[心筋再生のための遺伝子療法]

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. May, 2003  |  Pubmed ID: 12755017

心筋細胞のほとんどは、増殖し、新しい細胞に分化する能力を失っています。したがって、心筋細胞の再生と大人の心筋の交換だと思ったことは不可能に医学コミュニティによって。ただし、心血管研究における最近の知見その遺伝子治療の可能性の提供し、幹細胞療法は損傷した心臓に心筋細胞再生と心筋血行再建の支持の影響かもしれない。ここでは、私たち最近の進歩、特に、心筋再生虚血性心疾患と心不全の下での遺伝子治療に提示。

末梢血流量の静脈内投与による肝細胞増殖因子の発現量アップに伴う、末梢動脈疾患患者におけるプロスタグランジン E1 を増やします。

Hypertension Research : Official Journal of the Japanese Society of Hypertension. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 15005271

内皮損傷動脈硬化の進行をトリガーなので、我々 は、臨床ユーティリティ プロスタグランジン E1 (PGE1) と末梢血流の関係と肝細胞増殖因子 (HGF) 患者末梢動脈疾患 （PAD） で、血管新生増殖因子の調節を評価しました。閉塞性動脈硬化症の症状の特徴を示した 14 男性患者パッド付き （フォンテーヌ i: n = 2;ホテルヴィラフォンテーヌ II: n = 4;ホテルヴィラフォンテーヌ III: n = 2;ホテルヴィラフォンテーヌ IV: n = 6)、精査、この研究で在籍していた。された患者を投与 14 日間連続の 1 日あたり 120 0.5、5、50、500 の用量で合成 PGE1。末梢血流および血清 HGF の濃度の測定は PGE1 治療前に、投与 14 日後に行った.興味深いことに、PGE1 の静脈内投与 2 週間大幅に血流ドプラ レーザーイメージャによって評価した増加 （p < 0.01)。ホテルヴィラフォンテーヌ III と IV との患者の血清 HGF フォンテーヌの患者よりも有意だった I または II と健常者。治療前に、と比較して血清 HGF 濃度投与 PGE1 のさらに重要性を増加 （p < 0.01)。HGF の循環の増加は HGF 抗アポトーシス アクション内皮細胞と血管形成成長因子として機能するのでローカル HGF 式パッド、患者で減少する代償機構として働くかもしれない。また、PGE1 HGF 血管に及ぼす促進作用を確認するには、in vitro 培養システムを採用しました。PGE1 HGF 生産とひと培養血管内皮細胞の成長を増加しました。フォルスコリンと 8-ブロモ-キャンプ HGF 生産誘発ので HGF 生産促進影響 PGE1 のキャンプ、増加によるものかもしれない。結論として、管理 PGE1 の全身 HGF 濃度の増加に伴って、末梢血流を刺激することを示した。また、当社の in vitro データ増強 PGE1、全身 HGF レベルのみならず、おそらくキャンプの蓄積を通じてのまたのローカル HGF 生産には、血流と血管内皮機能の向上にさせることを示唆しました。

肝細胞増殖因子 (HGF) を用いた血管新生療法。

Current Gene Therapy. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15180586

HGF は細胞増殖・細胞運動・各種細胞の形態形成を調節する上皮・間葉相互作用形態形成的組織の相互作用のための責任の体液性メディエーター胚と器官形成中に考えられている従って、間充織派生多面要因です。HGF はもともと a-lps は肝細胞として識別されたが、それも血管増殖因子のメンバーとして発見されました。興味深いことに、その特定の受容体、c に会ったの存在は、血管細胞や心筋細胞で観察されます。さらに、成長要因のうち、b-14-11 HGF ひと血管内皮細胞上の最も強力なだった。最近の研究は、末梢血管疾患、心筋梗塞や脳血管疾患などの心血管疾患の治療に HGF の潜在的なアプリケーションを示しています。このレビューでは、我々 は HGF の心血管疾患を使用して潜在的な治療戦略を説明します。

