o morte) era significativamente più frequente nel contenenti NVP trattamento braccio rispetto al braccio di trattamento contenente lopinavir/ritonavir. Rilevamento della resistenza NVP in virus plasma presso Studio entrata dal genotipo popolazione standard era fortemente associata con l'endpoint primario nel braccio NVP, ma due terzi dei punti finali si è verificato nelle donne senza resistenza NVP. Abbiamo ipotizzato che mutanti NVP-resistente low-frequency, persi dal genotipo di popolazione, ha spiegato in eccesso fallimento nel braccio di trattamento NVP. I campioni di plasma da 232 partecipanti sono stati analizzati mediante PCR allele-specific presso Studio voce quantificare mutanti NVP-resistente fino a 0.1% per 103N e 190A e allo 0,3% per C. 181 201 Donne senza resistenza NVP dal genotipo di popolazione, 70 (35%) avevano mutanti resistenti NVP rilevati mediante PCR allele-specific. Tra queste 70 donne, endpoint primario avvenuta nel 12 (32%) delle 38 donne nel braccio NVP vs 3 (9%) di 32 nel braccio contenente lopinavir/ritonavir (rapporto di rischio = 3,84). L'occorrenza di un endpoint primario nel braccio NVP era significativamente associata con la presenza di mutazioni K103N o Y181C NVP-resistente alle frequenze &gt; 1%. Il rischio per un endpoint di studio associato a livelli mutanti NVP-resistente non ha fatto diminuire con il tempo. Pertanto, tra le donne con precedente esposizione a sdNVP, mutanti resistenti NVP bassa frequenza sono stati associati con aumentato rischio di fallimento della NVP-contenente ART. Vengono discusse le implicazioni per la scelta iniziale d'arte per le donne esposte al sdNVP.

Il Componente Di Base Di 3'-gruppi - 2', 3'-dideoxynucleosides Influenze Mutazioni Di Resistenza Selezionate Nella Trascrittasi Inversa Di HIV-1

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21646480

Abbiamo recentemente riportato che l'HIV-1 resistente a 3 '-gruppi - 3' - timidina (AZT) non è cross-resistente a 3'--gruppi 2', 3'-dideoxypurines. Questa scoperta ha suggerito che la base del nucleoside è un determinante di HIV-1 resistenza agli analoghi nucleosidici. Per esplorare ulteriormente questa ipotesi, abbiamo condotto esperimenti di selezione in vitro di passaggio seriale di HIV-1(LAI) in MT-2 celle in aumento concentrazioni di 3'--gruppi 2', 3'2 ', 3'--dideoxyguanosine (3'--gruppi ddG), 3 '-gruppi - 2', 3' - dideoxycytidine (3'--gruppi ddC) o 3'-gruppi-dideoxyadenosine (3'--gruppi ddA). 3'--Gruppi ddG selezionato per il virus che è stato 5.3-fold resistente a 3'--gruppi ddG rispetto al wild-type HIV-1(LAI) attraversate in assenza di droga. Il sequenziamento del gene intero trascrittasi inversa (RT) popolazione identificato mutazioni L74V, F77L e L214F nel dominio della polimerasi e mutazioni K476N e V518I nel dominio di RNAsi H. Tuttavia, quando introdotto in HIV-1 da mutagenesi luogo-diretta, queste 5 mutazioni conferito solo ∼2.0-piegare la resistenza. Analisi di sequenziamento del genoma single del virus selezionato ha rivelato una popolazione complessa di mutanti che tutti i contenuti L74V e L214F legata ad altre mutazioni, incluse quelle non identificati durante la sequenziazione di popolazione. Cloni di HIV-1 ricombinanti contenente RT derivato da singole sequenze esposte 3.2 e 4.0 volte 3'--gruppi ddG resistenza. In contrasto con 3'--gruppi ddG, 3'--gruppi ddC selezionato per la mutazione V75I in HIV-1 RT che conferisce resistenza 5.9-fold alla, rispetto al virus wild-type. È interessante notare che, siamo stati in grado di selezionare l'HIV-1 che era resistente a 3'--gruppi ddA, anche a concentrazioni di 3'--gruppi ddA che ha reso alti livelli intracellulari di 3'--gruppi ddA-5'-trifosfato. Presi insieme, questi risultati mostrano che la base del nucleoside è un determinante importante dei meccanismi di resistenza dell'HIV-1 che può essere sfruttato nella progettazione di inibitori nucleosidici romanzo RT.

