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Articles by Mike Fainzilber in JoVE
JoVE Neuroscience
Axoplasma Isolation von Rat Ischiasnerv
Department of Biological Chemistry, Weizmann Institute of Science
Wir zeigen, ein Protokoll für Axoplasma Isolierung von adulten Ratten Ischiasnerv auf Dissektion Nervenfaszikel und Inkubation in hypotonischen Medium Myelin Freigabe und lysieren nicht axonaler Strukturen, die durch Extraktion der restlichen Axon-angereichertem Material gefolgt basiert.
Other articles by Mike Fainzilber on PubMed
Nerve Growth Factor-induzierte P75-vermittelte Tod Von Kultivierten Neuronen Im Hippocampus Ist Altersabhängig Und Transduziert Durch Ceramid Durch Neutrale Sphingomyelinase Generiert
Genetische Modelle Erfüllen Trophischen Mechanismen: EGF Familienmitglieder Sind Gliatrophins in Drosophila
Tollwut-Virus-Glykoprotein (RVG) Eine Trimere Liganden Für Den N-terminalen Cystein-reichen Domäne Des Säuger-Neurotrophin-Rezeptor-p75
Von Neurotrophine Zu Immunotrophins. NGF 2002: Die 7. Internationale Konferenz Zur NGF Und Verwandte Moleküle
Liganden-induzierte Internalisierung Des P75-Neurotrophin-Rezeptor: Ein Langsamer Weg Zur Signalisierung Endosom
Die Prodomäne Eines Sezernierten Hydrophoben Mini-Protein Erleichtert Den Export Aus Dem Endoplasmatischen Retikulum Per Anhalter Auf Sortier-Rezeptoren
Von Schnecken Zu Ischiasnerv: Retrograde Verletzungen Signalisierung Von Axon Zum Soma in Verletzten Neuronen
Differentielle Proteomanalyse Enthüllt Mehrere Komponenten in Retrograd Transportiert Axoplasma Nach Nervenverletzung
Integration Von Retrograden Axonalen Und Nukleare Transport-Mechanismen in Neuronen: Implikationen Für Die Therapie
Spurensuche in Der Wlds--die Jagd Auf Die SIRT Und Die Locken Des Draper
Wallersche Degeneration der distalen Axone nach Nervenverletzung in der Wlds-mutant-Maus deutlich verzögert ist. Das Wlds-Protein ist eine Verschmelzung von Nicotinamid Mononucleotide Adenyltransferase-1 (Nmnat1), eine wesentliche Enzym der Biosynthese von Nicotinamid-adenin-dinucleotid (NAD), mit der N-terminalen 70 Aminosäuren des Faktors Ube4b Ubiquitination Versammlung. Die Wirkungsweise von Wlds ist immer noch rätselhaft, obwohl jüngste Bemühungen den Eindruck erwecken, dass es indirekte und erfordert, dass Sequenzen flankierenden oder verknüpfen die beiden offenen Lesung Rahmen verschmolzen. Drei Unterlagen in dieser Ausgabe des Neurons zeigen nun, dass Wlds Aktion ist konserviert in Drosophila und, dass eine kritische Rolle des Wlds der Unterdrückung der axonalen Selbstzerstörung möglicherweise, dass signalisiert Draper-vermittelte Abfertigung der beschädigten Axone von Gliazellen hervorrufen.
Retrograde Signaling in Verletzten Nerven--die Axon-Reaktion Revisited
Verletzung des Axone, löst Veränderungen im Makromolekül-Synthese in den entsprechenden Gremien der Zelle, die entscheidend für eine wirksame regenerative Reaktion sind. Jahrzehntelang war der am leichtesten untersuchte Aspekt dieses Phänomens der Beginn des Chromatolysis, eine Reihe von strukturellen Veränderungen im Zellkörper zeichnet sich durch Schwellung, Einrichtungen, Verlagerung der Zellkern und Zerstreuung der Nissl. Die Frage: "Was ist das Signal für Chromatolysis?" erhielt nicht weniger als 10 Antwortmöglichkeiten in einem umfassenden Artikel veröffentlicht vor mehr als drei Jahrzehnten überprüfen. Hier kommen wir zurück zu dieser Frage 36 Jahre alt, und Bewertung Fortschritte im Verständnis des Mechanismus der retrograden Schädigung signalisieren in lesioned peripheren Nerven. Die jüngsten Arbeiten legt nahe, dass dieses auf lokalen axonale Synthese von kritischen Träger Proteine basiert, einschließlich Importins und Vimentin, die vielfältigen signalisierende Moleküle mit der Dynein-retrograde-Motor zu verknüpfen. Eine Vielzahl von binding-Websites und des Potentials signalisieren der Moleküle, einschließlich Transkriptionsfaktoren und MAP-Kinasen (Erk, Jnk), kann vielfältige Möglichkeiten für die informationsreiche Codierung des Verletzung Status der Axon zur Weiterleitung an den Zellkörper.
