Los Leucocitos Polimorfonucleares En Especial, Sino También Leucocitos Monomorphonuclear Y Rodar De Forma Espontánea En Las Vénulas De Piel De Rata Intacta: La Participación De La E-selectina

The Journal of Investigative Dermatology. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11841551

Los glóbulos blancos rodar de forma espontánea en las vénulas de la piel intacta, la rata no inflamada. Hemos investigado no invasiva en dos series de experimentos que los subtipos de leucocitos participan en este fenómeno y la posible participación de la E-selectina. Ratas macho Lewis fueron anestesiados con pentobarbital sódico, y microscopía de vídeo intravital se realizó en las vénulas postcapilares en el clavo-pliegue de una pata trasera. En la serie 1 de acridina amarillo se infundió durante 15 min (50 mg por kg por vía intravenosa) para teñir los núcleos de leucocitos in situ. Con el uso de microscopía de fluorescencia leucocitos de rodadura se podrían clasificar de manera inequívoca como polimorfonucleares (granulocitos) o monomorphonuclear (linfocitos o monocitos) por la forma de su núcleo. Independientemente de la profundidad recipiente debajo de la superficie de la piel (25-45 micras), más identificados leucocitos de rodadura se clasificaron como granulocitos (72% -100%; mediana 89%). Este porcentaje es independiente del total de flujo de leucocitos de rodadura, el recuento de leucocitos sistémica, o su patrón de diferenciación in vitro. En la serie 2, las ratas fueron tratadas con una sintética, altamente selectivo E-selectina péptido de bloqueo o un péptido de control (por vía intravenosa, 12 mg de péptido por kg de bolo, seguido por 50 mg por kg por hora). E-selectina bloqueo reduce significativamente el nivel de leucocitos de rodadura de aproximadamente el 50% del valor basal (p <0,01), mientras que la velocidad de rotación mayor (p <0,01), el péptido de control no tuvo ningún efecto. En resumen, la mayoría de los leucocitos de rodadura de forma espontánea en vénulas post-capilares de la piel de rata intacta son los granulocitos, a pesar de la ausencia de una reacción inflamatoria aguda. Una de las moléculas de adhesión implicadas en este fenómeno es la E-selectina.

La Angiogénesis Independiente De Cardioprotección En El FGF-1 Ratones Transgénicos

Cardiovascular Research. Sep, 2002  |  Pubmed ID: 12176126

Este estudio se realizó para evaluar el papel cardioprotector de crecimiento de fibroblastos ácido factor-1 (FGF-1) en ratones transgénicos con sobreexpresión cardíaca específica de los derechos humanos FGF-1.

Nuevos Conocimientos En El Síndrome De QT Largo Congénito

Annals of Internal Medicine. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12484714

El síndrome de QT largo congénito es una enfermedad potencialmente fatal, síndrome hereditario cardíaco. El diagnóstico precoz y el tratamiento preventivo son fundamentales para prevenir la muerte súbita cardíaca en pacientes con el síndrome de QT largo congénito.

Canal De K + Estructura-actividad Y Los Mecanismos De Las Drogas Inducida Por La Prolongación Del Intervalo QT

Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2003  |  Pubmed ID: 12540747

La intervención farmacológica, a menudo con el propósito de tratamiento de los síndromes relacionados con la enfermedad cardiaca, puede aumentar la vulnerabilidad de algunos pacientes con alteraciones del ritmo que amenazan la vida. Esto puede ser debido a una propensión subyacente derivada de defectos genéticos o polimorfismos, o anormalidades estructurales que proporcionan un sustrato que permite la iniciación de los disparadores arrítmicos. Una serie de agentes farmacológicos que han demostrado ser útiles en el tratamiento de reacciones alérgicas, trastornos gastrointestinales y trastornos psicóticos, entre otros, han demostrado reducir la repolarización K (+) las corrientes y prolongar el intervalo QT en el electrocardiograma. La comprensión de los determinantes estructurales de la K (+) bloqueo de los canales puede proporcionar nuevos conocimientos sobre el mecanismo y la tasa de efectos dependientes de las drogas en la fisiología celular. Inducida por fármacos alteración de la repolarización celular subyace a las alteraciones electrocardiográficas que son indicadores de diagnóstico de susceptibilidad arritmia.

