Estrogeni E Modulatori Del Recettore Estrogeno Selettivo: Neuroprotezione in Epoca Di Iniziativa Di Salute Delle Donne

Endocrine. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12777699

Estrogeno è stato studiato esaurientemente come agente neuroprotettivo in donne, animali e una varietà di modelli in vitro di lesioni neurali e degenerazione. La maggior parte dei dati suggeriscono che gli estrogeni possono beneficiare il cervello ischemico e ridurre la morte cellulare. Tuttavia, dati recenti dall'iniziativa di salute delle donne hanno sollevato preoccupazioni circa l'utilità e la sicurezza dell'uso cronico di estrogeni nelle donne. Mentre l'estrogeno è un neuroprotectant potente e riproducibile negli animali e in vitro, l'attuale amministrazione nelle donne ha avuto effetti imprevisti e paradossali. Ciononostante, le diverse azioni di estrogeni rendono un prototipo ideale per lo sviluppo di nuovi neuroprotectants come modulatori del recettore estrogeno selettivo (SERMs). SERMs rappresentano una classe di farmaci con attività agonistica e antagonisti estrogeni misti. Dati sperimentali e clinici suggeriscono un ruolo neuroprotettivo per SERMs nel cervello normale e ferito. La discrepanza tra studi osservazionali, i dati preclinici e clinici sottolinea la necessità di ulteriori studi dei meccanismi principali per l'aumento dell'incidenza di ictus osservati nelle donne in postmenopausa. Ricerca è ancora necessaria per ottimizzare la terapia sostitutiva di estrogeni ormone da solo le opzioni così come la prevenzione/gestione dei disturbi del sistema nervoso centrale cerebrovascolare o combinati. Questa recensione critica di estrogeni e neuroprotettive dei SERMs potenziale in studi sperimentali e clinici di ictus e la malattia cerebrovascolare.

Estrogeni E Neuroprotezione Ischemico: Una Visione Integrata

Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12826329

Le donne sono protette da corsa nei loro primi anni rispetto gli uomini. Questo nativo neuroprotezione è perso entro dieci anni della menopausa, un'osservazione comunemente attribuito alla perdita di estrogeni con l'età. Dati sono ora disponibili da prove grandi, randomizzati, cliniche che domanda l'uso della terapia ormonale sostitutiva (HRT) per la prevenzione primaria o secondaria di malattia vascolare e ictus. In contrasto con questi studi di prevenzione delle malattie, l'evidenza dalla panchina suggerisce che l'estrogeno è un potente neuroprotectant, dimostrando salvage cella da percorsi di morte ischemica. Questa apparente dicotomia tra la limitazione della HRT nel miglioramento delle malattie complesse sviluppo vs l'ottima performance di estradiolo in contenente danno cerebrale sperimentale rimane per essere capito.

Aromatasi Citocromo P450 Ed Extragonadici Estrogeni Giocano Un Ruolo Nella Neuroprotezione Ischemico

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14507969

Gli animali femminili sono protetti da molte forme di lesioni neurologiche e degenerazione rispetto alla loro controparti maschili, in parte attribuibile alla loro estrogeni nativi. Abbiamo ipotizzato che estradiolo aromatizzato da androgeni precursori tramite il citocromo P450 aromatasi contribuiscono alla neuroprotezione ischemico nella femmina. Topi knock-out (ArKO) femmina omozigote aromatasi e casualmente in bicicletta, selvaggio-tipo littermates femminile (WT) sono stati trattati con occlusione arteria cerebrale centrale reversibile (90 min; 22 hr riperfusione). Danno ischemico totale e regionale è stata maggiore nel sesso femminile ArKOs (totale, 33,5 + 4,8%; corticale, 47,4 + 5,7%; striatali, 44,8 + 7,8%) rispetto al WT (totale, 14.2 ± 5%; corticale, 14.2 + 4,5%; striatali, 17,5 ± 8%). Previsione pressione sanguigna e perfusione intra-ischemica cortico erano paragonabili in knock-out e WT, suggerendo che fattori vascolari non spiegano ArKO ischemico sensibilità. Pregiudizio è stato inferiore nel WT ovariectomizzati in ArKO, sottolineando che estradiolo locale extragonadici svolge un ruolo fondamentale nelle femmine. Analoghi aumenti di corticale e danni striatali sono stati osservati nella femminili WT topi trattati cronicamente con la fadrozole di inibitore dell'aromatasi rispetto ai topi di controllo trattati con veicolo. Restauro del plasma 17beta-estradiolo a livelli fisiologici completamente invertita suscettibilità della femmina ArKO per infortunio. Questi risultati indicano che l'enzima biosintetico P450 aromatasi è chiave per la neuroprotezione endogeno nelle femmine e suggeriscono che migliorare il locale, nongonadal formazione di estrogeni potrebbe avere implicazioni terapeutiche è ischemico Neuropatologia.

Funzione Neuroprotettiva Del Recettore EP2 PGE2 Nell'ischemia Cerebrale

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14715958

La cicloossigenasi COX-1 e COX-2 catalizzano il primo passo impegnato della sintesi di prostaglandine dall'acido arachidonico. Precedenti studi nei modelli corsa roditori hanno dimostrato che l'isoforma inducibile COX-2 promuove lesioni neuronali, e la somministrazione di inibitori della COX-2 riduce il volume di infarto. Abbiamo studiato la funzione di PGE2, un prodotto di prostaglandina principale dell'attività enzimatica della COX-2, nella sopravvivenza neuronale nell'ischemia cerebrale. PGE2 esercita i suoi effetti a valle di segnalazione tramite una classe di quattro recettori accoppiati a proteine G EP distinti (per E-prostanoide: EP1, EP2 ed EP3 EP4) che hanno effetti divergenti sul campo e phosphoinositol fatturato e diverse distribuzioni anatomiche nel cervello. Il sottotipo di recettore EP2 è abbondantemente espresso nella corteccia cerebrale, ippocampo e striato e positivamente è accoppiato alla produzione cAMP. Studi in vitro di dispersero i neuroni e hippocampal colture organotypic ha dimostrato che l'attivazione del recettore EP2 era neuroprotective nei paradigmi di deprivazione di glucosio tossicità e ossigeno NMDA. Blocco farmacologico di EP2 segnalazione tramite inibizione della chinasi di proteina A attivazione invertito questo effetto protettivo, suggerendo che neuroprotezione mediata EP2 è dipendente da cAMP di segnalazione. Nel modello di occlusione-riperfusione dell'arteria cerebrale media di ischemia transitoria proencefalo, eliminazione genetica del recettore EP2 aumentato significativamente infarto cerebrale nella corteccia cerebrale e delle strutture sottocorticali. Questi studi indicano che l'attivazione del recettore EP2 PGE2 può proteggere contro excitotoxic e lesioni anossiche in modo cAMP-dipendente. Presi insieme, questi dati suggeriscono un nuovo meccanismo di neuroprotezione mediata da un sottotipo di recettore PGE2 dominante nel cervello che possa fornire un bersaglio per l'intervento terapeutico.

Test Comportamentali Croniche Dopo Ischemia Focale Nel Topo: Recupero Funzionale E Gli Effetti Del Genere

Experimental Neurology. May, 2004  |  Pubmed ID: 15081592

Diversi test comportamentali utili per recupero comportamentale di misura dopo ischemia in ratti e animali di ordine superiore esiste. Con l'uso crescente di topi nella ricerca di ictus focale, semplice, affidabile e riproducibile test comportamentale è diventata una priorità. Come agenti neuroprotective sono testati, esito a lungo termine deve essere valutato, soprattutto negli studi focalizzati sulla plasticità neuronale e rigenerazione dopo ischemia. Il nostro laboratorio e altri in precedenza hanno dimostrato che estrogeni (E2) sono neuroprotective nei paradigmi roditore ictus. Abbiamo esaminato una batteria di test comportamentali nei topi maschi e femmine sottoposti a 90 min di occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) per determinare i test più sensibili per la rilevazione di disfunzione sensitivo-motoria dopo ictus e per determinare il significato funzionale di neuroprotezione mediata da E2. Solo due test, il test di angolo e il cilindro test, sono stati in grado di distinguere tra gruppi (sham e ictus) dopo diversi giorni di prove ripetute. Il test del cilindro era sensibile agli effetti neuroprotettivi/neurorestorative di E2, ma 2 settimane dopo l'ictus, il test del cilindro fu in grado di distinguere tra animali sham e ictus trattati con E2. Al contrario, il test angolo era in grado di differenziare l'ictus e sham animali anche 6 settimane dopo l'ictus, ma non distinguere gli animali trattati con E2 vs. veicolo. Questi test forniscono una valutazione semplice, rapida e affidabile di disfunzione sensomotorio nel topo dopo ischemia focale. Lo stato ormonale influenza la velocità di recupero sul cilindro test negli animali di entrambi i sessi. Questo suggerisce che una breve batteria di test, tra cui il punteggio neurologico, cilindro e test di angolo può essere sufficiente valutare rapidamente e ripetutamente sensomotorio disfunzione nei topi di entrambi i sessi.

