Leucociti Polimorfonucleari Soprattutto, Ma Anche Monomorphonuclear Leucociti, Rotolare Spontaneamente Nelle Venule Della Pelle Di Ratto Intatto: Coinvolgimento Di E-selectina

The Journal of Investigative Dermatology. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11841551

Globuli bianchi roll spontaneamente nelle venule di pelle intatta, noninflamed ratto. Abbiamo studiato in modo non invasivo in due serie sperimentali che sottotipi di leucociti partecipano a questo fenomeno e il possibile coinvolgimento di E-selectina. Ratti maschi di Lewis sono stati anestetizzati con sodio pentobarbital e intravital video microscopia è stata eseguita su postcapillari in chiodo-piega di un piedino posteriore. Acridina serie 1 giallo è stato infuso per 15 min (50 mg / kg per via endovenosa) a macchia i nuclei dei leucociti in situ. Con l'uso della fluorescenza microscopia rotolamento dei leucociti potrebbe essere classificata inequivocabilmente come polimorfonucleati (granulociti) o monomorphonuclear (linfociti/monociti) dalla forma del loro nucleo. Indipendentemente dalla profondità del vaso sotto la superficie della pelle (25-45 microm), più identificati rotolamento dei leucociti sono stati classificati come granulociti (72% - 100%; 89% mediana). Questa percentuale è stato indipendente del flusso totale di leucociti rotolamento, conteggio dei leucociti sistemica o loro pattern di differenziazione in vitro. Nella serie 2, ratti sono stati trattati con un sintetico, altamente selettivo E-selectina blocco peptide o un peptide di controllo (per via endovenosa, peptide 12 mg / kg bolo, seguita da 50 mg / kg / h). E-selectina blocco ha ridotto significativamente il rotolamento livello a circa il 50% della linea di base del leucocita (p < 0,01), mentre la velocità di rotazione aumentata (p < 0,01); il peptide di controllo ha avuto alcun effetto. In sintesi, la maggior parte dei leucociti rolling spontaneamente nelle venule postcapillari della pelle di ratto intatte sono granulociti, nonostante l'assenza di una reazione infiammatoria acuta. Una delle molecole di adesione coinvolte in questo fenomeno è E-selectina.

L'angiogenesi-indipendente Cardioprotezione in Topi Transgenici FGF-1

Cardiovascular Research. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12176126

Questo studio è stato condotto per valutare il ruolo cardioprotettivi del fattore di crescita dei fibroblasti acido-1 (FGF-1) in topi transgenici con sovraespressione specifico cardiaco umano FGF-1.

Romanzo Intuizioni Nella Sindrome Del QT Lungo Congenita

Annals of Internal Medicine. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12484714

La sindrome del QT lungo congenita è una sindrome cardiaca potenzialmente fatale, ereditata. Diagnosi precoce e il trattamento preventivo sono strumentali per prevenire la morte cardiaca improvvisa nei pazienti con la sindrome del QT lungo congenito.

K + Relazioni Struttura-attività Di Canale E I Meccanismi Della Farmaco-indotta Di Prolungamento QT

Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2003  |  Pubmed ID: 12540747

Intervento farmacologico, spesso ai fini del trattamento di sindromi non correlate a malattie cardiache, può aumentare la vulnerabilità di alcuni pazienti a disturbi del ritmo pericolosi per la vita. Ciò può essere dovuto una propensione sottostante derivanti da difetti genetici polimorfismi o di anomalie strutturali che forniscono un substrato che consente per l'iniziazione dei trigger aritmici. Un certo numero di agenti farmacologici che si sono dimostrati utili nel trattamento di reazioni allergiche, disturbi gastrointestinali e disturbi psicotici, tra gli altri, hanno dimostrato di ridurre repolarizing K(+) correnti e prolungare l'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Comprendere le determinanti strutturali del blocco canale K(+) può fornire nuove intuizioni il meccanismo e la frequenza-dipendente gli effetti dei farmaci sulla fisiologia cellulare. Farmaco-indotta di perturbazione della ripolarizzazione cellulare sottende anomalie elettrocardiografiche che sono indicatori diagnostici della suscettibilità di aritmia.

Una Romanzo Mutazione L619F Nel Cardiaco Na + Canale SCN5A Associato Con Sindrome Del QT Lungo (LQTS3): Un Ruolo Per Il Linker II Nell'inattivazione Gating

Human Mutation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12673799

QT lunga congenita sindrome tipo 3 (LQTS3) è causata da mutazioni nel gene SCN5A codifica per la subunità alfa del canale cardiaco Na(+) (Nav1.5). Studi funzionali delle mutazioni di SCN5A nel linker tra domini di III e IV e più recentemente il C-terminale, hanno dimostrato di alterare inattivazione gating. Qui riportiamo una mutazione romanzo LQTS3, L619F (LF), situata nel linker domain-II. In un bambino con intervalli QTc prolungati, analisi mutazionale identificata una mutazione in eterozigosi missenso (L619F) nel linker II dominio del canale cardiaco Na(+). Canali mutanti e wild-type (WT) sono stati studiati mediante l'analisi di cellule intere patch-clamp in cellule HEK transitoriamente espresse. Canali LF aumentano mantenuto Na(+) corrente (0,79 pA/pF per LF; 0,26 pA/pF per WT) durante la depolarizzazione prolungata. Abbiamo trovato un + 5.8mV spostamento in stato stazionario inattivazione nei canali LF rispetto al WT (WT, V (1/2) =-64,0 mV; LF, V (1/2) =-58,2 mV). Lo spostamento positivo di inattivazione, senza un corrispondente cambiamento nell'attivazione, aumenta la sovrapposizione finestra corrente in LF rispetto al WT (1,09 vs 0.58 pA/pF), misurata mediante un protocollo di rampa di tensione positiva (-100 a + 50 mV in 2s). L'aumento nella finestra corrente, combinato con un aumento non-inattivazione Na(+) corrente, può agire per prolungare l'altopiano di AP ed è coerenza con il fenotipo della malattia osservato nei pazienti. Inoltre, l'inattivazione difettoso imposto dalla mutazione L619F implica un ruolo per il linker II nel processo di inattivazione del canale Na(+).

Non-equilibrio Gating Cardiaco Na + Canali: Un Originale Meccanismo Dell'aritmia

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12695286

Molte mutazioni di sindrome del QT lungo (LQTS) nel cardiaco Na + channel risultato in un guadagno di funzione a causa di una frazione dei canali che non riescono a inattivare (burst), portando a corrente continua (Isus) durante la depolarizzazione. Tuttavia, alcune mutazioni canale Na + che sono causalmente collegate all'aritmia cardiaca non risultano in un evidente guadagno di funzione misurata utilizzando tecniche standard di patch-clamp. Un esempio presentato qui, il mutante di LQTS SCN5A I1768V, non agisce per aumentare Isus (< 0.1% di picco) rispetto ai canali di wild-type (WT). Infatti, è difficile conciliare le alterazioni cinetiche apparentemente innocue in I1768V misurata durante protocolli standard in condizioni stazionarie con il fenotipo della malattia.

I Beta-bloccanti Ripristino La Funzione Di Canale Di Calcio Rilascio E Migliorare Le Prestazioni Del Muscolo Cardiaco Nel Guasto Di Cuore Umano

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12743001

Blocco cronica alterazioni dei recettori (beta-AR) migliora la contrattilità cardiaca e prolunga la sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca; Tuttavia, i meccanismi alla base di queste risposte favorevoli sono capiti male. Stress-induced attivazione del sistema nervoso simpatico risultati della proteina chinasi A PKA-mediata fosforilazione del recettore calcio (Ca2 +) uscita canale/cardiaco rianodinico (RyR2), necessaria per cardiaco eccitazione-contrazione (CE) accoppiamento, attivando il canale RyR2 e aumentando la contrattilità cardiaca. Stato dello hyperadrenergic di insufficienza cardiaca provoca leaky RyR2 canali attribuibili a iperfosforilazione PKA e deplezione di stabilizzante FK506 binding protein, FKBP12.6. Abbiamo testato l'ipotesi che il miglioramento della funzione del muscolo cardiaco attribuibile a beta-AR blocco è associato con ripristino della normale funzione di canale RyR2 nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Deficit Di FKBP12.6 E Calcio Difettoso Rilascio Funzione Di Canale (recettore Rianodinico) Legate Alla Morte Cardiaca Improvvisa Indotta Da Esercizio

Cell. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12837242

Aritmie, una causa comune di morte cardiaca improvvisa, possono verificarsi in cuori strutturalmente normale, sebbene il meccanismo non è noto. Nel muscolo cardiaco, il recettore rianodinico (RyR2) sul reticolo sarcoplasmico rilascia il calcio necessario per la contrazione muscolare. La proteina legante FK506 (FKBP12.6) si stabilizza RyR2, impedendo l'attivazione aberrante del canale durante la fase di riposo del ciclo cardiaco. Mostriamo che durante l'esercizio, la fosforilazione RyR2 da cAMP-dependent protein chinasi A (PKA) dissocia parzialmente FKBP12.6 dal canale, aumentando il rilascio intracellulare di Ca(2+) e la contrattilità cardiaca. FKBP12.6(-/-) topi esposti costantemente esercitazione-indotta ventricolare aritmie cardiache che provocano la morte cardiaca improvvisa. Mutazioni RyR2 legata ad aritmie indotta da esercizio (in pazienti con tachicardia ventricolare polimorfica [CPVT] di catecholaminergic) riduce l'affinità di FKBP12.6 RyR2 e aumento dell'attività monocanale in condizioni che simulano l'esercizio. Questi dati suggeriscono che "perde" RyR2 canali possono innescare aritmie cardiache fatali, fornendo una spiegazione possibile per CPVT.

