Identificazione, Caratterizzazione E Struttura Di Cristallo Del Bacillus Subtilis Acido Nicotinico Mononucleotide Adenylyltransferase

The Journal of Biological Chemistry. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11704676

NadD gene, che codifica per l'enzima acido nicotinico mononucleotide (NaMN) adenylyltransferase (AT), è essenziale per la sintesi del NAD e conseguente redditività della cella. Da omologia di sequenza con altri geni batterici nadD e caratterizzazione biochimica del prodotto del gene, è stato identificato il gene nadD in Bacillus subtilis (yqeJ). NaMN a catalizza la seguente la poliadenilazione reversibile NaMN sia la nicotinamide mononucleotide (NMN) ma presenta specificità per il nicotinato. A differenza di altri noti NMN ATs, caratterizzazioni biofisici rivelano di essere un dimero. La struttura di cristallo NaMN AT è stata determinata per l'enzima apo e forma di prodotto-limite, a 2.1 e 3.2 A, rispettivamente. Le strutture di rivelano un dimero "funzionale" conservati in forme di cristallo e un monomero piega comune ai membri della superfamiglia delle fosfodiesterasi di alfa/beta nucleotidyl-transferasi. Un confronto strutturale con i membri della famiglia suggerisce un nuovo motivo conservato (SXXXX(R/K)) al capolinea di un'alfa-elica, che non fa parte della piega condivisa N. Interazioni dell'acido nicotinico con gli atomi del backbone indicano la base strutturale per la specificità.

Trasduttori Di Ultrasuoni Multifrequenza Per Conformal Interstiziale Terapia Termale

IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12894921

Controllo sopra il modello di danno termico generato da ultrasuoni interstiziali applicatori di riscaldamento può essere migliorata modificando la frequenza degli ultrasuoni durante il riscaldamento. In questo studio è stata studiata la possibilità di modificare la frequenza di trasmissione da un singolo trasduttore attraverso l'utilizzo di strati anteriore ad alta impedenza. Lo spettro di trasmissione dei trasduttori multifrequenza è stato calcolato utilizzando il modello di circuito equivalente di KLM e verificate con le misure sperimentali su trasduttori di prototipo. L'aggiunta di un quarto-lunghezza d'onda spesso PZT (unpoled) strato anteriore abilitato la trasmissione degli ultrasuoni a due frequenze discrete, 4,7 e 9,7 MHz, da un trasduttore con una frequenza di risonanza originale di 8,4 MHz. Tre frequenza di trasmissione a 3.3, 8,4 e 10,8 MHz era possibile per un trasduttore con uno strato anteriore spesso metà-lunghezza d'onda. I calcoli delle dimensioni lesione termica previsto ad ogni frequenza di trasmissione indicato che la profondità della lesione termica potrebbe essere variata di un fattore di 1.6 per lo strato anteriore di quarto-lunghezza d'onda. Gli esperimenti condotti in tessuto epatico asportato con un applicatore a doppia frequenza di riscaldamento confermato questa capacità di controllare la forma delle lesioni termiche durante il riscaldamento per generare una geometria desiderata. Pratici disegni interstiziale che consentono la generazione della forma lesioni termiche sono fattibili.

Allungamento Dei Modelli Di RNA Sintetici Dalla Polimerasi NS5B Virus Dell'epatite C

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14688285

Qui esaminiamo la possibilità di sette, 3'-correlati, breve RNAs sintetici per servire come modelli per la polimerasi di epatite C virus (HCV), proteine non strutturali 5B (NS5B). Questi RNAs, definito HL, variano da 8 a 16 nucleotidi di lunghezza, ciascuna con ACC al capolinea 3'. È interessante notare che HL12 e più modelli hanno una struttura secondaria prevista. Quelli con uno o due adenylates non accoppiato al 5'-estremità di uno stelo sono stati aumentati nella dimensione di uno o due nucleotidi, rispettivamente, dopo incubazione con NS5B e UTP. Utilizzando con etichetta modello RNA e freddo UTP, estensione in dimensione potrebbe inibito tramite l'aggiunta di template non marcato delle stesse dimensioni. Questo allungamento modello non era inibito dal modello di dispositivo HL10 lineare freddo a meno che non è stato aggiunto pGpG. Anisotropia di fluorescenza ha dimostrato HL14, un modello con struttura secondaria, legato con un apparente K(d) di 22 nm. Un lineare modello, dispositivo HL10 plus pGpG primer era vincolato da NS5B con un K(d) di 45 nm, mentre il solo dispositivo HL10 legato con un apparente K(d) di 182 nm. L'ampiezza del prodotto modello estensione è stata aumentata da una breve preincubazione a 4 gradi C, seguita da incubazione a 23 o 30 gradi C. Si è verificato il nucleotide-mediata aumento della dimensione per entrambi i modelli che ha richiesto un disallineamento o rigonfiamento al 3'-estremità come pure per quanto riguarda quelli senza la mancata corrispondenza. Questi risultati suggeriscono una tasca di sito attivo NS5B può facilmente ospitare pochi modelli con quattro o cinque steli di base e avviare la replica di copy-back in presenza di un disallineamento di un nucleotide.

Sintesi E SAR Di Bis-statine Basato Su Peptidi Inibitori BACE 1

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15177452

Una nuova serie di bis-statine basato peptidomimetici inibitori della umana beta-secretasi (BACE 1) è stata sviluppata da modifica basata sulla struttura delle tre regioni per il piombo iniziale 3: un dominio N-terminale, un nucleo centrale bis-statine e un dominio C-terminale. Introduzione di un acido 4-aminomethylbenzoic su C-terminale ha provocato un potente inibitore di BACE 1 con un valore di CL50 di 21 nM. I requisiti generali per l'interazione enzima-substrato ottimale sono divulgati nel presente documento.

Fantasma Di Multimodalità Mimando Dei Tessuti Per La Terapia Termale

Physics in Medicine and Biology. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15285246

Un materiale fantasma imitando tessuto è stato sviluppato per l'uso con tecniche e dispositivi di terapia termale. Questo materiale ha proprietà di risonanza magnetica (principalmente T2) che cambiano drasticamente sulla coagulazione termica, consentendo il suo utilizzo per la verifica di caratterizzazione e trattamento di dispositivo utilizzando semplici tecniche di imaging T2-pesate. La temperatura di coagulazione del fantasma può essere cambiata da 50-60 gradi C regolando il pH da 4.3 a 4.7. Le proprietà di assorbimento di energia possono essere regolate per abbinare le proprietà ottiche e acustiche dei tessuti. Le misure di rilassamento T2 sono fornite in funzione della temperatura, insieme a immagini T2-pesate Signor per illustrare la visualizzazione dei modelli di riscaldamento. Viene fornita una ricetta completa per la realizzazione di fantasmi.

Relazione Struttura-attività E Sintesi Del Romanzo 6-aryl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazine-2-thiones Come Modulatori Di Recettori Del Progesterone Che Conduce Il Progesterone Non Steroidei Potente E Selettivo Del Recettore Agonista Tanaproget

Journal of Medicinal Chemistry. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16078826

Tanaproget rappresenta un potenziale first-in-class nonsteroidal PR agonista per la contraccezione con effetto collaterale profili versus attualmente disponibili contraccettivi orali steroidei e migliorare la sicurezza. SAR aggiuntive, attività biologica e informazioni strutturali da un tanaproget/hPR-LBD (hPR-LBD = umano progesterone recettore ligand binding domain) struttura cocrystal sarà anche presentato.

Metodo Per MRI-conformal Termica Terapia Guidata Della Prostata Con L'ecografia Transuretrale Planare Applicatori Di Riscaldamento

Physics in Medicine and Biology. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16237234

Viene descritto un metodo per conformal terapia termale della prostata tramite ecografia transuretrale riscaldamento applicatori che incorporano trasduttori planari. La capacità di forma riscaldamento modelli per la geometria della prostata da un singolo elemento in un applicatore multi-elemento di riscaldamento è stata valutata usando Bioheat trasferimento di modellazione. Undici geometrie della prostata sono stati ottenuti da pazienti sottoposti a MR imaging della prostata prima della prostatectomia radicale. I risultati indicano che ecografia riscaldamento applicatori che incorporano planare trasduttori multifrequenza (4 x 20 mm, f = 4,7 MHz, 9,7 MHz) sono in grado di plasmare modelli danni termici alla geometria delle singole prostates. Un algoritmo di controllo temperatura feedback è stato sviluppato per controllare la frequenza, velocità di rotazione e livello di potenza applicata da riscaldamento transuretrale applicatori basato su misurazioni della temperatura limite durante il riscaldamento. La discrepanza tra il limite di danni termici e il confine di destinazione era inferiore a 5 mm, e la distanza di transizione tra il tessuto normale e coagulazione era meno di 1 cm. tempi di trattamento per i grandi volumi della prostata sono stati meno di 50 min, e perfusione non ha avuto un impatto significativo sull'algoritmo di controllo. Raffreddamento rettale giocherà un ruolo importante nella riduzione del riscaldamento indesiderato vicino alla parete rettale. Validazione sperimentale delle simulazioni in un gel che mimano tessuto phantom dimostrato buon accordo tra i modelli previsti e generati dei danni termici.