Aufbau Komplexer Gehirne--fehlen Teile in Ein Evolutionäres Puzzle
Die Mechanismen, die Entwicklung der komplexen Nervensystem nicht gut verstanden. In den letzten Jahren gab es eine Reihe von versuchen, spezifisches gen Familien oder evolutionäre Prozesse mit erhöhter Gehirn Komplexität in der vertebrate Linie zu korrelieren. Kandidaten für die Evokation der Komplexität gehören Genen, die bei der Regulierung der Gehirngröße, z. B. Neurotrophic Faktoren oder Mikrozephalie-bezogenen Gene. oder größeren evolutionären Prozesse, wie z. B. beschleunigte Entwicklung von Gehirn-ausgedrückten Genen oder enhanced RNA-Spleißen oder Bearbeiten von Veranstaltungen bei Primaten. Eine inhärente Schwäche dieser Studien ist, dass sie von Natur Korrelative und fast ausschließlich auf die Säuger und speziell der Primas-Linie konzentriert. Ein weiteres Problem mit genomische Analysen ist, dass es schwierig ist, funktional ähnlich aber nicht-homologe Moleküle wie verschiedenen Familien von Cystein-reiche Neurotrophic Faktoren in verschiedenen Stämme zu identifizieren. Solange die umfassende experimentelle Studien über diese Fragen nicht machbar sind, werden zusätzliche Perspektiven für evolutionäre und genomischer Studien sehr hilfreich sein. Kopffüßern Weichtieren repräsentieren das komplexeste Nervensystem außerhalb der Wirbeltier-Linie, so empfehlen wir, dass die Sequenzierung des Genoms verschiedener Mollusk Modelle nützliche Einblicke in die Entwicklung von komplexen Gehirnen zur Verfügung stellt.
Vimentin Bindung an Phosphorylierte Erk Behindert Sterisch Enzymatische Dephosphorylierung Von Der Kinase
Spaltbarkeit Fragmente von de Novo synthetisiert Vimentin wurden kürzlich berichtet, Interaktion mit phosphorylierten Erk1 und Erk2 MAP Kinasen (munter) in verletzten Ischiasnerv, wobei die Vergünstigung zu einer Signalisierung komplexe retrogradely auf Importins und Dynein transportiert in Verbindung. Hier klären wir die strukturelle Grundlage für diese Interaktion, die erklärt, wie munter vor Dephosphorylierung während gebundene Vimentin geschützt ist. Pulldownmenü und ELISA Experimente aufgedeckt robuste Kalzium-abhängige Bindung der Vergünstigung der zweiten aufgerollte Spule-Domäne von Vimentin, mit beobachteten Affinitäten der Bindung von 180 nM bei 0,1 MicroM Kalzium bis 15 nM bei 10 MicroM Kalzium. Im Gegensatz dazu gab es wenig oder gar keine Bindung von Erk, Vimentin unter diesen Bedingungen nicht phosphoryliert. Geometrische und elektrostatische Komplementarität Andocken generiert eine Reihe von Lösungen, worin Vimentin Bindung an munter die Lippe, die den phosphoryliertes Rückstände in der Kinase Zahnbildung. Wettbewerb Experimente mit Erk Peptide binden hat eine Lösung, in welche, die, die Vimentin deckt die Phosphorylierung lip in Interaktion mit Rückständen oben und unten die Lippe munter, bestätigt. Die gleichen Peptide gehemmt pErk Bindung an den Komplex in Ischiasnerv Axoplasm Dynein und Schutz vor Phosphatasen durch Vimentin beeinträchtigt. So eine lösliches Heizfadens Fragment interagiert mit einer Signalisierung Kinase und schützt es vor Dephosphorylierung durch Kalzium-abhängige sterische Hinderung.