末梢動脈疾患の治療に肝細胞増殖因子を用いた臨床遺伝子治療の安全性評価。

Hypertension. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15238569

血管新生因子による血管新生療法患者重症虚血肢 (CLI) のための新しい治療する見込みです。肝細胞増殖因子 (HGF) 強力な血管新生の活動があるので、我々 は安全性とオープン ラベル前向き臨床試験として CLI 患者における HGF 遺伝子 DNA の効率を調べた。HGF プラスミド DNA の筋肉内注射 6 CLI 閉塞性動脈硬化症患者の虚血肢で行われた (n = 3) またはビュルガー病 (n = 3) フォンテーヌ III または IV として傾斜します。プライマリ エンド ポイントは、安全性と虚血症状の改善トランスフェクション後 12 週間であった。重篤な合併症と遺伝子の転送に伴う副作用任意の患者では検出されなかった。特に重要なは、すべての患者が裁判で明らかな浮腫は認められなかった.また、血清 HGF すべての患者で治療期間中は変更されませんでした。対照的に、以上 1 cm 視覚アナログ疼痛スケールの疼痛スケールの削減 5 6 患者で観察されました。足首圧力インデックスの増加よりも 0.1 5 患者の 5 で観察されました。11 の虚血性潰瘍 4 例の 8 の長い直径が減少した目 25 ％。裸 HGF 遺伝子の筋肉内注射は安全、実現可能なと虚血肢の成功の改善を達成することができます。現在のデータ相としての安全性を示すために行われているが私は/早期 IIa 相、HGF 遺伝子導入と初期臨床結果 CLI の単独療法としての有用性を示すようです。

[糖尿病性微小血管障害に対する遺伝子治療]。

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15999699

[転送] 遺伝子によって誘起される虚血性心疾患に対する血管新生療法。

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416858

[うっ血性心不全における遺伝子治療]。

Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16416859

バルサルタン Antiadhesion 分子ペリオスチンの抑制を介して急性心筋梗塞の治療上の新規のメカニズム。

Hypertension. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17485602

本研究はそのペリオスチンは、細胞外マトリックス蛋白質、細胞間相互作用の阻害により左心室リモデリングに重要な役割を果たしている実証。ペリオスチンの遺伝子の規則はまだ検討されていないため、Ang II と機械的ストレッチ心筋梗塞後心臓リモデリングに関連しているので、我々 はアンジオテンシン (Ang) II と機械的ストレッチの影響注目。まず、Ang II ペリオスチン心筋細胞と線維芽細胞培養に及ぼす影響を検討しました。Ang II ペリオスチン ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ、c C-jun N 末端キナーゼ、p38 と心筋細胞と線維芽細胞における細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 経路を通じて大幅に増加 （P < 0.05)。その一方で、機械的ストレッチも大幅にペリオスチン発現が増加した （P < 0.05)。この増加された部分的、しかし大幅に, Ang II 受容器のブロッカーによって、バルサルタン、阻害し、抑制バルサルタン成長因子 β および血小板由来成長因子 BB 変換する中和抗体によってほぼ完全に （P < 0.05)。したがって、我々 はさらに in vivo ペリオスチン式を検討しました。ペリオスチン式梗塞心筋の増加 (P < 0.05), と治療バルサルタンを大幅にそれは心筋梗塞後 4 週弱毒 (P < 0.05) の心機能障害の改善を伴う (P < 0.05)。全体的にみてがペリオスチン式の増加バルサルタンを大幅に減衰本研究だけでなく、機械のストレッチ, Ang II ペリオスチン式心筋細胞と線維芽細胞を刺激することを示した。ペリオスチン バルサルタンによって阻害は特に心筋梗塞後心臓リモデリング上有利な効果に貢献するかもしれない。

肝細胞増殖因子がない血管内皮増殖因子, アンギオテンシン II による血管内皮前駆細胞老化を減衰させます。

Hypertension. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 19047582

肝細胞増殖因子 (HGF) と血管内皮増殖因子 (VEGF) の両方の虚血動物モデルにおける強力な新生因子ですが、その特性は同じ動物実験と臨床試験ではありません。HGF、VEGF の相違を明らかにするには、アテローム性動脈硬化の危険因子で有名であるアンジオテンシン II 刺激下の血管内皮前駆細胞の HGF、VEGF の影響を比較しました。ここでは、私たちのデモ HGF、しかしない VEGF 弱毒アンジオテンシン II が誘導する老化ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸/rac1 経路の阻害による酸化ストレスの削減による血管内皮前駆細胞の。新生血管内皮前駆細胞による HGF、しかしない VEGF アンジオテンシン II は、またいくつかのモデルを用いた in vivo の実験により確認された下の強力な誘導 HGF トランスジェニック マウスを含みます。

負のアンジオテンシン II 血管平滑筋細胞内のリガンド依存性上皮成長因子受容体の劣化機構を介してシグナリング上肝細胞増殖因子/c 会ったシステムのアクション。

Circulation Research. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19713535

新生内膜増殖症動脈硬化と再狭窄に対する経皮的冠動脈インターベンション後貢献しています。各リリースでは、これらの条件の結果癌増殖因子および病理学の血管平滑筋細胞の増殖と炎症に貢献するホルモン血管傷害。それ downregulated で負傷した組織ですが肝細胞増殖因子 (HGF) は抗炎症増殖因子として知られています。ただし、正確なメカニズム HGF の炎症が軽減されるしくみは明確ではないです。

