[Terapia Genica Per La Rigenerazione Miocardica]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. May, 2003  |  Pubmed ID: 12755017

La maggior parte dei miociti cardiaci hanno perso la loro capacità di proliferare e differenziarsi in miociti nuovo. Pertanto, rigenerazione del miocita e sostituzione nel miocardio adulti pensava che fosse impossibile dalla comunità medica. Tuttavia, recenti scoperte nelle ricerche cardiovascolari forniscono la possibilità che la terapia genica e la terapia delle cellule staminali potrebbe avere effetti solidale sulla rigenerazione del miocita e rivascolarizzazione miocardica nel cuore danneggiato. Qui, abbiamo presentato i recenti progressi, soprattutto, nella terapia genica per la rigenerazione del miocardio in cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco.

Aumento Del Flusso Sanguigno Periferico Da Somministrazione Endovenosa Di Prostaglandina E1 Nei Pazienti Con Malattia Arteriosa Periferica, Accompagnata Da Up-regolazione Del Fattore Di Crescita Degli Epatociti

Hypertension Research : Official Journal of the Japanese Society of Hypertension. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 15005271

Poiché il danno endoteliale è un trigger per la progressione dell'aterosclerosi, abbiamo valutato l'utilità clinica della prostaglandina E1 (PGE1) in relazione al flusso di sangue periferico e regolazione del fattore di crescita degli epatociti (HGF), un fattore di crescita angiogenico, nei pazienti con malattia arteriosa periferica (PAD). Quattordici pazienti maschi con PAD che ha mostrato i sintomi caratteristici dell'arteriosclerosi obliterante (Fontaine i: n = 2; Fontaine II: n = 4; Fontaine III: n = 2; Fontaine IV: n = 6), confermata dall'angiografia, sono stati arruolati in questo studio. I pazienti sono stati amministrati PGE1 sintetico alla dose di 120 microg al giorno per 14 giorni consecutivi. Misurazione della concentrazione di HGF siero e il flusso di sangue periferico è stata eseguita prima del trattamento di PGE1 e dopo 14 giorni di somministrazione. È interessante notare che, la somministrazione endovenosa di PGE1 per 2 settimane ha aumentato significativamente il flusso di sangue come valutato da un laser Doppler imager (p < 0,01). Nei pazienti con Fontaine III e IV, concentrazione del siero di HGF era significativamente più alta rispetto a quella nei pazienti con Fontaine I o II e soggetti normali. Di importanza, somministrazione di PGE1 ulteriormente aumentata concentrazione sierica HGF rispetto che prima del trattamento (p < 0,01). L'aumento della circolazione HGF potrebbe funzionare come un meccanismo compensatorio per diminuire l'espressione locale di HGF in pazienti con PAD, poiché HGF agisce come un fattore di crescita angiogenico con azioni anti-apoptosi su cellule endoteliali. Inoltre, per confermare l'effetto stimolatorio della PGE1 su HGF nei vasi, abbiamo impiegato un sistema di coltura in vitro. PGE1 aumentata produzione di HGF e la crescita delle cellule endoteliali vascolari colture umane. L'effetto stimolatorio della PGE1 sulla produzione di HGF potrebbe essere dovuto ad un aumento nell'accampamento, poiché la forskolina e 8-bromo-cAMP indotto produzione HGF. In conclusione, abbiamo dimostrato che la somministrazione di PGE1 stimolata del flusso sanguigno periferico, accompagnato da un aumento della concentrazione di HGF sistemica. Inoltre, i nostri dati in vitro ha suggerito che PGE1 aumentata non solo il livello sistemico di HGF, ma anche HGF produzione locale, probabilmente attraverso l'accumulazione di campeggio, con conseguente miglioramento della funzione endoteliale e il flusso di sangue.

Angiogenesi Terapeutica Utilizzando Il Fattore Di Crescita Degli Epatociti (HGF)

Current Gene Therapy. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15180586

HGF è un fattore derivato dal mesenchima pleiotropico, che regola la crescita cellulare, motilità cellulare e morfogenesi di vari tipi di cellule ed è quindi considerato un mediatore umorale interazioni epiteliali-mesenchimali responsabile di interazioni morfogenetico tessuto durante l'organogenesi e sviluppo embrionale. Sebbene HGF originalmente è stato identificato come un potente mitogeno per epatociti, è stato identificato anche come un membro di fattori di crescita angiogenetici. È interessante notare che, alla presenza del suo recettore specifico, c-met, è osservata nelle cellule vascolari e miociti cardiaci. Inoltre, tra i fattori di crescita, l'azione mitogeni di HGF su cellule endoteliali umane è stata più potente. Recenti studi hanno dimostrato la potenziale applicazione di HGF per trattare malattie cardiovascolari come malattia vascolare periferica, infarto miocardico e malattie cerebrovascolari. In questa recensione, si discuterà una potenziale strategia terapeutica utilizzando HGF in malattie cardiovascolari.