Lokalisierte Verordnung Axonale RanGTPase Steuerelemente Retrograde Verletzungen Signalisieren in Peripheren Nerven
Periphere sensorische Neuronen reagieren auf Axon Verletzungen durch eine retrograde Signalisierungsmechanismus importin-abhängige Aktivierung. Wie ist dieser Mechanismus geregelt? Hier zeigen wir, dass Ran GTPase und seine zugehörigen Effektoren, RanBP1 und RanGAP die Bildung regulieren von importin Signalisierung komplexe in Geschädigte Axone. Ein Gefälle von nuklearen RanGTP gegen zytoplasmatische RanGDP gilt als grundlegend für die Organisation der eukaryotischen Zellen. Überraschenderweise finden wir RanGTP in Ischiasnerv Axoplasm, weit entfernt von neuronalen Zelle Körper und Kerne, und in Verbindung mit Dynein und importin-Alpha. Nach Verletzungen lokalisierte Übersetzung des RanBP1 stimuliert RanGTP Dissoziation von Importins und nachfolgenden Hydrolyse, wodurch die Bindung von neu synthetisiert importin-Beta importin-Alpha und Dynein. Störung der Hydrolyse von RanGTP oder RanBP1-Blockade an axonale Schädigung Standorten reduziert die neuronale Klimaanlage Läsion Antwort. Daher beschäftigen Neuronen lokalisierte Mechanismen Ran Verordnung retrograde Verletzungen signalisieren in peripheren Nerven gesteuert.
Lief Auf Schienen--zytoplasmatischen Rollen Für Eine Nukleare Aufsichtsbehörde
Die GTPase Ran ist bekannt für seine entscheidende Rolle bei der Regulation des Nucleocytoplasmic Transport in Interphase Zellen und in der Organisation der Spindel-Apparatur während der Mitose. Eine Flut von den jüngsten Berichten hat jetzt Ran in diverse zytoplasmatischen Veranstaltungen, einschließlich einer Ephrin Rezeptor Homolog im Fadenwurm Eizellen, Kontrolle der Neurit Auswuchs in Drosophila und Säugetier-Neuronen, Menschenhandel verwickelt und retrograde signaling in Nervenzellen Axone nach Verletzung. Markante Forschungsergebnisse legen nahe, dass Guanin-Nukleotid Bundesland Ran von lokalen Übersetzung von der Ran-verbindliches Protein RanBP1 in Axonen geregelt werden kann und eine zusätzliche Ran-verbindliches Protein, RanBP10, als eine Microtubule-Bindung zytoplasmatischen Guaninnukleotid-Austauschfaktor für Ran (RanGEF) Erkrankung handeln kann. Somit kann das Ran GTPase-System fungieren als räumliche Regulator importin-abhängige Transport und signalisieren in den distalen Zytoplasma und als Regulator der Zytoskelett Dynamik an Standorten, die weit vom Kern entfernt sind.
Ribosomen in Axonen--schnorren Von Den Nachbarn?
Jahrzehntelange Kontroverse bezüglich Ribosom Vorkommen in Axone sind schließlich zu einer Erkenntnis Koaleszenz, die Protein-Synthese-Maschinerie ist eingestellt und aktiviert im zentralen und peripheren Axone während der Entwicklung und in Erwachsenen peripheren Axone nach Verletzungen. Spannende neue Ergebnisse zeigen, dass Ribosom Anwerbung für Axone über seitliche Übertragung von Gliazellen, einen Mechanismus auftritt, der Teil eines Kontinuums interzelluläre Kommunikation Systeme einschließlich tunneling Nanotubes und Exosomes sein könnte. Solche Wechselwirkungen Transcellular könnte entscheidende Rollen im Nervensystem Funktionen haben und neue Wege für Forschung in langjährigen Probleme bieten.