Una Nueva Mutación L619F En El Cardiaca Na + SCN5A Canal Asociado Con Síndrome De QT Largo (LQT3): Un Papel Para El Vinculador I-II En La Inactivación De Apertura De Puerta

Human Mutation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12673799

Congénita tipo de síndrome de QT largo 3 (LQT3) es causada por mutaciones en el gen SCN5A gen que codifica la subunidad alfa de la Na cardiaca (+) canal (Nav1.5). Los estudios funcionales de las mutaciones SCN5A en el enlazador entre los dominios III y IV, y más recientemente el extremo C-, se ha demostrado que altera compuerta de inactivación. Aquí mostramos una novela LQT3 mutación, L619F (LF), que se encuentra en el dominio I-II de enlace. En un lactante con prolongados intervalos QTc, el análisis mutacional identificó una mutación heterocigota (L619F) en el dominio I-II, enlazador de la Na cardiaca (+) del canal. Canales de tipo salvaje (WT) y mutantes fueron estudiados por células enteras patch-clamp análisis en células HEK transitoriamente expresó. Canales LF aumento sostenido de Na (+) actual (0,79 pA / pF para LF; 0,26 pA / pF para WT) durante la despolarización prolongada. Hemos encontrado un cambio 5,8 mV en la inactivación de estado estacionario en canales LF en comparación con WT (WT, V (1/2) = -64,0 mV; LF, V (1/2) = -58,2 mV). El cambio positivo de la inactivación, sin un cambio correspondiente en la activación, aumenta la ventana actual solapamiento en relación LF a WT (1,09 vs 0,58 pA / pF), utilizando como mide un voltaje positivo rampa protocolo (-100 a +50 mV en 2s ). El aumento de la ventana actual, combinado con un aumento de la no-inactivadora Na (+) actual, puede actuar para prolongar la meseta AP y es consistente con el fenotipo de la enfermedad en los pacientes. Además, la inactivación defectuosa impuesta por la mutación L619F implica un papel para el enlazador I-II en el Na (+) proceso de inactivación del canal.

No-equilibrio De Apertura De Puerta De La Función Cardiaca Canales De Na +: Un Mecanismo Original De La Arritmia

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12695286

Muchos síndrome de QT largo (SQTL) mutaciones en el canal de resultado cardiaca Na + en una ganancia de función, debido a una fracción de los canales que no logran inactivar (explosión), que conducen a la corriente sostenida (Isus) durante la despolarización. Sin embargo, algunos de los canales de Na + mutaciones que están causalmente vinculados a la arritmia cardiaca no dan lugar a una ganancia evidente de la función según se mide usando estándar patch-clamp técnicas. Un ejemplo que aquí se presenta, el SQTL SCN5A mutante I1768V, no actúa para aumentar Isus (<0,1% del máximo), en comparación con la de tipo salvaje (WT) canales. De hecho, es difícil conciliar las alteraciones cinéticas aparentemente inocuos en la medida en I1768V protocolos estándar bajo condiciones de estado estable con el fenotipo de la enfermedad.