Alterata Funzione E Regolazione Dei Recettori Rianodinico Cardiaco Nelle Malattie Cardiache

Trends in Biochemical Sciences. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659699

Nel muscolo cardiaco, il recettore rianodinico (RyR2) sul reticolo sarcoplasmico (SR) rilascia il calcio necessario per la contrazione muscolare. La grandezza del Ca(2+) rilascio di RyR2, che è soggetta a regolamento di diversi mediatori fisiologici, determina la contrattilità cardiaca. Nello scompenso cardiaco, stimolazione cronica della via di segnalazione beta-adrenergici conduce a iperfosforilazione di RyR2 da chinasi di proteina A, che si dissocia calstabin2 (FKBP12.6) dal recettore. Calstabin2-impoverito canali visualizzare canale alterato gating e possono causare diastolica Ca(2+) rilascio da Sr. Questa release si consuma i negozi SR Ca(2+), portando a ridotta contrattilità miocardica. RyR2 mutante, trovati in pazienti con tachicardia ventricolare polimorfica catecholaminergic, è diminuita affinità di legame di calstabin2, che può innescare aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa dopo lo stress e l'esercizio fisico. Così, difetti di RyR2 sono stati collegati a scompenso cardiaco e morte cardiaca improvvisa esercitazione-indotta e potrebbero fornire nuovi bersagli terapeutici per il trattamento di queste malattie comuni del cuore.

Ca2 + Fosforilazione Di Calmodulin-dependent Protein Kinase II Regola Il Recettore Rianodinico Cardiaco

Circulation Research. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15016728

Il recettore rianodinico cardiaco (RyR2) / canale di rilascio del calcio sul reticolo sarcoplasmico è necessaria per l'accoppiamento eccitazione-contrazione muscolare. Mediante mutagenesi luogo-diretta, abbiamo individuato le specifiche Ca2 + calmodulina-dipendente della proteina chinasi II (CaMKII) fosforilazione sul sito RyR2 ricombinante, distinto dal sito per la proteina chinasi A (PKA) che media la risposta allo stress "fight-or-flight". CaMKII fosforilazione aumentata sensibilità RyR2 Ca2 + e probabilità aperta. CaMKII è stato attivato presso aumentati tassi di cuore, che possono contribuire a una maggiore Ca2 +-induced Ca2 + release. Inoltre, la fosforilazione di CaMKII dipendente dal tasso di RyR2 era difettosa in insufficienza cardiaca. Fosforilazione mediata CaMKII di RyR2 può contribuire alla maggiore contrattilità osservato a più alti tassi di cuore. Il testo integrale di questo articolo è disponibile online presso http://circres.ahajournals.org.

Protezione Da Aritmia Cardiaca Attraverso Calstabin2 Di Proteina Stabilizzante Del Recettore Rianodinico

Science (New York, N.Y.). Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15073377

Aritmie ventricolari possono causare morte cardiaca improvvisa (SCD) in pazienti con normale cuori e in quelli con patologie come l'insufficienza cardiaca. Negli animali con insufficienza cardiaca e in pazienti con forme ereditarie di esercitazione-indotta SCD, deplezione della calstabin2 proteina stabilizzante canale (FKBP12.6) dal rilascio del calcio del recettore rianodinico canale (RyR2) complesso causa un'intracellulare Ca2 + perdita che può innescare aritmie cardiache fatali. Un derivato di 1,4-benzothiazepine (JTV519) aumentato l'affinità di calstabin2 per RyR2, che stabilizzato stato chiuso di RyR2 e ha impedito la perdita di Ca2 + che scatena aritmie. Così, rafforzare il legame di calstabin2 a RyR2 può essere una strategia terapeutica per comuni aritmie ventricolari.

Risposta Cardiovascolare Fetale a Grandi Chorioangiomas Placentare

Journal of Perinatal Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15085884

Un grande chorioangioma placenta è una condizione relativamente rara, che nel 50% dei casi porterà a complicazioni materne e fetali. Poiché chorioangiomas sono spesso associati con shunt arterio-venose significative all'interno della placenta, sono iniziati diversi meccanismi di compensazione emodinamiche fetale. Ecografia e color Doppler flow mapping sono importanti per la diagnosi prenatale di chorioangiomas, come una diagnosi prenatale precoce è cruciale per ridurre al minimo i rischi per il benessere fetale. Stretta sorveglianza della gravidanza e della terminazione della gravidanza da cesareo ai primi segni di scompenso cardiaco fetale sono indicati per ridurre le complicanze fetali e neonatali. Opzioni di trattamento intrauterino romanzo includono trasfusione intravascolare, devascularization fetoscopic, microcoil embolizzazione e iniezione intravascolare di alcool assoluto.

Determinanti Molecolari Della Contrattilità Alterata in Insufficienza Cardiaca

Annals of Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15176427

Insufficienza cardiaca rimane delle principali cause di mortalità nel mondo occidentale. Un'importante caratteristica dell'insufficienza cardiaca è ridotta contrattilità miocardica. Alterazioni di Ca2 + intracellulare in gestione svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia di queste anomalie contrattili. Diversi difetti l'eccitazione-contrazione (CE) sistema di accoppiamento sono stati identificati in pazienti con insufficienza cardiaca. Sono state riportate alterazioni della densità e della funzione delle proteine pertinenti per l'accoppiamento di CE. Stimolazione cronica della via di segnalazione beta-adrenergici conduce alla proteina chinasi A (PKA) iperfosforilazione del recettore rianodinico cardiaco (RyR2), che si dissocia FKBP12.6 da RyR2, alterando quindi il canale gating e promuovendo la diastolica reticolo sarcoplasmico (SR) Ca2 + release. Questo può esaurire i SR Ca2 + negozi, che possono ridurre la contrattilità del miocardio. Studi clinici hanno dimostrato che alterazioni recettore bloccanti riducono morbilità e mortalità in tutti i gradi di insufficienza cardiaca congestizia. Nostri dati sperimentali indicano che i beta-bloccanti invertire RyR2 iperfosforilazione e normalizzano il canale gating, che è associato con aumento contrattilità nel guasto di cuore. In conclusione, cronica iperattività della via di segnalazione beta-adrenergici altera gestione Ca2 + intracellulare, che conduce alla contrattilità ridotta in pazienti con insufficienza cardiaca.

Funzione Del Recettore Rianodinico Cardiaco E Regolamento Nella Malattia Di Cuore

Annals of the New York Academy of Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15201156

Il recettore rianodinico cardiaco (RyR2) situato sul reticolo sarcoplasmico (SR) controlli intracellulare Ca(2+) rilascio muscolare contrazione e nel cuore. CA(2+) comunicato via RyR2 è regolata da diversi mediatori fisiologici. La fosforilazione di proteina chinasi a (PKA) si dissocia la subunità FKBP12.6 stabilizzante (calstabin2) dal complesso RyR2, con conseguente aumentata della contrattilità e Gittata cardiaca. Insufficienza cardiaca congestizia è associata con livelli plasmatici elevati di catecolamine e cronica stimolazione dei recettori alterazioni conduce a PKA iperfosforilazione di RyR2 omettendo i cuori. Risultati iperfosforilazione PKA in calstabin2-impoverito RyR2 che visualizza alterato canale gating e possono causare aberrante SR Ca(2+) rilascio, deplezione di SR Ca(2+) negozi e ridotta contrattilità del miocardio, nell'insufficienza cardiaca. Calstabin2-impoverito RyR2 può anche innescare aritmie cardiache che provocano la morte cardiaca improvvisa. Nei pazienti con tachicardia ventricolare polimorfa (CPVT) di catecholaminergic, mutazioni missenso RyR2 causano ridotta calstabin2 associazione a RyR2. Aumentata fosforilazione RyR2 e dissociazione calstabin2 patologicamente aumentato durante l'esercizio risultati aberranti diastolica del calcio di rilascio, che possono scatenare aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa. In conclusione, scompenso cardiaco e morte cardiaca improvvisa esercitazione-indotta sono state legate a difetti nel regolamento RyR2-calstabin2, e questo potrebbe rappresentare un bersaglio romanzo per la prevenzione e il trattamento di queste forme di malattia di cuore.

Nuovi Approcci Terapeutici Per Insufficienza Cardiaca Normalizzando Calcio Ciclismo

Nature Reviews. Drug Discovery. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15232578

Deficit Di Calstabin, Rianodinico Recettori E Morte Cardiaca Improvvisa

Biochemical and Biophysical Research Communications. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15336974

Funzione (RyR2) recettore rianodinico cardiaco alterato ha un ruolo importante nell'insufficienza cardiaca e forme genetiche di aritmie. RyR2 costituisce il maggiore intracellulare Ca2 + release canale nel reticolo sarcoplasmico cardiaco (SR). Il peptidilica-Prolil isomerasi calstabin2 (FKBP12.6) è un componente del RyR2 macromolecolare segnale complesso. Calstabin2 associazione a RyR2 è regolato da fosforilazione PKA di Ser2809 in RyR2. La fosforilazione di PKA di RyR2 diminuisce l'affinità di legame per calstabin2 e aumenti RyR2 aprire la probabilità e la sensibilità di Ca2 +-dipendente attivazione. Nel guasto di cuore, una maggioranza degli studi hanno trovato che RyR2 diventa cronicamente PKA iper fosforilata che impoverisce calstabin2 dal canale complesso. Calstabin2 dissociazione causa una perdita SR Ca2 + diastolica contribuendo al depresso Ca2 + intracellulare in bicicletta e diminuita contrattilità cardiaca. Mutazioni missenso legate a forme genetiche di esercitazione-indotto aritmie e morte cardiaca improvvisa anche causare ridotta affinità calstabin2-associazione e leaky RyR2 canali. Noi rivedere l'importanza di calstabin2 per la funzione RyR2 e accoppiamento eccitazione-contrazione e discutere nuove osservazioni che coinvolgono disregolazione del calstabin2 associazione come un meccanismo centrale per la calcio anormale in bicicletta nello scompenso cardiaco e innescato aritmie.