Nukleartransporten Faktoren Bei Der Neuronalen Funktion
Aktive Nucleocytoplasmic Transport von Makromolekülen erfordert lösliche Beförderungsunternehmen der importin/Karyopherin-Superfamilie. Obwohl die nuklearen Transportmaschinen in allen eukaryotischen Zellen unabdingbar ist, müssen der Neuronen auch Importins und assoziierten Proteinen, einzigartige raumzeitliche Herausforderungen zu meistern mobilisieren. Dazu gehören Schalter importin alpha Untertyp Ausdruck während neuronale Differenzierung, lokalisierte axonale Synthese von importin beta1 um eine retrograde Verletzungen Signalisierung auf axonale Dynein, komplexe und der Regulierungs- und Signalisierens Moleküle von synaptischen Terminals Zelle stellen zu koordinieren. Ausrichtung der RNAs Codierung kritische Komponenten der komplexen Importins und das System Ran Axone kann anspruchsvolle lokale Verordnung des Systems zur Mobilisierung nach Bedarf. Schließlich wurden einige importin Familienmitglieder mit psychischen oder Neurodegenerative Erkrankungen. Die erweiterten Rollen für Importins im Nervensystem vor kurzem entdeckt möglicherweise auch in nicht-neuronale Zellen relevant sein und die lokalisierten Formen der Verordnung in Neuronen importin bieten neue Wege, um ihre zytoplasmatischen Funktionen zu verhören.
Retrograde Verletzungen Signalisieren in Lesioned Axone
Zellkörper eines Neurons lesioned muss genaue und aktuelle Informationen auf der Website und axonale Schäden erhalten, um eine angemessene Reaktion zu montieren. Spezifische Mechanismen müssen daher vorhanden sein, um solche Informationen entlang des Axon von der Läsion-Website zum Zellkörper übertragen. Drei verschiedene Arten von Signalen haben postuliert worden, zu diesen Prozess, beginnend mit Schädigung induziert Entlastung von Axon Potentialen, zugrunde liegen, und retrogradely in Anlehnung an zwei verschiedene Arten von makromolekularen Signale transportiert. Letzteres umfasst, auf der einen Seite eine Unterbrechung der normalen Versorgung mit retrogradely trophische Faktoren aus dem Ziel transportiert und, auf der anderen Seite aktiviert Proteine, die aus der Verletzung-Website. In diesem Kapitel Bewertungen die Fortschritte im Verständnis der verschiedenen mechanistischen Aspekte der axonalen als Reaktion auf Verletzung, und wie die Informationen von der Website Verletzungen Zellkörper Regenerierung einzuleiten vermittelt wird.
Können Molekulare Motoren Abstandsmessungen in Verletzten Neuronen Fahren?
Verletzung von Nerven-Axone induziert verschiedene Antworten in neuronalen Zelle Körper, von die einige durch den Abstand von der Website von Verletzungen geprägt sind. Dies deutet darauf hin, dass Neuronen die Kapazität haben, die Entfernung des Standortes Verletzungen aus ihrer Zelle Körper zu schätzen. Gezeigt jüngsten Arbeiten hat, dass die molekulare motor Dynein importin-vermittelte retrograde Signalling komplexe von axonale Läsion Sites Zelle stellen die Frage aufwerfen transportiert, ob Dynein-basierte Mechanismen axonaler Distanz Schätzungen in verletzten Neuronen aktivieren? Wir haben Computersimulationen um Mechanismen zu untersuchen, die Nervenzellen Dynein-abhängigen Abstand Analysefunktionen liefern können. Ein Multiple-Signale-Modell wurde auf der Grundlage der zeitlichen Verzögerung zwischen der Ankunft von zwei oder mehr Signalen produziert am Ort der Schädigung-eine schnelle Signal durchgeführt durch Aktionspotentiale oder ähnliche Mechanismen und langsamer Signale vom Dynein postuliert. Die Zeitverzögerung zwischen der Ankunft der beiden Arten von Signalen sollte widerspiegeln, die Entfernung durchlaufen und Simulationen dieses Modells zeigen, dass es in der Tat eine Grundlage für Messungen im Rahmen von Nervenverletzungen bereithält. Die Analysen zeigen, dass der vorgeschlagene Mechanismus Nervenzellen zwischen Entfernungen unterscheiden sich durch ermöglichen mindestens 10 % ihrer gesamten Axon Länge unterscheiden kann, und schlagen vor, daß Dynein-basierte retrograde signalisieren in Neuronen in verschiedenen Maßstäben von Nerven und Organismen für diesen Zweck genutzt werden kann. Darüber hinaus könnte ein solcher Mechanismus auch in Synapse zu Kern signalisieren in unverletzt Neuronen fungieren. Dies könnte möglicherweise ein Neuron die relativen Längen ihrer Prozesse laufend, Aktivieren der entsprechenden metabolische Ausgabe von Zellkörper an Prozesse dynamisch zu spüren ermöglichen.