アペリンは、インスリン感受性の維持するため必要がある

American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19861585

最近発見されたペプチドアペリンは、インスリン感受性の維持に関与することが知られている。しかし、質問には、慢性の設定で、その正確な役割については保持されます。空腹時血糖、インスリン、アディポネクチンのレベルは、アペリン（APKO）の一般的な欠損を持つマウスに決定した。さらに、インスリン（ITT）、グルコース負荷試験（GTT）を行った。インスリン感受性に対する外因的に配信アペリンの影響を評価するには、アペリン-13または生理食塩水pyroglutamated含む浸透圧ポンプは、4週間のためにAPKOマウスに移植した。注入後、ITT / GTTsを繰り返し、動物は安楽死させた。ヒラメ筋を採取し、溶解緩衝液中でホモジナイズし、インスリンによって誘発されるAktのリン酸化は、ウェスタンブロット法によって決定されました。アペリン-13注入とITTS / GTTsも肥満糖尿病db / dbマウスで行った。アペリンの効果の基礎となるメカニズムを調べるために、アペリン-13はまた、培養したC2C12筋管に配信されました。 2 - [3H]デオキシグルコースの取り込みとAktのリン酸化は、様々な阻害剤の存在下で評価した。 APKOマウスはインスリン感受性を減少した、高インスリン血症であった、アディポネクチンレベルを減少した。ヒラメのライセートは、インスリン誘発性のAktのリン酸化を減少した。 APKOとdb / dbマウスにアペリンの投与は、インスリン感受性の改善をもたらした。 C2C12筋管では、アペリンは、グルコースの取り込みとAktのリン酸化を増加させた。これらのイベントは完全に百日咳毒素、化合物C、およびAMPKalpha1のsiRNAノックダウンによる廃止だけ部分的にL-NAMEによってまったくLY-294002としないことによって減少した。我々は、アペリンは、in vivoでのインスリン感受性を維持するために必要であると結論付けている。グルコース取り込みとAktのリン酸化にアペリンの効果は部分的にG（i）とAMPK依存性経路によって媒介される。

心房細動と脳卒中削減の管理におけるクロピドグレルのための現代の役割

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20234784

心房細動（AF）は最も一般的な持続的な不整脈である。心房細動の有病率は、老齢（有病率は80歳と高齢の人の間で約10％）で急激に増加する。虚血性脳卒中のために予想されるリスクは、主に心原性塞栓症の結果として、AFの存在によって5倍に増加しています。複数の大規模無作為化試験は完了したか、まだ虚血性脳卒中と心房細動に起因する他の全身血栓塞栓症のリスクを軽減するのに最適な、効果的な、比較的安全な方法を見つけることが進行中であるされています。血栓の戦略は、医療脳卒中予防の必要な患者を脅かす重篤な出血性合併症を伴っている。そのようなワルファリンまたはcoumadins、アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬として、ビタミンK拮抗薬から直接トロンビン阻害剤ダビガトラン、または第Xa因子阻害薬リバロキサバンのように新たに開発した経口投与可能な抗血栓へのAF患者の範囲で血栓塞栓症を予防するための治療法。使用可能な抗凝固薬と抗血小板薬は、さまざまな長所と短所があります。このレビューは医療行為のこの重要な分野で考慮新たな進行中の試験を考慮して、AFの脳卒中のリスクのある患者におけるクロピドグレルの特定の役割を線引きしようとします。

抗凝固療法のダビガトランの新しいオプション

Vascular Health and Risk Management. 2010  |  Pubmed ID: 20531953

血栓症は、血液のローカライズされた凝固は、両方の動脈および静脈循環で発生し、健康上の成果に大きな影響を与えます。心筋梗塞や脳卒中の約80％、の主な病因は、急性動脈血栓症である。心血管関連死の3番目の主要な原因は、静脈血栓塞栓症である間の組み合わせで、これは、西洋世界の死の最も一般的な原因を表しています。血管壁や血栓症の結果は、より安全で効果的な抗血栓薬を開発するために重要であること、血液中の病原性の変化を理解する。ダビガトランは、直接トロンビン阻害剤の新しいクラスに属しています。経口投与後、ダビガトランは、2時間以内にピーク血漿濃度に到達した線形薬物動態を示し、直接薬物相互作用の限られた（しかし重要な）量。は150 mgまたは220 mgを1日1回与えられた、それは同等の安全性プロファイルを使用して、主要な整形外科手術後の静脈血栓塞栓症の予防にエノキサパリンとの競争であることが判明した。心房細動を患っている患者における脳卒中予防のために、1日2回110 mgの用量で投与ダビガトランはワルファリンに関連付けられているものと同様であった脳卒中および全身性塞栓症と同様に、出血の発生率が低い率と関連していた。ダビガトランは、ワルファリンと比較して、1日2回150mgの用量で与えられた脳卒中および全身性塞栓症の発生率が低いが、大きな出血の類似率と関連していた。ダビガトランの経口バイオアベイラビリティは、一緒に急速に発症したアクションおよび予測可能な抗凝固応答のオフセット、この新たに利用可能な抗血栓薬は、多数の血栓症に関連した適応症のための伝統的な抗凝固療法に魅力的な代替手段になります。