Rottura Cardiaca Complicazione Infarto Del Miocardio

International Journal of Cardiology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15193834

Rottura della parete libera ventricolare è delle principali cause di morte nei pazienti con infarto acuto del miocardio (MI). Ci sono un certo numero di indicatori di rischio che sono associati con rottura cardiaca, come il sesso femminile, età avanzata, ipertensione, e primi assolsero tipici sintomi di rottura cardiaca sono dolore toracico ricorrente o persistente, sincope e distensione delle vene giugulari. Segni elettrocardiografici possono includere tachicardia sinusale, nuove onde Q in 2 o più cavi, persistenti o ricorrenti elevazione di segmento ST, deviazione di modello di T-wave evolutivo previsto e dissociazione elettromeccanica nei casi di stadio finale. Una volta che i pazienti a rischio sono stati identificati usando elettrocardiografici segni e sintomi clinici, un test diagnostico rapido e sensibile per confermare la rottura cardiaca è l'ecocardiografia transtoracica (TTE). Nuove intuizioni nell'eziologia della rottura del miocardio subacuta suggerisce che il rimodellamento cardiaco difettoso possa predisporre il cuore per la rottura. Sistema matrix metalloproteinase (MMP) ha dimostrato di giocare un ruolo importante nella rottura cardiaca e rimodellamento cardiaco matrice extracellulare (ECM). Terapia attuale della rottura cardiaca consiste principalmente di chirurgia e gestione conservativa con monitoraggio emodinamico, riposo a letto prolungato, i beta-bloccanti e di conversione dell'angiotensina (ACE) inibitori in casi selezionati.

Morte Improvvisa Nel Familiare Tachicardia Ventricolare Polimorfica, Associato a Perdita Di (recettore Rianodinico) Canale Di Rilascio Del Calcio

Circulation. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15197150

Tachicardia ventricolare polimorfica familiare (FPVT) è caratterizzata da esercitazione-indotto aritmie e morte cardiaca improvvisa a causa di mutazioni missenso nel recettore rianodinico cardiaco (RyR2), un canale intracellulare Ca2 + release necessaria per accoppiamento eccitazione-contrazione nel cuore.

Improvvisa Inspiegabile Morte Causata Dal Recettore Rianodinico Cardiaco (RyR2) Mutazioni

Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15544013

Interazioni Tra Domini Di Recettore Rianodinico Difettosi Possono Contribuire Alla Perdita Di Ca2 + Intracellulare: Un Romanzo Obiettivo Terapeutico Nello Scompenso Cardiaco

Circulation. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15983258

Deficit Di Fosfodiesterasi 4 D Del Complesso Del Recettore Rianodinico Promuove Insufficienza Cardiaca E Aritmie

Cell. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16213210

Fosfodiesterasi (PDE) regolano la concentrazione locale di 3', 5' adenosina monofosfato ciclico (cAMP) all'interno delle cellule. cAMP attiva la chinasi di proteina accampamento-dipendente (PKA). Nei pazienti, gli inibitori PDE sono stati collegati a insufficienza cardiaca e aritmie cardiache, anche se i meccanismi non sono compresi. Mostriamo che inattivazione del gene PDE4D nei risultati di topi in una cardiomiopatia progressiva, accelerata insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico e aritmie cardiache. La fosfodiesterasi 4 3 (PDE4D3) è stata trovata nel recettore rianodinico cardiaco (RyR2) / canale di rilascio del calcio complesso (necessaria per eccitazione-contrazione [CE] giunto nel muscolo cardiaco). Livelli di PDE4D3 nel complesso RyR2 furono ridotti in mancanza di cuori umani, contribuendo alla PKA-iperfosforilata, "perde" canali RyR2 che promuovono la disfunzione cardiaca e aritmie. Aritmie cardiache e disfunzione associato PDE4 inibizione o deficit furono soppresse nei topi harboring RyR2 che non può essere fosforilata PKA. Questi dati suggeriscono che ridotto PDE4D attività provoca difettosa funzione RyR2-canale associato a insufficienza cardiaca e aritmie.

Malattia Di Rilascio E Cardiaco Di Calcio Intracellulare

Annual Review of Physiology. 2005  |  Pubmed ID: 15709953

Canali di rilascio del calcio intracellulare sono presenti su sarcoplasmatico ed endoplasmic reticuli (SR, ER) di tutti i tipi di cellule. Ci sono due classi di questi canali: recettori rianodinico (RyR) e inositolo 1.4.5-trifosfato recettori (IP3R). RyRs sono necessari per eccitazione-contrazione (CE) giunto nei muscoli striati (scheletrici e cardiaci). RyRs sono costituiti da complessi macromolecolari segnalazione che contengono grandi domini citoplasmatici, che fungono da impalcature per le proteine che regolano la funzione del canale. Queste proteine regolatorie includono calstabin1/calstabin2 (FKBP12/FKBP12.6), una subunità 12/12,6 kDa che stabilizza lo stato chiuso del canale e previene la perdita di calcio aberrante dalla chinasi Sr. e fosfatasi sono mirati ai canali RyR2 e modulano la funzione RyR2 in risposta a segnali extracellulari. Nella lotta classico o nella risposta allo stress di volo, la fosforilazione di canali RyR di chinasi di proteina A riduce l'affinità per calstabin e attiva i canali che portano al rilascio di calcio SR aumentato. Nel guasto di cuore, un insulto cardiaco provoca una mancata corrispondenza tra fornitura di sangue e le esigenze metaboliche degli organi. La risposta di lotta o volo cronicamente attivata conduce a leaky canali, segnalazione di calcio alterata e disfunzione contrattile e aritmie cardiache.

Regolamento Di Recettore Rianodinico Cardiaco Difettoso Durante Fibrillazione Atriale

Circulation. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15851612

Ca2 + perdita dal reticolo sarcoplasmico (SR) può giocare un ruolo importante nell'innescare e/o mantenimento di aritmie atriali, compresi la fibrillazione atriale (AF). Proteina chinasi A (PKA) iperfosforilazione del recettore rianodinico cardiaco (RyR2) con conseguente dissociazione della stabilizzazione canale subunità calstabin2 (FK506-binding protein o FKBP12.6) causa perdita di SR Ca2 + in mancanza di cuori e può innescare aritmie ventricolari fatali. Poco si sa circa il ruolo della disfunzione RyR2 in AF, tuttavia.

Migliorare Calstabin Legame Con I Recettori Rianodinico Migliora La Funzione Del Muscolo Cardiaco E Scheletrico in Insufficienza Cardiaca

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15972811

Anomalie nel rilascio di calcio intracellulare e reuptake sono responsabile della contrattilità diminuita nell'insufficienza cardiaca (HF). Abbiamo precedentemente dimostrato che recettori rianodinico cardiaco (RyRs) sono chinasi di proteina A-iperfosforilata e impoverito della regolamentazione secondaria calstabin-2 in HF. Inoltre, simili alterazioni nel muscolo scheletrico RyR sono stati collegati alla maggiore affaticamento in HF. Per determinare se restauro dell'associazione calstabin di RyR potrebbe migliorare la disfunzione del muscolo cardiaco e scheletrico in HF, siamo trattati WT e calstabin-2-/-topi sottoposti ad infarto del miocardio (MI) con JTV519. JTV519, un 1,4-benzothiazepine, è un membro di una classe di farmaci noti come stabilizzanti di canale calcio, precedentemente dimostrati di aumentare la calstabin associazione di RyR. L'ecocardiografia in 21 giorni dopo che MI hanno dimostrato un aumento significativo della frazione di eiezione nei topi WT trattati con JTV519 (45,8 + 5,1%) rispetto al placebo (31,1 + 3,1%; P < 0,05). Coimmunoprecipitation esperimenti ha rivelato la maggiore quantità di calstabin-2 associato al canale RyR2 nei topi trattati con JTV519 WT. Tuttavia, JTV519 non ha mostrato uno qualsiasi di questi effetti benefici in calstabin-2-/-mice con assolsero inoltre, JTV519 migliorata affaticamento muscolare scheletrico in WT e calstabin-2-/-mice con HF aumentando l'associazione di calstabin-1 a RyR1. L'osservazione che il trattamento con JTV519 miglioramento della funzione cardiaca in WT, ma non calstabin-2-/-mice indica che l'associazione di calstabin-2 a RyR2 è richiesto per gli effetti benefici in mancanza di cuori. Concludiamo che JTV519 può fornire un modo specifico per il trattamento della miopatia del muscolo cardiaco e scheletrico in HF aumentando calstabin associazione di RyR.

Rianodinico Recettore-mirata Terapia Antiaritmici

Annals of the New York Academy of Sciences. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 16093511

Aritmia cardiaca è un'importante causa di morte nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) e sindromi ereditarie aritmia, come catecholaminergic tachicardia ventricolare polimorfica (CPVT). Alterazioni nella gestione del calcio intracellulare giocano un ruolo prominente nella generazione delle aritmie nel cuore guasto. Perdita di calcio diastolica dal reticolo sarcoplasmico (SR) via recettori rianodinico cardiaco (RyR2) può avviare afterdepolarizations ritardato e innescato attività portando ad aritmie. Analogamente, SR Ca(2+) perdita attraverso canali RyR2 mutante può causare attività innescata durante l'esercizio fisico nei pazienti con CPVT. Nuovi approcci terapeutici, basati su recenti progressi nella comprensione dei meccanismi cellulari sottostanti aritmie in HF e CPVT, sono attualmente in corso di valutazione per correggere in particolare difettoso rilascio di Ca(2+) in queste sindromi letali.