Valutazione Della Sicurezza Della Terapia Genica Clinico Utilizzando Il Fattore Di Crescita Degli Epatociti Per Trattare La Malattia Arteriosa Periferica

Hypertension. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15238569

L'angiogenesi terapeutica utilizzando i fattori di crescita angiogenetici dovrebbe essere un nuovo trattamento per i pazienti con ischemia critica dell'arto (CLI). Perché il fattore di crescita degli epatociti (HGF) ha un'attività angiogenica potente, abbiamo studiato la sicurezza e l'efficienza del DNA del plasmide HGF in pazienti con CLI come un prospettico con etichetta open clinical trial. Iniezione intramuscolare di DNA del plasmide nudo HGF è stata eseguita in arti ischemici di 6 pazienti CLI con arteriosclerosi obliterante (n = 3) o malattia di Buerger (n = 3) classificate come Fontaine III o IV. I punti di fine primari erano sicurezza e miglioramento dei sintomi ischemici a 12 settimane dopo la trasfezione. Gravi complicanze e gli effetti negativi causati dal trasferimento di geni non sono stati rilevati in tutti i pazienti. Di particolare importanza, è stato osservato nessun apparente edema in qualsiasi paziente in tutto il processo. Inoltre, la concentrazione del siero di HGF non è stato modificato per tutto il periodo di terapia in tutti i pazienti. Al contrario, è stata osservata una riduzione della scala di dolore da più di 1 cm in scala visiva analogica dolore in 5 dei 6 pazienti. Aumento dell'indice pressione caviglia più di 0,1 è stata osservata in 5 di 5 pazienti. È stato ridotto il diametro lungo di 8 delle 11 ulcere ischemiche in 4 pazienti &gt; 25%. Iniezione intramuscolare di nudo del plasmide HGF è sicuro e fattibile e può ottenere successo miglioramento degli arti ischemici. Sebbene i dati attuali sono effettuati per dimostrare la sicurezza come fase I e l'inizio di fase IIa, l'esito clinico iniziale con il trasferimento di geni HGF sembra indicare utilità come unica terapia per CLI.

[Terapia Genica Per La Microangiopatia Diabetica]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15999699

[Angiogenesi Terapeutica Per La Malattia Di Cuore Ischemica Indotta Dal Gene Transfer]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416858

[Terapia Genica Nell'insufficienza Cardiaca Congestizia]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416859

Nuovi Meccanismi Di Valsartan Sul Trattamento Dell'infarto Miocardico Acuto Attraverso L'inibizione Della Periostin Molecola Antiadhesion

Hypertension. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17485602

Il nostro precedente studio ha dimostrato che periostin, una proteina della matrice extracellulare, gioca un ruolo importante nel rimodellamento ventricolare sinistro attraverso l'inibizione delle interazioni cellula-cellula. Perché non è ancora stata esaminata la regolazione dei geni di periostin, ci siamo concentrati sugli effetti dell'angiotensina (Ang) II e stretch meccanico, poiché l'Ang II e stretch meccanico sono correlati al rimodellamento cardiaco dopo infarto miocardico. In primo luogo, abbiamo esaminato gli effetti di Ang II su periostin in miociti e fibroblasti in vitro. Ang II significativamente aumentato periostin attraverso percorsi chinasi segnale-regolata extracellulare 1/2 in miociti e fibroblasti, p38 e fosfatidilinositolo 3-chinasi, c-Jun N-terminal kinase (P < 0,05). D'altra parte, stretch meccanico anche significativamente aumentata espressione periostin (P < 0,05). Questo aumento è stato inibito parzialmente, ma significativamente, da un blocco del recettore di Ang II, valsartan e inibito quasi completamente di valsartan con gli anticorpi di neutralizzazione per trasformare growth factor-beta e BB-fattore di crescita derivato dalle piastrine (P < 0,05). Pertanto, abbiamo esaminato ulteriormente periostin espressione in vivo. Periostin espressione era significativamente aumentata nel miocardio aneurismatico (P < 0.05), e il trattamento con valsartan significativamente attenuato e a 4 settimane dopo l'infarto miocardico (P < 0.05), accompagnato da un significativo miglioramento nella disfunzione cardiaca (P < 0,05). In generale, il presente studio hanno dimostrato che l'Ang II, tratto così come meccanico, stimolato periostin espressione in miociti cardiaci e fibroblasti, mentre valsartan significativamente attenuato l'aumento nell'espressione di periostin. L'inibizione della periostin di valsartan potrebbe contribuire soprattutto ai suoi benefici effetti sul rimodellamento cardiaco dopo infarto miocardico.

Fattore Di Crescita Degli Epatociti, Ma Non Vascular Endothelial Growth Factor, Attenua La Senescenza Di Cellule Progenitrici Endoteliali II-indotta Dell'angiotensina

Hypertension. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19047582

Sebbene sia fattore di crescita degli epatociti (HGF) e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono fattori di crescita angiogenetici potente in modelli animali di ischemia, le loro caratteristiche non sono gli stessi in esperimenti sugli animali e studi clinici. Per spiegare la discrepanza tra HGF e VEGF, abbiamo confrontato gli effetti di HGF e VEGF sulle cellule progenitrici endoteliali sotto stimolazione II dell'angiotensina, che è un noto fattore di rischio per l'aterosclerosi. Qui, abbiamo dimostrato che HGF, ma non VEGF, attenuato angiotensina II-indotta senescenza delle cellule progenitrici endoteliali attraverso una riduzione dello stress ossidativo tramite inibizione della via del fosfatidilinositolo-3, 4,5-trifosfato/rac1. Potente induzione della neovascolarizzazione delle cellule progenitrici endoteliali di HGF, ma non il VEGF, in angiotensina che II è stata anche confermata da esperimenti in vivo, utilizzando diversi modelli, tra cui topi transgenici HGF.