3,5-dioxopyrazolidines, Romanzo Inibitori Della Riduttasi Di UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine (MurB) Con Attività Contro I Batteri Gram-positivi

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16436710

Una serie di 3,5-dioxopyrazolidines è stata identificata come romanzo inibitori della riduttasi di UDP-N-acetylenolpyruvylglucosamine (MurB). Composti 1 a 3, che sono 1,2-bis(4-chlorophenyl)-3,5-dioxopyrazolidine-4-carboxamides, inibiscono Escherichia coli MurB, Staphyloccocus aureus MurB e MurA di e. coli con 50% inibitorio concentrazioni (IC50s) nella gamma di 4.1 a 6,8 microM, 4.3 a 10.3 microM e 6,8 a 29,4 microM, rispettivamente. Composto 4, un C-4-unsubstituted 1,2-bis(3,4-dichlorophenyl)-3,5-dioxopyrazolidine, ha mostrato moderata attività inibitoria contro MurB di e. coli, S. aureus MurB ed e. coli MurC (IC50s, 24,5 a 35 microM). Un'analisi di fluorescenza-associazione indicato stretto legame del composto 3 con e. coli MurB, dando una costante di dissociazione di 260 nM. Caratterizzazione strutturale di e. coli MurB fu intrapresa, e la struttura cristallina di un complesso con 4 composti è stata ottenuta a 2,4 risoluzione. La struttura cristallina indicata l'associazione di un composto al sito attivo di MurB e interazioni specifiche con residui del sito attivo e il cofattore Flavina adenina dinucleotide associato. Studi di biosintesi del peptidoglicano utilizzando un ceppo di Staphylococcus epidermidis rivelato biosintesi del peptidoglicano ridotta dopo incubazione con 3,5-dioxopyrazolidines, con IC50s di 0,39 a 11,1 microM. Attività antibatterica è stata osservata per composti 1 a 3 (microfoni, 0.25 a 16 microg/ml) e 4 (microfoni, 4 a 8 microg/ml) contro batteri Gram-positivi compreso S. aureus meticillino-resistente, resistente alla vancomicina Enterococcus faecalis e Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

Analisi Dei Fattori Importanti Per Il Riscaldamento Della Prostata Ecografia Transuretrale Utilizzando Il Signor Temperatura Feedback

Physics in Medicine and Biology. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16467581

È stata studiata la fattibilità dell'utilizzo Signor termometria per feedback di temperatura per controllare un'ecografia transuretrale riscaldamento applicatore con trasduttori planari. La sensibilità di un algoritmo basato su temperatura feedback a spaziale (controllo area point, spessore di fetta, allineamento angolare) e non spaziali (imaging tempo, incertezza di temperatura) i parametri è stata valutata attraverso simulazioni numeriche. L'allineamento angolare del punto di controllo con il fascio di ultrasuoni è stata un importante parametro che interessano l'errore medio spaziale nella fornitura di calore. Gli altri parametri spaziali erano meno influenti, offrendo così l'opportunità di ridurre la risoluzione spaziale per incremento SNR in MR imaging. Il tempo di aggiornamento è stato il parametro non spaziale più importante determinare le prestazioni dell'algoritmo di controllo. Parametri spaziali e non spaziali combinati raggiunto prestazioni accettabili con una dimensione del voxel di 3 mm x 3 mm, uno spessore di fetta di 10 mm e un tempo di aggiornamento 5 s. Incertezza di temperatura fino a 2 gradi c ha avuto poco effetto sulle prestazioni dell'algoritmo di controllo ma ha fatto ridurre l'errore medio leggermente a causa di una sovrastima sistematica, indotta dal rumore della temperatura limite. Queste simulazioni implicano che Signor termometria eseguita su clinica 1,5 T imaging systems è di qualità sufficiente per l'uso come feedback termico per conformal della prostata terapia termale con ecografia transuretrale riscaldamento applicatori che incorporano trasduttori planari.

Un Nuovo Approccio Per Identificare Inibitori Beta-secretasi: Bis-statine Peptide Mimetico Scoperti Usando Spot Sintesi E Struttura

Peptides. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16574278

Beta-secretasi 1 (BACE1) sono un aspartico proteasi creduto di giocare un ruolo critico nella malattia di Alzheimer. Inibitori di questo enzima sono stati progettati integrando gli isosteri non fessurabili hydroxyethylene e statine nei peptidi corrispondenti alle sequenze di substrato BACE1. Abbiamo cercato di sviluppare nuovi metodi per caratterizzare e ottimizzare gli inibitori basati sul core statine rapidamente. Requisiti minimi di sequenza per l'associazione in primo luogo sono stati stabiliti utilizzando sia cristallografia e peptide synthesis spot. Questi accorciato inibitori del peptide sono stati poi ottimizzati tramite sintesi spot per eseguire cicli iterativi di sostituzione ed eliminazione. Il presente studio ha portato all'individuazione di inibitori del romanzo "bis-statine" indicato da cristallografia per avere una modalità unica associazione. I nostri risultati dimostrano l'applicazione di spot sintesi del peptide come un metodo efficace per migliorare peptidomimetici drug discovery.

Scoperta Dei Sulfamidici Prolina Come Inibitori Della Polimerasi Di Potente E Selettivo Dell'epatite C Virus NS5b. Prove Per Un Nuovo Sito Di Legame Della Polimerasi NS5b

Journal of Medicinal Chemistry. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16722622

Attraverso lo screening high throughput, sostituito con prolina sulfamidico 6 è stato identificato come inibitore della RNA polimerasi RNA-dipendente NS5b HCV. Ottimizzazione delle varie regioni della molecola del piombo ha provocato in composti che visualizzato buona potenza e selettività. La struttura di cristallo di 6 e NS5b polimerasi complessa ha confermato l'associazione vicino alla regione del sito attivo. L'approccio di ottimizzazione e SAR sono discussi in dettaglio.

Meccanismo Molecolare Di Un Inibitore Di Polimerasi Del RNA Di Pollice Dominio Epatite C Virus Nonnucleoside RNA-dipendente

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 16940072

Per capire la resistenza virale e delucidare il meccanismo di inibizione per la replica di epatite C virus (HCV) è stata studiata una nuova classe di pyranoindole di inibitori della piccolo-molecola. Varianti di replicone HCV meno suscettibile di inibizione per il pyranoindoles sono stati selezionati in cellule di epatoma Huh-7. Variante replicons contenute ammassi di mutazioni nel gene della polimerasi NS5B corrispondente alla droga-associazione tasca sulla superficie del dominio pollice identificato dalla cristallografia a raggi x. Inoltre è stato identificato un ulteriore cluster di mutazioni presenti nella parte di un ciclo unico beta-tornante. Le mutazioni sono state caratterizzate tramite varianti replicone ricombinante progettati con le sostituzioni dell'amminoacido corrispondente. Una singola mutazione (L419M o M423V), situata presso il sito di legame pyranoindole, ha portato in un 8 - a 10 volte più resistente replicone, mentre un mutante di combinazione (T19P, M71V, A338V, M423V, A442T) ha mostrato un 17-fold aumento di resistenza ai farmaci. I risultati di un concorso sperimentano con purificato NS5B enzima GTP ha mostrato che l'attività inibitoria dell'inibitore pyranoindole non fu influenzato da GTP a concentrazioni fino a 250 microM. In seguito de novo iniziazione, la presenza di un inibitore di pyranoindole ha provocato l'accumulo di un oligomero cinque-nucleotide, con una concomitante diminuzione di prodotti a più elevato peso molecolare. I risultati di questi studi hanno confermato tale polimerasi di destinazione il NS5B pyranoindoles attraverso interazioni presso il dominio di pollice. Questa inibizione è indipendente dalla concentrazione di GTP e probabilmente è mediata da un blocco allosterico introdotto da inibitore durante la transizione di allungamento RNA dopo la formazione di una complessa di iniziazione.

Acylguanidines Come Inibitori Della Piccolo-molecola Beta-secretasi

Journal of Medicinal Chemistry. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 17034121

BACE1 è una proteasi aspartyl responsabile per la scissione della proteina precursore dell'amiloide per liberare Abeta, che aggrega portando a depositi di placca implicati nella malattia di Alzheimer. Abbiamo identificato inibitori della piccolo-molecola acylguanidine di BACE1. Studi cristallografici dimostrano che questi composti formano uniche legame idrogeno interazioni con i sito catalitico aspartico acidi e stabilizzano la proteina in una conformazione lembo aperto. Ottimizzazione basata su struttura ha portato all'identificazione di potenti analoghi, ad esempio 10 d (BACE1 IC(50) = 110 nM).

Identificazione Di Derivati Dell'Acido Antranilico Come Una Nuova Classe Di Inibitori Allosterici Della Polimerasi Epatite C NS5B

Journal of Medicinal Chemistry. May, 2007  |  Pubmed ID: 17402724

Una serie di potenti antranilico acido-base inibitori della polimerasi NS5B epatite C è stata identificata. Gli inibitori si legano ad un sito su NS5B tra il pollice e palmo regioni adiacenti al sito attivo come determinato dalla cristallografia a raggi x del complesso enzima-inibitore. Guidato dalla modellistica molecolare sia SAR tradizionale, l'attività dell'enzima del colpo iniziale è stato migliorato da circa 100 volte, producendo una serie di potenti e selettivi inibitori NS5B con valori CL50 bassi quanto 10 nM. Questi composti sono stati anche inibitori del replicone HCV nelle cellule in coltura HUH7.