La Rianodinico Recettore Calcio Rilascio Canale PKA Fosforilazione: Un Mediatore Critico Di Progressione Della Insufficienza Cardiaca

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16407108

Regolamento difettoso del recettore rianodinico cardiaco (RyR2) / uscita canale del calcio, necessaria per eccitazione-contrazione, accoppiamento nel cuore, è stato collegato ad aritmie cardiache e insufficienza cardiaca. Per esempio, diastolica calcio 'fuga' attraverso canali RyR2 nel reticolo sarcoplasmico è stato identificato come un fattore importante per contribuire alla contrattilità ridotta nell'insufficienza cardiaca e aritmie ventricolari che causano la morte cardiaca improvvisa. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, attivazione cronica della risposta "lotta o fuga" lo stress conduce alla proteina chinasi A (PKA) iperfosforilazione di RyR2 al Ser-2808. Fosforilazione di PKA di RyR2 Ser-2808 riduce l'affinità di legame di stabilizzazione canale subunità calstabin2, con conseguente leaky RyR2 canali. Abbiamo sviluppato topi RyR2-S2808A per determinare se Ser-2808 è il sito di fosforilazione PKA funzionale su RyR2. Inoltre, topi in cui il canale RyR2 non può essere fosforilata PKA erano relativamente protetti contro lo sviluppo di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico. Presi insieme, questi dati mostrano che la fosforilazione di PKA di Ser-2808 sul canale RyR2 sembra essere un mediatore critico della progressiva disfunzione cardiaca dopo infarto miocardico.

Analisi Di Calstabin2 (FKBP12.6)-interazioni Recettore Rianodinico: Salvataggio Di Scompenso Cardiaco Da Calstabin2 Nei Topi

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16481613

Il recettore rianodinico (RyR) / canale di calcio-rilascio del reticolo sarcoplasmico da intermediario rilascio di calcio intracellulare necessaria per la contrazione dei muscoli striati. RyR2, l'isoforma predominante nei miociti cardiaci, comprende un complesso macromolecolare che comprende calstabin2 (FKBP12.6). Calstabin2, un cis-trans di 11,8-kDa peptidilica-Prolil isomerasi (massa molecolare apparente 12,6 kDa), stabilizza lo stato chiuso del canale RyR2, ma il meccanismo mediante il quale si raggiunge il presente regolamento non è pienamente compresa. Fosforilazione A (PKA) della chinasi di proteina di RyR2 diminuisce l'affinità di calstabin2 per il canale RyR2 complesso. Nel presente studio abbiamo identificato residui di acido aspartico chiave su calstabin2 che sono coinvolti nell'associazione a RyR2 e probabilmente giocano un ruolo nella dissociazione indotta da fosforilazione PKA di calstabin2 da RyR2. Ci mostrano che un mutante calstabin2 in cui un chiave residuo caricato negativamente (Asp-37) è stata neutralizzata si lega a un canale RyR2 mutante che imita RyR2 costitutivamente fosforilate PKA (RyR2-S2808D). Inoltre, usando modelli murini wild-type e geneticamente alterati di insufficienza cardiaca indotta da infarto del miocardio, mostriamo che manipolando la stechiometria tra calstabin2 e RyR2 può ripristinare la normale funzione cardiaca in vivo.

Stabilizzazione Del Recettore Rianodinico Cardiaco Previene Aritmie E Perdita Di Calcio Intracellulare

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2006  |  Pubmed ID: 16672364

Tachicardia ventricolare polimorfica Catecholaminergic è una forma di esercitazione-indotta morte cardiaca improvvisa che è stata collegata alle mutazioni di cardiaco Ca2 + release canale/rianodinico recettore (RyR2) situato sul reticolo sarcoplasmico (SR). Abbiamo dimostrato che catecholaminergic polymorphic ventricolare tachicardia legata RyR2 mutazioni diminuiscono sensibilmente l'affinità di legame per calstabin-2 (FKBP12.6), una sottounità che stabilizza lo stato chiuso del canale. Abbiamo proposto che RyR2-mediata diastolica SR Ca2 + perdita provoca tachicardia ventricolare (VT) e morte cardiaca improvvisa. In calstabin-2-deficient mice, ora abbiamo documentato diastolica SR Ca2 + perdita, alternanza dell'azione potenziale monofasica e bidirezionale VT Calstabin-deficient cardiomyocytes esposto SR Ca2 + perdita indotta aberrante transitoria verso l'interno correnti in diastole coerente con ritardo dopo depolarizations. Il JTV519 di 1,4-benzothiazepine, che aumenta l'affinità di legame di calstabin-2 per RyR2, inibito la diastolica SR Ca2 + perdite, alternanza dell'azione potenziale monofasica e innescato aritmie. I nostri dati suggeriscono che il deficit di calstabin-2 è come un mediatore critico dei trigger che avviano le aritmie cardiache.

I Topi Con La Mutazione Del Recettore Rianodinico Cardiaco R176Q Presentano Cardiomiopatia E Tachicardia Ventricolare Indotta Da Catecolamine

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16873551

Mutazioni nel recettore rianodinico cardiaco 2 (RyR2) sono state associate con tachicardia ventricolare polimorfica catecholaminergic e una forma di displasia aritmogena del ventricolo destro. Per studiare la relazione tra funzione RyR2 e questi fenotipi, abbiamo sviluppato i topi knockin con la mutazione RyR2 umana associata a malattia R176Q. Analisi istologica dei cuori da topi RyR2(R176Q/+) rivelato alcuna evidenza di infiltrazione fibroadiposa o anomalie strutturali caratteristiche della displasia aritmogena del ventricolo destro, ma il volume di fine diastole ventricolare destra era diminuito nei topi RyR2(R176Q/+) rispetto ai controlli, indicando sottili compromissione funzionale a causa della presenza di un singolo allele mutante. Tachicardia ventricolare (VT) è stata osservata dopo l'iniezione di epinefrina e caffeina in RyR2(R176Q/+), ma non in WT, topi. Studi di elettrofisiologia intracardiaca con stimolazione programmata ha suscitato anche VT in topi RyR2(R176Q/+). Isoproterenol amministrazione durante la stimolazione programmata è aumentato il numero e la durata degli episodi di VT in RyR2(R176Q/+) topi, ma non nei controlli. Cardiomiociti isolati da topi RyR2(R176Q/+) esposto una maggiore incidenza di oscillazioni Ca(2+) spontanee in assenza che in presenza di isoproterenolo rispetto ai controlli. I nostri risultati suggeriscono che la mutazione R176Q RyR2 predispone il cuore a indotta da catecolamine oscillatorio calcio-rilascio eventi che scatenano un'aritmia ventricolare calcio-dipendente.

Targeting Sottocellulare Della Fosfatasi: Una Romanzo Funzione Di Ankyrins

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

Leaky Rianodinico Recettori Causano Ritardo Afterdepolarizations E Aritmie Ventricolari

European Heart Journal. May, 2007  |  Pubmed ID: 17459904

Mutazioni Di Junctophilin-2 Con Codifica JPH2 Associata a Cardiomiopatia Ipertrofica in Esseri Umani

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17509612

Junctophilin-2 (JPH2) è un membro specifico cardiaco di junctophilins, una famiglia recentemente caratterizzata di proteine complesse membrana giunzionale importante nell'approssimare fisicamente il canale del calcio di tipo L plasmalemmal e il recettore rianodinico reticolo sarcoplasmico per il rilascio di calcio indotto da calcio. JPH2 topi knockout ha mostrati perturbato calcio transitori, alterata formazione complessa membrana giunzionale, cardiomiopatia e letalità embrionale. Inoltre, espressione del gene JPH2 è down-regolato in modelli murini di cardiomiopatia. A tal fine, abbiamo esplorato il JPH2 come un gene candidato romanzo per la patogenesi della cardiomiopatia ipertrofica (HCM) negli esseri umani. Usando polimerasi reazione a catena, denaturazione cromatografia liquida ad alta prestazione e il sequenziamento diretto del DNA, completa open reading frame/splice analisi mutazionale di JPH2 sito è stata eseguita su DNA ottenuto da 388 pazienti non consanguinei con HCM. HCM-associated JPH2 mutazioni sono state progettate e funzionalmente caratterizzato mediante immunocitochimica, misurazioni di morfometria cellulare e live imaging confocale calcio cell. Tre mutazioni HCM-suscettibilità romanzo: S101R, Y141H e S165F, che si localizza a chiave domini funzionali, sono stati scoperti nel 3/388 pazienti non consanguinei con HCM ed erano assenti in alleli 1000 riferimento etnico-matched. Funzionalmente, ogni mutazione umana causato riorganizzazione (i) della proteina di junctophilin-2, (ii) perturbazioni nel calcio intracellulare di segnalazione e (iii) contrassegnato cardiomyocyte iperplasia. La prova molecolare e funzionale implica difettoso junctophilin-2 e perturbato calcio segnalazione come un romanzo meccanismo patogeno per HCM e stabilisce HCM come la prima malattia umana associata a difetti genetici in JPH2. Se suscettibilità per altre cardiomiopatie, come la cardiomiopatia dilatativa, può essere conferito da mutazioni in JPH2 garantisce l'indagine.

La Base Molecolare Della Tachicardia Ventricolare Polimorfica Catecholaminergic: Quali Sono Le Diverse Ipotesi Per Quanto Riguarda I Meccanismi?

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17556207

Rianodinico Recettori Come Bersagli Farmacologici Per La Malattia Di Cuore

Acta Pharmacologica Sinica. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17588328

Rilascio di calcio dai depositi intracellulari gioca un ruolo importante nella regolazione della contrazione muscolare e segnali elettrici che determinano il ritmo cardiaco. Il recettore rianodinico (RyR) è il canale di uscita principali calcio (Ca2 +) necessario per eccitazione-contrazione, accoppiamento nel cuore. Recenti studi hanno dimostrato che i RyR sono complessi macromolecolari composto da 4 subunità canale con poro-formanti, ognuno dei quali è associato con subunità normativa. Studi sperimentali e clinici negli ultimi 5 anni hanno fornito convincente evidenza che rilascio canali del Ca2 + intracellulare giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo di aritmie cardiache e insufficienza cardiaca. Si ritiene che le modifiche della composizione di regolamento e subunità del canale causare perdite di calcio diastolica dal reticolo sarcoplasmico, che potrebbe innescare aritmie e indebolire la contrattilità cardiaca. Pertanto, RyR cardiaci sono emersi come potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della malattia di cuore. Di conseguenza, c'è un forte desiderio di identificare e/o sviluppare nuovi agenti farmacologici che possono indirizzare questi percorsi segnalazione di Ca2 +. Agenti farmacologici noto che modulano RyR nel cuore e il loro potenziale applicazione verso il trattamento della malattia di cuore sono discussi in questa recensione.