Maggior Parte Delle Cellule T CD4 + Da Sangue Periferico Di Individui HIV-1-infected Contengono Soltanto Una Molecola Di DNA Di HIV

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21690402

Il numero di provirus di HIV-1 all'interno di singole cellule infette in pazienti affetti da HIV-1, né loro parentela genetica all'interno di singole cellule infette e tra cellule e plasma virus è ben definito. Per risolvere questi problemi, abbiamo sviluppato una tecnica per quantificare e geneticamente caratterizzano l'HIV-1 DNA da singole cellule infette in vivo. L'analisi delle cellule T CD4(+) sangue periferico da nove pazienti ha rivelato che la maggior parte delle cellule infette contenga solo una copia di DNA di HIV-1, che implica un potenziale limitato per ricombinazione nei virus prodotto da queste cellule. La somiglianza genetica tra popolazioni di HIV in cellule T CD4(+) e plasma implica lo scambio continuo tra questi compartimenti precoce e tardi dopo l'infezione.

Sintesi, Attività Antivirale, Citotossicità E Cellulare Farmacologia Di L-3 '-gruppi - 2', 3'-dideoxypurine Nucleosidi

European Journal of Medicinal Chemistry. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21700368

Reazioni transglycosylation ottimizzato assistita da microonde sono stati utilizzati per preparare undici modificato l-3 '-gruppi - 2', 3'-dideoxypurine nucleosidi. Questi analoghi nucleosidici l sono stati valutati contro il virus dell'HIV e dell'epatite B. L-3 '-gruppi - 2', 3'-dideoxypurines nucleosidi sono stati metabolizzati a nucleoside 5'-trifosfati in linfociti umani primari, ma esposte attività debole o non antivirali contro HIV-1. I nucleosidi sono stati inattivi contro HBV in cellule HepG2. Pre-Steady stato cinetico esperimenti hanno dimostrato che la l-3 '-gruppi - 2', 3'-trifosfati di dideoxypurine potrebbero essere incorporati da purificato della trascrittasi inversa di HIV-1, anche se loro efficienza catalitica (k(pol)/K(d)) di incorporazione era bassa. È interessante notare che, un profarmaco phosphoramidate di l-3 '-gruppi - 2', 3'-dideoxyadenosine esposte attività anti-HIV-1 senza tossicità significativa.

Singolo Il Sequenziamento Del Genoma Di Mutazioni Di Resistenza Gag E Proteasi HIV-1 Fallimento Virologica Durante La OK04 Prova Di Semplificato Versus Terapia Di Manutenzione Standard

Antiviral Therapy. 2011  |  Pubmed ID: 21817194

Potenziato da ritonavir lopinavir (LPV/RTV) da sola è stata valutata come terapia di mantenimento semplificato per l'infezione da HIV-1, ma ci sono preoccupazioni circa il potenziale maggiore per la comparsa di resistenza di proteasi inibitore (PI). Il trial OK04 valutato la terapia di mantenimento con LPV/RTV da solo versus terapia standard (ST) con due NRTI plus LPV/RTV in 205 pazienti, di cui 15 erano rebound virologico dalla settimana 48 (11 contro 4 pazienti, rispettivamente). Abbiamo sviluppato un'analisi di sequenziamento (SGS) singolo genoma di gag di HIV-1 e proteasi per valutare la comparsa di varianti farmaco-resistenti di bassa frequenza durante il rimbalzo virologico.

Decadimento Virale Iniziale Per Valutare La Potenza Relativa Antiretrovirale Inibitore Della Proteasi-sparing, Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-sparing E Regimi Di Inibitore-risparmiatori Della Trascrittasi Inversa Nucleosidici Per La Terapia Di Prima Linea Dell'infezione Da HIV

AIDS (London, England). Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21941167

Per valutare gli effetti del sesso e regime antiretrovirale iniziale sul decadimento di HIV-RNA e virologica esito.

Short-course Raltegravir Intensificazione Non Aumentare 2 Long Terminal Repeat Episomal HIV-1 DNA Nei Pazienti in Terapia Antiretrovirale Efficace

Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22016501

Nessun Effetto Di Intensificazione Di Raltegravir Sui Marcatori Di Replica Virale Nel Sangue Dei Pazienti HIV-1-Infected Che Ricevono La Terapia Antiretrovirale

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Mar, 2012  |  Pubmed ID: 22083073