CCM2 Vermittelt Tod Signalisierung Durch Die 1q21-Rezeptor-Tyrosinkinase
Die 1q21-Rezeptor-Tyrosinkinase ist entscheidend für die Differenzierung und Überleben der Nerven-Wachstum-Faktor-abhängigen Neuronen. Paradoxerweise induziert 1q21 auch Zelltod in pädiatrischen Tumorzellen neuronalen Ursprungs, über einen unbekannten Mechanismus. Hier zeigen wir, dass CCM2, ein Genprodukt zugeordnete Kavernom, zerebrales, mit der Juxtamembrane Region 1q21 über seine Phosphotyrosine Bindung (PTB) Domäne interagiert und 1q21-induzierte Tod in verschiedenen Zelltypen vermittelt. Sowohl die PTB als auch im Karet Domänen der CCM2 sind für 1q21-abhängige Zellentod, erforderlich, so dass die PTB-Domäne die Besonderheit der Interaktion und der Karet-Domain-Links zu Todesbahnen bestimmt. Heraufregulation des CCM2 in Medulloblastom oder Neuroblastom-Zellen vermindert 1q21-abhängige Tod. Mit langfristiges Überleben in einer großen Kohorte von menschlichen Neuroblastoma Patienten kombiniert hohe Ausdruck, den CCM2 und 1q21 korreliert sind. CCM2 ist daher ein wichtiger Vermittler von 1q21-abhängige Zellentod im pädiatrischen neuroblastic Tumoren.
Menschliche Neuron Schädigung Modell Für Molekulare Studien Der Axonalen Regeneration
Verbesserung der Regeneration der beschädigten Axone in den peripheren und zentralen Nervensystem ist ein weithin verfolgte Ziel in der klinischen Medizin. Obwohl einige der molekularen Mechanismen in die systeminterne Neurit Regenerierung Programm geklärt haben, ist viel zusätzliche Studie für die Entwicklung neuer Therapeutika erforderlich. Die meisten Studien auf dem Gebiet der axonalen Regeneration haben Tiermodellen aufgrund von offensichtlichen Beschränkungen für die Zugänglichkeit menschliche Nervengewebe genutzt. Hier beschreiben wir die Verwendung von menschlichen embryonalen Stammzellen (hESC)-abgeleitet von Neuronen als neuartiges Modell für neuronale Reaktionen auf axonale Schädigung zu studieren. Neuronen wurden mit PA6 Induktions- und Neurites verletzt in Vitro mit Trituration oder Laser Microdissection generiert. Lesioned Neuronen re-extended Neurites mit deutlichen Wachstum Zapfen. Expression der Proteine, die Regenerierung zugeordnet wurden beobachtet, in diesem menschlichen in-vitro-System, einschließlich der Darstellung der importin beta1 in Prozessen nach Neuritomy. Laser-transected hESC abgeleitete neuronale Kulturen wurden für ihre transkriptionelle Reaktion auf Verletzungen mit Affymetrix Ausdruck Microarrays analysiert. Tief greifende Veränderungen in der Genexpression wurden Laufe eine Zeit von 2 bis 24 Stunden nach der Läsion festgestellt. Der Ausdruck von mehreren Genen berichtet, dass axonale Schädigung Antworten in Tiermodellen beteiligt geändert nach Verletzung von Neuronen hESC-abgeleitet. Daher möglicherweise hESC abgeleitete Neuronen ein nützliches in-vitro-Modell-System für mechanistische Studien über menschliche axonale Schädigung und Regeneration.