Fosforilazione Di RyR2 E Accorciamento Della Spaziatura Cluster RyR2 Spontaneamente Ratto Di Ipertesi Con Scompenso Cardiaco

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17630346

Come un passo fondamentale verso la comprensione del ruolo di anormale Ca(2+) intracellulare rilasciare tramite il recettore rianodinico (RyR(2)) durante lo sviluppo dell'ipertrofia cardiaca indotta da ipertensione e insufficienza cardiaca, questo studio esamina due domande: 1) a quale stadio, se mai, nello sviluppo di ipertrofia e scompenso cardiaco è iperfosforilata RyR(2) a Ser(2808)? 2) Se la distribuzione spaziale del cambiamento cluster RyR(2) in mancanza di cuori? Utilizzando un metodo di recente sviluppato semiquantitativo immunoistochimica e macchiarsi occidentale, abbiamo misurato la fosforilazione di RyR(2) presso Ser(2808) nel ratto di spontaneamente ipertesi (SHR) a quattro stadi di malattia distinta. Un'importante constatazione è che iperfosforilazione di RyR(2) a Ser(2808) si è verificato solo in ritardo-fase insufficienza cardiaca in SHR, ma non nei controlli age-matched. Inoltre, la spaziatura tra i cluster di RyR(2) è stato ridotto in mancanza di cuori, come predetto da simulazione modello quantitativo per aumentare la spontanea generazione onda Ca(2+) e aritmie.

Effetti Di Mutazione-specifiche Della Lidocaina Nella Sindrome Di Brugada

International Journal of Cardiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17761312

La sindrome di Brugada (BrS) è una malattia cardiaca ereditaria caratterizzata dal blocco di destra bundle-ramo, un'elevazione del segmento ST-in V1 conduce attraverso V3 sull'elettrocardiogramma e fibrillazione ventricolare che può portare a morte cardiaca improvvisa. Mutazioni nel gene del canale del sodio cardiaco SCN5A, che codifica per la subunità alfa dell'umana canale Na + voltaggio-dipendenti cardiaca (Na(v)1.5), sono identificati in 15-30% dei pazienti con BrS. La maggior parte delle mutazioni di SCN5A causano un fenotipo 'perdita di funzione', riducendo il Na + corrente durante le prime fasi del potenziale d'azione. Farmaci antiaritmici che influenzano i canali del Na + in genere bloccano questi canali Na +, quindi esagerando le anomalie ECG e arrhythmogenicity nel BrS. Tuttavia, la mutazione N406S SCN5A provoca difetti di controllo distinti e avanzata intermedio inattivazione dei canali Na +, che ha condotto ad effetti farmacologici inattesi di lidocaina in un paziente di questa mutazione. In presenza della mutazione N406S, blocco uso-dipendente di lidocaina è ridotto e recupero da inattivazione intermedi si affrettò di lidocaina. Questi risultati suggeriscono che la lidocaina può migliorare il fenotipo di Brugada in pazienti con N406S aumentando la disponibilità dei canali del Na +.

Meccanismi Di Sindromi Umane Aritmia: Interazioni Macromolecolari Cardiache Anormali

Physiology (Bethesda, Md.). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17928548

Molti canali ionici cardiaci esistono all'interno di complessi macromolecolari segnalazione, composto formando dei pori subunità che associano con subunità ausiliaria, regolamentazione degli enzimi e proteine bersaglio. Questo assemblaggio di proteine complesse assicura la corretta modulazione dell'attività del canale e l'omeostasi dello ione. L'associazione di difetti genetici in proteine bersaglio e regolamentare le sindromi ereditarie aritmia ha portato ad una migliore comprensione del ruolo critico che queste proteine giocano nella modulazione del canale ionico.

Perdita Di Calcio Intracellulare Dovuta a Deficit Di FKBP12.6 Nei Topi Facilita La 270ms Della Fibrillazione Atriale

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

Sebbene l'omeostasi Ca(2+) difettoso possono contribuire alla ereditari nella fibrillazione atriale (AF), i meccanismi molecolari sottostanti rimangono scarsamente comprensibili. Studi in pazienti con AF ha rivelato che ha alterato la chiusura diastolica del reticolo sarcoplasmico (SR) Ca(2+)-release canali (rianodinico recettori, RyR2) è associato con livelli ridotti della subunità inibitoria RyR2 FKBP12.6.

Splicing Alternativo: Un Meccanismo Chiave Per Diversità Funzionale Ankyrin-B?

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

Esercitazione Di Addestramento Durante Il Diabete Attenua La Disregolazione Del Recettore Rianodinico Cardiaco

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19131475

Il presente studio è stato intrapreso per valutare gli effetti dell'esercizio di addestramento (ExT) avviata dopo l'insorgenza del diabete sull'espressione del recettore rianodinico cardiaco e funzione. Diabete di tipo 1 è stata indotta in ratti maschi Sprague-Dawley mediante streptozotocin (STZ). Tre settimane dopo l'iniezione STZ, ratti diabetici sono stati divisi in due gruppi. Un gruppo ha subito ExT per wk 4 mentre l'altro gruppo è rimasto sedentario. Dopo 7 wk del diabete sedentari, cardiaco accorciamento frazionale, tasso di aumento della pressione ventricolare sinistra e la velocità contrattile del miocita furono ridotti da 14, 36, 44%, rispettivamente. Spontaneo Ca(2+) scintilla frequenza aumentata triplice ed evocato Ca(2+) rilascio era dyssynchronous con diastolica Ca(2+) releases. Proteina recettore (RyR2) di tipo stazionario 2 rianodinico non cambia, ma la risposta di Ca(2+) è stata alterata. RyR2 esposto anche 1.8 - 1.5 volte aumenti nella fosforilazione a Ser(2808) e Ser(2814). Attività PKA è stato ridotto del 75%, ma CaMKII attività era aumentata del 50%. Quattro settimane di ExT 3WK iniziati dopo l'insorgenza del diabete blunted diminuisce in accorciamento frazionale cardiaco e tasso di sviluppo di pressione ventricolare di sinistra, aumentata la reattività del miocardio per stimolazione isoproterenol, attenuato l'aumento nella frequenza di scintilla di Ca(2+) e ridotto al minimo dyssynchronous e diastolica Ca(2+) rilascia. ExT anche normalizzato la risposta dei RyR2 Ca(2+) attivazione, attenuati aumenti RyR2 fosforilazione a Ser(2808) e Ser(2814) e normalizzato attività CaMKII e PKA. Questi dati sono il primo a mostrare che ExT durante diabete normalizza RyR2 funzione e rilascio di Ca(2+) dal reticolo sarcoplasmico, fornendo approfondimenti in meccanismi che ExT durante il diabete migliora la funzione cardiaca.

Calmodulina Chinasi II è Necessaria Per La Lotta O Volo Fisiologia Del Nodo Senoatriale

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19276108

La migliore capito "lotta o fuga" meccanismo per aumentare la frequenza cardiaca (HR) comporta l'attivazione di un canale cyclic nucleotide-gated dello ione (HCN4) da stimolazione agonista alterazioni recettore (betaAR). HCN4 conduce un perfezionamento "pacemaker" attuale (I(f)) che aumenta il tasso depolarizzazione diastolica membrana cellulare (SAN) nodale senoatriale (DDR), che porta alla generazione di potenziale d'azione più veloce SAN. Sorprendentemente, topi knockout HCN4 recentemente sono stati mostrati per mantenere fisiologici aumenti HR con isoproterenolo (ISO), suggerendo che altri I (f)-percorsi indipendenti sono fondamentali per SAN lotta o volo risposte. Il Ca(2+) multifunzionale e calmodulina-dipendente della chinasi di proteina II (CaMKII) è un segnale a valle nel percorso betaAR che attiva le proteine omeostatiche Ca(2+) nel miocardio ventricolare. Topi con la genetica, del miocardio e l'inibizione di CaMKII cella SAN hanno HRs significativamente più lento rispetto ai controlli durante lo sforzo, che ci porta ad ipotizzare che CaMKII azioni su SAN Ca(2+) omeostasi sono critiche per risposte agonista betaAR in SAN. Qui vi mostriamo che CaMKII da intermediario ISO HR aumenti di targeting omeostasi Ca(2+) della cella di SAN. CaMKII inibizione previene gli effetti ISO su SAN Ca(2+) assorbimento e rilascio dal reticolo sarcoplasmico intracellulare (SR) negozi che sono necessari per aumentare la DDR. CaMKII inibizione non ha effetto sulla risposta ISO in celle SAN quando SR Ca(2+) rilascio è disabilitato e inibizione CaMKII solo è efficacia nel rallentare HRs durante la stimolazione betaAR. Questi studi mostrano la tightly-coupled, ma precedentemente imprevisto, rapporto di CaMKII del percorso betaAR in lotta o volo fisiologia e stabiliscono CaMKII come una molecola di segnalazione critica per risposte fisiologiche HR alle catecolamine.