Ictus Nella Femmina: Ruolo Del Sesso Biologico E Gli Estrogeni

ILAR Journal / National Research Council, Institute of Laboratory Animal Resources. 2004  |  Pubmed ID: 15111734

Le donne sono protette da corsa rispetto a uomini fino agli anni della menopausa. Perché l'ictus è la principale causa di disabilità grave, a lungo termine negli Stati Uniti, modellazione sesso-specifici meccanismi e risultati negli animali è vitale per la ricerca. Domande importanti ricerche si concentrano sugli effetti della terapia ormonale sostitutiva, età, stato riproduttivo e identificazione dei fattori di rischio specifici del sesso. Disponibili ricerche pertinenti all'ictus nella femmina ha utilizzato quasi esclusivamente modelli di roditori. Esiti di ictus legati in genere sono più rilevabili in studi sperimentali di sperimentazioni cliniche e studi osservazionali. Vari gli estrogeni sono stati ampiamente studiati come agenti neuroprotettivi in donne, animali e una varietà di modelli in vitro di lesioni neurali e degenerazione. La maggior parte dei dati in modelli animali e cellulari sono basati su estradiolo 17 beta e suggeriscono che questo steroide è neuroprotective nel danno da ischemia/reperfusion. Tuttavia, recenti evidenze per i benefici clinici della terapia ormonale sostitutiva sono chiara. Future ricerche in questo settore dovrà espandersi nei modelli corsa utilizzando più alto ordine, girencefalici animali come i primati se vogliamo migliorare l'estrapolazione per lo scenario umano e diretto e migliorare la progettazione degli studi clinici in corso e futuri e delle prove.

Modelli Animali Di Ictus Ischemico: Bilanciamento Scopi Sperimentali E Cura Degli Animali

Comparative Medicine. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15575362

Modelli animali di ictus ischemico sono esempi di un modello indotto che può presentare sfide dal punto di vista della gestione di revisione e animale protocollo. La recensione qui presentata comprenderà una breve sintesi dello stato attuale delle conoscenze sull'ictus clinico; un riassunto generale di domande senza risposta importante di ricerca che giustifica l'uso di modelli animali ictus; una panoramica dei vari modelli animali di ictus ischemico, compresi i punti di forza e limitazioni; e una discussione dei problemi di cura degli animali rispetto a modelli di ictus ischemico. Buona comunicazione e formazione interattiva tra investigatori primari, i veterinari degli animali di laboratorio e custodi e istituzionali animali care e utilizzare membri del comitato sono fondamentali per raggiungere un equilibrio tra obiettivi di ricerca e cura degli animali problemi quando si utilizzano modelli animali ictus.

Estradiolo Regola L'espressione MRNA Angiopoietin-1 Attraverso Estrogeno Recettore Alfa in Un Modello Di Roditore Colpo Sperimentale

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15637314

Femmina, rispetto agli animali maschi, sono protetti da lesione ischemica cerebrale. Concentrazioni fisiologiche di 17beta-estradiolo (E2) riducono i danni nel tratto sperimentale. E2 potenzia l'angiogenesi nei letti vascolari noncerebrale e organi riproduttivi. Abbiamo ipotizzato che E2 protegge il cervello in corsa attraverso la modulazione dell'angiogenesi. Abbiamo quantificato marcatori molecolari di densità angiogenesi e capillare prima e dopo l'occlusione unilaterale dell'arteria cerebrale media (MCAO).

L'ossido Nitrico Ischemica E Poli (ADP-ribosio) Polimerasi-1 Nell'ischemia Cerebrale: Tossicità Maschio, Femmina Protezione

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15689952

Esso è ben consolidata che danno tissutale e l'esito funzionale dopo ictus sperimentale o clinica sono a forma di sesso biologico. Abbiamo studiato l'ipotesi di romanzo che morte cellulare ischemico da neuronally derivata l'ossido nitrico (NO) o poli-ADP ribosio polimerasi (PARP-1) l'attivazione è sessualmente dimorfici e tale interruzione di questi percorsi di morte molecolari benefici solo il cervello maschile. Femmina neuronale ossido nitrico sintetasi (nNOS) ad eliminazione diretta (nNOS-/-) topi esposti aggravata lesioni istologiche dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) rispetto a femmine di wild-type (WT), a differenza della protezione osservata nel maschio nNOS/littermates. Analogamente, il trattamento con l'inibitore di nNOS (7-nitroindozole, 25 mg/kg) aumentato di infarto nei topi C57Bl6 WT femminili, ma protetto topi maschi. Il meccanismo per questa risposta sessualmente specifico non è mediato attraverso cambiamenti nell'espressione della proteina di NOS endoteliale o NOS inducibile o differenze nel flusso sanguigno cerebrale intraischemic. A differenza dei ritagli di PARP-1 maschi (PARP1-/-), femmina PARP1-/-littermates sostenuta grossolanamente aumentato danno ischemico rispetto al sesso-matched topi WT. Il trattamento con un inibitore PARP (PJ-34, 10 mg/kg) ha portato a risultati identici. Perdita di PARP-1 ha provocato inversione dell'attività neuroprotettiva di steroide del sesso femminile, 17beta estradiolo. Questi dati suggeriscono che le vie di morte cellulare precedentemente descritte che coinvolgono NO e neurotossicità ischemica PARP può essere operante esclusivamente nel cervello maschile e che l'integrità di nNO/PARP-1 segnalazione è paradossalmente protettivo nella femmina.

Inibizione Farmacologica Della Chinasi Di Proteina Attivata Da AMP Fornisce Neuroprotezione in Corsa

The Journal of Biological Chemistry. May, 2005  |  Pubmed ID: 15772080

Il ripristino dell'equilibrio energetico durante l'ischemia è fondamentale per la sopravvivenza cellulare; Tuttavia, relativamente poco si conosce riguardo il regolamento di un neurone delle vie metaboliche in risposta all'ischemia del sistema nervoso centrale. AMP-attivato proteina chinasi (AMPK), un sensore Maestro dell'equilibrio di energia nei tessuti periferici, è fosforilata e attivata quando il bilancio energetico è basso. Abbiamo studiato se AMPK potrebbe anche modulare l'omeostasi energetica neuronale durante l'ischemia. Abbiamo utilizzato due sistemi modello di ischemia, l'occlusione dell'arteria cerebrale media in vivo e in vitro, per delineare i cambiamenti nell'attività AMPK sostenute da uno stress metabolico la privazione dell'ossigeno-glucosio. AMPK è altamente espresso nei neuroni corticali e ippocampali in condizioni normali e ischemiche. Attività AMPK, valutato lo stato di fosforilazione, è aumentata dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media sia privazione di ossigeno-glucosio. Inibizione farmacologica della AMPK da entrambi C75, un noto modulatore dei livelli di ATP neuronali o composti C ridotto danno ictus. Al contrario, attivazione di AMPK da 5-aminoimidazole-4-carbossamide ribonucleoside esacerbato danni. Topi carenti di neuronale ossido nitrico sintasi ha dimostrato una diminuzione sia danni di corsa e attivazione di AMPK rispetto al wild type, suggerendo una possibile interazione tra NO e attivazione di AMPK in corsa. Questi dati dimostrano un ruolo per AMPK nella risposta dei neuroni durante lo stress metabolico e suggeriscono che nell'ischemia l'attivazione di AMPK è deleterio. La capacità di manipolare il bilancio energetico farmacologicamente neuronale durante l'ischemia rappresenta un approccio innovativo alla neuroprotezione.

Differenze Del Sesso Nella Morte Delle Cellule

Annals of Neurology. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 15988750

Pazienti di sesso femminile esperienza sostanziale neuroprotezione dopo ictus sperimentale rispetto ai pazienti di sesso maschile, una constatazione attribuita agli effetti protettivi degli ormoni gonadici. Questo studio ha esaminato la risposta di maschio e femmina-derivato organotypic hippocampal fette a ossidativo ed excitotoxic lesioni. Privazione di ossigeno e glucosio sia l'esposizione di acido N-metil-D-Aspartico ha portato alla morte neuronale; Tuttavia, femmina derivata culture subito meno lesione rispetto culture derivato da maschio. Morte delle cellule dopo la privazione dell'ossigeno e glucosio era migliorata in culture maschili, ma non femminile culture, con l'aggiunta di 7-nitroindazole, un neuronale ossido nitrico sintasi inhibitor. Questi studi hanno rilevanza per i ricercatori indagando gli agenti neuroprotective negli esperimenti di sesso misto.