Negativa Azione Del Hepatocyte Growth Factor/c-Met Sistema Angiotensina II Segnalazione Tramite Il Meccanismo Di Degradazione Dei Recettori Ligando-dipendente Dal Fattore Di Crescita Epiteliale Nelle Cellule Muscolari Lisce Vascolari

Circulation Research. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19713535

Iperplasia neointimale contribuisce all'aterosclerosi e ristenosi dopo intervento coronarico percutaneo. Lesioni vascolari in ciascuna di queste condizioni provoca il rilascio di fattori di crescita mitogeni e ormoni che contribuiscono alla crescita delle cellule patologiche muscolo liscio vascolare e l'infiammazione. Fattore di crescita degli epatociti (HGF) è noto come un fattore di crescita antinfiammatorio, anche se è downregolata nei tessuti feriti. Tuttavia, il meccanismo preciso non è chiaro come HGF riduce l'infiammazione.

Apelin è Necessario Per Il Mantenimento Della Sensibilità All'insulina

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19861585

La recente scoperta del peptide apelin è noto per essere coinvolto nel mantenimento della sensibilità all'insulina. Domande persistono tuttavia, per quanto riguarda il suo ruolo preciso nell'impostazione cronica. Livelli di adiponectina, insulina e glucosio a digiuno sono stati determinati su topi con deficit generalizzato di apelin (APKO). Inoltre, sono stati eseguiti insulina (ITT) e test di tolleranza del glucosio (GTT). Per valutare l'impatto di apelin esogenicamente trasportato sulla sensibilità all'insulina, pompe osmotiche contenente pyroglutamated apelin-13 o saline furono impiantate nei topi APKO per 4 sett. Dopo l'infusione, ITT/GTTs sono state ripetute e gli animali sacrificati. Muscoli Soleo sono state raccolte e omogeneizzati in buffer di Lisi, e la fosforilazione di Akt insulino-indotta è stata determinata mediante Western blotting. Infusione di Apelin-13 e ITTs/GTTs sono state eseguite anche in topi db/db diabetici obesi. Il meccanismo sottostante per gli effetti di apelin della sonda, apelin-13 è stato consegnato anche alla coltura C2C12 myotubes. 2-[3H] deossiglucosio assorbimento e fosforilazione di Akt sono stati valutati in presenza di vari inibitori. APKO topi avevano diminuito la sensibilità all'insulina, sono iperinsulinemica e avevano diminuito i livelli di adiponectina. Soleo lysates era diminuita fosforilazione di Akt insulino-indotta. Amministrazione di apelin APKO e topi db/db ha portato la sensibilità all'insulina migliorata. In myotubes C2C12, apelin aumentato assorbimento del glucosio e della fosforilazione di Akt. Questi eventi sono stati completamente aboliti da tossina pertosse, C composto e siRNA atterramento di AMPKalpha1 ma solo parzialmente diminuiti da LY-294002 e non a tutti da L-nome. Concludiamo che apelin è necessaria per il mantenimento della sensibilità all'insulina in vivo. Effetti di Apelin sull'assorbimento del glucosio e della fosforilazione di Akt sono in parte mediati da un percorso G(i) e AMPK-dipendente.

Ruolo Moderno Per Clopidogrel Nella Gestione Della Riduzione Atriale Fibrillazione E Ictus

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20234784

La fibrillazione atriale (AF) è la più comune aritmia cardiaca sostenuta. La prevalenza di AF aumenta bruscamente nella vecchiaia (prevalenza circa il 10% tra le persone di 80 anni di età ed oltre). Il rischio previsto per l'ictus ischemico è aumentato cinque volte dalla presenza di AF, principalmente come conseguenza di embolia cardiogenica. Prove multiple su larga scala, randomizzati sono stati completati o sono ancora in corso per trovare modi ottimali, efficaci e relativamente sicuri per ridurre il rischio di ictus ischemico e altri eventi tromboembolici sistemici correlati a AF. Strategie antitrombotici sono accompagnate da gravi complicanze emorragiche che minacciano i pazienti che necessitano di prevenzione medica ictus. Regimi di trattamento per prevenire il tromboembolismo nella gamma pazienti AF da antagonisti della vitamina K ad esempio warfarin o coumadins, farmaci antiaggreganti come l'aspirina o clopidogrel, sviluppato di recente antithrombotics disponibile per via orale come il dabigatran inibitore diretto della trombina, o il fattore Xa-inibitore rivaroxaban. L'anticoagulante disponibili e farmaci antipiastrinici hanno svantaggi e vantaggi diversi. Questa recensione tenta di delineare il ruolo specifico di clopidogrel in pazienti con AF e a rischio di ictus, tenendo sperimentazioni in corso e nuova considerazione in questo importante campo della pratica medica.

Nuove Opzioni Con Dabigatran Etexilato in Terapia Anticoagulante

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20531953

Trombosi, localizzata coagulazione del sangue, si verifica nella circolazione arteriosa e venosa e ha un impatto maggiore sui risultati di salute. L'eziologia principale di infarti del miocardio e circa l'80% dei colpi, è trombosi arteriosa acuta. In combinazione rappresenta la più comune causa di morte nel mondo occidentale, mentre la terza causa di cardiovascolare associato morte tromboembolia venosa. La comprensione dei cambiamenti patogeni nella parete del vaso e il sangue che provocare trombosi è cruciale per lo sviluppo di farmaci antitrombotici più sicuri e più efficace. Dabigatran etexilato appartiene ad una nuova classe di inibitori diretti della trombina. A seguito di somministrazione orale, dabigatran raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco entro 2 ore, spettacoli farmacocinetica lineare e una quantità limitata (ma importante) di interazioni farmacologiche dirette. Dato una volta al giorno a 150 mg o 220 mg, ha dimostrato di essere competitiva con enoxaparina nella prevenzione della tromboembolia venosa dopo chirurgia ortopedica maggiore, con un profilo di sicurezza paragonabile. Per la prevenzione di ictus in pazienti affetti da fibrillazione atriale, dabigatran somministrato alla dose di 110 mg due volte al giorno è stato associato con i tassi di ictus ed embolia sistemica che erano simili a quelli associati con warfarin, come pure i più bassi tassi di emorragia. Dabigatran dato alla dose di 150 mg due volte al giorno, rispetto al warfarin, è stato associato con tassi più bassi di ictus ed embolia sistemica ma simili tassi di emorragia importante. Biodisponibilità orale di dabigatran, insieme a una rapida insorgenza e l'offset di azione e risposta anticoagulante prevedibile, questo rende nuovamente disponibile farmaco antitrombotico un'interessante alternativa alle tradizionali terapie anticoagulanti per numerose indicazioni correlati a trombosi.