Evoluzione Molecolare Della Famiglia Del Gene Junctophilin

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) sono membri di una famiglia di complessi della proteina di membrana giunzionale importante per l'approssimazione fisica delle membrane del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmic e plasmalemmal. Come tale, JPHs facilitare la trasduzione del segnale nelle cellule eccitabili tra canali calcio voltaggio-dipendenti plasmalemmal e canali di rilascio del calcio intracellulare. Per determinare l'evoluzione molecolare della famiglia genica JPH, abbiamo eseguito un'analisi filogenetica delle oltre 60 geni JPH da oltre 40 specie e rispetto conservazione attraverso la specie e diverse isoforme. Abbiamo trovato che JPHs sono evolutivo altamente conservate, in particolare il membrana occupazione e riconoscimento nexus motivi trovano in tutte le specie. I nostri dati suggeriscono che una forma ancestrale di JPH è sorto presso l'ultima di un antenato comune metazoi e che nei vertebrati quattro isoforme sorse, probabilmente seguente due turni di duplicazioni intero genoma. Dalla combinazione di più tecniche di predizione con allineamenti di sequenza, abbiamo anche ipotizzare la presenza di nuove importanti regioni funzionali e siti candidati per le modifiche di posttranslational. Il crescente numero di sequenze disponibili rese significativo spaccato dell'evoluzione molecolare di JPHs. La nostra analisi è coerenza con il concetto emergente che JPHs servire due importanti funzioni nelle cellule eccitabili: assemblaggio strutturale dei complessi di membrana giunzionale e la regolazione del calcio intracellulare vie di segnalazione.

Reticolo Calmodulina Chinasi II-mediata Sarcoplasmico Ca2 + Perdita Promuove La Fibrillazione Atriale Nei Topi

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

Una prova fibrillazione (AF), la più comune aritmia cardiaca umana, è associata con intracellulare Ca2 + gestione anomala. Diastolica Ca2 + release dal reticolo sarcoplasmico tramite recettori rianodinico "perde" (RyR2s) è ipotizzato per contribuire a ereditari in AF, ma i meccanismi molecolari che sono in modo incompleto capiti. Qui, abbiamo dimostrato che i topi con un difetto genetico di guadagno di funzione in Ryr2 (che abbiamo definito Ryr2R176Q / + topi) non ha esibito AF spontanea, ma che la stimolazione atriale rapida smascherato un'aumentata vulnerabilità AF in questi topi rispetto ai topi wild-type. Stimolazione atriale rapida ha portato maggiore Ca2 + fosforilazione di II (CaMKII) calmodulin-dependent protein chinasi di RyR2, mentre l'inibizione farmacologica e genetica di CaMKII impedito 270ms AF in Ryr2R176Q / + topi. Questo risultato suggerisce che AF richiede sia un substrato aritmogena (per esempio, mutazioni RyR2) e una maggiore attività di CaMKII. Aumentata fosforilazione di CaMKII di RyR2 è stata osservata nelle biopsie atriali da topi con ingrandimento atriale e spontanea AF, capre con AF lone e pazienti con AF cronico. Inibizione genetica di CaMKII fosforilazione di RyR2 nei topi knockin Ryr2S2814A ridotto 270ms AF in un modello AF vagotonic. Insieme, queste scoperte suggeriscono che aumentata RyR2-dipendenti Ca2 + perdite a causa di una maggiore attività di CaMKII sono un importante effetto a valle di CaMKII in individui suscettibili a induzione AF.

Modelli Animali Di Cardiomiopatia Aritmogena

Disease Models & Mechanisms. Nov-Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19892887

Aritmogena cardiomiopatie sono un gruppo eterogeneo di condizioni patologiche che danno luogo a disfunzione miocardica con un aumentato rischio di aritmie atriali e ventricolari. Ereditato difetti di cardiomyocyte proteine nell'apparato contrattile sarcomero, le giunzioni di contattare cellula-cellula del citoscheletro e desmosomiale sono sempre riconosciute sempre più come principali cause di morte cardiaca improvvisa nella popolazione generale. Modelli animali sono stati sviluppati per la dissezione sistematica dei percorsi genetici coinvolti nella patogenesi delle cardiomiopatie aritmogena. Questa rassegna presenta una panoramica delle attuali modelli animali per la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena (ARVD), la cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e cardiomiopatia dilatativa (DCM) associati con aritmie cardiache e morte cardiaca improvvisa.

Inibizione Di PKC Migliora Il Fenotipo Cardiaco in Un Modello Murino Di Distrofia Miotonica Di Tipo 1

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19907076

Le complicanze cardiache sono una comune causa di morte in individui con il malattia ereditaria multisistemica distrofia miotonica tipo 1 (DM1). Una caratteristica molecolare del DM1 è misregulated splicing alternativo a causa di Turbativa di funzionamento dei regolatori splicing muscleblind-like 1 (MBNL1) e CUG-binding protein 1 (CUGBP1). CUGBP1 è sovraregolati nella DM1 a causa di attivazione di pathway PKC e successive iperfosforilazione della proteina di CUGBP1 e stabilizzazione. Qui, abbiamo bloccato l'attività PKC in un modello murino del DM1 cuore specifici per determinare il suo ruolo patogeno in DM1. Animali dati inibitori PKC esposto sostanzialmente maggiore sopravvivenza correlato con ridotta fosforilazione e diminuzione dei livelli di steady-state di CUGBP1. Studi funzionali hanno dimostrato che l'inibizione di PKC migliorato i difetti della conduzione cardiaca e la contrazione anomalie trovati in questo modello di mouse. L'inibitore ridotti anche misregolazione di splicing eventi regolati da CUGBP1 ma non quelli regolati da MBNL1, suggerendo ruoli distinti per queste proteine nella patogenesi cardiaca DM1. L'inibitore PKC non riduce la mortalità in topi transgenici con cuore-specifiche CUGBP1 upregulation, indicando che l'inibizione di PKC non ha un generale effetto protettivo sull'aumento di PKC-indipendente CUGBP1. I nostri risultati suggeriscono che blocco farmacologico dell'attività PKC mitiga il fenotipo cardiaco DM1 e fornire forte evidenza per un ruolo per il percorso PKC nella patogenesi DM1.

Sudden Infant Death Syndrome in Topi Con Una Mutazione Ereditata in RyR2

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

Mutazioni nel gene del recettore rianodinico cardiaco (RyR2) sono state recentemente identificate nelle vittime di sindrome di morte infantile improvvisa. Lo scopo di questo studio era di determinare se una mutazione guadagno di funzione RyR2 aumenta la propensione ad aritmie cardiache e morte improvvisa nei giovani topi.

Specifico Del Cuore Sovraespressione Di CUGBP1 Riproduce Anomalie Funzionali E Molecolari Della Distrofia Miotonica Di Tipo 1

Human Molecular Genetics. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20051426

Distrofia miotonica tipo 1 (DM1) è causata da un'espansione CTG entro il 3'-untranslated regione del gene DMPK. Il meccanismo predominante di patogenesi è un tossico guadagno di funzione di ripetizione contenente RNA trascritto dall'allele espanso CUG. I meccanismi molecolari con cui il RNA contenenti ripetizioni espanse producono effetti patogeni includono: sequestro di muscleblind-like 1 protein (MBNL1) e up-regulation di CUG binding protein 1 (CUGBP1). MBNL1 e CUGBP1 sono proteine leganti RNA che regolano le transizioni splicing alternative durante lo sviluppo. Alterato le funzioni di queste proteine in DM1 portano a splicing misregulated dei loro geni bersaglio, con conseguente diverse caratteristiche della malattia. Il ruolo di MBNL1 deplezione nel DM1 è ben consolidato attraverso un modello di topo knock-out che riproduce molte caratteristiche di malattia. Qui ci prova direttamente l'ipotesi che CUGBP1 up-regolamento contribuisce anche a manifestazioni di DM1. Utilizzando CUGBP1 tetraciclina-inducible e transgeni trans-attivatore specifico del cuore inversa tetraciclina, abbiamo espresso CUGBP1 umana nel cuore di topo adulto. I nostri risultati dimostrano che up-regolamento del CUGBP1 è sufficiente per riprodurre istopatologici, molecolari e funzionali cambiamenti osservati in un modello murino DM1 precedentemente descritto che esprime espanso CUG RNA si ripete così come in individui con DM1. Questi risultati supportano fortemente un ruolo per CUGBP1 up-regolazione nella patogenesi DM1.

Stress Sincronizza Il Rilascio Del Calcio E Favorisce La Perdita Di Calcio SR

The Journal of Physiology. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123791

Sviluppo Accelerato Di Ipertrofia Cardiaca Indotta Da Sovraccarico Di Pressione E Di Disfunzione in Un Modello Murino Di Knockin RyR2-R176Q

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

In risposta a ipertensione cronica, il cuore compensa la crescita ipertrofica, che spesso evolve verso l'insufficienza cardiaca. Sebbene Calcio intracellulare (Ca(2+)) ha un ruolo centrale nelle vie di segnalazione ipertrofiche, la fonte di Ca(2+) per attivare questi percorsi resta sfuggente. Abbiamo ipotizzato che patologico reticolo sarcoplasmico Ca(2+) perdita attraverso il difettosi cardiaci Ca(2+) rilascio canali/rianodinico recettori intracellulari (RyR2) accelera lo sviluppo di insufficienza cardiaca segnalando ipertrofica stimolante Ca(2+)-dipendente. Topi eterozigoti per la mutazione di guadagno di funzione R176Q / + RyR2 e selvaggio-tipo topi sono stati sottoposti a costrizione trasversale dell'aorta. Funzione cardiaca era significativamente più basso, e dimensioni cardiache erano più grandi a 8 settimane dopo la costrizione dell'aorta trasversa in R176Q / + rispetto ai topi wild-type. R176Q / + topi visualizzato una risposta ipertrofica avanzata rispetto ai topi wild-type, come valutato da rapporti di peso peso: corpo cuore e aree della sezione trasversale del cardiomyocyte dopo costrizione trasversale dell'aorta. PCR quantitativa ha rivelato aumentata attivazione trascrizionale dei geni dello stress cardiaco in R176Q / + topi dopo costrizione trasversale dell'aorta. Inoltre, sovraccarico di pressione ha provocato un'aumento del reticolo sarcoplasmico Ca(2+) perdita, associata a più alti livelli di espressione della forma giunzione esone 4 del regolatore della calcineurina 1, e una diminuzione nel fattore nucleare di attivato la fosforilazione di cellule T in R176Q / + topi rispetto ai topi wild-type. Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono che la perdita di RyR2-dipendente dal reticolo sarcoplasmico Ca(2+) attiva il fattore della calcineurina/nucleare prohypertrophic del percorso di cellule T attivata in condizioni di sovraccarico di pressione.