Interazione Sociale Migliora Risultato Colpo Sperimentale

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16100018

Interazione sociale può avere un effetto profondo sulla salute. Lo scopo del presente studio era di determinare se le interazioni sociali durevoli prima e dopo la corsa migliorare esiti ischemici valutata attraverso analisi istologiche e analisi comportamentale.

L'approccio "gocciolamento-e-nave: Partenza IV T-PA Per Ictus Ischemico Acuto Al Priore Ospedali Esterni Per Il Trasferimento Ad Un Centro Regionale Di Corsa

Connecticut Medicine. Nov-Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16381108

Ictus acuto la terapia con per via endovenosa (IV) attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) è ampiamente sottoutilizzata. Sempre più, i pazienti sono essere iniziati su IV t-PA e viene trasferito a programmi regionali di Stroke Center, dove le terapie supplementari possono essere offerti in un formato multimodale. Descriviamo la nostra esperienza presso il centro di corsa all'ospedale di Hartford con trasferimenti interospedalieri di pazienti che ha ricevuto prima del t-PA IV di trasferire al nostro centro medico.

Gestione Di Ictus Acuto Nell'anziano

Cerebrovascular Diseases (Basel, Switzerland). 2007  |  Pubmed ID: 17199089

Anche se sta aumentando la percentuale di pazienti anziani ictus, pazienti > 80 anni sono spesso esclusi da trials clinici ictus. Abbiamo rivisto la gestione dei pazienti anziani con ictus ischemico acuto (AIS) e ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'amministrazione recombinant attivatore tissutale del plasminogeno (rtPA) in un ambiente basato sulla comunità.

X(c)-attività Del Sistema E Gli Astrociti Sono Necessari Per Interleuchina-1 Beta-mediata Ipossia Neuronale Lesioni

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17881516

Lo scopo di questo studio è quello di spiegare le vie biochimiche cellulari/biochimica quali interleuchina-1beta (IL-1beta) contribuisce alla patogenesi del danno cerebrale ipossico-ischemico. In vivo del recettore IL-1 tipo I (IL-1RI)-deficient mice ha mostrato più piccoli infarti e meno deficit neurologici più selvaggio-tipo animali dopo un'occlusione arteria cerebrale centrale reversibile 90 min. In vitro, IL-1beta mediato un miglioramento di ipossica lesioni neuronali in colture di corticale murini che mancavano in culture derivate da animali mutanti null IL-1RI ed è stato bloccato da un anticorpo bloccando IL-1RI o l'antagonista del recettore IL-1. Questo potenziamento della lesione neuronale ipossico IL-1beta-mediata è stata associata con un aumento in entrambe uptake cellulare cistina ([cistina] io) e livelli (e [glutammato]) di glutammato extracellulare e fu impedito da ionotropici glutammato antagonismo del recettore o rimozione di L-cistina, suggerendo un ruolo per il trasportatore del glutammato/cistina (sistema x(c)-). Infatti, dual System x (c)-/ metabotropic glutammato subunità del recettore 1 (mGluR1) antagonismo ma antagonismo non selettivo mGluR1 impedì lesioni neuronali. Inoltre, culture derivate da mGluR1-deficient mice esposto il potenziamento stesso lesioni dopo il trattamento con IL-1beta come wild-type culture, un effetto impedito dal sistema x (c)-/ mGluR1 antagonismo. Infine, la valutazione del sistema x(c)-funzione e cinetica nelle colture trattate IL-1beta hanno rivelato un aumento nella velocità di trasporto cistina (Vmax), in assenza di un cambio di affinità (Km). Né il miglioramento in [cistina], e [glutammato] o lesioni neuronali fossi osservato nelle culture chimerica costituito da neuroni IL-1RI(+/+) placcati in cima IL-1RI(-/-) astrociti, evidenziando l'importanza di Astrocita-mediata alterazioni nel sistema x(c) - come un romanzo collaboratore per lo sviluppo e la progressione della lesione neuronale ipossico.

Effetti Neuroprotettivi Del Monofosfato Di Adenosina-attivato Proteina Chinasi Inibizione E Gene Delezione in Corsa

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17901380

5' monofosfato di adenosina-dipendente dalla proteina chinasi (AMPK) agisce come un sensore metabolico. AMPK è elevata in condizioni ischemiche, ma resta controverso il ruolo di AMPK nel cervello ischemico. In questo studio, abbiamo esaminato gli effetti dell'inibizione di AMPK utilizzando approcci farmacologici e genetici in un modello in vivo di corsa.

Delezione Di Un Gene Akt1 E Ictus

Journal of the Neurological Sciences. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18258266

Attivazione di Akt è stato implicato come un contributore importante alla sopravvivenza neuronale dopo un insulto ischemico. Numerosi agenti neuroprotective hanno dimostrati di aumentare l'attività di Akt, suggerendo che questa proteina rappresenta un meccanismo importante di recupero cellulare dopo l'infortunio. Estrogeni sono noto per aumentare Akt, ma ha ancora essere valutata la possibilità che Akt svolge un ruolo differenziale nel cervello maschile e femmina. In questo studio, abbiamo impiegato approcci farmacologici e genetici per indagare il ruolo di Akt in corsa. Utilizzando un modello di ictus focale mostriamo che la eliminazione dell'isoforma Akt1 non influisce esito di ictus nei topi sia maschi o femminili. Topi carenti di Akt1 avevano livelli equivalenti di Akt fosforilata (p-Akt) rispetto ai controlli WT dopo ictus suggerendo che isoforme alternativa può compensare per la perdita di Akt1. In secondo luogo, effetto neuroprotettivo di estrogeno è mantenuto nei topi Akt1(-/-) e l'esposizione di estrogeni non ha fatto aumentare i livelli di p-Akt nei topi femminili WT. In terzo luogo, dimostriamo che inibendo utilizzando il triciribine inibitore diretto pan-Akt Akt non ha alcun effetto sull'esito della corsa nonostante la drastica riduzione in p-Akt. Il nostro studio dimostra i limiti dei modelli genetici murini e suggerisce che l'importanza di Akt all'esito ischemico rimane poco chiaro.

Misoprostol, Un Agente Anti-ulcera E PGE2 Agonista Del Recettore, Protegge Da Ischemia Cerebrale

Neuroscience Letters. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18472336

Induzione di attività di COX-2 nell'ischemia cerebrale si traduce in maggiore dimensione neuronale lesioni e infarto. Recenti studi studiando meccanismi neurotossici di COX-2 dimostrano gli effetti tossici e paradossalmente protettivi del recettore a valle prostaglandina vie di segnalazione. Abbiamo testato se misoprostol, un agonista del recettore PGE(2) che è clinicamente utilizzato come un agente anti-ulcera e segnali attraverso i recettori PGE(2) EP2 ed EP3 EP4 protettivi, ridurrebbe la lesione cerebrale nel modello murino dell'arteria cerebrale media di occlusione-reperfusion (MCAO-RP). Somministrazione di misoprostol, al momento della MCAO o 2 h dopo MCAO, portato in soccorso significativa del volume di infarto a 24 e le 72 h. Immunocitochimica ha dimostrato regolazione dinamica dei recettori EP2 ed EP4 durante riperfusione nei neuroni e le cellule endoteliali della corteccia cerebrale e striato, con limitata espressione del recettore EP3. EP3/topi non avevano nessun cambiamenti significativi nel volume di infarto rispetto per controllare littermates. Inoltre, somministrazione di misoprostol per EP3 + + ed EP3/topi ha mostrato simili livelli di salvataggio di infarto, che indica che misoprostol protezione non era mediata attraverso il recettore EP3. Presi insieme, questi risultati suggeriscono una funzione romanzo per misoprostol come un agente protettivo nell'ischemia cerebrale che agiscono attraverso i recettori PGE(2) EP2 o EP4.

Percorsi Alla Morte Delle Cellule Neuronali Ischemiche: Sono Rilevanti Le Differenze Di Sesso?

Journal of Translational Medicine. 2008  |  Pubmed ID: 18573200

Abbiamo conosciuto da qualche tempo che l'epidemiologia dell'ictus umano è sessualmente dimorfici fino a tardi nella vita, ben oltre gli anni della senescenza riproduttiva e la menopausa. Ora, sta emergendo un nuovo concetto: i meccanismi e l'esito del danno ischemico cerebrale sono influenzati fortemente dal sesso biologico, nonché la disponibilità di steroidi del sesso al cervello. I principali mammiferi estrogeni (estradiolo 17 beta o E2) sono neuroprotective in molti tipi di lesioni cerebrali ed sono stato il focus principale di indagine nel corso dei decenni passati. Tuttavia, sta diventando sempre più chiaro che anche se gli ormoni sono un contributore importante a sex-specific risultati, essi non completamente conto per sesso-specifiche risposte a ischemia cerebrale. Lo scopo di questa revisione è quello di evidenziare recenti studi in colture cellulari e modelli animali che suggeriscono che il sesso genetico determina esito colpo sperimentale e che le vie di morte cellulare divergenti sono attivati dopo un insulto ischemico. Queste differenze di sesso devono essere identificati se vogliamo sviluppare agenti neuroprotective efficace per i pazienti del colpo.