Iperglicemia Modula L'espressione Di 1 Inibitore Attivatore Del Plasminogeno E Diametro Aortico Nella Malattia Sperimentale Dell'aneurisma Aortico

Surgery. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20561659

Degradazione della matrice extracellulare è una sentinella caratteristica patologica della malattia aneurisma dell'aorta addominale (AAA). Diabete mellito, un fattore di rischio negativo per AAA, possono compromettere la progressione di aneurisma attraverso la sua influenza sul sistema fibrinolitica. Ipotizziamo che l'iperglicemia limiti AAA progressione attraverso effetti sui livelli di inibitore-1 (PAI-1) attivatore del plasminogeno endogeno e successive riduzioni nella generazione di plasmina.

Fattore Di Crescita Degli Epatociti Attenua La Fibrosi Renale Mediante La Soppressione Di TGF-β1 Da Apoptosi Dei Miofibroblasti

Journal of Hypertension. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20842048

La progressione della malattia renale cronica (CKD) è caratterizzata da persistente accumulo di matrice extracellulare. Soprattutto, miofibroblasti α-SMA-positivi producono grandi quantità di TGF-β1 sono considerati a giocare un ruolo chiave nella fibrosi interstiziale. Anche se il fattore di crescita degli epatociti (HGF) migliorata la fibrosi renale in vari modelli, i meccanismi molecolari coinvolti non sono ancora completamente chiari.

MicroRNA-26a è Un Romanzo Regolatore Della Funzione Delle Cellule Muscolari Lisce Vascolari

Journal of Cellular Physiology. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 20857419

Muscolo liscio aberrante plasticità cellulare (SMC) è stato implicato in una varietà di disturbi vascolari, tra cui l'aterosclerosi, ristenosi e la formazione di aneurisma dell'aorta addominale (AAA). Mentre le vie che regolano questo processo rimangono poco chiare, regolazione epigenetica di specifici microRNA (miRNAs) è stata dimostrata in SMC. Abbiamo ipotizzato che miRNAs aggiuntive potrebbero giocare un ruolo importante nel determinare il fenotipo SMC vascolare. Microarray analysis of miRNAs è stata eseguita su umano SMCs aortico in fase di commutazione fenotipica in risposta al ritiro di siero e identificato 31 imprese significativamente regolamentate. Abbiamo scelto il candidato altamente conservato miRNA-26a per ulteriori studi. Inibizione di miRNA-26a differenziazione SMC ha accelerato e promosse anche apoptosi, mentre inibendo la proliferazione e la migrazione. Sovraespressione di miRNA-26a blunted differenziazione. Come un meccanismo potenziale, abbiamo studiato se miRNA-26a influenze TGF-β-pathway di segnalazione. Dual-luciferase reporter assays ha dimostrato una maggiore SMAD segnalazione con inibizione di miRNA-26a e l'effetto opposto con sovraespressione di miRNA-26a in celle transfected umane. Inoltre, inibizione di miRNA-26a aumentata espressione genica di SMAD-1 e 4-SMAD, mentre sovraespressione inibito SMAD-1. MicroRNA-26a inoltre è stato trovato per essere downregolata in due modelli murini di formazione AAA (2.5 - a 3.8 volte diminuzione, P < 0,02) nel quale avanzata il passaggio da contrattile al fenotipo sintetico si verifica. In sintesi, miRNA-26a promuove la proliferazione vascolare del SMC mentre inibendo l'apoptosi e differenziazione cellulare e altera signaling pathway di TGF-β. MicroRNA-26a rappresenta un importante nuovo regolatore di biologia SMC e un potenziale bersaglio terapeutico nella malattia di AAA.

Apelin Diminuisce La Lipolisi Tramite Meccanismi Di AMPK-dipendente, G(i) E G(q)