PITX2 Impedisce La Suscettibilità Alle Aritmie Atriali Inibendo La Specifica Di Sinistra-parteggiato Pacemaker

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2010  |  Pubmed ID: 20457925

La fibrillazione atriale (AF), l'aritmia cardiaca sostenuta più diffusa, spesso coesiste con il flutter atriale aritmia correlata (AFL). Limitazioni di efficacia e sicurezza delle terapie attuali rendono la comprensione del meccanismo molecolare sottostante AF più urgenti. Genome-wide association studies implicato una regione del cromosoma umano 4q25 in familial AF e AFL, circa 150 kb distale al gene homeobox Pitx2, un gene dello sviluppo asimmetria sinistra-destra (LRA). Per indagare il significato delle varianti 4q25, abbiamo utilizzato modelli murini di indagare direttamente Pitx2 in ereditari atriale. Quando sfidato da stimolazione programmata, topi adulti Pitx2(null+/-) avevano aritmie atriali, compresi AFL e Tachicardia atriale, indicando che aploinsufficienza Pitx2 predispone ad aritmie atriali. Microarray e studi in situ indicato che Pitx2 sopprime il nodo senoatriale (SAN)-espressione genica specifici, tra cui Shox2, nell'atrio sinistro di embrioni e giovani adulti. Esperimenti in vivo di ChIP e transfezione indicato che Pitx2 associata direttamente Shox2 in vivo, sostenendo la nozione che Pitx2 inibisce direttamente il programma genetico specifico SAN nell'atrio sinistro. I nostri risultati coinvolgono Pitx2 e mediata Pitx2 LRA-segnalazione percorsi nella prevenzione delle aritmie atriali.

La Fosforilazione Del Recettore Rianodinico Da Calcio/calmodulina-dependent Protein Kinase II Promuove Aritmie Ventricolari Letali Nei Topi Con Insufficienza Cardiaca

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

circa la metà dei pazienti con scompenso cardiaco muoiono improvvisamente a causa di aritmie ventricolari. Anche se anomalo rilascio di Ca(2+) dal reticolo sarcoplasmico attraverso recettori rianodinico (RyR2) è stata collegata a ereditari, i meccanismi molecolari, innescando il rilascio di aritmogena Ca(2+) rimangono sconosciuti. Abbiamo testato l'ipotesi che l'aumento RyR2 fosforilazione da Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II è necessario e sufficiente per promuovere aritmie ventricolari letali.

Genetica Inibizione Della Fosforilazione Di PKA Di RyR2 Impedisce Cardiomiopatia Distrofica

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

Aberrant intracellulare Ca(2+) regolamento è creduto di contribuire allo sviluppo di cardiomiopatia nella distrofia muscolare di Duchenne. Qui, abbiamo testato se l'inibizione della fosforilazione A (PKA) della chinasi di proteina del recettore rianodinico di tipo 2 (RyR2) impedisce la cardiomiopatia distrofica riducendo la perdita di SR Ca(2+) nel modello di topo mdx di distrofia muscolare di Duchenne. topi MDX sono stati incrociati con topi RyR2-S2808A, in cui PKA fosforilazione S2808 sul sito RyR2 è inattivato dalla sostituzione dell'alanina. Rispetto ai topi mdx che ha sviluppato insufficienza cardiaca età-dipendente, topi mdx-S2808A esposto migliorata accorciamento frazionale e ridotta dilatazione cardiaca. Considerando che l'applicazione di isoproterenolo gravemente depressa contrattilità cardiaca e causato il 95% di mortalità nei topi mdx contrattilità è stato conservato con solo 19% di mortalità nei topi mdx-S2808A. SR Ca(2+) perdita era maggiore nei miociti ventricolari da mdx di topi mdx-S2808A. Miociti da topi mdx ha avuto una maggiore incidenza di isoproterenol-induced diastolici Ca(2+) rilascio eventi di miociti da topi mdx-S2808A. Così, l'inibizione della fosforilazione di PKA di RyR2 ridotta perdita di SR Ca(2+) e cardiomiopatia attenuata nei topi mdx, suggerendo che migliorata la fosforilazione di PKA di RyR2 presso S2808 contribuisce alla anormale omeostasi Ca(2+) associata a cardiomiopatia distrofica.

Calmodulina Chinasi II, Perdita Del Reticolo Sarcoplasmico Ca2 + E Fibrillazione Atriale

Trends in Cardiovascular Medicine. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20685575

Anche se è generalmente accettato che l'accoppiamento eccitazione-contrazione è difettoso nei pazienti con fibrillazione atriale, i sottostanti meccanismi cellulari restano non completamente capiti. Studi recenti suggeriscono che calcio anormale del reticolo sarcoplasmico 'fuga' tramite i recettori rianodinico contribuisce a atriale ereditari. Aumento dell'attività dell'enzima calmodulina chinasi II (CaMKII) e, in particolare, enhanced CaMKII fosforilazione dei recettori rianodinico sembrano giocare un ruolo cruciale nell'induzione e forse manutenzione della fibrillazione atriale. In questa recensione, riassumiamo nuove intuizioni nel ruolo di CaMKII rafforzata nel reticolo sarcoplasmico calcio leak ed ereditari atriale durante fibrillazione atriale.

Ruolo Emergente Di Junctophilin-2 Come Un Regolatore Di Calcio Movimentazione Nel Cuore

Acta Pharmacologica Sinica. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20694023

Junctophilin-2 (JPH2) è una proteina di membrana-associazione che svolge un ruolo chiave nell'organizzazione della giunzionale membrana complessa (JMC) nei miociti cardiaci. JPH2 è creduto di mantenere la membrana plasmatica e reticolo sarcoplasmico a una distanza fissa entro il JMC, che è essenziale per il corretto rilascio Ca(2+)-induced Ca(2+) durante il processo di eccitazione-contrazione. Recenti studi hanno rivelato che le mutazioni nel gene JPH2 sono associate con la cardiomiopatia ipertrofica, evidenziando l'importanza di questa proteina per la normale fisiologia cardiaca. In questa carta, passiamo in rassegna le conoscenze attuali sulla struttura e funzione di junctophilin-2 nel cuore.

CaMKII Regolamento Di Rianodinico Cardiaco Del Recettore E Del Reticolo Sarcoplasmatico Nel Rilascio Di Calcio

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20887810

Il Canale Del Recettore Rianodinico Come Motivo Molecolare Nella Fibrillazione Atriale: Implicazioni Fisiopatologica E Terapeutiche

Cardiovascular Research. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 20943673

Fibrillazione atriale (AF) è l'aritmia cardiaca più comune ed è associata a sostanziale morbilità e mortalità. Essa provoca profondi cambiamenti nell'omeostasi del reticolo sarcoplasmico (SR) Ca(2+), tra cui disfunzione di canale recettore rianodinico e diastolica SR Ca(2+) fuga, che potrebbe contribuire sia diminuita funzione contrattile e maggiore propensione ad aritmie atriali. In questa recensione, ci concentreremo sulle basi molecolari della disfunzione di canale recettore rianodinico e maggiore perdita di SR Ca(2+) diastolica in AF. La rilevanza potenziale di aumento dell'incidenza di spontanea SR Ca(2+) rilasciare per induzione sia AF e/o manutenzione e lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici basati sul meccanismo sarà discusso.

Patogenesi Delle Aritmie Cardiache Letali Nel Topo Mutante Mecp2: Implicazione Per La Terapia Nella Sindrome Di Rett

Science Translational Medicine. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22174313

La sindrome di Rett è un disordine dello sviluppo neurologico in genere causato da mutazioni nel metilico-CpG-binding protein 2 (MECP2) in cui il 26% dei decessi sono improvvisi e di causa sconosciuta. Per esplorare l'ipotesi che questi decessi possono essere dovuti a disfunzione cardiaca, abbiamo caratterizzato elettrocardiogrammi nel 379 persone con sindrome di Rett e trovato che il 18,5% Visualizza prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), un'indicazione di un'anomalia di ripolarizzazione che può predisporre allo sviluppo di un ritmo cardiaco fatale instabile. Maschi topi privi di MeCP2 funzione, Mecp2(Null/Y), inoltre hanno prolungato QTc e mostrano maggiore suscettibilità a tachicardia ventricolare indotta. Femminili eterozigoti topi null, Mecp2(Null/+), mostrano un'età-dipendente prolungamento del QTc associato a tachicardia ventricolare e morte cardiaca. Eliminazione genetica della funzione di MeCP2 nel solo sistema nervoso è stata sufficiente a causare QTc lungo e tachicardia ventricolare, implicando neuronally mediata modifiche alla conduzione elettrica cardiaca come una potenziale causa di tachicardia ventricolare nella sindrome di Rett. La terapia standard per QTc prolungato nella sindrome di Rett, bloccanti dei recettori β-adrenergici, non ha impedito la tachicardia ventricolare nei topi Mecp2(Null/Y). Per determinare che se una terapia alternativa sarebbe più appropriata, abbiamo caratterizzato cardiomyocytes da Mecp2(Null/Y) trovato aumento persistente sodio attuale, che è stato normalizzato quando le cellule sono state trattate con il canale di blocco anti-seizure di sodio e topi droga fenitoina. Il trattamento con fenitoina riduce sia QTc e tachicardia ventricolare sostenuta nei topi Mecp2(Null/Y). Questi risultati dimostrano che le anomalie cardiache nella sindrome di Rett sono secondarie al controllo anormale del sistema nervoso, che conduce all'aumento persistente sodio corrente. I nostri risultati suggeriscono che il trattamento nelle persone con sindrome di Rett sarebbe più efficacia se è indirizzato il sodio persistente aumento corrente per prevenire aritmie cardiache letali.