Differenze Del Sesso in Corsa

Cerebrovascular Diseases (Basel, Switzerland). 2008  |  Pubmed ID: 18810232

Crescente evidenza suggerisce che esistono differenze di sesso nell'eziologia, presentazione, trattamento e risultato da corsa. Le ragioni di queste disparità di sesso sono diventando sempre più Esplorate, ma grandi lacune ancora presenti nella nostra conoscenza. Studi sperimentali negli ultimi anni hanno dimostrato differenze intrinseche sesso in vivo e in modelli animali che possono avere rilevanza per la nostra comprensione della corsa in popolazioni cliniche. Una maggiore comprensione delle differenze e somiglianze tra maschi e femmine per quanto riguarda i fattori di rischio, patofisiologia e risposta alla corsa sarà facilitare la progettazione di futuri studi clinici e migliorare lo sviluppo delle strategie di trattamento per migliorare la cura di ictus in entrambi i sessi. Questo articolo recensisce la letteratura corrente sulle differenze di sesso nel tratto con un'enfasi sui dati clinici, che incorpora un'analisi della ricerca di panchina come si riferisce al capezzale.

TTC, Fluoro-giada B E NeuN Colorazione Confermare Evolvendo Fasi Del Miocardio Indotta Dall'occlusione Dell'arteria Cerebrale Media

Journal of Neuroscience Methods. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19167427

Notevole dibattito esiste nella letteratura sul modo migliore per misurare danni infarto e a che punto dopo infarto occlusione (MCAO) dell'arteria cerebrale media è istologicamente completa. Come molti ricercatori si stanno concentrando su endpoint più cronico nella neuroprotezione studi è importante valutare il danno istologico in punti temporali successivi per assicurare che i metodi standard di misurazione di lesioni del tessuto sono accurati. Per confrontare la redditività di tessuto in due punti temporali acuta e subacuta, abbiamo usato 2,3,5-triphenyltetrazolium cloruro (TTC), Fluoro-giada B, e NeuN colorazione per esaminare le fasi di evoluzione del miocardio indotta da un MCAO 90 min nei topi. Esiti di ictus sono stati esaminati in 1,5 h, 6 h, 12 h, h 24, 3d e 7 d dopo MCAO. C'è stato un aumento dipendente dal tempo infarct volume da 1,5 h per 24 h nella corteccia, seguita da un plateau da 24 h a d 7 dopo ictus. Infarti striatal erano completi da 12 h. Colorazione fluoro-giada B h 24 della Billboard e fu minima da 7 d. Nostri risultati hanno indicato che danni istologici come misurato da TTC e Fluoro-giada B raggiungano il suo picco di 24 h dopo ictus in un modello di reperfusion di MCAO nei topi. TTC colorazione possono essere accuratamente eseguita più tardi 7 d dopo ictus. Deficit neurologici non correlare con la lesione strutturale ma piuttosto transitoria compromissione della funzione. Come l'infarto è completo di 24 h e ancora precedenti nello striato, anche le più efficace terapie neuroprotective sono improbabile per mostrare qualsiasi efficacia se dato dopo questo punto.

Differenze Del Sesso Nella Neuroprotezione Minociclina-indotta Dopo Ictus Sperimentale

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19190654

Minociclina è neuroprotective negli studi clinico e sperimentale di ictus, dovuto in parte alla sua capacità di inibire (ADP-ribosio) polimerasi. Dati preclinici precedenti hanno mostrato che interferenze con poli (ADP-ribosio) polimerasi segnalazione porta a sex-specific neuroprotezione, riducendo le lesioni colpo solo nei maschi. In questo studio, mostriamo che minociclina è inefficace nel ridurre il danno ischemico nelle femmine dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media, probabilmente a causa di effetti su segnalazione di poli (ADP-ribosio) polimerasi. Studi clinici devono considerare le differenze di sesso possibili nella risposta agli agenti neuroprotective, se vogliamo tradurre promettenti terapie ai pazienti di corsa di entrambi i sessi.

Percezione Del Rischio E La Conoscenza Dei Fattori Di Rischio in Donne Ad Alto Rischio Per L'ictus

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19211481

Donne faccia un più alto tasso di mortalità dopo ictus ed hanno diversi fattori di rischio rispetto agli uomini. Nonostante le campagne educative, le donne continuano a sottovalutare il proprio rischio di ictus. Vi presentiamo un modello teorico per comprendere la percezione del rischio in donne ad alto rischio.

Cambiamenti Nel Risultato Sperimentale Tratto Tutta La Durata Della Vita

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19223913

Ictus ischemico acuto è delle principali cause di mortalità e disabilità negli anziani. L'età è il più importante fattore di rischio modificabile per l'ictus, ma molti modelli preclinici continuano ad esaminare solo giovani animali maschi. Rimane poco chiaro come i risultati sperimentali di ictus a cambiare con l'invecchiamento e con il sesso biologico. Se le differenze di sesso sono presenti, non è noto se questi riflettono un'intrinseca sensibilità differenti a ictus o sono secondari alla perdita di estrogeni con l'invecchiamento. Abbiamo sottoposto topi giovani e invecchiamento di entrambi i sessi a occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO). Topi femminili giovani avevano tratti più piccole rispetto ai maschi age-matched, un effetto che è stato invertito da ovariectomy. Ictus danno aumentato con l'invecchiamento nei topi femminili, mentre topi maschi erano diminuita danni dopo MCAO. Cambiamenti di permeabilità di barriera emato - encefalica (BBB) sono correlate con formato di infarto. Tuttavia, topi di invecchiamento erano significativamente meno formazione di edema, un effetto che era indipendente dal sesso e danno istologico. Le differenze nella risposta cellulare al tratto si verificano in tutta la durata della vita nei topi maschi e femminili. Queste differenze devono essere considerate durante lo sviluppo di terapie per i pazienti del colpo, la maggior parte dei quali è anziana.

Differenze Del Sesso Nella Attivazione Di Caspase Dopo Ictus

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. May, 2009  |  Pubmed ID: 19265047

Negli ultimi 5 anni, dati sperimentali sono emerse che la morte cellulare indotta da ischemia percorsi possono differire nei maschi e nelle femmine. Morte cellulare nei maschi è innescato dalla attivazione della polimerasi poly(ADP-ribose) e traslocazione nucleare di fattore che inducono apoptosi. Abbiamo precedentemente dimostrato che interferenza con questo pathway benefici i maschi ma le femmine non dopo un ictus sperimentale. Al contrario, attivazione di caspase può essere la via principale attivata dopo lesione ischemica nelle femmine. Lo scopo di questo studio è di esaminare se esistono differenze di sesso in attivazione di caspase in topi adulti dopo ictus e di determinare se interferenza con l'attivazione di caspase indotta da corsa preferenzialmente protegge le femmine.

Differenze Del Sesso in Risposta All'attivazione Del Percorso Poli (ADP-ribosio) Polimerasi Dopo Ictus Sperimentale

Experimental Neurology. May, 2009  |  Pubmed ID: 19268668

È sempre più riconosciuto che i risultati istologici e funzionali dopo ictus sono a forma di sesso biologico. Emergono dati suggerisce che le vie di morte cellulare ischemico sono sessualmente dimorfici (Hurn, P., Vannucci, S., Hagberg, lesioni cerebrali perinatali o adulti H. (2005): questione di sesso?. Corsa 36, 193-195; Lang, J.T., McCullough, L.D. (2008) Pathways to ischemico neuronale delle cellule morte: sono rilevanti le differenze di sesso?. J. transl. med. 6). Riduzione neuronale ossido nitrico (NO) o attivazione di poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP1) protegge solo il cervello maschile (Hagberg, H., et al PARP-1 rottura del gene in mouse preferenzialmente protegge i maschi da lesioni cerebrali perinatali. J. Neurochem. 90, 1068-1075 (2004)) e paradossalmente aumenta la lesione ischemica in femmine (McCullough, L.D., ossido nitrico ischemico et al e poli (ADP-ribosio) polimerasi-1 nell'ischemia cerebrale: tossicità maschio, femmina protezione. J. Ruiz. Blood Flow Metab. 25, 502-512 (2005)). In questo studio, abbiamo esaminato i mediatori a valle dell'attivazione di NO/PARP per indagare su possibili mediatori di ischemico dimorfismo sessuale. Traslocazione nucleare di apoptosi inducendo fattore (AIF) era equivalente a wild type maschi e femmine dopo ictus e fu influenzata da esposizione di estrogeni. Eliminazione di PARP1 portò ad una drastica riduzione nella formazione di corsa-indotta poli (ADP-ribosio) polimerasi (PAR) e traslocazione AIF in entrambi i sessi, eppure danno ischemico è stata ridotta solo nei maschi. Ulteriore esame dei topi AIF-carenti Harlequin dimostrato che topi maschi Arlecchino aveva meno formazione PAR, ridotta traslocazione AIF e danno ischemico meno rispetto ai topi maschi di tipo selvatico. Al contrario, topi Arlecchino femminili ha avuto alcun effetto neuroprotective di delezione di un gene nonostante robuste riduzioni in formazione PAR e traslocazione AIF. Anche se equivalente attivazione di questo pathway di morte cellulare si verifica in entrambi i sessi dopo ischemia, sono presenti nei maschi solo effetti dannosi. Traslocazione AIF e formazione PAR non mediare lesioni ischemiche del cervello femminile, pertanto agenti progettati per ridurre PARP1 attivazione sono improbabile che a beneficio di femmine.