Naftil Tetronic Acidi Come Multi-target Inibitori Della Biosintesi Del Peptidoglicano Batterica

ChemMedChem. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17600795

Analisi Tessuto Prostatico Immediatamente Dopo Risonanza Magnetica Guidato Terapia Termale Ecografia Transuretrale

The Journal of Urology. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17644137

Esperimenti pre-clinici sono stati eseguiti in un modello canino acuto per analizzare il modello spaziale del danno termico generato nella prostata dopo il trattamento con un'ecografia transuretrale risonanza magnetica guidata di prototipo sistema di riscaldamento. In particolare è stato analizzato il confine della coagulazione dei tessuti per quantificare il margine di trattamento derivanti da questa tecnologia.

Tiofene Sostituito Acylguanidines Come Inibitori BACE1

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17761418

Una serie di tiofene sostituito acylguanidines sono stati progettati da un pirrolo sostituito acylguanidine HTS piombo. Questo modello ha permesso una maggiore flessibilità, attraverso il differenziale Suzuki giunti, per esplorare il sito di legame di BACE1 e per aumentare le potenze inibitorie. Questa esplorazione fornito un ghiacciamento enhancement in potenza per produrre composti 10a, che era di 150 nM in un dosaggio BACE1 FRET.

Progressi Nell'imaging Multimodale: Veramente Simultaneo Ecografia E Risonanza Magnetica

IEEE Transactions on Medical Imaging. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18092742

Medical imaging multimodale si avvale dei punti di forza delle diverse modalità di imaging per fornire un quadro più completo dell'anatomia sotto inchiesta. Molte modalità complementari sono state combinate per formare tali sistemi e alcuni stanno guadagnando uso clinicamente. Una combinazione che non è stato sviluppato, in gran parte a causa di difficoltà tecniche, è una combinato risonanza magnetica (MR) e sistema di imaging ad ultrasuoni (US). Tale sistema offre la possibilità di combinare i punti di forza di queste modalità in una vasta gamma di applicazioni diagnostiche e terapeutiche. L'obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la fattibilità dell'esecuzione simultanea multimodalità U.S. e MR imaging. È stato sviluppato un US imaging system capace di funzionamento in una clinica Signor imager, e sono stati studiati metodi per effettuare la formazione immagine simultanea. Simultaneo imaging era fattibile senza alcuna interferenza reciproca filtrando il segnale trasmesso e ricevuto di US, o sincronizzando l'acquisizione di dati tra i due sistemi di imaging. Registrazione spaziale tra le due modalità è stata ottenuta utilizzando un fantasma di riferimento con perle di vetro impiantato in piani ortogonali. Eccellente accordo è stata osservata tra le misure spaziali di un oggetto fatto con entrambe le modalità, e la fattibilità dell'utilizzo di questo sistema in vivo è stata dimostrata in un modello di coniglio. Simultanea degli Stati Uniti e MR imaging è realizzabile e può fornire informazioni complementari su un oggetto sotto inchiesta. Questa dimostrazione di fattibilità tecnica e lo sviluppo di un prototipo di sistema aprire il potenziale per indagare i promettenti applicazioni cliniche di questa tecnologia combinata.

Acylguanidine Inibitori Della Beta-secretasi: Ottimizzazione Dei Sostituenti Pirrolo Anello Che Si Estende Nelle Tasche Di Associazione Substrato S1 E S3

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18162398

Clivaggio proteolitico della proteina precursore dell'amiloide da beta-secretasi (BACE-1) e gamma-secretasi porta alla formazione di beta-amiloide (beta) un componente chiave di placche amiloidi, che sono considerati il segno distintivo della malattia di Alzheimer. Piccole molecole inibitori di BACE-1 possono ridurre i livelli di una beta e quindi hanno potenzialità terapeutiche per il trattamento della malattia di Alzheimer. Abbiamo recentemente segnalato l'identificazione di un inibitore del romanzo piccola molecola BACE-1 N-[2-(2,5-diphenyl-pyrrol-1-yl)-acetyl]guanidine (3.a.1). Riportiamo qui l'ottimizzazione hit-to-lead iniziale di questo colpo e il SAR intorno i gruppi arilici occupando le tasche S(1) e S(2') che porta a submicromolar BACE-1 inibitori.

Scoperta Di Benzisoxazoles Come Potenti Inibitori Della Proteina Di Shock Termico Chaperone 90

Journal of Medicinal Chemistry. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18197612

Heat shock protein 90 (Hsp90) è un chaperone molecolare che è responsabile per l'attivazione di molte proteine di segnalazione ed è un bersaglio promettente in biologia dei sistemi tumorali. Abbiamo identificato piccolo-molecola benzisoxazole derivati come Hsp90 inibitori. Studi cristallografici dimostrano che questi composti si legano nella tasca di legame ATP interagendo con il Asp93. Struttura base di ottimizzazione ha portato all'identificazione di potenti analoghi, come ad esempio 13, con buoni profili biochimici.

Sistema a Ultrasuoni Transuretrale MRI Compatibili Per Il Trattamento Del Cancro Alla Prostata Localizzato Mediante Controllo Rotazione

Medical Physics. Apr, 2008  |  Pubmed ID: 18491529

Risonanza magnetica (MRI)-terapia guidate ecografia transuretrale è un potenziale trattamento minimamente invasivo per il cancro alla prostata localizzato offrendo targeting preciso del tessuto all'interno della ghiandola, tempi di trattamento breve e la capacità di quantificare il pattern spaziali riscaldamento consegnato durante la terapia. Una sfida significativa in MRI guidate ultrasuonoterapia è la progettazione e costruzione di apparecchiature MRI-compatibile capace di funzionamento in un foro chiuso Signor imager. Ci descrivono un sistema prototipo sviluppato per la terapia ad ultrasuoni transuretrale MRI guidate e caratterizzare le prestazioni dei diversi componenti compreso il riscaldamento applicatore design, rotazione motore ed elettronica a radiofrequenza. L'ecografia riscaldamento applicatore descritti in questo studio incorpora un trasduttore planare ed è in grado di produrre energia ad ultrasuoni ad alta intensità in una regione localizzata del tessuto. Risultati hanno dimostrato che l'applicatore riscaldamento esibisce eccellente compatibilità con MRI, consentendo misurazioni precise della temperatura Signor essere acquisito più vicino 6 mm dal dispositivo. Simultaneo imaging e movimento rotatorio era possibile anche durante il trattamento utilizzando un motore basato su attuatori piezoelettrici. Gli esperimenti condotti in entrambi fantasmi e in un modello canino con il prototipo di sistema di riscaldamento verificata la capacità di eseguire simultanea consegna MR imaging e la terapia con questo sistema. Controllo in tempo reale sulla terapia utilizzando le misurazioni di temperatura Signor acquisite durante il riscaldamento può essere implementato per realizzare modelli precisi di danno termico all'interno della ghiandola prostatica. È stata dimostrata la fattibilità tecnica di utilizzo del sistema sviluppato in questo studio per terapia ecografia transuretrale MRI-guidata in un foro chiuso Signor imager.

Meccanismo Molecolare Di Varianti Di Replicone Virus Dell'epatite C Con Suscettibilità Ridotta a Un Inibitore Benzofurano, HCV-796

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18559648

HCV-796 inibisce selettivamente l'epatite C virus (HCV) RNA-dipendente NS5B RNA polimerasi. In cellule di epatoma contenente un replicone HCV di genotipo 1b, HCV-796 ha ridotto i livelli di HCV-RNA da 3 a 4 log(10) HCV copie/tazza RNA totale (la concentrazione del composto che inibisce il 50% del livello di HCV-RNA era 9 nM). Cellule recanti varianti replicone con suscettibilità ridotta a HCV-796 sono state generate in presenza di HCV-796, seguita da selezione G418. Analisi di sequenza del gene NS5B derivato dalle varianti replicone ha rivelato diversi cambiamenti dell'amminoacido all'interno 5 A della tasca droga-associazione. In particolare, sono state osservate mutazioni a Leu314, Cys316, Ile363, Ser365 e Met414 di NS5B, che interagiscono direttamente con HCV-796. Gli impatti delle sostituzioni dell'amminoacido sulla suscettibilità di droga e fitness virale sono stati esaminati in replicons ricombinante e NS5B enzimi con le mutazioni di singolo amminoacido. Il replicone varianti erano 10 - a 1,000 volte meno efficiente nel formare colonie nelle cellule che il selvaggio-tipo replicone; la variante di S365L non è riuscito a stabilire una linea cellulare stabile. Altre varianti (L314F, I363V e M414V) avevano quattro - a ninefold-più basso livelli di HCV-RNA steady-state. Affinità di legame ridotto con HCV-796 è stata dimostrata in un enzima harboring la mutazione C316Y. Gli effetti di queste mutazioni di resistenza sono stati razionalizzati strutturalmente utilizzando dati di cristallografia a raggi x. Mentre nelle varianti replicone ed enzima sono stati osservati diversi livelli di resistenza all'HCV-796, queste varianti mantennero loro suscettibilità ad altri inibitori specifici dell'HCV interferone peghilato e ribavirina. Gli approcci combinati virologici, biochimici, biofisici e strutturali ha rivelato il meccanismo di resistenza nelle varianti selezionate da inibitore della polimerasi potente HCV-796.