Junctophilin-2 Espressione Silenziamento Provoca Ipertrofia Cardiocyte E Anomala Gestione Calcio Intracellulare

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2), una proteina espressa nel complesso membrana giunzionale, è necessario per la corretta Calcio intracellulare (Ca(2+)) segnalazione nei miociti cardiaci. Espressione downregulation del JPH2 in un modello di ipertrofia cardiaca era recentemente associata con difettoso accoppiamento tra canali di tipo L Ca(2+) plasmalemmal e recettori sarcoplasmatico rianodinico reticolare. Tuttavia, rimane poco chiaro se JPH2 espressione è alterata nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (HCM). Inoltre, gli effetti della downregulation di JPH2 espressione sulla movimentazione Ca(2+) intracellulare sono attualmente poco conosciuti. Abbiamo cercato di determinare se perdita di espressione di JPH2 è osservato tra i pazienti con HCM e se espressione silenziamento potrebbe perturbare Ca(2+) gestisce in maniera prohypertrophic.

Complessi Di Membrana Giunzionale Perturbato E Recettori Rianodinico Iperattivi Dopo Atterramento Di Junctophilin Acuta Nei Topi

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

Eccitazione-contrazione, accoppiamento nel muscolo striato richiede una corretta comunicazione dei canali Ca2 + voltaggio-attivato plasmalemmal e canali di rilascio del Ca2 + su reticolo sarcoplasmico all'interno di complessi di membrana giunzionale. Anche se gli studi precedenti hanno rivelato una perdita di complessi di membrana giunzionale e letalità embrionale in topi knockout germe-linea junctophilin-2 (JPH2), è rimasto poco chiaro se JPH2 gioca un ruolo essenziale nella formazione di complessi di membrana giunzionale e il processo di rilascio indotto da Ca(2+) Ca(2+) nel cuore. Il nostro lavoro recente ha dimostrato mutazioni con perdita di funzione nel JPH2 nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.

Associazione Tra Pressione Arteriosa Sistolica E Mortalità Nei Pazienti Con Insufficienza Cardiaca Con Frazione Di Eiezione Ridotta: Un Rapporto Complesso

American Heart Journal. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21392613

Nei pazienti ambulatoriali con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), alta pressione sanguigna sistolica (SBP) è associato con risultati migliori. Tuttavia, non è noto se c'è un limite oltre il quale alta SBP ha un effetto dannoso. Così, il nostro obiettivo era di valutare la linearità della associazione tra SBP e mortalità.

Targeting Rianodinico Recettori Per Terapia Antiaritmici

Acta Pharmacologica Sinica. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21642946

Farmaci antiaritmici sono un gruppo di farmaci che sopprimono o evitare ritmi cardiaci anormali, che sono spesso associati a mortalità e morbidità sostanziale. Farmaci antiaritmici attuale target in genere canali ionici di membrana del plasma che hanno limitato il successo clinico e in alcuni casi sono stati descritti come essendo pro-aritmici. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che rilascio patologico di calcio (Ca(2+)) dal reticolo sarcoplasmico tramite recettori rianodinico cardiaco (RyR2) potrebbe rappresentare un bersaglio promettente per la terapia di antiaritmico. Diastolica SR Ca(2+) release è stata collegata a ereditari nella aritmia ereditaria sindrome 'catecholaminergic polymorphic tachicardia ventricolare' e forme acquisite di malattie cardiache (ad esempio, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca). Diverse classi di farmaci hanno dimostrate di ridurre le attività anomale RyR2 e possono conferire protezione contro aritmie innescate attraverso la riduzione della perdita di Ca(2+) SR. In questa recensione, valuteremo gli attuali metodi farmacologici per stabilizzare RyR2 e suggerire le modalità di trattamento basate sull'evidenza corrente dei meccanismi molecolari.

Difetti Nella Proteina Di Membrana Ankyrin-based Targeting Percorsi Sottendono Alla Fibrillazione Atriale

Circulation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21859974

La fibrillazione atriale (AF) è la più comune aritmia cardiaca, che interessano &gt; 2 milioni di pazienti negli Stati Uniti da solo. Nonostante decenni di ricerca, sorprendentemente poco è conosciuto riguardo le vie molecolari sottostanti la patogenesi di AF. ANK2 codifica ankyrin-B, una molecola adattatore multifunzionale implicata nella membrana targeting dei canali ionici, trasportatori e segnalando le molecole nelle cellule eccitabili.

Sovraespressione Di Modulatore Elemento CAMP-risposta Provoca Una Crescita Anormale E Lo Sviluppo Del Miocardio Atriale Risultante in Un Substrato Per La Fibrillazione Atriale Sostenuta Nei Topi

International Journal of Cardiology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22093963

SFONDO e metodi: Fibrillazione atriale (AF) è la più comune aritmia cardiaca nella pratica clinica. Il substrato di AF è composto da una complessa interazione tra i cambiamenti strutturali e funzionali del miocardio atriale spesso precedono il verificarsi di AF persistente. Tuttavia, ci sono solo pochi modelli animali riproducono la lenta progressione del substrato AF l'insorgenza spontanea di aritmia. Topi transgenici (TG) con espressione cardiomyocyte-regia di CREM-IbΔC-X, un'isoforma del fattore di trascrizione CREM, sviluppano la dilatazione atriale e AF ad insorgenza spontanea. Qui abbiamo testato l'ipotesi che i topi TG sviluppano un substrato aritmogena precedente AF usando tecniche fisiologiche e biochimiche. RISULTATI: Sovraespressione di CREM-IbΔC-X nei topi giovani di TG (< 8weeks) ha portato alla dilatazione atriale combinato con distensione del miocardio, miociti allungata, poco fibrosi, down-regulation della connessina 40, perdita di eccitabilità con un numero di depolarized miociti, ectopies atriale e 270ms di AF. Queste anomalie continuamente progredita con l'età, con conseguente blocco di conduzione interatriale, maggiore eterogeneità di conduzione atriale, leaky reticolo sarcoplasmico calcio negozi e ricorrenza spontanea dell'AF parossistica e successivamente persistente. Questo distinto rimodellamento atriale era associata con un pattern di geni marcatori non regolamentati e up-regolate di ipertrofia del miocardio e fibrosi. CONCLUSIONI: Espressione di CREM-IbΔC-X nei cuori TG evoca anormale crescita e sviluppo degli atri precedenti anomalie di conduzione e alterata omeostasi del calcio e dello sviluppo di AF spontanea e persistente. Concludiamo che questo fattore di trascrizione CREM è un importante regolatore di crescita atriale implicato nello sviluppo di un substrato aritmogena nei topi TG.

Maggiore Impatto Delle Mutazioni Di SCN5A Associato Con Sindrome Del QT Lungo in Isoforma Fetale Splice

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22138134

Trattamento Di Digossina Nel Guasto Di Cuore - Rischio Scoprimento Di Cluster Analysis Dei Dati Di Scavo

International Journal of Cardiology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 20471706

Digossina ha dimostrato di ridurre i ricoveri di insufficienza cardiaca (HF) con nessun effetto complessivo sulla mortalità nei pazienti HF. Abbiamo usato la cluster analysis per delineare le caratteristiche cliniche dei pazienti HF in quale terapia di digossina è stata associata con esiti clinici migliorati o peggiorati.

Inibizione Della Fosforilazione Di CaMKII Di RyR2 Impedisce L'induzione Di Fibrillazione Atriale in Topi Knockout FKBP12.6

Circulation Research. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22158709

Spiegazione logica: Rilascio anormale di calcio dal reticolo sarcoplasmico (SR) è considerato un importante trigger della fibrillazione atriale (AF). Considerando che le attività di maggiore Ca(2+)/calmodulina-dipendente della proteina chinasi II (CaMKII) è stato proposto di contribuire alla perdita di SR e induzione di AF, obiettivi a valle di CaMKII rimangono controversi. Obiettivo: Per testare l'ipotesi che l'inibizione dei recettori fosforilati CaMKII rianodinico di tipo 2 (RyR2) impedisce l'avvio AF in mouse FKBP12.6-carenti (- / -). Metodi e risultati: topi privi di stabilizzazione RyR2 subunità FKBP12.6 avevano una maggiore incidenza di spontanea e indotta da stimolazione AF rispetto ai topi wild-type. Miociti atriali da FKBP12.6/topi esposto spontanee onde Ca(2+) (SCaWs) che portano all'attivazione /Ca(2+)-scambiatore Na (+) e delayed afterdepolarizations (papà). Mutazione S2814A in RyR2, che inibisce la fosforilazione CaMKII, ridotta frequenza scintilla Ca(2+), SR Ca(2+) perdite e papà in miociti atriali da FKBP12.6-/-: S2814A topi confrontato con FKBP12.6-/-mice. Inoltre, FKBP12.6-/-: S2814A topi esposto una suscettibilità ridotta a AF inducibile, mentre FKBP12.6-/-: S2808A topi non erano protetti da AF. Conclusioni: FKBP12.6 topi mostrano AF causata dalla perdita di SR Ca(2+), attivazione /Ca(2+)-scambiatore Na (+) e papà, che promuovono attività innescata. Genetica inibizione della fosforilazione RyR2-S2814 impedisce l'induzione AF nel FKBP12.6-/-mice sopprimendo SR Ca(2+) perdite e papà. Questi risultati suggeriscono la soppressione della fosforilazione RyR2-S2814 come un potenziale bersaglio terapeutico anti-AF.