高血糖は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 1 式と実験的大動脈瘤病における大動脈径を調節します。

Surgery. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20561659

細胞外マトリックス分解腹部大動脈瘤 (AAA) 病気のセンチネル病理学的特徴です。糖尿病、AAA、負の危険因子は動脈瘤進行線溶系に及ぼす影響を損なう可能性があります。その内因性プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 (PAI-1) レベルと後続の削減に及ぼす影響を通じて高血糖限界 AAA 進行プラスミン世代で仮説を立てます。

肝細胞増殖因子腎線維を介して TGF-β 1 の抑制による筋線維芽アポトーシスを減衰させます。

Journal of Hypertension. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20842048

慢性腎臓病 (CKD) の進行は、永続的な細胞外マトリックスの蓄積によって特徴付けられます。特に、TGF-β 1 の大量生産 α SMA 陽性の芽は、間質性線維症の重要な役割を果たすと見なされます。肝細胞増殖因子 (HGF) さまざまなモデルにおける腎線維症の改善が、関与する分子メカニズムまだ完全に理解されていません。

マイクロRNA-26Aは、血管平滑筋細胞機能の新しい調節因子である

Journal of Cellular Physiology. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 20857419

異常な平滑筋細胞（SMC）可塑性アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および腹部大動脈瘤（AAA）の形成などの血管疾患の様々に関与している。このプロセスを支配する経路は不明なまま、特定のマイクロRNA（miRNA）によるエピジェネティック制御が平滑筋細胞で実証されている。我々は追加のmiRNAが血管SMCの表現型を決定する上で重要な役割を果たすかもしれないという仮説を立てた。 miRNAのマイクロアレイ解析は、血清撤退に応じて、表現型のスイッチングを受けるヒト大動脈平滑筋細胞の上で実行、31大幅に規制の実体を同定した。我々は、さらなる研究のために高度に保存された候補者のmiRNA-26Aを選んだ。のmiRNA-26A加速SMC分化し、また促進し、アポトーシスの阻害、増殖阻害と移行中。のmiRNA-26A平滑分化の過剰発現。潜在的なメカニズムとして、我々はシグナル伝達TGF-β経路のmiRNA-26Aの影響かどうかを調べた。デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイは、SMADは、トランスフェクトしたヒト細胞におけるmiRNA-26A過剰発現したmiRNAの-26A阻害し、逆効果とシグナル伝達強化を示した。さらに、SMAD-1およびSMAD-4のmiRNA-26A増加した遺伝子発現の阻害は過剰発現は、SMAD-1を抑制した。マイクロRNA-26Aは、収縮から合成表現型に強化されたスイッチングが発生しているAAA形成の二つのマウスモデル（2.5〜3.8倍の減少、P &lt;0.02）にダウンレギュレートであることが判明した。要約では、miRNA-26Aは、血管を阻害する細胞分化とアポトーシス間のSMC増殖し、変化させるTGF-β経路のシグナル伝達を促進します。マイクロRNA-26aは、SMCの生物学およびAAA疾患の治療標的となる可能性の重要な新しいレギュレータを表しています。

アペリンは、G（Q）、G（i）とAMPK依存性機序を介して脂肪分解を減少させ

Endocrinology. Jan, 2011  |  Pubmed ID: 21047945

脂肪細胞から遊離脂肪酸の放出（遊離脂肪酸）（すなわち脂肪）肥満の増加とインスリン抵抗性の発展に寄与する因子である。最近同定されたadipokine、アペリンは、肥満の状態でアップレギュレートされています。アペリンは、脂肪細胞から分泌されるが、それらにその機能はほとんどわかっていない。アペリンは、脂肪分解、FFA、グリセロール、およびレプチン濃度と同様に、腹部の脂肪蓄積に影響を与えるかどうかを決定するために、ベースライン時とアペリン欠損マウスにおける外因性のアペリンの再導入後に測定した。調べるためにin vitroで、イソプロテレノール誘発性FFA /グリセロールのリリースと、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とアセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化のアペリンの効果は、3T3-L1細胞と分離された野生型の脂肪細胞を調べた。血清FFA、グリセロール、およびレプチン濃度と同様に、腹部の脂肪が大幅にアペリンがnull対野生型マウスで増加した。これらの変更は、外因性のアペリンに応じて改善されました。アペリンはまた、APJ-ヌル野生型ではなくマウスから単離した脂肪細胞におけるイソプロテレノール誘発性のFFAの放出を減少させた。 3T3-L1細胞と単離脂肪細胞における、アペリン減衰イソプロテレノール誘発性FFA /グリセロールのリリース。アペリンの阻害は、百日咳毒素、G（q）の阻害剤糖タンパク質のアンタゴニスト2A、およびAMP-活性化プロテインキナーゼ阻害剤化合物Cとdorsomorphinで逆転した。アペリンは、Ser-565でHSLのリン酸化を増加し、またのSer-563でのイソプロテレノール誘発性HSLのリン酸化を廃止。特に、アペリンは、AMPKの活性化を示唆して、アセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化を増加させた。結論としては、アペリンは、負脂肪分解を調節する。そのアクションは、G（q）は、G（i）とAMP-活性化プロテインキナーゼが関与する経路によって媒介される可能性があります。