Acylguanidine Inibitori Della Beta-secretasi: Ottimizzazione Dei Sostituenti Pirrolo Anello Che Si Estende in S1' Tasca Di Legame Del Substrato

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18068983

L'enzima proteolitico beta-secretasi (BACE-1) produce del peptide beta amiloide (Abeta), il principale componente delle placche neurofibrillary, implicati nella malattia di Alzheimer, dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide. Un inibitore di piccola molecola di BACE-1, (diaminomethylene)-2,5-diphenyl-1H-pyrrole-1-acetamide (1, 1-BACE IC (50) = 3,7 microM), è stato recentemente descritto, che rappresenta un nuovo cavo di piccola molecola. Indagine SAR iniziale ha dimostrato il potenziale di accesso al vicini S(3) e S(1)(') substrato associazione tasche dell'enzima BACE-1 con la costruzione di sostituenti fuori uno dei sostituenti fenil e gruppo funzionale guanidinyl. Riportiamo qui l'ottimizzazione dei sostituenti del gruppo funzionale guanidinyl su 1, portando ad inibitori potenti submicromolar BACE-1.

Monitoraggio in Vivo Di Chirurgia Ultrasuoni Focalizzati Utilizzando Locale Moto Armonico

Ultrasound in Medicine & Biology. Jan, 2009  |  Pubmed ID: 18805626

Lo studio presente ha stabilito la fattibilità di una tecnica per il monitoraggio formazione di lesione ultrasuoni focalizzati (FUS) in vivo mediante misurazioni localizzate moto armonico (LHM). Moto oscillatorio (frequenze tra 50 e 300 Hz) è stato generato all'interno di tessuti di induzione di una forza periodica di radiazione con un trasduttore FUS. Il moto armonico è stato stimato utilizzando la correlazione trasversale di segnali a radiofrequenza ultrasuoni acquisito a istanze diverse durante il movimento utilizzando un trasduttore confocal ecografia diagnostica. La tecnica è stata valutata in vivo nel muscolo di coniglio (14 posizioni) in un imaging di risonanza magnetica (MR) per il tracciamento del movimento simultaneo ecografia armonica e signor termometria. L'ampiezza massima misurata del moto armonico indotto prima e dopo la formazione della lesione era significativamente diverso per tutte le frequenze di movimento testati e sono diminuiti tra il 17 e 81% a seconda della frequenza e la posizione. Durante l'esposizione FUS è stato osservato un calo del valore di ampiezza massima e un valore di soglia potrebbe essere associato alla formazione di una lesione termica. Interrompendo l'esposizione quando è stato raggiunto il valore di soglia in ampiezza LHM e fu confermata la presenza di una lesione termica da MR imaging è stata eseguita una serie di sonications controllata. Misurazioni LHM sono state utilizzate anche per eseguire una scansione spaziale dei tessuti in tutta la regione dell'esposizione e le lesioni termiche potrebbero essere rilevate come una riduzione del valore di ampiezza massima di movimento alla regione di sonicazione.

Struttura Cristallina Di CDK4 Umano Nel Complesso Con Un D-tipo Ciclina

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19237565

La chinasi cyclin D1-ciclina-dipendente 4 (CDK4) complesso è un regolatore chiave del passaggio attraverso la fase g (1) del ciclo cellulare. Tra la ciclina/CDKs, CDK4 e cyclin D1 sono più frequentemente attivati da alterazioni genetiche somatiche in più tipi di tumore. Così, il regolamento aberrante del percorso CDK4/ciclina D1 svolge un ruolo essenziale nell'oncogenesi; quindi, CDK4 è un obiettivo terapeutico geneticamente convalidato. Sebbene strutture cristallografiche dei raggi x sono stati determinati per i vari complessi CDK/ciclina, CDK4/ciclina D1 è rimasto altamente refrattario alla determinazione della struttura. Riportiamo la struttura di cristallo di CDK4 complesso con cyclin D1 con una risoluzione di 2.3 A. Sebbene CDK4 è associato a cyclin D1 e ha un fosforilato T-loop, CDK4 è in una conformazione inattiva e la conformazione dell'eterodimero diverge da precedentemente noti complessi binari CDK/ciclina, che suggerisce un meccanismo unico per il processo di attivazione e CDK4 regolamento.

Triade Di Residui Polari Implicati Nella Specificità Di PH Di Acidi Chitinasi Mammiferi

Protein Science : a Publication of the Protein Society. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19241384

Acide chitinasi mammiferi (AMCase) sono un mammifero chitinasi che sono stato implicato nell'asma allergica. Uno dei due soli attivo nei mammiferi chinases, AMCase, si distingue dalle altre chitinases per diverse caratteristiche uniche. Presentiamo qui, la struttura del dominio catalitico AMCase, romanzo in forma di apo e nel complesso con l'inibitore methylallosamidin, determinato ad alta risoluzione dalla cristallografia a raggi x. Questi risultati forniscono una base strutturale per capire alcune delle caratteristiche uniche di questo enzima, tra cui il basso pH ottimale e la preferenza per la beta-Anomeria del substrato. Una triade di residui polari in seconda-shell è trovata per modulare il sito attivo chitinasi altamente conservata. Come un romanzo bersaglio per la terapia dell'asma, dettagli strutturali di AMCase attività aiuterà guidano la progettazione futura di specifici e potenti inibitori di AMCase.

Analisi Quantitativa Della Terapia 3D Conformal Ecografia Transuretrale MRI-guidata Della Prostata: Simulazioni Teoriche

International Journal of Hyperthermia : the Official Journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group. Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19337912

La capacità della terapia ad ultrasuoni transuretrale MRI guidate per produrre continue regioni di coagulazione termica conformi alle geometrie della prostata umane è stata valutata utilizzando modelli anatomici 3D di pazienti affetti da cancro alla prostata.

Analisi Dell'accuratezza Spaziale E Temporale Del Riscaldamento Nella Ghiandola Della Prostata Mediante Terapia Ecografia Transuretrale E Attivo Signor Temperatura Feedback

Physics in Medicine and Biology. May, 2009  |  Pubmed ID: 19351975

Una nuova terapia guidata MRI è stata sviluppata come un trattamento minimamente invasivo per il cancro alla prostata localizzato che utilizza energia ad ultrasuoni ad alta intensità per generare una precisa regione di coagulazione termica all'interno della ghiandola prostatica. Lo scopo di questo studio era di valutare in vivo la capacità di produrre un modello spaziale di riscaldamento nella prostata che corrispondeva esattamente la forma di una regione di destinazione mediante riscaldamento ecografia transuretrale e attivo Signor temperatura feedback. Gli esperimenti sono stati eseguiti in un modello canino (n = 9) in un imager 1.5 T Signor utilizzando un prototipo dispositivo composto da un unico trasduttore planare operava sotto controllo rotazione. La distribuzione spaziale della temperatura, misurata ogni 5 s con Signor termometria, è stato utilizzato per regolare la frequenza acustica di potenza e rotazione al fine di raggiungere una temperatura di 55 ° C lungo il confine esterno dell'area di destinazione. I risultati hanno dimostrato la capacità di produrre modelli di riscaldamento accurato spaziale all'interno della ghiandola prostatica. Una temperatura media di 56,2 + /-0,6 gradi C è stata misurata lungo il confine esterno dell'area di destinazione attraverso tutti gli esperimenti in questo studio. L'errore medio spaziale tra il confine di destinazione e l'isoterma di 55 gradi C era 0,8 ± 0,7 mm (-0,2 a 3,2 mm) e il tempo complessivo di trattamento < o = 20 min per tutti gli esperimenti. Eccellente accordo territoriale è stato osservato tra i dati di temperatura acquisiti con MRI e il modello di danno termico H misurato su & E-tinto sezioni di tessuto. Questo studio dimostra il beneficio di consegna energia adattivo utilizzando attivo Signor temperatura feedback e un'eccellente capacità di trattare precise regioni all'interno della ghiandola di prostata con questa tecnologia.

Un Sistema Compatibile Con MRI Per Esperimenti Di Ultrasuoni Focalizzati in Modelli Animali Piccoli

Medical Physics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19544806

Lo sviluppo di metodi di romanzo MRI guidate ad ultrasuoni terapeutici inclusi potenziate drug delivery e ablazione termica mirato richiede test approfonditi in piccoli animali come ratti e topi a causa dell'uso diffuso di queste specie come modelli della malattia. Un MRI-compatibile, fu costruito il sistema di posizionamento tre assi controllati dal computer per consegnare le esposizioni di ultrasuono messo a fuoco proprio ad un'anatomia di destinazione in piccoli animali per gli studi di preclinical drug high-throughput consegna. Ogni asse è stato costruito da fasi su misura amagnetico palla lineare azionate da attuatori piezoelettrici ed encoder ottici. Una gamma di movimento di 5 x 5 x 2,5 cm3 è stato raggiunto, e top caratterizzazione iniziale panchina ha dimostrato la capacità di fornire ad ultrasuoni al cervello con un'accuratezza spaziale di 0,3 mm. funzionamento del sistema di posizionamento all'interno del foro di una clinica 3 T Signor imager era fattibile, e movimento simultaneo e MR imaging non ha risultato in qualsiasi interferenza reciproca. Il sistema è stato valutato nella sua capacità di fornire precisi sonications all'interno del cervello del mouse, esposizioni scansione lineare in un cervello di ratto per rottura di barriera sangue, e circolare scansioni per riscaldamento controllato in retroazione temperatura signor. I risultati iniziali suggeriscono che questo è un apparato robusto e preciso per l'uso nelle indagini di romanzo basato su ultrasuoni strategie terapeutiche in modelli preclinici animali piccoli.