Percezione Del Rischio Di Ictus Nelle Donne: Uscire Il Messaggio

Women's Health (London, England). May, 2009  |  Pubmed ID: 19392606

Interruzione Del Citoscheletro Di Segmento Iniziale Dell'assone è Un Nuovo Meccanismo Per Lesioni Neuronali

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19846712

Molti fattori contribuiscono alla disfunzione del sistema nervoso e incapacità di rigenerarsi dopo infortunio o malattia. Qui, descriviamo un meccanismo precedentemente non riconosciuto per le lesioni del sistema nervoso. Mostriamo che lesioni neuronali provoca proteolisi preferenziale, rapido e irreversibile del citoscheletro assone segmento iniziale (AIS) indipendentemente dalla degenerazione delle cellule morte o assone che conduce alla perdita di cluster di canale ionico e di polarità neuronale. Inoltre, vi mostriamo che questo è causato dalla proteolisi della spettrina AIS di proteine citoscheletriche, in ankyrinG e betaIV per il calcio-dipendente cisteina proteasi calpaina. Importante, calpaina inibizione è sufficiente a mantenere l'organizzazione molecolare dell'AIS sia in vitro che in vivo. Possiamo concludere che la perdita della scanalatura dello ione AIS cluster e polarità neuronale sono importanti collaboratori di disfunzione neuronale dopo l'infortunio, e che strategie per facilitare il recupero devono preservare o riparare il citoscheletro AIS.

Effetti Degli Steroidi Sesso E Sesso Su Lesione Ischemica

Handbook of Clinical Neurology / Edited by P.J. Vinken and G.W. Bruyn. 2009  |  Pubmed ID: 18790274

Effetti Della Chinasi Di Proteina Attivata Da AMP Nell'ischemia Cerebrale

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20010958

AMP-attivato proteina chinasi (AMPK) è una chinasi di serina treonina che è altamente conservata attraverso l'evoluzione. AMPK è trovato nei tessuti più mammiferi tra cui il cervello. Come una chiave metabolica e stress sensore/attuatore, AMPK è attivato in condizioni di privazione nutrizionale, esercizio vigoroso o di scossa di calore. Tuttavia, è diventando sempre più riconosciuto che non solo cambiamenti nell'attivazione di AMPK insoddisfatte esigenze metaboliche del segnale, ma sono anche coinvolti nel rilevamento e di rispondere allo stress' cella', tra cui ischemia. L'effetto a valle dell'attivazione di AMPK dipende da molti fattori, compreso la gravità del fattore di stress, come pure il tessuto esaminato. Questa recensione discute in vitro e in vivo studi recenti effettuati nelle cellule neuronali/cervello e sistema vascolare che hanno contribuito alla nostra comprensione di AMPK nel tratto. Dati recenti sul ruolo potenziale di AMPK nella angiogenesi e neurogenesi e l'interazione di AMPK con agenti inibitori (statine) 3-hydroxy-3-methy-glutaryl-CoA reduttasi sono evidenziati. L'interazione tra AMPK e segnalazione di ossido nitrico è anche discusso.

Tempi Di Arrivo Del Dipartimento D'emergenza, Trattamento E Recupero Funzionale in Donne Con Ictus Ischemico Acuto

Journal of Women's Health (2002). Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20187750

Disparità di sesso sono stati ben documentate in pazienti con ictus ischemico. Precedenti studi hanno suggerito che il sesso femminile è un fattore di rischio per il ritardo nel tempo di arrivo al reparto di emergenza (ED) e possa contribuire alla ineleggibilità per la terapia trombolitica. Con l'aumento negli sforzi di formazione rivolti alle donne, abbiamo studiato se arrivo ED volte, tassi d'uso thrombolytic, ed esiti funzionali continuano a differire in uomini e donne con ictus ischemico acuto (AIS).

Sesso-specifiche Risposte a Ictus

Future Neurology. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20190872

Ictus è una malattia sessualmente dimorfici, con differenze tra maschi e femmine osservate clinicamente sia in laboratorio. Mentre i maschi hanno una maggiore incidenza di ictus in gran parte della durata, all'età le femmine hanno un peso maggiore di ictus. Le differenze di sesso in corsa il risultato di una combinazione di fattori, tra cui elementi intrinseci per i cromosomi sessuali, come pure gli effetti dell'esposizione di ormone sessuale per tutta la durata della vita. Ricerca indagando il dimorfismo sessuale del tratto è solo nelle fasi iniziali, ma primi risultati suggeriscono che percorsi di diverse cellule morte vengono attivati nei maschi e nelle femmine dopo ictus ischemico. Una maggiore comprensione dei meccanismi sottostanti le differenze di sesso nel tratto porterà a strategie di trattamento più appropriate per i pazienti di entrambi i sessi.

Espressione Della Formazione Di Edema E Na-K-Cl Che Sono Età Dipendenti Dopo Ictus Ischemico

Experimental Neurology. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20406636

L'età è il più importante fattore di rischio indipendente per ictus; Tuttavia gli animali invecchiamento sono raramente utilizzati negli studi di ictus. Lavori precedenti hanno dimostrato che topi maschi giovani avevano più formazione di edema dopo un ictus indotto di invecchiamento degli animali. Un importante contributo alla formazione di edema cerebrale è la Na-K-Cl che (NKCC). Abbiamo esaminato l'espressione di NKCC nei giovani (10-12 settimane) e l'invecchiamento (15-16 mesi) maschi topi C57BL6 dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) e indagato l'effetto di inibizione farmacologica della NKCC con Bumetanide sulla formazione di edema cerebrale. Sia la colorazione di immunofluorescenza e Western blotting analisi ha mostrato che l'espressione NKCC era significativamente più alta nella penombra dei giovani rispetto ai topi di invecchiamento dopo ictus ischemica. Formazione di edema significativamente più robusto nei topi giovani e venne ridotta con Bumetanide. Bumetanide ha avuto alcun effetto sull'edema cerebrale in topi di invecchiamento dopo MCAO. Questo suggerisce che l'espressione NKCC e formazione di edema sono età dipendente dopo ictus ischemico.

Ictus Nelle Donne: Disparità E Risultati

Current Cardiology Reports. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20425178

Ictus è la principale causa di disabilità negli Stati Uniti e colpisce 15 milioni di persone in tutto il mondo. Studi eseguiti in varie parti del mondo hanno trovato le differenze tra i sessi nell'incidenza di ictus, prevalenza, mortalità e i risultati. Anche se gli uomini sono a più alto rischio di ictus per la maggior parte dei gruppi di età inferiore a 85 anni di età, dopo questa età l'incidenza inverte drasticamente, con le donne sono molto più a rischio. Inoltre, studi recenti suggeriscono che le donne hanno peggio recupero di uomini post-stroke. Molti aspetti di recupero possono influenzare questo risultato, tra cui sex-specific comorbidità, aggressività del trattamento acuto, terapie di prevenzione e vari gradi di sostegno sociale e tassi di depressione. È importante inoltre definire e indagare le differenze di sesso nell'incidenza di ictus, cura, trattamento e risultati per migliorare il recupero funzionale nelle donne.

Trombolisi in Destra Contro Sinistra Ictus Emisferico

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases : the Official Journal of National Stroke Association. Jul-Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20471856

Prova recente ha suggerito che i pazienti con ictus emisferica destra (RHS) presenti in seguito a un reparto di emergenza, hanno una bassa probabilità di ricevere per via endovenosa (IV) recombinant attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) e hanno più poveri risultati clinici di pazienti con ictus emisferico sinistro (lato sinistro).

Gli Atteggiamenti Dei Tirocinanti Medici Degli Stati Uniti Verso La Formazione Di Neurologia: "Neurophobia" - Un Problema Globale

BMC Medical Education. 2010  |  Pubmed ID: 20573257

Diversi studi nel Regno Unito e Asia hanno suggerito che i residenti e gli studenti di medicina hanno particolare difficoltà nella diagnosi e la gestione dei pazienti con problemi neurologici. Poche informazioni recenti sono disponibile per gli allievi degli Stati Uniti. Abbiamo esaminato se studenti e residenti presso un'Università degli Stati Uniti hanno difficoltà nel trattare con i pazienti con problemi neurologici, identificate le fonti di queste difficoltà percepite e fornire suggerimenti per lo sviluppo di un'esperienza educativa efficacia in neurologia.