Endocrinology. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21047945

Il rilascio di acidi grassi (FFAs) da adipociti (cioè lipolisi) è aumentato nell'obesità ed è un fattore che contribuisce allo sviluppo della resistenza all'insulina. Un Adipochina recentemente identificato, apelin, è up-regolato negli Stati di obesità. Sebbene apelin viene secreta da adipociti, le sue funzioni in essi rimangono in gran parte sconosciuti. Per determinare se apelin interessa lipolisi, FFA, glicerolo e i livelli di leptina, così come adiposità addominale, sono stati misurati al basale e dopo la reintroduzione di apelin esogena nei topi apelin-null. Per esaminare gli effetti di apelin in vitro, isoproterenol-induced release FFA/glicerolo e lipasi ormono-sensibile (HSL) e acetil CoA fosforilazione carbossilasi sono state studiate in 3T3-L1 cellule e isolato adipociti wild-type. Siero FFA, glicerolo e concentrazioni di leptina, come adiposità addominale, erano significativamente aumentata in null apelin vs topi wild-type; questi cambiamenti furono migliorati in risposta a apelin esogeno. Apelin anche ridotto rilascio di FFA isoproterenol-induced in adipociti isolati da wild-type, ma non topi APJ-null. In cellule 3T3-L1 e adipociti isolati, apelin attenuato isoproterenol-induced release FFA/glicerolo. L'inibizione di Apelin è stato stornato dalla tossina pertosse, G(q) inibitore della glicoproteina antagonista 2A, e gli inibitori della chinasi della proteina attivata da AMP compound C e dorsomorphin. Apelin aumentata fosforilazione di HSL a Ser-565 e anche abrogata isoproterenol-induced HSL fosforilazione in Ser-563. In particolare, apelin aumentato la acetil CoA carbossilasi fosforilazione, suggerendo l'attivazione di AMPK. In conclusione, apelin regola negativamente la lipolisi. Le azioni possono essere mediate da percorsi che coinvolgono G(q), G(i) e proteina attivata da AMP chinasi.

Influenze Del Movimento Aortica E Curvatura Sull'espansione Del Vaso in Aneurismi Sperimentali Murini

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21071686

Per confrontare quantitativamente curvatura aortica e movimento con conseguente posizione di aneurisma, senso di espansione e di caratteristiche fisiopatologici in sperimentali aneurismi dell'aorta addominale (AAA).

Fase I / IIa Prova Clinica Dell'angiogenesi Terapeutica Mediante Trasferimento Di Geni Del Fattore Di Crescita Degli Epatociti Per Trattare La Critica Degli Arti Ischemia

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21183732

Per valutare la sicurezza e la fattibilità del trasferimento del gene intramuscolari usando plasmide nudo DNA codifica del hepatocyte growth factor (HGF) e di valutare il potenziale terapeutico beneficio nei pazienti con ischemia critica degli arti.

Valutazione Dell'elastasi-indotta Murini Aneurismi Dell'aorta Addominale: Confronto Di Imaging Ad Ultrasuoni Con Microscopia Video in Situ

Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2011  |  Pubmed ID: 21331328

Lo scopo di questo studio era di valutare definitivamente la validità delle misurazioni non invasivo ad ultrasuoni ad alta frequenza (US) del diametro del lume dell'aorta (ALD) in un modello murino di elastasi indotta da aneurisma dell'aorta addominale rispetto al microscopia video in situ (VM).

Fattore Di Crescita Degli Epatociti Attenua Trasformando La Diafonia Di Growth Factor-β-angiotensina II Attraverso L'inibizione Del Percorso PTEN/Akt

Hypertension. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21670418

Angiotensina II (Ang II) sia fattore di crescita trasformante (TGF)-β1 si pensa siano coinvolti nella progressione della malattia renale cronica. Al contrario, fattore di crescita degli epatociti (HGF) contrasta le azioni di Ang II e TGF-β1. Pertanto, in questo studio, abbiamo studiato i meccanismi molecolari di come HGF antagonizza l'asse di Ang II-TGF-β in cellule renali. Nelle cellule mesangiali umane coltivate, TGF-β1 aumentato del ricevitore dell'angiotensina di tipo 1 (AT(1)R) mRNA, prevalentemente a carico della via di segnalazione Akt/fosfatidilinositolo 3-chinasi. Inoltre, TGF-β1 è diminuito l'espressione e fosfatasi attività di fosfatasi e Tensina omologo, eliminato sul cromosoma 10 (PTEN), un regolatore negativo del fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt percorso. Questi dati hanno rivelato un feedback positivo del percorso Ang II-TGF-β, perché Ang II aumentata espressione di TGF-β. Al contrario, HGF significativamente attenuato l'aumento di espressione del gene R (1) e inibita la diminuzione di PTEN indotti dal TGF-β1. Di importanza, un inibitore specifico PTEN significativamente attenuato la riduzione dell'espressione di TGF-β1-indotta (1) R di HGF. Questi dati suggeriscono che HGF attenuato TGF-β1-indotta (1) R espressione attraverso il pathway PTEN/Akt. Per indagare su questa ipotesi, abbiamo effettuato esperimenti in vivo nei topi con aumento dei livelli circolanti di HGF prodotto esprimendo transgenically HGF sotto il controllo di uno specifico transgene (HGF-Tg). Nei topi HGF-Tg, fibrosi e danno renale erano significativamente diminuiti, associati con riduzione all'espressione di R (1) e aumento di PTEN dopo infusione di Ang II, rispetto ai topi di controllo. Inoltre, questi effetti protettivi renali sono stati abrogati da un anticorpo neutralizzante contro HGF. Così, il presente studio ha dimostrato che HGF contrasta il circolo vizioso di Ang II-TGF-β1-AT (1) R, mediando l'inibizione di PTEN.