Nel Vivo Dell'onorevole Elastosonografico Della Prostata Utilizzando Un Attuatore Transuretrale

Magnetic Resonance in Medicine : Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19572390

Approcci convenzionali per il signor elastosonografico (MRE) utilizzando il driver di superficie hanno difficoltà a raggiungere sufficienti propagazione di onde di taglio nella ghiandola della prostata a causa di attenuazione. In questo studio è valutare la fattibilità della generazione di propagazione di onde di taglio nella prostata utilizzando un dispositivo transuretrale. Un progetto di romanzo attuatore transuretrale è proposta, e le prestazioni di questo dispositivo è stata valutata in fantasmi di gelatina e di una canina della prostata. Tutti i MRI è stata eseguita su un 1, 5t Signor imager utilizzando una sequenza MRE gradient-echo convenzionale. Un attuatore piezoceramico è stato utilizzato a vibrare il dispositivo transuretrale lungo la sua lunghezza. Propagazione di onde di taglio è stata misurata trasversale e parallela all'asta a frequenze comprese tra 100 e 250 Hz in fantasmi e nella prostata. La propagazione di onde di taglio era cilindrica e uniforme lungo tutta la lunghezza dell'asta in esperimenti di gel. La fattibilità di MRE transuretrale è stata dimostrata in vivo in un modello canino, e propagazione di onde di taglio è stata osservata nella prostata, così come lungo l'asta. Questi esperimenti dimostrano la fattibilità tecnica di MRE transuretrale in vivo. Ulteriore sviluppo di questa tecnica è garantito.

Signor Radiazione Acustica Forza Imaging: Confronto in Vivo Di Tracciamento Del Movimento Ad Ultrasuoni

Medical Physics. Jun, 2009  |  Pubmed ID: 19610290

MR imaging di radiazione acustica forza (ARF) è stato sviluppato per misurare le proprietà elastiche dei tessuti mediante ultrasuoni focalizzati per fornire un movimento tessuto localizzate. In questo studio, un trasduttore ad ultrasuoni imaging è stato montato sul trasduttore ultrasuoni focalizzati e tracciamento del movimento ad ultrasuoni è stato eseguito simultaneamente al signor ARF imaging per convalidare i risultati della misurazione. Sono stati eseguiti studi in vivo sul muscolo della coscia di coniglio e i risultati hanno mostrato un accordo generale tra le due modalità (pendenza = 0,96 e R2 = 0.67). Le informazioni temporali di misurazione ecografica indicano che i parametri in ARF MR imaging dovrebbero essere ottimizzati secondo il tipo di tessuto, potenza acustica e busta e frequenza della modulazione ARF.

MEK1 Mutazioni Conferiscono Resistenza All'inibizione Di MEK E B-RAF

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19915144

Alterazioni genetiche che attivare il pathway della chinasi (chinasi mappa) proteina mitogene-attivata si verificano comunemente in cancro. Ad esempio, la maggior parte dei melanomi porto alle mutazioni dell'oncogene BRAF, che sono previsti a conferire una maggiore sensibilità all'inibizione di chinasi farmacologica mappa (ad esempio, inibitori della RAF o MEK). Abbiamo studiato la rilevanza clinica della dipendenza MEK nel melanoma massively parallel sequenziamento di cloni resistenti generati da uno schermo di mutagenesi casuale MEK1 in vitro, come pure i tumori ottenuti da pazienti con recidivo dopo il trattamento con AZD6244, un inibitore allosterico di MEK. La maggior parte delle mutazioni che conferiscono resistenza all'inibizione di MEK in vitro popolato il farmaco allosterico associazione tasca o alfa-elica C e ha mostrato robuste (circa 100 volte) resistenza all'inibizione allosterica di MEK. Altre mutazioni colpite MEK1 codoni che si trova all'interno o adiacenti l'elica (elica A) regolamentazione negativa N-terminale, che anche subire mutazioni germinali di guadagno di funzione nella sindrome cardio-facio-cutanea (CFC). Una tale mutazione, MEK1(P124L), è stata identificata in un focus metastatico resistente che è emerso in un paziente di melanoma trattato con AZD6244. Sia MEK1(P124L) e MEK1(Q56P), che sconvolge A elica, conferito resistenza incrociata a PLX4720, un inibitore selettivo di B-RAF. Tuttavia, esponendo le cellule di melanoma BRAF-mutante a AZD6244 e PLX4720 in combinazione impedito emergenza di cloni resistenti. Questi risultati affermano l'importanza della dipendenza MEK nel melanoma BRAF-mutante e suggeriscono nuovi meccanismi di resistenza agli inibitori MEK e B-RAF che potrebbe avere importanti implicazioni cliniche.

Scoperta E Ottimizzazione Iniziale Di 5, 5'-disubstituted Aminohydantoins Come Inibitori Potenti Beta-secretasi (BACE1)

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19959359

8,8-Diphenyl-2,3,4,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]Pyrimidin-6-amine (1) è stato identificato attraverso HTS, come un debole inibitore (micromolar) di BACE1. Studi cristallografici dei raggi x indicano che l'anello 2-aminoimidazole forma chiave H-bonding interazioni con Asp32 e Asp228 nel sito catalitico di BACE1. Portare l'ottimizzazione utilizzando librerie di focalizzata a struttura, ha portate all'identificazione di inibitori BACE1 nanomolari basso come 20b con sostituenti che si estendono dalla S(1) a tasca S(3).

Progettazione E Sintesi Di 5, 5'-disubstituted Aminohydantoins Come Inibitori Potenti E Selettivi Umana Beta-secretasi (BACE1)

Journal of Medicinal Chemistry. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 19968289

L'identificazione di piccole molecole aminohydantoins come inibitori potenti e selettivi umana beta-secretasi è segnalato. Questi analoghi esibiscono nannomolar bassa potenza per BACE1, mostrano attività comparabili in un assay (ELISA) cell-based e dimostrare &gt; 100 x selettività per altre proteasi strutturalmente correlati aspartyl BACE2, cathepsinD, renina e pepsina. Sulla base della struttura cocrystal della HTS-hit 2 nel sito attivo BACE1 e dall'uso di un farmaco basato su struttura di design approccio, abbiamo esplorato la tasca comparativamente grande associazione dell'enzima BACE1 metodicamente e identificato chiave interazioni tra il ligando e la proteina che ha contribuito per l'affinità. Uno dei più potenti composti, (S) -55, visualizzato un valore IC(50) per BACE1 di 10 nM ed esposte attività cellulare paragonabile (EC(50) = 20 nM) nel saggio ELISA. La somministrazione orale acuta di (S) -55 a 100 mg/kg ha determinato una riduzione del 69% del plasma A beta(40) a 8 h in un Tg2576 del mouse (p < 0.001).

Aminohydantoins Di-sostituiti Pyridinyl Come Potente E Altamente Selettivo Umano Beta-secretasi (BACE1) Inibitori

Bioorganic & Medicinal Chemistry. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20045648

L'identificazione di piccola molecola altamente selettiva di-sostituiti pyridinyl aminohydantoins come inibitori della beta-secretasi è segnalato. Il più potente e selettivo analoghi dimostrano nanomolari di bassa potenza per l'enzima BACE1 come misurato in un dosaggio FRET e presentano attività comparabili in un assay (ELISA) cell-based. Inoltre, questi piridina-aminohydantoins sono altamente selettività (&gt; 500 x) contro altre proteasi strutturalmente correlati aspartyl BACE2, catepsina D, pepsina e renina. La nostra strategia di progettazione seguito un approccio tradizionale SAR e fu supportato da studi di modellistica molecolare basati sulla 3a aminohydantoin precedentemente segnalati. Abbiamo preso vantaggio della differenza dell'amminoacido tra BACE1 e BACE2 presso la S2' tasca (BACE1 Pro(70) cambiato BACE2 Lys(86)) costruire ligandi con &gt; 500-fold selettività contro BACE2. L'aggiunta di grandi sostituenti su ligand mirati nelle vicinanze di questa aberrazione ha generato un conflitto sterico tra il ligando e queste due proteine, così che incidono il ligando affinità e selettività. Questi leganti hanno inoltre dimostrato un'eccezionale selettività contro catepsina D (&gt; 5000-fold) così come le altre proteasi aspartyl accennate. Uno dei più potenti composti (S)-39 visualizzato un valore IC(50) per BACE1 di 10 nm ed esposte attività cellulare con un valore di EC(50) di da 130 nm nel dosaggio ELISA.

Pyridinyl Aminohydantoins Come Inibitori Della Piccola Molecola BACE1

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20202842

Una nuova classe di pyridinyl aminohydantoins è stata progettata e preparata come altamente potenti BACE1 inibitori. Composto di potenza (S)-4 g ha mostrato eccellenti con IC(50) di 20 nM per BACE1. Cristallografia a raggi x ha indicato che l'interazione tra l'azoto la piridina e il triptofano Trp76 era una caratteristica fondamentale nella S2' regione dell'enzima che ha contribuito alla maggiore potenza.