Adenosina Monofosfato Attivato Proteina Chinasi Inibizione è Protettivo in Entrambi I Sessi Dopo Ictus Sperimentale

Neuroscience Letters. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20621158

Le differenze di sesso in clinica e sperimentale tratto ora sono ben riconosciute. Adenosina monofosfato attivato proteina chinasi (AMPK) è un sensore di energia importante che viene attivato in tempi di domanda di energia. Aumentare AMPK è deleterio nell'ischemia cerebrale sperimentale, almeno nei maschi. È interessante notare che, gli studi nei tessuti periferici hanno suggerito che ci sono differenze di sesso nel regolamento di AMPK muscolare dopo l'esercizio. Polimerasi del ribosio di PolyADP (PARP), un mediatore chiave della morte cellulare ischemico, stimola la attivazione di AMPK, eppure attivazione di PARP sembra essere selettivamente dannosa nel cervello maschile. Come interferenze con percorsi in sesso specifica delle cellule morte possono determinare l'efficacia degli agenti neuroprotective sperimentale, e inibizione AMPK è una destinazione romanzo neuroprotective, abbiamo esaminato l'effetto di inibizione AMPK in topi maschi e femmine. In questo studio, espressione del gene alfa2 AMPK (mRNA) e livelli di proteina pAMPK esaminati e trovati per essere paragonabile fra entrambi i sessi dopo occlusione transitoria arteria cerebrale media (MCAO). Il trattamento con l'inibitore AMPK Compound C all'insorgenza di ictus significativamente ridotta di infarct e deficit neurologici 24 h dopo ictus nei topi femminili ovariectomizzati. Infine, eliminazione genetica di AMPK alfa2 nelle femmine ovariectomizzate era neuroprotective come valutato dai minori volumi di infarct e deficit neurologici migliorata rispetto al wild type littermates. Questo lavoro dimostra che l'attivazione di AMPK è deleterio nel tratto sperimentale, e questo effetto è indipendente dal sesso.

Sesso Differenze Nell'ischemia Cerebrale: Possibili Meccanismi Molecolari

Journal of Neuroscience Research. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20698025

Sesso sta emergendo come un fattore importante nell'eziologia ed espressione di diverse condizioni patologiche, compreso l'ictus. Inizialmente, i livelli di ormoni sessuali si pensiero essere il contributo importante di queste differenze di sesso, soprattutto dopo la pubertà, quando i livelli di steroidi gonadici divergono nettamente tra i sessi. Più di recente, è riconosciuto che le differenze di sesso risultano anche gli effetti organizzativi dell'ormone sessuale esposizione precoce nello sviluppo, anche in assenza di esposizione ormonale più tardi nella vita, come pure gli effetti mediati dai cromosomi sessuali stessi. Modifiche epigenetiche di geni dello sviluppo importante nella differenziazione sessuale e la risposta di sesso gli ormoni steroidei sono anche emergendo come un altro importante contributo alle differenze di sesso nell'espressione di malattia. Questa recensione descrive la recente ricerca sul rapporto tra ormoni, effetti organizzativi-activational di steroidi gonadici e modifiche epigenetiche in patologia del cervello, concentrandosi in particolare sull'ischemia cerebrale.

Effetti Della Metformina Nel Tratto Sperimentale

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20847317

Adenosina 5'--monofosfato attivato proteina chinasi (AMPK) è un importante sensore del bilancio energetico. Attivazione di AMPK indotta da ictus è deleterio perché sia inibizione farmacologica e genetica eliminazione di AMPK sono neuroprotettivi. Metformin è un noto attivatore AMPK, ma riduce l'incidenza di ictus in popolazioni cliniche. Abbiamo studiato l'effetto del trattamento di metformin acuta e cronica su infarto volume e attivazione di AMPK nel tratto sperimentale.

La Barriera Emato - Encefalica: Pertinenza Geriatrica Di Un'interfaccia Cervello-corpo Critico

Journal of the American Geriatrics Society. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20863334

La barriera emato - encefalica (BBB) rappresenta l'interfaccia tra il cervello ed altri tessuti del corpo. Sua capacità di proteggere il cervello da composti nocivi ha attirato l'attenzione di clinici e ricercatori, ma lungi dall'essere una semplice barriera fisica, la BBB è un tessuto complesso, eterogeneo e dinamico. La funzione integrata del microvasculature cerebrale, proteine tight junction, cellule endoteliali Microvascolari cerebrali (BMECs), vie di trasporto cellulare e macchinario enzimatico contribuire congiuntamente alla normale integrità BBB. Malattie sistemiche, invecchiamento, e lesione ischemica può interferire con questi processi, risultanti in un declino generale funzione BBB e integrità. Basato sulla letteratura pubblicata, questo studio propone che alterazioni BBB legata all'età e alla malattia giocano un ruolo fondamentale nel diminuire la capacità dei pazienti più anziani di recuperare da ictus ischemico acuto. Viene anche rivisto la prova che collega deficit nel microvasculature cerebrale e l'integrità BBB a demenza, declino cognitivo farmaco-correlati, malattia della sostanza bianca (WMD o leucoaraiosi) e sindromi geriatriche correlate compreso, delirio, disturbi dell'andatura e incontinenza urinaria. Aree prioritarie per un programma di ricerca futuri comprendono strategie per migliorare la capacità dei medici di diagnosticare, prevenire e gestire le anomalie BBB. Negli anni futuri, in vivo misure quali neuroimaging funzionale e contrasto-enhanced servirà a valutare l'integrità BBB in adulti più anziani mentre anche valutare l'efficacia degli interventi, alcuni percorsi infiammatori targeting conosciuti di perturbare la BBB, per la loro capacità di prevenire o rallentare la progressione di queste sindromi geriatriche multifattoriale complesse.

Estrogeni Migliora La Neurogenesi E Recupero Comportamentale Dopo Ictus

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20940729

Ictus è delle principali cause di invalidità permanente e morte. È ben accettato che l'estrogeno principale dei mammiferi (E2), 17-β estradiolo, fornisce neuroprotezione robusto in una varietà di cervello modelli di infortunio negli animali di entrambi i sessi. E2 migliora la neurogenesi dopo ictus nella zona subventricolare; Tuttavia, non si sa se queste cellule di sopravvivono a lungo termine o migliorano il recupero funzionale. In questo studio, abbiamo esaminato neurogenesi indotta da ictus nella femmina maschio, gonadally intatta e ovarectomia settimane di topi femmina 2 e 6 dopo ictus. Trattamento con 17-β estradiolo aumentato 5-bromo-2'--deoxyuridine etichettato le cellule in due punti temporali nel giro dentato e zona subventricolare; la maggior parte era colabeled con doublecortin a 2 settimane e con NeuN a 6 settimane. Neurogenesi indotta da corsa è stata ridotta in topi knockout di estrogeno recettore, così come in topi privi del gene per l'aromatasi, che converte il testosterone in E2. Migliorata deficit comportamentali sono stati osservati nei topi trattati con E2, suggerendo che aumenti E2-induced in poststroke neurogenesi contribuiscano al recupero poststroke.

Differenze Del Sesso Nella Risposta Al Poly(ADP-ribose) Polimerasi-1 Delezione E Caspase Inibizione Dopo Ictus

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21311064

Dati emergenti suggeriscono che le vie di morte cellulare molecolare innescate da insulti ischemici differiscono nel cervello maschile e femmina. Morte cellulare nei maschi è iniziata dal poly(ADP-ribose) attivazione della polimerasi-1 (PARP-1); Tuttavia, manipolazione di questo pathway aumenta paradossalmente danno ischemico nelle femmine. Al contrario, le femmine sono squisitamente sensibili alla morte caspase-mediata delle cellule. L'effetto di inibizione di caspase topi knockout PARP-1 è stata valutata per determinare se gli effetti negativi della soppressione di PARP nelle femmine erano secondari all'attivazione di caspase aumentata.

Modello Di Occlusione Dell'arteria Cerebrale Media in Roditori: Metodi E Potenziali Insidie

Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2011  |  Pubmed ID: 21331357

Una varietà di modelli animali sono state sviluppate per la modellazione di ictus ischemico. Il modello di occlusione (MCAO) dell'arteria cerebrale media è stato utilizzato ampiamente, soprattutto nei roditori. Mentre il modello MCAO fornisce i ricercatori di corsa con una piattaforma eccellente per studiare la malattia, i risultati controversi o persino paradossale sono occasionalmente nella letteratura che utilizzano questo modello. Vari fattori esercitano importanti effetti sul risultato di questo modello di corsa, tra cui l'età e il sesso dell'animale ha esaminato. Questa carta discute emergenti informazioni sugli effetti dell'età e sesso sugli esiti ischemici dopo MCAO, con un'enfasi su modelli murini di ictus.