マウス実験的動脈瘤の血管拡張に大動脈運動と曲率の影響

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21071686

定量的に得られた動脈瘤の位置、拡大の方向、および実験的腹部大動脈瘤（AAAS）の病態生理学的な機能を備えた大動脈曲と動きを比較することができます。

フェーズ I/IIa の臨床試験の肝細胞成長因子の遺伝子の転送を使用して重要な治療する血管新生療法肢虚血。

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21183732

評価に重症虚血肢患者における安全性とフィージビリティ裸プラスミド DNA エンコード肝細胞増殖因子 (HGF) による筋肉内遺伝子伝達のとその潜在的な治療を評価するための利益します。

エラスターゼ誘発性マウス腹部大動脈瘤の評価：その場ビデオ顕微鏡での超音波イメージングの比較

Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2011  |  Pubmed ID: 21331328

本研究の目的は、決定的にその場でビデオ顕微鏡で（VM）と比較してエラスターゼ誘発性腹部大動脈瘤のモデルマウスにおける大動脈内腔の直径（ALD）の非侵襲的高周波数超音波（米国）の測定値の妥当性を評価することであった。

肝細胞増殖因子 PTEN/Akt 経路の抑制を介して成長因子 β アンジオテンシン II クロストークを変換を減衰させます。

Hypertension. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21670418

アンジオテンシン II (Ang II) と変形の成長因子 (TGF)-β 1 慢性腎臓病の進行に関与すると考えられています。対照的に、肝細胞増殖因子 (HGF) Ang II および TGF-β 1 の行為を打ち消します。したがって、この研究では、どのように HGF Ang II TGF-β 軸腎細胞における拮抗作用の分子機構を検討しました。ひと培養メサンギウム細胞の TGF-β 1 増加アンジオテンシン 1 型受容体 (AT(1)R) mRNA、Akt/ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ シグナル伝達経路に主に依存します。さらに、TGF-β 1 染色体 10 （PTEN)、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/Akt 経路の負レギュレータを削除、ホスファターゼとは、テンシンの相同物の発現とホスファターゼ活性は減少しました。Ang II TGF-β の発現が増加したのでこれらのデータ、Ang II TGF-β 経路の肯定的なフィードバックを明らかにしました。対照的に、HGF は大幅に減衰 (1) R 遺伝子発現、時の増加と TGF-β 1 による誘起 PTEN の減少を抑制しました。重要性、PTEN 固有の阻害剤は大幅に式 (1) R TGF β 1 による HGF により削減減衰します。これらのデータは HGF (1) R で TGF β 1 による発現 PTEN/Akt 経路を介して弱毒ことをお勧めします。この仮説を調査するには、我々 増加の循環レベル transgenically HGF 心臓固有 transgene （HGF Tg） の制御下で紡がれた HGF のマウスにおける in vivo 実験を行った.HGF Tg マウスの腎傷害及び線維化, (1) R 式での削減と PTEN の増加と関連付けられた Ang II 注入制御マウスと比較して後激減しました。また、これらの腎保護効果は HGF に対する中和抗体によって廃止されました。したがって、本研究は HGF 悪循環の Ang II-TGF-β 1-AT (1) PTEN の抑制を仲介する R を打ち消すことを示した。

マウスアンジオテンシンII誘発性腹部大動脈瘤の転写プロファイリングとネットワーク解析

Physiological Genomics. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21712436