Romanzo Pyrrolyl 2-aminopyridines Come Inibitori Potenti E Selettivi Umana Beta-secretasi (BACE1)

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20223661

L'enzima proteolitico beta-secretasi (BACE1) svolge un ruolo centrale nella sintesi dei patogeni beta-amiloide nella malattia di Alzheimer. Recentemente, abbiamo segnalato la piccola molecola acylguanidines come potenti inibitori BACE1. Tuttavia, molti di questi acylguanidines hanno un'alta polare superficie (ad esempio, come misurato dalla superficie polare topologica o TPSA), che è sfavorevole per attraversare la barriera emato - encefalica. Qui, descriviamo l'identificazione del gruppo 2-aminopiridina come una sostituzione bioisosteric di moiety il acylguanidine, che ha portato gli inibitori con valori TPSA inferiori e penetrazione del cervello superiore. Studi cristallografici dei raggi x ha indicato che il gruppo 2-aminopiridina interagisce direttamente con gli acidi aspartico catalitici Asp32 e Asp228 attraverso una rete di legami a idrogeno.

Anticorpi Mirati Al Cervello Con Ultrasuoni Focalizzati Guidati Immagine Riduce Il Carico Di Placca Amiloide-beta Nel Modello Del Mouse TgCRND8 Del Morbo Di Alzheimer

PloS One. 2010  |  Pubmed ID: 20485502

L'immunoterapia per il morbo di Alzheimer (AD) si basa su anticorpi diretti contro la tossicità del peptide beta-amiloide (Abeta), che circolano nel sangue e rimuovere Abeta dal cervello. In modelli murini di annuncio, la somministrazione di anticorpi anti Abeta direttamente nel cervello, rispetto al flusso sanguigno, ha dimostrata di essere più efficace a ridurre la patologia placca Abeta. Pertanto, fornendo anticorpi anti Abeta al cervello dei pazienti AD anche può migliorare l'efficacia della cura. Transcranica ultrasuoni focalizzati (FUS) sono conosciuto per transitoriamente aumentare la permeabilità della barriera emato - encefalica (BBB), consentendo per via endovenosa somministrata terapeutica per entrare nel cervello. Il nostro obiettivo era quello di stabilire che gli anticorpi anti Abeta consegnati al cervello mediante risonanza magnetica-guidate FUS (MRIgFUS) possono ridurre la patologia della placca. Per fare una prova, TgCRND8 topi ricevuto iniezioni endovenose di agenti di contrasto di MRI e FUS, nonché anticorpi anti Abeta, BAM-10. MRIgFUS è stato poi applicato transcranially. In pochi minuti, l'agente di contrasto MRI entrato il cervello, e BAM-10 è stato poi trovato associato a placche Abeta in aree corticali mirati. Post-trattamento quattro giorni, Abeta patologia era significativamente ridotta nei topi TgCRND8. In conclusione, questo è il primo rapporto per dimostrare che MRIgFUS consegna di anticorpi anti Abeta fornisce i vantaggi combinati utilizzando una bassa dose di anticorpo e rapidamente ridurre la patologia della placca.

Influenza Dell'ampiezza Di Pressione E Tempo Di Esposizione Sul Sangue-cervello-barriera Apertura Usando Esposizioni Ecografia Transcranica

ACS Chemical Neuroscience. May, 2010  |  Pubmed ID: 20563295

Ultrasuono pulsato esposizioni del tessuto cerebrale in presenza di agenti di contrasto di micro-bolle hanno dimostrate di raggiungere transitoria focale interruzione della barriera emato-encefalica senza significativi danni al tessuto cerebrale circostante. Gli effetti della durata dell'esposizione complessiva, sull'entità della perturbazione barriera di sangue cerebrale è stata studiata in questi esperimenti per determinare le condizioni operative per aumentare la quantità di agenti terapeutici trasportato al cervello. Esposizioni a 1.08 MHz che vanno da 0,2 a 0,8 MPa in ampiezza sono state consegnate transcranially al cervello dei ratti e conigli per durate che vanno da 30 a 1200 secondi. La quantità di potenziamento del segnale sulle immagini di T1-pesata Signor contrasto avanzata sono stati utilizzati per quantificare l'entità della perturbazione barriera di sangue cerebrale e valutazione istologica delle regioni esposte è stato eseguito per valutare l'impatto sul tessuto cerebrale. Un sottoinsieme di quattro ratti ha subito esposizioni settimanale per 3 settimane per valutare la fattibilità di ripetizione sonications al cervello. I risultati suggeriscono che le esposizioni meno di 180 secondi di durata sono associate con una bassa probabilità di danni irreversibili al tessuto cerebrale in ampiezze di pressione di 0,38 MPa. Anche se le esposizioni superiori a 300 secondi sono state associate con un aumento della percentuale di danni irreversibili, questo può essere accettabile per la consegna di chemioterapia, dove l'obiettivo terapeutico è la distruzione dei tessuti. Ripetute esposizioni al cervello erano fattibili, ma ha portato in evidenza di danno cerebrale focale nel 50% degli animali.

Studio Di Simulazione Sul Riscaldamento Dell'anatomia Circostante Durante La Terapia Con Ecografia Transuretrale Della Prostata: 3D Analisi Teorica Della Sicurezza Del Paziente

Medical Physics. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20632598

Ultrasuonoterapia transuretrale guidate MRI è in grado di generare volumi estremamente precisi di coagulazione termica conforme alle geometrie della prostata umane 3D. Questo lavoro simulato, quantificato e valutato l'impatto di questi trattamenti, il retto, osso pelvico, fasci neurovascolari (NVBs) e sfinteri urinari termica perché danno a queste strutture può portare a complicazioni.

Terapia Di MRI Guidate Ecografia Transuretrale Della Prostata Mediante Mappatura Termica in Tempo Reale: Initial Studies

Urology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20709381

Per confermare la correlazione tra lesione termica e pianificazione della prostata come determinato dalla risonanza magnetica (MRI) e istologia in canino e gli esseri umani trattati con ecografia transuretrale.

Una Strategia Piombo Scoperta Guidata Da Un'analisi Completa Delle Proteasi Nello Spazio Del Peptide Substrato

Protein Science : a Publication of the Protein Society. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20799349

Noi presentiamo qui un'analisi completa delle proteasi nello spazio del peptide substrato e dimostrare la sua applicabilità per la scoperta di piombo. Allineati octapeptide substrati delle 498 proteasi prelevati dal database di peptidasi MEROPS sono stati utilizzati per in silico analisi. Un modello multi-categoria naïve Bayes, addestrato sulle caratteristiche chimiche bidimensionale dei substrati, è stato in grado di classificare i substrati di 365 proteasi (73%) e delucidare statisticamente significative caratteristiche chimiche per ognuna delle loro posizioni di substrato specifico. La consapevolezza del metodo posizionale ci permette di identificare le posizioni di substrato più simile tra le proteasi. La nostra analisi rivela che le proteasi da diverse famiglie, la classificazione tradizionale (aspartico, cisteina, Serina e metallo), potrebbero hanno substrati che differiscono al sito di clivaggio (P1-P1'), ma sono simili lontano da esso. Caspasi-3 (proteasi cisteina) e granzyme B (serin proteasi) precedentemente sono noti esempi di croce-famiglia vicini identificati da questo metodo. Per valutare se il peptide substrato somiglianza proteasi non correlate in modo affidabile potrebbe tradursi nella scoperta degli inibitori sintetici di basso peso molecolare, una strategia di scoperta di piombo è stata testata su due altri vicini croce-famiglia - vale a dire catepsina L2 e proteinasi di matrice metallo 9 e 1 calpain e pepsina A. Per entrambe queste coppie, un naïve Bayes modello classificatore addestrato su inibitori di uno proteasi con successo potrebbe arricchire quelli del suo vicino di casa da una famiglia differente e viceversa, che indica che questo approccio potrebbe essere applicato prospetticamente per condurre scoperta per un target di proteasi romanzo senza noti inibitori sintetici.

3D Conformal MRI-controllato Transuretrale Della Prostata Terapia Ad Ultrasuoni: Convalida Di Simulazioni Numeriche E Dimostrazione in Tessuto-mimando Gel Fantasmi

Physics in Medicine and Biology. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21030751

Ecografia transuretrale MRI-controllato la terapia utilizza un array lineare di elementi di trasduttore e temperatura attiva feedback per creare volumi di coagulazione termica a forma di geometrie predefinite della prostata in 3D. Gli obiettivi specifici di questo lavoro sono stati per dimostrare la precisione e la ripetibilità di produrre grandi volumi di coagulazione termica (&gt; 10 cc) che sono conformi alle forme della prostata umane 3D in un fantasma di gel che mimano dei tessuti, e di valutare quantitativamente l'accuratezza con cui numerica simulazioni prevedono questi volumi 3D riscaldamento in condizioni attentamente controllate. Undici conformi 3D esperimenti sono stati eseguiti in un fantasma che mimano tessuto entro un 1, 5t Signor imager per ottenere misure di temperatura non invasiva durante il riscaldamento. Feedback di temperatura è stato usato per controllare il potere di tasso e ultrasuono rotazione dei dispositivi transuretrale con fino a elementi trasduttore attivo cinque 3,5 × 5 mm. Modelli di riscaldamento a forma di geometrie della prostata umane sono stati generati utilizzando dispositivi operanti a 4,7 o 8,0 MHz con intensità acustica superficiale di fino a 10 W cm(-2). Simulazioni sono state informate da misurazioni della velocità superficiali trasduttore acquisite con una scansione laser Vibrometro consentendo calcoli migliorati la distribuzione di pressione acustica di un fantasma di gel. Dinamiche di temperatura sono stati determinati secondo una soluzione FDTD dei Pennes BHTE. I modelli 3D riscaldamento prodotti in vitro erano a forma molto accuratamente per i volumi bersaglio della prostata, all'interno della risoluzione spaziale delle immagini MRI termometria. Il volume la differenza di trattamento che cade di fuori di ± 1 mm del bordo del bersaglio è stata, in media, 0,21 cc o 1,5% del volume della prostata. Le simulazioni numeriche predisse la misura e la forma del contorno della coagulazione prodotto in gel per interno (media ± stdev [min, max]): 0,5 ± 0,4 [-1,0, 2.1] e -0,05 ± 0,4 [-1.2, 1.4] mm per i trattamenti a 4,7 e 8,0 MHz, rispettivamente. Le temperature in tutte le immagini di risonanza magnetica termometria erano previsto entro 0,3 ± 1,6 ° C e 0,1 ± 0,6 ° C, all'interno e all'esterno della prostata rispettivamente e il tempo di trattamento per entro 6,8 min. Le simulazioni hanno mostrato anche eccellente accordo nelle regioni di sharp gradienti di temperatura vicino la transuretrale ed endorettale, dispositivi di raffreddamento. Volumi 3D conformal di coagulazione termica possono abbinare proprio alle forme della prostata con dispositivi ad ultrasuoni transuretrale e attivo MRI temperatura feedback. L'accuratezza delle simulazioni numeriche per MRI-controllato transuretrale della prostata ultrasuonoterapia è stata convalidata sperimentalmente, rafforzando la loro utilità come un trattamento efficace strumento di pianificazione.