Axoplasm Isolation Von Peripheren Nerven
Lokalisierte Änderungen in der Zusammensetzung der axonalen Zytoplasma (Axoplasm) sind entscheidend für viele biologische Prozesse, einschließlich Axon Anleitung, Antworten zu Verletzungen, Neurit Auswuchs und Axon-Glia Interaktionen. Biochemische und Molekulare Studien dieser Mechanismen haben stark konzentriert auf in-vitro-Systemen wegen der Schwierigkeit, subzellulare Auszüge aus in-vivo Säugetier-Gewebe zu erhalten. Wie in Vitro Systeme möglicherweise nicht repliziert die in-vivo Situation, zuverlässige Methoden der Axoplasm Extraktion von ganzen Nerv wäre hilfreich für mechanistische Studien über Axone. Hier wir Entwicklung und Bewertung ein neues Verfahrens zur Vorbereitung der Axoplasm aus Ratte peripherer Nerven, basierend auf einer Bebrütungszeit von getrennten kurze Segmente der Nerv Faszikeln hypotones Medium zu trennen Myelin und Nonaxonal Strukturen, gefolgt durch Extraktion des verbleibenden Axon angereicherten Materials aufzulösen. Wir zeigen, dass dieses neue Verfahren Serum und Gliazelle Kontamination reduziert und Proteomic Analysen axonale Inhaltsverzeichnis erleichtert.
Axonale Transport Proteomics Enthüllt Mobilisierung Übersetzung Maschinen Zur Läsion Site in Verletzten Ischiasnerv
Untersuchungen über die molekularen Mechanismen Antworten zu Nervenverletzung haben die Bedeutung der axonale Transportsysteme hervorgehoben. Erhalten Sie einen umfassenden Überblick über die Protein-Ensembles zugeordnete axonale Transport im verletzten Axone, analysierten wir die Protein-Kompositionen von Axoplasm an Ligaturen nach Crush-Verletzung der Ratte Ischiasnerv konzentriert. LC-MS/MS-Analysen von iTRAQ beschriftete Peptide aus Axoplasm distale und proximale auf die Verbindung, die Websites offenbart Protein-Ensembles in Anterograde und retrograde Richtungen transportiert. Variabilität der Wiederholungen erlaubte nicht die einfache Zuordnung von Proteinen zu funktionalen Transport Kategorien; Daher führten wir Hauptkomponentenanalyse und Faktorenanalyse mit nachfolgenden clustering, um die bekanntesten im Zusammenhang mit Verletzungen transportierten Proteine zu bestimmen. Diese Strategie experimentelle Variabilität umgangen und erlaubt die Extraktion von biologisch sinnvolle Informationen aus den quantitativen Neuroproteomics-Experimenten. 299 Proteine wurden durch Hauptkomponentenanalyse und Faktorenanalyse, 145 der welche korrelieren mit retrograde und 154 der welche korrelieren mit Anterograde Transport nach Verletzung hervorgehoben. Die Analysen zeigen umfangreiche Veränderungen sowohl Anterograde und retrograde Transport Proteome in verletzten peripheren Axone und betonen die Bedeutung der RNA binden und translational Maschinen die axonale Reaktion auf Verletzungen.
Nach Dem Tod Trk
Die Trk-Familie von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen unterstützt überleben und Differenzierung im Nervensystem. Paradoxerweise hat sich auch gezeigt, dass der Trk-Familie Zelltod in pädiatrischen Tumorzellen neuronalen Ursprungs hervorrufen können. Dienen darüber hinaus 1q21 und TrkC als gute prognostische Indikatoren bei Neuroblastom und Medulloblatoma. Obwohl die mögliche Verbindung zwischen dieser Beobachtungen faszinierend war, bis vor kurzem gab begrenzten Einblick auf die Mechanismen beteiligt. Neuesten Erkenntnissen zufolge 1q21 neuronalen Zelltod durch Stimulierung der p75 Spaltung beeinflussen könnten. Ein alternativer p75-unabhängigen Mechanismus wurde angeregt durch eine neu entdeckte Wechselwirkung zwischen 1q21 und CCM2 (das Protein-Produkt von zerebralen Sinus cavernosus Fehlbildung Gen 2). Coexpression von CCM2 mit 1q21 induziert Zelltod in Medulloblastom und Neuroblastom-Zellen und CCM2 Ausdruck Niveaus zu korrelieren, mit denen der 1q21 und mit guter Prognose bei Neuroblastom-Patienten. So, nun mechanistische Hinweise auf das Rätsel der Trk-induced Zellentod entstehen. Großes Interesse für die künftige Forschung wird detaillierte Aufklärung der Mechanismen und ihre in-vivo physiologische Bedeutung.