我々は、マウスのアンジオテンシンII（ANG II）で一時的な遺伝子発現の変化を特徴づけるために求め、アポE - / - 腹部大動脈瘤（AAA）のモデル。大動脈の超音波測定は28日、時間経過とともに得られた。収穫副腎大動脈セグメントは、全ゲノム発現プロファイリング7時、14、&lt;1％の偽発見率のAgilent全マウスゲノムマイクロアレイプラットフォームとマイクロアレイの統計解析を用いた28日間で評価した。アンジオテンシン投与したマウスのグループは7日以内に含まれて破裂（CR）を経験し、別々に分析した。プログレッシブ大動脈拡張は、治療期間を通して発生しました。しかし、ANG II-群と対照の間に多数の早期発現の違いは、時間をかけて維持されていません。 Ontologic分析では、アポトーシス、細胞周期、血管新生、およびp53シグナル伝達などの他の経路のうち、ANG IIの治療で、炎症性免疫、およびマトリックスリモデリング遺伝子の広範な上方を明らかにした。 CRはTGF-β/BMP-pathwayシグナリング、MAPKシグナル伝達、およびのErbBシグナル伝達遺伝子対non-CR/ANG II処理したサンプルで表示された有意な減少を動脈瘤。我々はまた、SPP1、MyD88に、ADAM17およびLOXとして動脈瘤の開発に関連する多数の高度に相互接続された遺伝子を抽出し、文献ベースのネットワーク分析を行った。 1）ANG IIの治療は副腎腹部大動脈、動脈瘤の開発と炎症性遺伝子、特に広範な増加豊富なシグナル伝達経路が関与する大規模な初期の差発現の変化を誘導する。 2）これらの遺伝子発現の変化は早く、このAAAモデルにおける遺伝子発現に影響を​​与える疾患の進行の変化、それが大動脈組織が長期ANG IIの注入に適応することを示唆し、継続的な成長にもかかわらず、時間を消費するが表示されます。 3）ネットワーク解析では、動脈瘤のバイオマーカーや治療標的を構成することができるネクサス遺伝子を同定した。

母子のヘムオキシゲナーゼ 1 胎盤血管の開発を介してマウスにおける血管新生因子を調節します。

Biology of Reproduction. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21778140

胎盤の血管は、栄養・ ガス ・廃棄物の交換、母体および胎児のシステム間にとって重要です。その開発は、適切な発現と血管新生と関連付けられた成長因子の相互作用に依存します。ヘムオキシゲナーゼ (HMOX) のヘム分解酵素と血管新生の役割を非常に胎盤で表現されます。母体 HMOX1、胎盤の血管形成の誘導の HMOX アイソザイム, 部分欠損 Hmox1 マウスの役割を評価する (+/-) (Hmox1) 使用されました。胎盤血管としてらせん動脈 Hmox1(+/+) または Hmox1(+/-) の胎盤からの三次元画像血管腐食鋳造技術によって作成され、マイクロ コンピューター ct により） をイメージしました。母児間移行インターフェイスの形態と構造組織学的染色により観察されたと子宮ナチュラル キラー (uNK) の微細構造は細胞、らせん動脈リモデリングにおける主要なレギュレータ、透過型電子顕微鏡による解析を行った。成長因子と血管新生因子脱落膜/mesometrial リンパ系骨材のラビリンス地域と同様に妊娠 (MLAp) からのグループは、血管新生 PCR の配列キットを用いて定量化され、Hmox1(+/+) または Hmox1(+/-) の間に胎盤を比較します。結論としては、部分的な欠乏母子 Hmox1 の母児間移行インターフェイスの奇形、改造、らせん動脈不全と子宮 Nk 細胞の分化と成熟の変質に起因しました。これらの変更は胎児の遺伝子型の独立したが、母子の HMOX1 のレベルは、脱落膜/MLAp 地域における pro と抗血管新生因子の発現レベルのバランスを決定に頼っています。これらの結果は Hmox1 多型人間の人口の間で妊娠障害胎児発育遅延と妊娠中毒症などの原因不明の場合はいくつかに貢献するかもしれないことを暗示しました。

選択的グルココルチコイド受容体（GR-II）アンタゴニストは、マウスの体重増加を軽減

Journal of Nutrition and Metabolism. 2011  |  Pubmed ID: 21811679

これまでの研究では、ミフェプリストンは、抗精神病薬を服用して動物やヒト被験者の体重増加を防止し、逆にできることが示されている。このproof-of-concept試験は、より強力かつ選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬は、食餌誘導性の体重増加をブロックし、マウスのインスリン感受性を増加させることができるかどうかをテストされています。男性、10週齢、C57BL/6Jマウスは、4週間11％のスクロースを添加した60パーセントの脂肪、カロリーや水を含む飼料を与えた。 CORT 108297（80 mg / kgのQD）、CORT 108297（40 mg / kg体重BID）、ミフェプリストン（30 mg / kg体重BID）、ロシグリタゾン（10 mg / kgのQD）：グループ（n = 8）を次のいずれかを受信または車両。高脂肪、高糖分の食事に加えて車両を受けたマウスに比べ、高脂肪、高砂糖食プラスミフェプリストンまたはCORT 108297のいずれかを受けたマウスでは有意に低い体重が増加した。 4週間の治療期間の終わりに、CORT 108297 40 mg / kgのBIDやCORTを受けたマウス108297 80 mg / kgのは、車両を受けたマウスよりも有意に低い安定した血糖値を持っていたにもQDの。しかし、治療後の定常状態の血漿グルコースは、高度のインスリン感受性に及ぼすグルココルチコイド受容体拮抗薬の効果は体重増加に対するその軽減効果とは無関係であることを示唆し、減少体重増加と相関していませんでした。