4-(Pyrazol-4-yl)-pirimidine Come Inibitori Selettivi Di Chinasi Ciclina-dipendente 4/6

Journal of Medicinal Chemistry. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21038853

Identificazione e Ottimizzazione guidata di struttura di una serie di 4-(pyrazol-4-yl)-pirimidine come inibitori selettivi di CDK4/6 è riportato nel presente documento. Diversi determinanti di potenza e selettività sono stati stabiliti basato su raggi x analisi cristallografica dei composti rappresentante associato a CDK6 monomerico. Notevole selettività per CDK4/6 sopra CDK1 e CDK2 è stato dimostrato con diversi composti in dosaggi enzimatici e cellulari.

Terapia Ecografia Transuretrale MRI-controllata Per Il Cancro Alla Prostata Localizzato

International Journal of Hyperthermia : the Official Journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group. 2010  |  Pubmed ID: 21043572

Trattamenti minimamente invasivi per il carcinoma prostatico localizzato sono sviluppati con l'obiettivo di raggiungere il controllo efficace della malattia con bassa morbilità. Terapia termale ad alta temperatura, finalizzata alla produzione di coagulazione termica irreversibile della ghiandola prostatica è attraente a causa della rapida insorgenza di lesioni termiche e la visualizzazione immediata di risposta del tessuto mediante imaging medicale. Terapia ad ultrasuoni ad alta intensità ha dimostrata di essere un mezzo efficace per raggiungere la coagulazione termica del tessuto prostatico mediante dispositivi minimamente invasive inseriti nel retto, uretra, o direttamente nella ghiandola stessa. Il focus di questa recensione è per descrivere il lavoro svolto nel nostro gruppo sullo sviluppo della terapia ad ultrasuoni transuretrale MRI-controllato. Questa tecnologia utilizza energia ad ultrasuoni ad alta intensità consegnato da un dispositivo transuretrale per ottenere la coagulazione termica del tessuto prostatico. Controllo sopra il modello spaziale del danno termico è realizzato attraverso i feedback closed-loop temperatura utilizzando quantitativo Signor termometria durante il trattamento. La tecnologia, temperatura feedback algoritmi e risultati dalla modellazione numerica, insieme ai risultati sperimentali ottenuti in studi su animali e umani sono descritti. La nostra esperienza suggerisce che questa forma di trattamento è tecnicamente fattibile e compatibile con il signor esistenti sistemi di imaging. Algoritmi di controllo temperatura feedback utilizzando Signor termometria possono raggiungere precisione spaziale trattamento di pochi millimetri in vivo. Paziente-specifici simulazioni predicono che tessuti circostanti possono essere risparmiati dal danno termico se misure appropriate sono presi in considerazione durante la pianificazione del trattamento. La recente esperienza umana è stata incoraggia e motiva ulteriormente la valutazione di questa tecnologia come un potenziale trattamento per il cancro alla prostata localizzato.

Droga Localizzata Rilascio Usando MRI-controllato Focalizzata Ipertermia Ad Ultrasuoni

International Journal of Hyperthermia : the Official Journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group. 2011  |  Pubmed ID: 21158487

Liposomi termosensibili forniscono un meccanismo per innescare il rilascio locale di farmaci antitumorali, ma questa tecnologia richiede un controllo preciso della temperatura nelle regioni mirati con minimo riscaldamento del tessuto circostante. L'obiettivo di questo studio era di valutare la fattibilità dell'utilizzo di ultrasuoni focalizzati MRI-controllato (FUS) e liposomi termosensibili per raggiungere termicamente mediate somministrazione localizzata in vivo.

Sviluppo Di Una Piattaforma Per L'ecografia Co-registered E Contrasto MR Imaging in Vivo

Physics in Medicine and Biology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21242630

Imaging del microvasculature viene spesso eseguita utilizzando agenti di contrasto in combinazione con gli ultrasuoni (US) o imaging a risonanza magnetica (MR). Agenti di contrasto sono utilizzati per migliorare l'imaging medico mettendo in evidenza la funzione e le proprietà microvascolari. Cambiamenti di segnale dinamico derivante dal passaggio di agenti di contrasto attraverso il microvasculature possono essere utilizzati per caratterizzare le diverse patologie; Tuttavia, i confronti tra le modalità sono difficili a causa delle differenze nelle interazioni di agenti di contrasto con il microvasculature. Migliore conoscenza del rapporto di modelli di valorizzazione contrasto con entrambe le modalità potrebbe consentire migliore caratterizzazione del microvasculature tessuto. Abbiamo sviluppato una piattaforma di co-registrazione per multi-modale U.S. e MR imaging utilizzando sistemi di imaging clinici al fine di studiare la relazione tra Stati Uniti e il signor contrast enhancement. Uno studio preliminare di validazione è stato eseguito in fantasmi per determinare l'accuratezza di registrazione della piattaforma. In fantasmi, l'esattezza della registrazione nel piano è stato misurato per essere 0,2 ± 0,2 e 0,3 ± 0,2 mm, in direzione laterale e assiale, rispettivamente. La precisione di out-of-plane registrazione è stata stimata per essere ± 0,1 0,5 mm. Co-registered degli Stati Uniti e MR imaging è stata eseguita in un modello di coniglio per valutare la cinetica di contrasto nei tipi differenti di tessuto dopo iniezioni di bolo di Stati Uniti e il signor agenti di contrasto. L'orario di arrivo dell'agente di contrasto sul piano dell'imaging è stata relativamente simile per entrambe le modalità. Abbiamo studiato tre tipi diversi tessuti: muscolare, vasi grandi e grassi. Negli Stati Uniti, la cinetica temporale del potenziamento del segnale non erano fortemente legati al tipo di tessuto. In Signor, tuttavia, a causa della diversa quantità di stravaso agente in ogni tipo di tessuto, cinetica di contrasto tessuto-specifici sono stati osservati. Questo studio dimostra la fattibilità di esibirsi in vivo contrasto co-registered U.S. e MR imaging per studiare le relazioni dei modelli di valorizzazione con ogni modalità.

La Fattibilità Di Endorettale Signor Elastosonografico Per La Localizzazione Del Tumore Alla Prostata

Magnetic Resonance in Medicine : Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 21574182

Gli obiettivi di questo studio erano di valutare la fattibilità dell'utilizzo di una bobina endorettale di rigide radiofrequenza ricevitore per endocavitaria risonanza magnetica della prostata elastosonografico (MRE) e per dimostrare la capacità di questa tecnica per la generazione di rigidità mappe sopra un tipico volume della prostata. Una bobina endorettale è attualmente utilizzata per aiutare a migliorare il rapporto segnale-rumore di immagini acquisite con formazione immagine di risonanza magnetica multiparametrica. Noi proponiamo che questa stessa bobina poteva anche servire per generare onde di taglio nella prostata durante imaging, aprendo la possibilità di incorporare la caratterizzazione della prostata rigidità in multiparametrica imaging a risonanza magnetica. Cancro alla prostata ha dimostrato di modificare l'elasticità del tessuto, suggerendo che rigidità imaging (elastosonografico) può fornire informazioni diagnostiche supplementari. Una bobina endorettale rigida era meccanicamente accoppiata ad un attuatore piezoceramico e utilizzata per indagare il volume completo (27 fette, 2 mm di spessore) ed endorettale MRE in una prostata mimando fantasma. Le vibrazioni di bassa ampiezza (± 8-38 μm spostamenti) necessarie per eseguire endorettale MRE non influenza il rapporto segnale-al rumore della bobina ed endorettale MRE è stato in grado di risolvere i volumi di inclusione sferica 0,1 cc (0,6 cm di diametro). Pertanto, i risultati di questo studio, in combinazione con la pratica clinica corrente, motivano la valutazione clinica di endorettale MRE nei pazienti.