Transcriptional Analisi Profilatura E Rete Della Murino Angiotensina II-indotta Aneurisma Dell'aorta Addominale

Physiological Genomics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21712436

Abbiamo cercato di caratterizzare modifiche espressione genica temporale nelle murino dell'angiotensina II (ANG II) - ApoE-/ - modello di aneurisma dell'aorta addominale (AAA). Le misure dell'aorta ecografia sono state ottenute oltre il giorno 28-corso a tempo. Segmenti dell'aorta suprarenal raccolte sono state valutate con intero genoma delineamento di espressione a 7, 14 e 28 giorni utilizzando la piattaforma microarray Agilent intero genoma di topo e analisi statistica di Microarrays ad un tasso di falsi scoperta di < 1%. Un gruppo di topi trattati angiotensina sperimentato rottura contenuta (CR) entro 7 giorni e sono stato analizzato separatamente. Progressiva dilatazione aortica si è verificato durante il periodo di trattamento. Tuttavia, l'espressione precoce numerose differenze tra ANG II-trattato e controllo non sono stati sostenuti nel corso del tempo. Analisi ontologico rivelato diffuso sovraregolazione di infiammatorie, immunitarie, e rimodellamento geni matrix con trattamento di ANG II, tra le altre vie, come apoptosi, cella in bicicletta, l'angiogenesi e segnalazione di p53. Aneurismi CR visualizzato significative diminuzioni di TGF-β/BMP-pathway di segnalazione, segnalazione MAPK, ErbB geni vs non-CR/ANG II trattati campioni di segnalazione. Abbiamo anche eseguito analisi di rete basata su letteratura, l'estrazione di numerosi geni altamente interconnessi associati con lo sviluppo di aneurisma come Spp1, Myd88, Adam17 e Lox. 1) Trattamento ANG II induce vasti cambiamenti di espressione differenziale precoce che comportano abbondanti signaling pathways nell'aorta addominale suprarenal, aumenti particolarmente ampi in geni infiammatori con sviluppo di aneurisma. 2) Questi cambiamenti di espressione genica sembrano dissipare con il tempo nonostante la crescita continua, suggerendo che i primi cambiamenti nell'espressione del gene influenzano la progressione della malattia in questo modello AAA, e che il tessuto aortico si adatta alla prolungata infusione di ANG II. 3) Analisi di rete identificati geni nexus che possono costituire biomarcatori aneurisma o bersagli terapeutici.

Materna Eme Ossigenasi 1 Regola Lo Sviluppo Della Vascolarizzazione Placentare Attraverso Fattori Angiogenetici Nei Topi

Biology of Reproduction. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21778140

La vascolarizzazione placentare è critico per nutrienti, gas e rifiuto scambio tra i sistemi materni e fetali. Suo sviluppo dipende dalla corretta espressione e interazione di angiogenesi e fattori di crescita associati. Eme ossigenasi (HMOX), l'enzima di degradazione dell'eme, svolge un ruolo nell'angiogenesi ed sono altamente espressa nella placenta. Per valutare il ruolo di HMOX1 materno, il viscoelastico isoenzimatici HMOX, sulla formazione della vascolarizzazione placentare, topi con un deficit parziale di Hmox1 (Hmox1 (+ /-)) sono stati usati. Immagini tridimensionali di vasculatures placentare, come pure le arterie a spirale da Placente Hmox1(+/+) o Hmox1(+/-) sono stati creati dalla tecnica di fusione di corrosione vascolare e ripresi dalla tomografia computerizzata micro (magnetica). Le strutture e morfologie delle interfacce materno-fetali sono state osservate dalla colorazione istologica e l'ultrastruttura di uterino natural killer (uNK) le cellule, un regolatore importante nella spirale dell'arteria rimodellamento, è stato analizzato da microscopia elettronica della trasmissione. Un gruppo di fattori di crescita e fattori angiogenetici da aggregato linfoide decidua/mesometrial di gravidanza (MLAp), come pure le regioni labirinto sono stati quantificati utilizzando un kit di matrice PCR angiogenesi e rispetto tra Hmox1(+/+) o Hmox1(+/-) placente. In conclusione, un deficit parziale di materna Hmox1 portato la malformazione dell'interfaccia materno-fetali, l'insufficienza dell'arteria spirale rimodellamento e alterazione della differenziazione delle cellule uNK e maturazione. Questi cambiamenti sono stati indipendenti del genotipo fetale, ma si basava sul livello HMOX1 materno, che ha determinato l'equilibrio dei livelli di espressione di fattori pro - e antiangiogenetica decidua/MLAp della regione. Questi risultati implicita che polimorfismi Hmox1 tra la popolazione umana potrebbero contribuire ad alcuni inspiegabili casi di disturbi di gravidanza, come il ritardo di crescita fetale e preeclampsia.

Selettiva Di Glucocorticoidi (GR-II) Antagonista Riduce Il Guadagno Di Peso Del Corpo Nei Topi

Journal of Nutrition and Metabolism. 2011  |  Pubmed ID: 21811679

Precedenti ricerche hanno dimostrato che mifepristone può prevenire e invertire l'aumento di peso negli animali e soggetti umani, assunzione di farmaci antipsicotici. Questo studio di proof-of-concept testato se un antagonista dei recettori glucocorticoidi più potente e selettivo potrebbe bloccare l'aumento di peso indotta da dieta e aumentare la sensibilità all'insulina nei topi. Topi C57BL/6J dieci-settimana-vecchio, maschi, sono stati alimentati una dieta contenente 60% di calorie grassi e acqua integrato con 11% di saccarosio per 4 settimane. Gruppi (n = 8) ha ricevuto uno dei seguenti: CORT 108297 (80 mg/kg QD), 108297 CORT (40 mg/kg BID), mifepristone (30 mg/kg BID), rosiglitazone (10 mg/kg QD) o veicolo. Rispetto ai topi riceve una dieta ricca di grassi, zucchero di alta plus veicolo, topi riceve una dieta ad alto contenuto di grassi, zucchero alto plus o mifepristone o CORT 108297 guadagnato significativamente meno peso. Alla fine del periodo di trattamento di quattro settimane, topi ricevendo CORT 108297 40 mg/kg BID o CORT 108297 80 mg/kg QD aveva anche significativamente inferiore glucosio plasma stabile rispetto ai topi ricevendo il veicolo. Tuttavia, guadagno stazionario glucosio plasma dopo trattamento non era altamente correlato con guadagno di peso ridotto, suggerendo che l'effetto dell'antagonista del recettore glucocorticoide sulla sensibilità all'insulina può essere indipendente dal relativo effetto attenuante sul peso.