SFONDO:: La polemica continua per quanto riguarda l'entità della replicazione virale in corso nei pazienti affetti da HIV-1 sulla terapia antiretrovirale efficace (arte). Aggiunta di un ulteriore potente agente, come raltegravir, all'arte efficace nei pazienti con viremia a basso livello residuo può rivelare se c'è la replica dell'HIV-1 in corso. Metodi:: In precedenza abbiamo segnalato l'esito di uno studio randomizzato controllato con placebo di intensificazione di raltegravir in pazienti sull'arte con HIV-1 RNA < 50 copie per millilitro che ha mostrato alcun effetto sulla viremia residua misurata mediante saggio di sola copia. Riportiamo ora gli effetti di intensificazione di raltegravir in quella prova su altre misure di potenziale di replicazione dell'HIV-1 in corso come segue: 2-LTR HIV-1 cerchi, totale del DNA cellulare di HIV-1 e attivazione delle cellule T. RISULTATI: 50 pazienti testati, 12 (24%) aveva cerchi 2-LTR rilevati al basale. I pazienti che sono stati 2-LTR-positivi erano superiore al plasma HIV-1 RNA e livelli di HIV-1 DNA di individui 2-LTR-negativo. Alla settimana 12 del raltegravir intensificazione, non c'era nessun cambiamento dal basale nei circoli 2-LTR, in totale del DNA di HIV-1 o del rapporto di cerchi 2-LTR a totale del DNA di HIV-1. Non c'era anche nessun cambiamento nei marcatori di attivazione delle cellule T. CONCLUSIONI:: In individui HIV-1-infected sull'arte efficace, non troviamo nessuna evidenza di replicazione virale in corso nel sangue che è insopprimibile di raltegravir intensificazione. I risultati implicano che raltegravir intensificazione da solo non sradicare infezione HIV-1.

Nuovi Strumenti Per La Quantificazione Dell'HIV-1 Serbatoi: Plasma RNA Singola Copia Saggi E Oltre

Current HIV/AIDS Reports. Mar, 2012  |  Pubmed ID: 22215419

Quantificazione del plasma HIV-1 RNA di sotto del limite di dosaggi approvati dalla FDA da saggi PCR quantitativa una singola copia (SCA) ha fornito significative intuizioni nella persistenza di HIV-1 nonostante la terapia antiretrovirale potente così come un mezzo per valutare l'impatto delle strategie terapeutiche, come l'intensificazione di trattamento, su viremia residua. In questa recensione, noi discutere intuizioni acquisite dal plasma HIV-1 RNA SCA e sottolineano la necessità di ulteriori analisi caratterizzare meglio i serbatoi cellulari e tessuti di HIV-1. Analisi accurate, riproducibili e sensibili a quantificare l'HIV-1 serbatoi, prima e dopo gli interventi terapeutici, sono strumenti essenziali nella ricerca di una cura dell'infezione da HIV-1.

Mimetismo Substrato: HIV-1 Reverse Transcriptase Riconosce 6-modified-3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine-5'-triphosphates Come Analoghi Di Adenosina

Nucleic Acids Research. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21914723

Β-D-3'-Azido-2',3'-dideoxyguanosine (3'--gruppi ddG) è un potente inibitore della replicazione di HIV-1 con un profilo superiore resistenza alla zidovudina. Recentemente, abbiamo individuato cinque analoghi di ddG romanzo 6-modificato-3'--gruppi che presentano attività anti-HIV-1 simile o superiore rispetto al 3'--gruppi ddG in celle primarie. Per comprendere le relazioni struttura-attività-resistenza, abbiamo sintetizzato le loro forme trifosfato (TP) e valutata la loro capacità di inibire l'HIV-1 reverse transcriptase (RT). Esperimenti di cinetici steady-state e pre-steady-state mostrano che il 6-modificato-3'--gruppi ddGTP analoghi agiscono come adenosina anziché guanosina mimetico in reazioni di sintesi del DNA. L'ordine di potenza dell'analoghi TP contro il selvaggio-tipo RT era: 3'-gruppi - 2,6-diaminopurine &gt; 3'-gruppi - 6-chloropurine; 3'-gruppi - 6-N-allylaminopurine &gt; 2-ammino-6-N, N-dimethylaminopurine; 2-ammino-6-methoxypurine. Studi di modellistica molecolare rivelano uniche legami a idrogeno interazioni tra l'analoghi nucleotide e la timina modello base nel sito attivo della RT. sorprendentemente, la relazione struttura-attività dell'analoghi differiva in dosaggi di HIV-1 RT ATP-mediata escissione delle loro forme monofosfato, suggerendo che potrebbe essere possibile progettare razionalmente una base modificata analogica che è incorporato in modo efficiente da RT, ma serve come substrato per le reazioni di escissione ATP-mediata povero. Nel complesso, questi studi identificano una strategia promettente per la progettazione di analoghi nucleosidici romanzo che esercitare una profonda attività antivirale contro WT sia farmaco-resistente di HIV-1.