Los Beta-bloqueantes Restaurar La Liberación De Calcio Función De Canal Y Mejorar El Rendimiento Del Músculo Cardiaco En La Insuficiencia Cardíaca

Circulation. May, 2003  |  Pubmed ID: 12743001

Crónica de beta-adrenérgicos (beta-AR) mejora el bloqueo de la contractilidad cardíaca y prolonga la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca, sin embargo, los mecanismos subyacentes a estas respuestas favorables, son poco conocidos. El estrés inducido por la activación de los resultados del sistema nervioso simpático en la proteína quinasa A fosforilación (PKA) mediada por el calcio (Ca2 +) la liberación del canal / cardiaca receptor de rianodina (RyR2), necesario para cardiaco excitación-contracción (CE) de acoplamiento, la activación de la RyR2 canal, y de aumentar la contractilidad cardíaca. El estado hiperadrenérgico de los resultados de insuficiencia cardiaca en los canales de fugas RyR2 atribuibles a la hiperfosforilación de la PKA y el agotamiento de la estabilización de la proteína de unión FK506, FKBP12.6. Pusimos a prueba la hipótesis de que la mejoría de la función del músculo cardíaco atribuible a la beta-bloqueo de AR está asociada con la restauración de la función normal del canal RyR2 en pacientes con insuficiencia cardíaca.

FKBP12.6 Deficiencia Y Defectuoso Canal Liberador De Calcio (receptor De Rianodina) Función Relacionados Con El Ejercicio-inducida Por La Muerte Cardiaca Súbita

Cell. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12837242

Las arritmias, una causa común de muerte súbita cardíaca, puede ocurrir en corazones estructuralmente normales, aunque el mecanismo no se conoce. En el músculo cardíaco, el receptor de rianodina (RyR2) en el retículo sarcoplásmico libera el calcio necesario para la contracción muscular. La proteína de unión FK506 (FKBP12.6) RyR2 estabiliza, evitando la activación aberrante del canal durante la fase de reposo del ciclo cardíaco. Se demuestra que durante el ejercicio, RyR2 la fosforilación de la proteína quinasa dependiente de cAMP A (PKA) disocia parcialmente FKBP12.6 del canal, el aumento intracelular de Ca (2 +) de liberación y de la contractilidad cardíaca. FKBP12.6 (- / -) ratones expuestos constantemente inducidos por el ejercicio arritmias ventriculares cardíacos que causan la muerte súbita cardíaca. Las mutaciones en RyR2 vinculada al ejercicio arritmias inducidas (en pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica [TVPC]) reduce la afinidad de FKBP12.6 de RyR2 y el aumento de la actividad de un solo canal en condiciones que simulan el ejercicio. Estos datos sugieren que "fugas" de los canales de RyR2 puede desencadenar arritmias cardíacas fatales, proporciona una posible explicación para la TVPC.

Alteración De La Función Y Regulación De Los Receptores De Rianodina Cardíacos En La Enfermedad Cardiaca

Trends in Biochemical Sciences. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659699

En el músculo cardíaco, el receptor de rianodina (RyR2) en el retículo sarcoplásmico (SR) libera el calcio necesario para la contracción muscular. La magnitud de Ca (2 +) por la liberación RyR2, que está sujeta a regulación por parte de varios mediadores fisiológicos, determina la contractilidad cardíaca. En la insuficiencia cardíaca, la estimulación crónica de la vía de señalización beta-adrenérgico provoca la hiperfosforilación de RyR2 por la proteína quinasa A, que se disocia calstabin2 (FKBP12.6) desde el receptor. Calstabin2-agotado los canales de visualizar canales de puerta alterado y puede causar diastólica Ca (2 +) la liberación de la SR. Esta versión reduce el Ca SR (2 +) las tiendas, lo que lleva a la reducción de la contractilidad miocárdica. Mutant RyR2, que se encuentra en pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, ha disminuido calstabin2 afinidad de unión, lo que puede desencadenar arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca después de un estrés y el ejercicio. Por lo tanto, los defectos en RyR2 se han relacionado con la insuficiencia cardíaca inducida por el ejercicio y la muerte súbita cardíaca y podría proporcionar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades comunes del corazón.