Plasmide Basati Sul DNA Gene Transfer Con Ultrasuoni E Microbolle

Current Gene Therapy. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22023478

Terapia genica offre un nuovo approccio per la prevenzione e il trattamento di una varietà di malattie, ma non è ancora un'opzione comune nel mondo reale a causa di vari problemi. Vettori virali Visualizza ad alta efficienza di trasferimento genico, ma hanno alcuni problemi con la tossicità e l'immunità. D'altra parte, plasmide trasferimento genico basata sul DNA è molto sicuro, ma la sua efficienza è relativamente bassa. Soprattutto, terapia di gene del DNA del plasmide è utilizzata per le malattie cardiovascolari perché il trasferimento del DNA del plasmide è possibile per il muscolo cardiaco o scheletrico. Clinica angiogenic gene therapy mediante trasferimento di geni del DNA del plasmide è stato tentato nei pazienti con arteriopatia periferica, ma un trial clinico di fase III non hanno dimostrato sufficiente efficienza. Recentemente, un trial clinico di fase III di terapia di gene fattore di crescita degli epatociti in arteriopatia periferica (PAD) ha mostrato un miglioramento delle ulcere ischemiche, ma non potrebbero salvare il salvabile arti dall'amputazione. In aggiunta, una fase / studio clinico II di terapia genica di fibroblasti fattore di crescita in PAD esteso sopravvivenza libera da amputazione, ma sembrava di non riuscire in fase III. In questa situazione, noi ed altri abbiamo sviluppato il trasferimento di geni basati sul DNA del plasmide mediante ultrasuoni con microbolle per migliorare la sua efficienza mantenendo la sicurezza. Trasferimento del gene ad ultrasuoni-mediata è stato segnalato per aumentare l'efficienza di trasferimento del gene e selezionare l'organo bersaglio mediante fosfolipidi microbolle cationico che legano il DNA carico negativamente. Ecografia con probabilità di creare nuove opzioni terapeutiche inavariety delle malattie microbubblesis.

Cambiamenti Microstrutturali Tridimensionale in Murini Aneurismi Dell'aorta Addominale Quantificato Mediante Tomografia Matrice Immunofluorescenza

The Journal of Histochemistry and Cytochemistry : Official Journal of the Histochemistry Society. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22140132

Questo studio ha esaminato il rimodellamento spaziale e temporale del vaso sanguigno parete microarchitettura e cellulare morfologia durante lo sviluppo di aneurisma dell'aorta addominale (AAA) tramite tomografia a matrice immunofluorescenza (IAT), una tecnologia ad alta risoluzione microscopia tridimensionale (3D), nel modello murino. Infrarenal aortas di topi C57BL6 (N = 20) sono stati valutati a 0, 7 e 28 giorni dopo elastasi o perfusione elastasi inattivati a caldo. Algoritmi personalizzati volume quantificati frazioni (VF) di elastina, actina (SMC) di cellule muscolari lisce e avventiziale collagene tipo I, come spessore di elastina, frammentazione di elastina, spessore della parete non avventiziale e quantità di nuclei. Il rendering 3D raffigurato elastina e collagene tipo I, degrado e cambiamenti morfologici SMC. Elastina VF sono diminuiti del 37,5% (p < 0,01), spessore diminuito 48,9% e frammentazione aumentata 449,7% (p < 0,001) per 28 giorni. Actina SMC VF diminuito 78,3% (p < 0.001) da 0 a 7 giorni e aumento 139.7% (p < 0,05) da 7 a 28 giorni. Spessore parete avventiziale non aumentato 61,1%, nuclei mediale aumentato 159,1% (p < 0.01) e avventiziale collagene di tipo I VF sono diminuiti del 64,1% (p < 0,001) per 28 giorni. IAT e algoritmi di analisi di immagine personalizzata hanno permesso robusto quantificazione del contenuto di parete del vaso, microstruttura e organizzazione per aiutare a chiarire le dinamiche di rimodellamento vascolare durante lo sviluppo di AAA.

Ruolo Della Serotonina Nella Angiogenesi: Induzione Di Angiogenesi Da Sarpogrelate Via Via 5-HT1B/Akt/eNOS Endoteliale in Topi Diabetici