プラスミド DNA 遺伝子超音波とマイクロバブルの。

Current Gene Therapy. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22023478

遺伝子治療、予防と治療種々 の疾患のための新しいアプローチを提供していますが、それまだ共通オプションは、現実の世界で様々 な問題のためがありません。高効率遺伝子導入のウイルスのベクトルを示すが、彼らは毒性や免疫力に問題があります。その一方で、プラスミド DNA 遺伝子の転送は非常に安全ですが、その効率性は比較的低いです。特に、プラスミド DNA 心臓や骨格筋の可能性があるためプラスミド DNA 遺伝子療法は心血管疾患のため使用されます。末梢動脈疾患患者におけるプラスミド DNA の遺伝子を用いた血管新生の臨床遺伝子治療が試みられているが、第 ⅲ 相臨床試験が十分な効率性を示さなかった。最近では、改善の虚血性潰瘍末梢動脈疾患 （PAD） の肝細胞増殖因子遺伝子治療の第 III 相臨床試験を示したが、切断から手足をサルベージできるありません。また、フェーズ I/II パッドの線維芽細胞成長因子の遺伝子治療の臨床研究の拡張無料の切断の生存がフェーズ III で失敗するように見えた。この状況では、我々 と他のプラスミド遺伝子の DNA ベースの安全を維持しながら、効率を高めるためにマイクロバブルの超音波を開発しました。超音波を介した遺伝子伝播遺伝子伝達効率を増大させる負荷電 DNA 結合カチオン マイクロバブルのリン脂質を用いた標的臓器を選択して報告されています。超音波 microbubblesis 疾患の新しい治療オプション ノルマルヘキサンを作成する可能性が高いとは。

免疫アレイトモグラフィーを用いて定量マウス腹部大動脈瘤の三次元微細構造変化

The Journal of Histochemistry and Cytochemistry : Official Journal of the Histochemistry Society. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22140132

本研究ではマウスモデルでは、免疫アレイ断層撮影法（IAT）、高解像度の3次元（3D）の顕微鏡技術を用いた腹部大動脈瘤（AAA）の開発中に血管壁のマイクロアーキテクチャと細胞形態の空間的および時間的なリモデリングを検討した。 C57BL6マウス（N = 20）の大動脈大動脈は、0、7で評価し、28日エラスターゼまたは熱不活化エラスターゼ潅流した後にしました。カスタムアルゴリズムでは、エラスチンの体積分率（VF）、平滑筋細胞（SMC）アクチン、および外膜のコラーゲンI型と同様に、エラスチンの厚さ、エラスチン断片化、非外膜の壁の厚さ、および核の量を定量化した。 3Dレンダリングは、エラスチンとコラーゲンI型劣化およびSMC形態学的変化を示した。エラスチンVFは37.5％（P &lt;0.01）減少し、厚さが48.9％を減少し、断片化は28日間であった（p &lt;0.001）449.7パーセント増加しました。 SMCアクチンVFは0から7日から78.3パーセント（P &lt;0.001）に減少し、28日まで7日から139.7パーセントた（p &lt;0.05）増加しました。非外膜の壁の厚さは、内側核の量が（p &lt;0.01）で159.1パーセント増加し、外膜のコラーゲンI型VFは28日間であった（p &lt;0.001）64.1％減少し、61.1％の増加となりました。 IATとカスタム画像解析アルゴリズムは、AAAの開発中に血管リモデリングのダイナミクスを解明するために、血管壁の内容、微細構造、組織の堅牢な定量化を有効にしている。

血管新生におけるセロトニンの役割： 糖尿病マウスにおける内皮 5-あり， 5-ht1b/Akt/eNOS 経路を介してサルポグレラートによる血管新生の誘導。

Atherosclerosis. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22172591

セロトニン (5-ht, 5-HT) 末梢動脈疾患 (PAD) と糖尿病 （DM） で重要な役割を果たしています。これらの条件で血管トーヌス 5-ht2a 受容体平滑筋細胞と内皮細胞 (Ec) におけるセロトニン受容体のバランスを調節します。本研究では, 5-HT サルポグレラート セレクティブ 5-ht2a 受容体拮抗薬による内皮機能不全での役割に焦点を当てた。人間の EC における 5 HT 著しく eNOS の発現とリン酸化 Akt と ERK1/2 は eNOS の刺激。また、マトリゲル上尿細管形成の用量増加 5 HT 治療後に観察されました。5 HT は、大幅にこれらのアクション高グルコースの減衰が対照的に、高グルコース有意に尿細管形成と eNOS 表現を介して不活化 Akt の抑制 (P < 0.01)。その 5 HT 刺激血管新生 ECs の Akt の活性化を介してが示唆されました。しかし、臨床状況では、5 HT「悪魔」として行動するようです。糖尿病のパッドで 5 HT の役割を調べるするには、後肢の虚血モデル糖尿病マウスで作成されました。サルポグレラートは大幅に比し血流量比の増減を減衰しながら非虚血性肢虚血血流量割合が正常マウスの DM マウスよりも有意に低だった (P < 0.01)。一貫して、eNOS の発現の低下と DM マウスにおける Akt 活性は著しくサルポグレラートによる減衰されました。全体的に、本研究 5-ht2a サルポグレラートによる選択的阻害が大幅に下肢虚血性血液灌流に重症糖尿病マウス モデル eNOS/Akt 経路を介して血管内皮 5-ht1b 受容体の刺激を介して復元ことを示した。血管拡張とサルポグレラートによる血管新生の促進ユニークなトリートメント法パッドと DM 患者のため提供するかもしれない。