Ragionamento Clinico: Un Caso Di Progressivo Declino Cognitivo Invertito Con Posizionamento Di Stent Dell'arteria Cerebrale Media

Neurology. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21422450

L'ipotermia Post-ictus Fornisce Neuroprotezione Attraverso L'inibizione Della Chinasi Di Proteina Attivata Da AMP

Journal of Neurotrauma. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21446786

L'ipotermia è robustamente protettiva in modelli preclinici di ischemia focale e globale, così come in pazienti dopo arresto cardiaco. Sebbene il meccanismo per la neuroprotezione ipotermico rimane sconosciuto, riducendo l'unità metabolica può svolgere un ruolo. Sfruttando i benefici effetti dell'ipotermia, evitando effetti dannosi come infezione sarà la chiave per lo spostamento in avanti questa terapia come trattamento per l'ictus. AMPK è un sensore master energia che controlla i livelli di metaboliti energia chiave. AMPK è attivato mediante fosforilazione (pAMPK) quando i livelli di energia cellulari sono bassi, come quello visto durante l'ischemia. Attivazione di AMPK sembra essere dannoso nel tratto sperimentale, probabilmente tramite esacerbando insufficienza metabolica indotta da ischemia. Abbiamo testato l'ipotesi che l'ipotermia riduce la attivazione di AMPK. In primo luogo, si è constatato che l'ipotermia ridotto infarto dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media. L'ipotermia indotta, secondo ridotto pAMPK cervello in entrambi sham control e tratto i topi. Terzo, ipotermia neuroprotezione era migliorata dopo la somministrazione del composto C, un inibitore AMPK. Infine, eliminazione di una delle isoforme di catalitico di AMPK invertito completamente l'effetto dell'ipotermia sull'esito di ictus dopo la sopravvivenza sia acuta che cronica. Questi effetti sono stati mediati da una riduzione nell'attivazione di AMPK, piuttosto che una riduzione LKB1, una chinasi AMPK a monte. In sintesi, questi studi forniscono prove che l'ipotermia esercita il suo effetto protettivo in parte inibendo l'attivazione di AMPK nel tratto sperimentale di focale. Questo suggerisce che AMPK rappresenta un target biologico potenzialmente importante per il trattamento di ictus.

Dimorfismo Sessuale Nell'ictus Ischemico: Lezioni Dal Laboratorio

Women's Health (London, England). May, 2011  |  Pubmed ID: 21612353

Ictus ischemico sta emergendo come un problema di salute per le donne anziane. Le donne hanno minore incidenza di ictus rispetto agli uomini fino a un'età avanzata, quando si sposta l'epidemiologia dell'ictus ischemico e incidenza aumenta drasticamente nelle donne. Modelli sperimentali di ictus roditore hanno replicato questa epidemiologia clinica, con lesioni esacerbato in più vecchi rispetto a giovane femmine roditori. Molti degli effetti dannosi dell'invecchiamento sull'esito di ictus ischemico nelle femmine possono essere replicate da ovariectomy, suggerendo che gli ormoni come gli estrogeni giocano un ruolo neuroprotettivo. Tuttavia, i dati emergenti suggeriscono che i meccanismi molecolari che portano alla morte delle cellule ischemiche differiscono nei due sessi, e questi effetti possono essere indipendenti dei livelli di ormoni circolanti. Questo articolo evidenzia recente letteratura clinica e sperimentale sulle differenze di sesso in esiti di ictus e meccanismi.

Regolamento MiR-23a Di Inibitore X-linked Di Apoptosi (XIAP) Contribuisce Alle Differenze Di Sesso in Risposta All'ischemia Cerebrale

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21709246

È sempre più riconosciuto che i meccanismi alla base di morte cellulare ischemico sono sessualmente dimorfici. Morte cellulare indotta da ictus nei maschi è iniziata dal rilascio mitocondriale del fattore che inducono apoptosi, con conseguente morte cellulare caspasi-indipendente. Al contrario, morte cellulare ischemico nelle femmine è principalmente innescato da c rilascio citocromo mitocondriale con attivazione di caspase successive. Perché inibitore X-linked di apoptosi (XIAP) è il principale inibitore endogeno dei caspases, relativo regolamento può giocare un ruolo unico in risposta a lesioni nelle femmine. Livelli di mRNA XIAP erano più alti nelle femmine al basale. Ictus indotta da una diminuzione significativa della XIAP mRNA nelle femmine, mentre nessun cambiamenti sono stato osservato nel cervello maschile. Tuttavia, i livelli di proteina XIAP erano diminuiti in entrambi i sessi dopo ictus. MicroRNA (miRNAs) principalmente indurre la repressione traslazionale e stanno emergendo come delle principali regolatori del mRNA e l'espressione della proteina successive dopo ischemia. MiRNA miR-23a è stata prevista per associare XIAP mRNA. miR-23a direttamente legati al 3' UTR di XIAP e miR-23a inibizione ha portato ad un aumento di XIAP mRNA in vitro, dimostrando che la XIAP è una destinazione precedentemente atipiche per miR-23a. livelli di miR-23a differivano nel cervello ischemico maschile e femminile, fornendo prove di espressione di miRNA specifici del sesso in corsa. Embelin, un inibitore della piccolo-molecola di XIAP, diminuito l'interazione tra XIAP e caspase-3 e ha condotto per attività di caspase rafforzata. Embelin trattamento notevolmente aggravata lesioni indotte ictus nelle femmine ma non aveva alcun effetto nei maschi, dimostrando che la XIAP è un importante mediatore di sesso-specifiche risposte dopo ictus.

Recupero Funzionale in Topi Di Invecchiamento Dopo Ictus Sperimentale

Brain, Behavior, and Immunity. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21756996

L'invecchiamento è un fattore di rischio non modificabile per l'ictus. Poiché non tutti i tratti possono essere prevenuti, un'importante area emergente della ricerca è lo sviluppo di strategie efficaci per migliorare il recupero funzionale dopo ictus. Tuttavia, nella stragrande maggioranza degli studi preclinici ictus, i test comportamentali usati per valutare il recupero funzionale sono stati convalidati solo per l'uso negli animali giovani, o sono progettati per i ratti. Topi sono sempre più utilizzati nei modelli corsa ma ben validati test comportamentale progettato per topi non sono necessariamente riproducibile nei topi. Abbiamo esaminato una batteria di test comportamentali per valutare il recupero funzionale in un modello murino di invecchiamento del tratto. Abbiamo trovato che il palo verticale, appeso filo e campo aperto può valutare accuratamente disabilità comportamentale acuta dopo ictus in entrambi giovani e invecchiamento topi maschi, ma animali recupero rapidamente su queste attività. Il test di angolo può accuratamente e ripetutamente differenziare tratto da sham animali fino a 30 giorni post ictus e possono essere eseguiti in modo affidabile in topi di invecchiamento. Invecchiamento topi maschi aveva significativamente peggiore comportamentale svalutazione rispetto ai topi maschi giovani nelle prime due settimane dopo ictus, ma alla fine recuperate nella stessa misura come topi giovani. Al contrario, formato di infarto cronico, come misurato da atrofia cerebrale ipsilaterale, era significativamente più basso nei topi maschi invecchiamento rispetto ai topi maschi giovani. Gliosi reattiva, formazione di cicatrice gliale e una maggiore risposta immunitaria innata è stato visto nel cervello di invecchiamento e può contribuire al recupero comportamentale ritardato visto negli animali invecchiamento.

Dosaggio Del Cromosoma X E La Risposta All'ischemia Cerebrale

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21917808

Ormoni gonadici contribuiscono alla neuroprotezione ischemico, ma non riesce a spiegare completamente il dimorfismo sessuale osservato in esiti di ictus visto durante le fasi di vita con ormoni steroidi sessuali basso. Complemento cromosomico sesso (XX nelle femmine; XY nei maschi) può anche contribuire a ischemico dimorfismo sessuale. Un modello di occlusione arteria cerebrale centrale transitorio è stato utilizzato per indagare il ruolo del dosaggio del cromosoma X nella femmina XX e XO littermates di due ceppi di topo (Paf ed Eda(Ta)). Coorti di XX e XO gonadally intatte, ovariectomizzate e ovariectomizzate femmine supplementate con estrogeni sono stati esaminati. Dimensioni infarto erano equivalenti tra topi ovariectomizzati XX e XO, tra topi XX e XO intatti e tra estrogeno-completato ovariectomizzati XX e XO topi. Questo è il primo studio per investigare il ruolo del cromosoma sessuale dosaggio in risposta all'ischemia cerebrale. Il numero di cromosomi X, né il padre di origine del cromosoma X resto ha avuto un effetto significativo sul grado di infarto cerebrale dopo ictus sperimentale nei topi femminili adulti. Estrogeno è stato protettivo contro ischemia cerebrale nei topi XX sia XO.