Signalisierung Transkription Netzwerke in Der Neuronalen Retrograde Verletzungen-Antwort
Retrograde Signalisierung von Axon Soma aktiviert systeminterne Regenerierung Mechanismen in lesioned periphere sensorische Neuronen; Allerdings sind die Verbindungen zwischen axonale Schädigung zu signalisieren und die Zellkörper Antwort nicht gut verstanden. Hier haben wir Phosphoproteomics und Microarrays rund 900 Phosphoproteine retrograde Verletzungen signalisieren in Ratte Ischiasnerv Axone in-vivo und etwa 4500 Abschriften der in-vivo als Reaktion auf Verletzung in den Spinalganglien hineinzuziehen. Computational Analysen diese Datensätze identifiziert rund 400 redundante axonale Signalling verbundenen Netzwerke zu 39 Transkriptionsfaktoren, die die sensorischen Neuron-Reaktion auf axonale Schädigung in Verbindung gebracht. Experimentelle Störung individueller überrepräsentiert Signalling Hub-Proteine, einschließlich Abl, AKT, p38 und Proteinkinase C, betroffen Neurit Auswuchs in sensorischen Neuronen. Paradoxerweise hatte jedoch kombinierte Störung von Abl zusammen mit anderen Proteinen Nabe eine geringere Wirkung im Verhältnis zu einer Störung der einzelnen Proteine. Unsere Daten zeigen, dass Nerven Verletzung Antworten von mehreren regulatorische Komponenten kontrolliert werden und schlagen vor, daß Netzwerk Entlassungen Robustheit der Verletzung Antwort bieten.
Subzellulare Kommunikation Durch RNA-Transport Und Lokalisierte Proteinsynthese
Interesse an den Mechanismen des subzellulare Lokalisation der mRNAs und die Auswirkungen der lokalisierte Übersetzung hat in den letzten zehn Jahren zugenommen. Polarisierte eukaryotische Zellen transportieren mRNA-Proteinkomplexe subzellulare Websites, wo die Übersetzung der mRNAs durch physiologische Reize reguliert werden kann. Die Entfernungen, die Trennung von neuronaler Prozessen, die distale ihre Zellkörper haben Neuronen ein nützliches Modell-System für die Mechanismen des Handels mit mRNA sezieren gemacht. Sowohl die Dendritische und axonale Prozesse der Neuronen haben gezeigt worden, um Protein synthetische Kapazität haben und die Vielfalt der mRNAs entdeckt in diesen Prozessen weiter zu erhöhen. Lokalisierte Übersetzung mRNAs erfordert eine koordinierte Anstrengung vom Zellkörper mRNAs und notwendigen translatorischen Maschinen in distale Websites, als auch die zeitliche Steuerung der einzelnen mRNA Übersetzung als Ziel. Neben Protein Zusammensetzung bei den Ort der Übersetzung, einige der Proteine, die erzielte retrogradely Signal zum Zellkörper, die sowohl zeitliche und räumliche Informationen über Ereignisse an subzellulare Körperregionen verletzter Nerven zu verändern.
Retrograde Axonale Regeneration Signalisiert
Neuronale Regeneration im peripheren Nervensystems erfordert die Mobilisierung der systeminternen Neurit Auswuchs Mechanismen. Dieser Prozess hängt davon ab, retrograde Signalisierung zwischen Läsion und Soma, genaue und aktuelle Informationen über Art und Umfang der axonale Schäden und zu eine entsprechenden Zellkörper Antwort zu entlocken. Eine frühe Phase des elektrophysiologische Signale folgt ein Ensemble von motorische Signale, von denen einige Atomtypen Übersetzung im Axon und Bildung von einem Importins koordinierte retrograde Komplex abhängig sind. Neben die Zellkörper Reaktion hervorrufen, zufolge computational Analysen dieser biphasische-Mechanismus auf die Entfernung des Standortes Leson aus dem neuronalen Zelle Körper Informationen liefern kann. Ermutigende jüngste Daten zufolge gilt dies möglich möglicherweise entstehenden Verständnis der retrograden Signalisierungsmechanismen systeminterne Regenerierung Mechanismen auch in Wachstum-resistentem zentralen Neuronen aktivieren.