テルミ アンジオテンシン II タイプ 1 受容体遮断のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ/肝細胞増殖因子経路独立を介して左アクションを発揮します。

Hypertension. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22252391

アンジオテンシン (Ang) II タイプ 1 受容体拮抗薬は、慢性腎臓病の治療における血圧のコントロールを超えての有益な効果を示しています。臨床証拠はそのテルミ部分アゴニスト ペルオキシソーム増殖剤のための高血圧患者糖尿病性腎症における尿蛋白を削減ロサルタン受容体 γ (ppar γ) アクティブに 1 受容体拮抗薬 (アマデオ研究 [テルミ対高血圧腎症 2 型糖尿病患者におけるロサルタンの比較]) タイプ、Ang II だけでなくより効果があります。Ppar γ Ang II タイプ 1 受容体欠損マウスを用いたテルミの腎保護行動活性化の役割を検討します。腎傷害 Ang II タイプ 1 受容体欠損マウスで重篤な腎間質性線維症と炎症を出展した片側性の尿管閉塞を生産することによって誘導されました。これらのマウスでテルミ losartan がやったよりも強く片側性尿管閉塞による腎を防止しました。重要なは、腎萎縮と線維化テルミ サルタンの予防は ppar γ アンタゴニストである GW9662 によって大幅に減衰されました。興味深いことに、テルミ サルタンによる ppar γ 活性化の下流のエフェクター肝細胞増殖因子 (HGF) はよく知られている antifibrotic の要因腎 HGF の発現はテルミ サルタンによって有意に増加した、テルミの腎保護作用 HGF に対する中和抗体を減少ためにです。有益な変更によってテルミ サルタンの成長因子 β 1 と他の炎症性と profibrotic のサイトカイン遺伝子 ppar γ/HGF の活性化を介して変換する式の減少と関連していた。我々 の調査結果テルミ ppar γ/HGF の経路は, Ang II タイプ 1 受容体遮断の独立を介しての臓器保護行動の証拠を提供します。Ppar γ の活性化などの追加の臓器保護アクションと Ang II タイプ 1 受容体遮断薬の次の世代のさらなる発展は腎、心血管疾患の治療に有益な新薬を提供可能性があります。

マイクロRNA-29bの阻害は、マウス腹部大動脈瘤の開発を削減

The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22269326

マイクロRNA（miRが）は転写後レベルでの遺伝子発現を調節し、血管の整合性に重要な役割を果たしている。このように、彼らは腹部大動脈瘤（AAA）の拡張を変更することで役割を果たしている可能性の病態生理学的メカニズムは不完全探検ままになります。 - マウスC57BL / 6マウスおよびApoE-/でAgII群注入モデルにおけるブタ膵臓エラスターゼ（PPE）注入モデル：ここでは、実験的なAAAの2マウスモデルにおいてmiRの役割を調査する。 AAAの開発は、両方のモデルで知られているのmiR-29bの目標、COL1A1、COL3A1、Col5a1、とELN、発現の増加と共に、のmiR-29bの発現減少した大動脈を伴っていた。ロックされた核酸のin vivo投与で抗のmiR-29bは大幅に腹部大動脈壁の早期線維化反応につながる、両方のモデルでは時間の経過とともにAAAの進行を大幅に削減、その結果、コラーゲンの発現を増加させた。拡張AAAの拡大と大動脈破裂率の大幅な増加につながったレンチウイルスベクターを用いてのmiR-29bのとは対照的に、過剰発現。細胞培養の研究は、miR-29bの変調のprofibrotic効果を媒介する可能性が血管細胞の種類として大動脈線維芽細胞を同定した。削減のmiR-29bは表現と増加標的遺伝子発現の同様のパターンが臓器ドナーコントロールに比べて人間のAAA組織サンプルで観察された。これらのデータは、miR-29bは、その標的遺伝子の治療操作がAAA疾患の進行を制限し、破裂から守るための約束を保持していることを示唆している。