Atherosclerosis. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22172591

Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) gioca un ruolo cruciale nell'arteriopatia periferica (PAD) e diabete mellito (DM). In queste condizioni, l'equilibrio tra il recettore 5-HT2A nelle cellule muscolari lisce e i recettori 5-HT1B in cellule endoteliali (ECs) regola il tono vascolare. Nel presente studio, ci siamo concentrati sul ruolo della 5-HT nella disfunzione endoteliale mediante un blocco del recettore 5-HT2A selettiva, sarpogrelate. In umana CE, 5-HT marcatamente stimolato espressione eNOS e la fosforilazione di eNOS, Akt e ERK1/2. Inoltre, è stato osservato un aumento dose-dipendente nel tubulo-formazione su Matrigel dopo trattamento di 5-HT. In contrasto, alto glucosio significativamente inibito tubulo formazione ed eNOS espressione tramite inattivazione di Akt, mentre 5-HT significativamente attenuato queste azioni di glucosio alto (P < 0,01). Questi risultati indicano che l'angiogenesi stimolata di 5-HT attraverso l'attivazione di Akt in ECs. Tuttavia, in situazioni cliniche, 5-HT sembra agire come il "diavolo". Per esaminare il ruolo della 5-HT in PAD diabetica, è stato creato un modello di ischemia arto posteriore in topi diabetici. Il rapporto di flusso di sangue di ischemico a non-ischemica dell'arto è stata significativamente inferiore nei topi DM rispetto a topi normali, mentre sarpogrelate significativamente attenuato la diminuzione del rapporto di flusso di sangue rispetto al controllo (P < 0,01). Coerentemente, la diminuzione nell'espressione di eNOS e attività di Akt nei topi DM è stato significativamente attenuati da sarpogrelate. In generale, il presente studio ha dimostrato che l'inibizione selettiva della 5-HT2A da sarpogrelate significativamente restaurato perfusione sanguigna dell'arto ischemico in un modello del mouse diabetici gravi attraverso la stimolazione del percorso attraverso i recettori 5-HT1B endoteliali eNOS/Akt. Miglioramento della vasodilatazione e angiogenesi da sarpogrelate potrebbe fornire un unico trattamento per pazienti con PAD e DM.

Telmisartan Esercita Azioni Renoprotettive Via Del Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ/Hepatocyte Growth Factor Pathway Indipendente Del Blocco Del Recettore Dell'angiotensina II Di Tipo 1

Hypertension. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22252391

Bloccanti del recettore dell'angiotensina (Ang) II tipo 1 hanno dimostrato effetti benefici oltre il controllo della pressione arteriosa nel trattamento della malattia renale cronica. Non c'è evidenza clinica che telmisartan è più efficace di losartan nel ridurre la proteinuria in pazienti ipertesi con nefropatia diabetica, perché è un agonista parziale del peroxisome proliferator attivato il recettore-γ (PPAR), così come un Ang II tipo 1 stampo del ricevitore (studio AMADEO [un confronto di telMisartan versus losArtan in pazienti diabetici di tipo 2 ipertesi con nefropatia conclamata]). In questo studio, abbiamo esaminato il ruolo dell'attivazione del PPAR nelle azioni protettive renale di telmisartan utilizzando topi con deficit del recettore di Ang II tipo 1. Danno renale è stato indotto nei topi con deficit del recettore di Ang II tipo 1 producendo ostruzione ureterale unilaterale, che ha esibito l'infiammazione e la fibrosi interstiziale renale grave. In questi topi, telmisartan impedito idronefrosi indotta da ostruzione ureterale unilaterale più fortemente di fatto losartan. Importante, la prevenzione dell'atrofia renale e fibrosi di telmisartan è stato notevolmente attenuata da GW9662, un antagonista di PPAR. Interessante, l'effettore a valle di attivazione PPAR di telmisartan è fattore di crescita degli epatociti (HGF), un ben noto fattore antifibrotic, perché espressione di HGF renale era significativamente aumentato di telmisartan, e un anticorpo neutralizzante contro HGF diminuita l'azione protettiva renale di telmisartan. Questi cambiamenti positivi di telmisartan sono stati associati con una diminuzione nell'espressione di trasformare growth factor-β1 ed altri geni di citochine proinfiammatorie e profibrotic attraverso l'attivazione di PPAR/HGF. I nostri risultati forniscono prove di azioni protettive organo di telmisartan attraverso il pathway PPAR/HGF, indipendente del blocco del recettore di Ang II tipo 1. Ulteriore sviluppo della prossima generazione di bloccanti del recettore 1 di tipo di Ang II con azioni protettive organo aggiunto, come ad esempio l'attivazione di PPAR, potrebbe fornire nuovi farmaci benefici per trattare le malattie renali e cardiovascolari.

Inibizione Di MicroRNA-29b Riduce Lo Sviluppo Murino Aneurisma Dell'aorta Addominale

The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22269326

MicroRNA (MIR) regola l'espressione genica a livello di posttranscriptional e gioca un ruolo cruciale nell'integrità vascolare. Come tali, possono avere un ruolo nel modificare espansione aneurisma dell'aorta addominale (AAA), i meccanismi fisiopatologici che restano non completamente esplorati. Qui, si indaga il ruolo di Mir in 2 modelli murini di AAA sperimentale: il modello di infusione elastasi pancreatica suina (PPE) in topi C57BL/6 e il modello di infusione di AngII in Apoe-/-mice. Sviluppo di AAA è stato accompagnato da diminuita espressione aortica di miR-29b, insieme con aumentata espressione di miR-29b noti obiettivi, Col1a1, Col3a1, Col5a1 ed Eln, in entrambi i modelli. Somministrazione in vivo di acido nucleico locked anti-miR-29b notevolmente aumentata espressione di collagene, portando ad una precoce risposta fibrotica nella parete dell'aorta addominale e con una conseguente significativa riduzione in progressione di AAA nel tempo in entrambi i modelli. Al contrario, sovraespressione di miR-29b usando un vettore lentivirale portato alla aumentata AAA espansione e aumento significativo del tasso di rottura aortica. Studi di cultura cellulare identificato fibroblasti aortico come il tipo di cellule vascolari probabilmente mediando gli effetti profibrotic del miR-29b modulazione. Un modello simile di miR-29b ridotta espressione e aumentata espressione genica è stato osservato in campioni di tessuto AAA umani rispetto a quello nei controlli dei donatori di organo. Questi dati suggeriscono che la manipolazione terapeutica dei suoi geni bersaglio e miR-29b detiene promessa per limitare la progressione della malattia AAA e proteggere dalla rottura.