Verhaltens- Und Andere Phänotypen in Eine Cytoplasmatische Dynein Leichtketten Mittelstufe 1 Mutant Maus
Die cytoplasmatische Dynein Komplex ist grundlegend wichtig, alle eukaryotischen Zellen für den Transport von eine Vielzahl von wesentlichen Frachten entlang der Mikrotubuli innerhalb der Zelle. Dieser Komplex spielt auch spezialisiertere Rollen in Neuronen. Der Komplex besteht aus 11 Arten von Protein, die untereinander und mit externen Adapter, Regulierungsbehörden und Ladungen interagieren. Trotz der Bedeutung der komplexen cytoplasmatische Dynein vergleichsweise wenig der Rollen der einzelnen Komponenten-Protein bekannt und bei Säugetieren existieren einige Mutanten, die uns ermöglichen, die Auswirkungen von Mängeln Dynein-gesteuerte Prozesse im Kontext des gesamten Organismus zu erkunden. Hier haben wir eine Genotyp-gesteuerte Maus (Mus Musculus) analysieren die Rolle der eine Untereinheit, die Dynein Mittelstufe Leichtketten 1 (Dync1li1) Ansatz. Wir finden, dass überraschenderweise eine Punktmutation N235Y in dieses Protein in veränderte neuronale Entwicklung, Ergebnisse, wie von in-vivo-Studien in die Entwicklung der Hirnrinde, und Analysen der elektrophysiologischen Funktion gezeigt. Darüber hinaus zeigen Mutante Mäuse erhöhten Angst, damit verknüpfen Dynein-Funktionen mit einer verhaltensbasierten Phänotyp bei Säugetieren zum ersten Mal. Diese Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle, die die richtige Entwicklung und Funktion des Säugetier-Nervensystems Dynein-gesteuerte Prozesse spielen.
Von Synapse Zu Kern Und Wieder--Kommunikation über Entfernungen Innerhalb Von Neuronen
Wie integriere Neuronen intrazelluläre Mitteilung Synapse an Kern und zurück? Hier fassen wir kurz Aspekte dieses Themas fallenden ein Symposium an der Neurowissenschaften 2011. Ein reichhaltiges Repertoire an Signalisierungsmechanismen link dendritische Klemmen und Axon Tipps mit neuronalen Soma und Nucleus, mit Motor-abhängige Transport Maschinen die lange intrazelluläre Abstände entlang neuronale Prozesse durchlaufen zu müssen. Aktivierung Verfahren an Terminals gehören lokalisierte Übersetzung dendritischen oder axonale RNA, proteolytische Spaltung von Rezeptoren oder zweiten boten und differenzielle Phosphorylierung Adsorptionseigenschaften zu signalisieren. Signalisierung komplexe darf in Endosomen oder als nicht-Endosomen-komplexe Importins und Dynein zugeordneten transportiert werden. Anterograde Transport von RNA-Granulate aus dem Soma nach neuronalen Prozessen, gepaart mit Retrograder Transport von Proteinen übersetzt lokal an Terminals oder innerhalb von Prozessen, kann laufende bidirektionale Kommunikation zwischen Soma und Synapse, synaptische Plastizität sowie neuronale Wachstum und Überleben Entscheidungen zu modulieren Kraftstoff.
Axonale Transkription Faktoren Signal Retrogradely in Lesioned Peripherer Nerven
Retrograde axonale Schädigung Signalisierung stimuliert Zellkörper Antworten in lesioned peripheren Neuronen. Die Einbeziehung der Importins retrograde Transport zufolge Transkriptionsfaktoren (TFs) direkt in die axonale Schädigung Signalisierung einbezogen werden könnte. Hier zeigen wir, dass mehrere TFs findet man in Axonen und Dynein in Axoplasm von verletzten Nerv zuordnen. Biochemische und funktionelle Validierung für eine TF-Familie legt fest, dass axonale STAT3 lokal ist übersetzt beim Verletzungen aktiviert und ist retrogradely mit Dynein und importin α5, Überleben der peripheren sensorischen Neuronen nach Verletzung modulieren transportiert. Retrograde Transport von TFs von axonale Läsion Websites stellt daher eine direkte Verbindung zwischen Axon und Nucleus.