Nuovo Aminohydantoins Pyrazolyl E Tienile Come Potenti Inibitori BACE1: Esplorare La S2' Regione

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21835615

L'enzima proteolitico β-secretasi (BACE1) svolge un ruolo centrale nella sintesi di patogeni β-amiloide nella malattia di Alzheimer. Studi SAR la S2 ' regione della tasca BACE1 ligand binding con pyrazolyl e tienile P2' catene laterali sono segnalate. Questi analoghi esibiscono nanomolari di bassa potenza per BACE1 e dimostrare &gt; 50 a 100 volte selettività per le proteasi aspartyl strutturalmente correlati BACE2 e catepsina D. piccoli gruppi attaccati all'azoto di P2' pyrazolyl moiety, insieme con il nucleo di pirimidina P3 proiettando in S3 regione della tasca di legame, sono componenti critici di ligando potenza e selettività. P2' tiofene lato catena analoghi sono altamente potenti inibitori BACE1 con eccellente selettività contro catepsina D, ma solo modesto selettività contro BACE2. L'attività di questi nuovi analoghi basati su celle rilevate bene con loro maggiore associazione molecolare con valori EC(50) di 0,07-0,2 μM nel test ELISA per il più potente analoghi.

Elastosonografico Transuretrale Della Prostata Risonanza Magnetica: Futuri Requisiti Di Imaging

Magnetic Resonance in Medicine : Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20882673

Rigidità dei tessuti è noto a subire alterazioni quando colpite da cancro alla prostata e può servire come indicatore della malattia. Rigidità misure possono essere effettuate con elastosonografico risonanza magnetica eseguita utilizzando un attuatore transuretrale per generare onde di taglio nella prostata. L'obiettivo di questo studio era di contribuire a determinare i requisiti di formazione immagini di risonanza magnetica transuretrale elastosonografico e per valutare se la risoluzione spaziale e la rigidità di questa tecnica si sovrapposta con i requisiti per la rilevazione del cancro della prostata. Attraverso l'uso di fantasmi di gelatina-imitando la prostata, le frequenze di almeno 400 Hz erano necessarie per ottenere misurazioni accurate rigidità di 10 mm inclusioni di diametro, ma il rilevamento delle inclusioni con diametri piccoli come 4.75 mm era possibile a 200 Hz. Il coefficiente di attenuazione onde di taglio è stato misurato in vivo nella prostata canina e fu utilizzato per stimare la profondità di penetrazione rilevabile delle onde di taglio nel tessuto prostatico. Questi risultati ha suggerito che le frequenze sotto i 200 Hz potrebbero propagarsi al limite della prostata con un segnale di rumore (SNR) di 60 e un attuatore in grado di produrre 60 μm spostamenti. Questi requisiti sono realizzabili con imaging corrente e tecnologie attuatore e motivano ulteriori indagini di risonanza magnetica elastosonografico per il targeting del cancro alla prostata.

Attivata Termicamente 'off-on-off' Risposta Di Gadolinio-idrogel-lipidi Ibrido Nanoparticelle Definisce Una Finestra Temperatura Personalizzabile Per Termometria Non-invasive Imaging a Risonanza Magnetica

Journal of Controlled Release : Official Journal of the Controlled Release Society. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 21939700

Per termoterapia efficace e sicure, in tempo reale, preciso, termometria tessuto tridimensionale è richiesto. Risonanza magnetica (RM)-basata termometria in combinazione con agenti di contrasto sensibli a reagire di temperatura corrente fornisce solo un segnale 'off-on' ad una certa temperatura, non indica la temperatura aumenta oltre i livelli terapeutici desiderati. Per ovviare a questa limitazione, un romanzo formulazione di nanoparticelle (HLN) ibrido Gd chelati idrogel-lipidico è stato sviluppato che fornisce un segnale 'off-on-off' definendo una finestra termometrica per Signor termometria. Nanoparticelle di idrogel termicamente reattivo poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) (NIPAM-co-AM) romanzo (< 15nm) con acido bisallylamidodiethylenetriaminetriacetic, un romanzo reticolante con funzionalità di chelazione del Gd(3+), sono stati sintetizzati. Le nanoparticelle di Gd-idrogel sono state incapsulate in una matrice di nanoparticelle lipidiche solide che impediva T (1)-valorizzazione di segnale di contrasto ponderata. Fusione di lipidi il matrice liberate le nanoparticelle Gd-idrogel in acqua alla rinfusa e si è verificato un miglioramento del segnale 'off-on' contrasto. Come la temperatura era ulteriormente aumentata a temperature superiori, la temperatura di transizione di fase di volume delle nanoparticelle idrogel, che crollò e fornito una diminuzione di segnale on-off. Sia il 'off-on' e la temperatura di transizione di on-off potrebbero essere adattati modificando la matrice lipidica e alterando le NIPAM / AM rapporto in idrogel, rispettivamente. Questo ha permesso di termometria MRI di windows diversa temperatura utilizzando il sistema Gd-HLN.

Inchiesta Di Potenza E Frequenza Per Terapia 3D Conformal Ecografia Transuretrale MRI-controllato Con Un Trasduttore Multielemento Doppia Frequenza

International Journal of Hyperthermia : the Official Journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group. 2012  |  Pubmed ID: 22235788

Ecografia transuretrale terapia utilizza feedback temperatura in tempo reale risonanza magnetica (MR) per abilitare il controllo 3D della terapia termale con precisione in una regione all'interno della prostata. Precedenti studi canini ha dimostrato la fattibilità di questo metodo in vivo. Lo scopo di questo studio era di ridurre il tempo di procedura, pur mantenendo la precisione di puntamento, studiando nuove combinazioni di parametri di trattamento. Simulazioni ed esperimenti di convalida in gel fantasmi sono stati utilizzati, con una collezione di nove confini della prostata obiettivo realistico 3D ottenuti da precedenti studi preclinici, dove multistrati Signor immagini sono state acquisite con il dispositivo transuretrale in luogo. Frequenza acustica potenza e rotazione sono state variate basato sul feedback temperatura al limite della prostata. Potenza acustica massima e velocità di rotazione sono stati ottimizzati interdipendente, in funzione del raggio della prostata e trasduttore di frequenza di funzionamento. Il concetto di trasduttori a doppia frequenza è stato studiato, utilizzando la frequenza fondamentale o il terzo componente armonica a seconda del raggio della prostata. Modellazione numerica attivata la valutazione degli effetti di diversi parametri acustici sugli esiti del trattamento. La gamma dei raggi della prostata trattabili esteso con l'aumento di potenza e tendeva a restringere con frequenza decrescente. Riducendo la frequenza da 8 MHz a 4 MHz o aumentando la potenza acustica superficiale da 10 a 20 W/cm(2) portato a tempi di trattamento più breve fino al 50% in condizioni appropriate. Una configurazione a doppia frequenza del 4/12 MHz con l'esposizione 20 di intensità di ecografia W/cm(2) può trattare Prostate intere fino a 40 cm(3) nel volume entro 30 min. L'interdipendenza tra potenza e frequenza può, tuttavia, richiedono integrazione multiparametriche funzioni della centralina per future ottimizzazioni.

Ipertermia in Osso Generato Con MR Imaging-controllato Focalizzata Ad Ultrasuoni: Strategie Di Controllo E Consegna Della Droga

Radiology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22344400

Scopo: valutare la fattibilità di realizzare image-guided drug delivery nell'osso mediante ipertermia di ultrasuono messo a fuoco controllato imaging di risonanza magnetica (MR) e liposomi termosensibili.Materiali e metodi: gli esperimenti sono stati approvati dal comitato istituzionale cura degli animali. Ipertermia (43 ° C, 20 minuti) è stata generata in regioni di 10 mm di diametro ad un'interfaccia muscolo-osso in nove le cosce di coniglio mediante ultrasuoni focalizzati sotto controllo temperatura closed-loop con Signor termometria. Termosensibili doxorubicina liposomiale è stata somministrata sistematicamente durante il riscaldamento. Consegna di droga e di uniformità di riscaldamento sono stati valutati per le strategie di controllo con l'immagine di controllo temperatura centrato 10 (quattro conigli) o 0 mm (cinque conigli) dall'osso. Simulazioni stimato elevazioni di temperatura nell'osso. Consegna della droga è stato quantificato mediante la fluorescenza di doxorubicina estratta dal midollo osseo e muscolare ed è stato confrontato tra le cosce trattate e non trattate tramite l'unilaterale Wilcoxon signed rank test.Risultati: con gli ultrasuoni focus e piano di controllo temperatura Signor 0 mm e 10 mm e dall'interfaccia osso, destinazione regione temperature medie erano 43,1 ° C e 43,3 ° C, rispettivamente; osso numericamente stimato temperature erano 46,8 ° C e 78,1 ° C. L'offset di 10 mm portato ad ablazione termica; temperatura stimata numericamente muscolare era 66.1 ° C all'interfaccia osso. Un aumento significativo della concentrazione di doxorubicina si è verificato riscaldata versus midollo non riscaldato (8.2-fold, P = 002) e muscolari (16.8-fold, P = 002 dentellatura Miglioramento si è verificato per gli offset 0 e 10 mm, che suggerisce la somministrazione localizzata nell'osso è possibile sia con ipertermia e ablazione termica.Conclusione: MR imaging-controllato ultrasuoni focalizzati possono raggiungere ipertermia localizzata nell'osso per image-guided drug delivery in osso con vettori sensibili alla temperatura droga. © RSNA, materiale 2012Supplemental: http://radiology.rsna.org/lookup/suppl/doi:10.1148/radiol.12111189/-/DC1.