"Non Sarà Il Mio Prossimo?": Decifrare I Meccanismi Di Neuroprotezione Indotta Dall'interazione Sociale

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 21960565

Conta Dei Leucociti Periferici E I Risultati Dopo Emorragia Intracerebrale

Journal of Neuroinflammation. 2011  |  Pubmed ID: 22087759

Emorragia intracerebrale (ICH) è una malattia devastante che trasporta una mortalità a 30 giorni di circa il 45%. Solo il 20% dei sopravvissuti restituire alla funzione indipendente a 6 mesi. Il ruolo dell'infiammazione nella fisiopatologia di ICH è sempre più riconosciuto. Diversi studi clinici hanno dimostrato un'associazione tra marcatori infiammatori e gli esiti dopo ICH; Tuttavia il rapporto tra biomarcatori sierici ed esiti funzionali tra i sopravvissuti non è stato precedentemente valutato. Attivazione della risposta infiammatoria come misurato dal cambiamento nel conteggio dei leucociti periferici è stato esaminato e valutazione di mortalità e gli esiti funzionali dopo ICH è stato determinato.

Esperienza Iniziale Con Implementazione Di Comunità Di Trombolisi Tre a 4.5 Ore Dopo Ictus Ischemico Acuto

Connecticut Medicine. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 22308640

La finestra di tempo terapeutico per il trattamento trombolitico IV è stato recentemente esteso a Hartford Hospital a 4.5 ore. Abbiamo valutato la sicurezza e l'efficacia della trombolisi ritardata.

Mismatch: Quando Gli Studi Di Imaging in Conflitto Con L'esame Neurologico

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases : the Official Journal of National Stroke Association. Jan-Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20580258

Come neurologi, dipendiamo sempre più studi per aiutarci a diagnosticare l'ictus acuto di imaging. Questo caso insolito è un promemoria che anche sofisticate tecniche di imaging possono avere falsi negativi e sottolinea l'importanza dell'esame clinico.

Impatto Delle Transizioni Del Dipartimento Di Emergenza Di Cura Su Uso Trombolitica Nell'ictus Ischemico Acuto

Stroke; a Journal of Cerebral Circulation. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22282889

Priorità bassa e scopo: Mortalità In ospedale è superiore per certe condizioni mediche basate sul tempo di presentazione al reparto di emergenza. L'obiettivo primario di questo studio è stato per determinare se i pazienti con ictus ischemico acuto che è arrivato al reparto di emergenza durante una cura shift cambiamento avuto simili tassi di uso thrombolytic ed esiti funzionali rispetto ai pazienti che presentano durante nonshift cambiano ore. Metodi: Una rassegna retrospettiva dei pazienti con ictus ischemico acuto presentano al dipartimento d'emergenza di un centro di primaria tratto dal 2005 al 2010. È stato valutato il tempo per notificare la squadra di corsa, eseguire una scansione CT di testa e per iniziare la trombolisi per via endovenosa o intra-arteriosa. Tariffe di trombolisi, il tasso di mortalità, scarico disposition, cambiamento nella scala di corsa del istituti nazionali di salute e cambiamento nell'indice di Barthel modificato a 3 e 12 mesi sono stati valutati. RISULTATI: 3133 pazienti con ictus ischemico acuto, 917 ha incontrato i criteri per l'inclusione. Arrivo nel corso di infermieristica di modifica MAIUSC, week-end e luglio a settembre ha avuto alcun impatto sui tempi di processo, tariffe trombolisi e risultati funzionali. Arrivo di notte ha risultato in tempi più lunghi per intra-arteriosa, ma non a trombolisi per via endovenosa, il tasso di mortalità più elevato e più piccolo guadagno in stato funzionale misurata dall'indice di Barthel modificato a 3 mesi. Il grado di reparto di emergenza "frenesia" anche non influenzare tempi di trattamento attivatore di plasminogeno del tipo di tessuto. CONCLUSIONI: Presentazione durante un turno di riposo cambia, un momento di transizione della cura, non ha fatto ritardare i trombolitico ammissibili pazienti con ictus ischemico acuto. Presentazione con ictus ischemico acuto di notte ha risultato in ritardi di cura per pazienti sottoposti a terapie interventistiche.

Upregulation Di Fibronectina E Le Integrine α5β1 E αvβ3 Sui Vasi Sanguigni All'interno La Penombra Ischemica Cerebrale

Experimental Neurology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22056225

A seguito di ischemia cerebrale focale, i vasi sanguigni nel confine ischemico o penombra, lanciare una risposta angiogenica. Alla luce del ruolo critico per la fibronectina nella angiogenesi e l'osservazione che la fibronectina e suoi recettori integrin fortemente sono sovraregolati angiogenic navi nel SNC ipossico, lo scopo di questo studio era di stabilire se angiogenic navi nel SNC ischemico mostrano anche questa risposta. Ischemia cerebrale focale è stato istituito in topi C57/Bl6 da occlusione dell'arteria cerebrale media (MCA:O), e tessuto cerebrale analizzato 7giorni a seguito di re-perfusion, un tempo in cui l'angiogenesi è in corso. All'interno del nucleo ischemico, studi di immunofluorescenza (IF) dimostrato vascolare espressione di MECA-32, un marcatore di leaky vasi cerebrali e ripartizione vascolare, definito dalla perdita di colorazione per il marcatore endotelio CD31 e le molecole di adesione vascolare, laminina, distroglicano e α6 integrina. All'interno la penombra ischemica, dual-se con CD31 e Ki67 hanno rivelato la presenza di proliferazione delle cellule endoteliali, che indica l'angiogenesi in corso. Significativamente, vasi in penombra ischemica ha mostrato forte sovraregolazione di fibronectina e la fibronectina recettori, α5β1 e αvβ3 integrine. Preso insieme al nostro recente constatazione che l'integrina α5β1 svolge un ruolo importante nel promuovere l'angiogenesi cerebrale in risposta all'ipossia, questi risultati suggeriscono che la stimolazione dell'integrina fibronectina-α5β1 signaling pathway può fornire un nuovo approccio per amplificare la risposta angiogenic intrinseca all'ischemia cerebrale.

Impatto Di Un Neurointensivist Sui Risultati in Pazienti Criticamente Malati Ictus

Neurocritical Care. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21847702

Attuali linee guida per la gestione dei pazienti criticamente malati ictus suggeriscono che il trattamento in un'unità di cura di neurocritical (NCCU) e/o da un neurointensivist (NI) può essere utile, ma il contributo di ciascuno al risultato è sconosciuto. È stato valutato l'impatto relativo di un NCCU versus NI sugli esiti a breve e a lungo termine in pazienti con ictus ischemico acuto (AIS), emorragia intracerebrale (ICH) ed emorragia subaracnoidea aneurismatica (SAH).

Cambiamenti Legati All'età Della Chinasi Di Proteina Attivata Da AMP Dopo Ictus

Age (Dordrecht, Netherlands). Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21360073

Adenosina monofosfato-attivato proteina chinasi (AMPK) è un sensore di energia conservata evolutiva sensibile ai cambiamenti nel rapporto AMP/ATP cellulare che viene attivato mediante fosforilazione (pAMPK). pAMPK livelli diminuiscono nei tessuti periferici con l'età, ma se questo si verifica anche nel cervello invecchiato, e come questo contribuisce alla capacità del cervello invecchiato di affrontare lo stress ischemico è sconosciuto. Questo studio ha studiato l'attivazione di AMPK e la risposta di inibizione AMPK dopo ictus indotta in topi maschi giovani e invecchiati. Livelli basali di AMPK fosforilata erano più elevati nel cervello invecchiato rispetto a topi giovani. Ictus-indotta una robusta attivazione di AMPK nei topi giovani, ma questa risposta è stata disattivata nel cervello invecchiato. Topi giovani avevano più grandi volumi di infarto rispetto all'età degli animali; Tuttavia, più gravi deficit comportamentali e mortalità più elevati sono stati osservati in topi anziani dopo ictus. Inibizione di AMPK con Compound C diminuito di infarct negli animali giovani, ma non aveva alcun effetto nei topi anziani. Amministrazione composto C ha portato a una riduzione dei livelli di ATP del cervello e indotta da ipotermia, che ha portato alla neuroprotezione rafforzata nei topi giovani ma non invecchiati. Questo lavoro dimostra che l'invecchiamento aumenta livelli basali di cervello pAMPK; topi anziani hanno una risposta di tenui pAMPK indotta da ictus; e che l'ipotermia e inibizione AMPK sono meno efficaci agenti neuroprotective nel cervello invecchiato. Questo è importante rilevanza traslazionale per lo sviluppo di agenti neuroprotettivi in modelli preclinici e la nostra comprensione dello stress metabolico rafforzato con esperienza dal cervello invecchiato.