Ca2 + / Calmodulina Dependiente De La Fosforilación De La Proteína Quinasa II Regula El Receptor De Rianodina Cardiaca

Circulation Research. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15016728

El receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) / canal de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico se requiere para el músculo y acoplamiento excitación-contracción. Utilizando mutagénesis dirigida, se identificó la específica de Ca2 + / calmodulina dependiente de la proteína quinasa II (CaMKII) sitio de fosforilación en la recombinante RyR2, distinto del sitio de la proteína quinasa A (PKA), que interviene en la "lucha o huida" de respuesta al estrés . Fosforilación de CaMKII aumento de Ca2 + RyR2 probabilidad de la sensibilidad y la abierta. CaMKII fue activado en el aumento de palpitaciones, que pueden contribuir a la mejora de Ca2 + inducida por Ca2 + en libertad. Por otra parte, la tasa de fosforilación dependiente de CaMKII de RyR2 era defectuoso en la insuficiencia cardíaca. CaMKII mediada por fosforilación de RyR2 puede contribuir a la contractilidad mejorada observó a tasas más altas del corazón. El texto completo de este artículo está disponible en http://circres.ahajournals.org.

Protección Contra La Arritmia Cardíaca a Través Del Receptor De Rianodina De Estabilización De La Proteína Calstabin2

Science (New York, N.Y.). Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15073377

Las arritmias ventriculares pueden causar la muerte súbita cardíaca (MSC) en pacientes con corazones normales y en aquellos con enfermedades subyacentes como la insuficiencia cardíaca. En los animales con insuficiencia cardiaca y en pacientes con formas hereditarias de la inducida por el ejercicio SCD, el agotamiento de la proteína del canal de estabilización de calstabin2 (FKBP12.6) desde el canal de liberación de calcio receptor de rianodina (RyR2) provoca un complejo de Ca2 + intracelular que puede desencadenar la fuga arritmias cardiacas fatales. Un derivado de 1,4-benzotiazepina (JTV519) aumentó la afinidad de calstabin2 para RyR2, que estabiliza el estado cerrado de RyR2 e impidió el Ca2 + fuga que desencadena arritmias. Por lo tanto, la mejora de la unión de calstabin2 de RyR2 puede ser una estrategia terapéutica para las arritmias ventriculares comunes.

Respuesta Cardiovascular Fetal De La Placenta Grandes Corioangiomas

Journal of Perinatal Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15085884

Un corioangioma placenta grande es una enfermedad relativamente rara, que en el 50% de los casos dará lugar a complicaciones maternas y fetales. Desde corioangiomas a menudo se asocia con una importante derivación arterio-venosa en la placenta, el feto de varios mecanismos de compensación hemodinámica se inician. La ecografía y eco-Doppler color son importantes para el diagnóstico prenatal de corioangiomas, como el diagnóstico prenatal temprano es fundamental para minimizar los riesgos para el bienestar del feto. Una estrecha vigilancia del embarazo y la interrupción del embarazo por cesárea ante los primeros signos de descompensación cardíaca fetal se indican para reducir las complicaciones fetales y neonatales. Nuevas opciones de tratamiento incluyen intrauterinos transfusión intravascular, desvascularización fetoscópica, la embolización microcoil, y la inyección intravascular de alcohol absoluto.

Determinantes Moleculares De Alteraciones De La Contractilidad En La Insuficiencia Cardíaca

Annals of Medicine. 2004  |  Pubmed ID: 15176427

La insuficiencia cardiaca sigue siendo una causa principal de mortalidad en el mundo occidental. Una característica importante de la insuficiencia cardiaca se reduce la contractilidad miocárdica. Las alteraciones en el manejo de Ca2 + intracelular juegan un papel importante en la fisiopatología de estas alteraciones contráctiles. Varios defectos en el sistema de acoplamiento excitación-contracción (CE) se han identificado en pacientes con insuficiencia cardíaca. Las alteraciones en la densidad y la función de las proteínas correspondientes para el acoplamiento CE han sido reportados. La estimulación crónica de la vía de señalización beta-adrenérgico conduce a la hiperfosforilación de la proteína quinasa A (PKA) del receptor cardíaco de la rianodina (RyR2), que se disocia de FKBP12.6 RyR2, alterando así compuerta del canal y la promoción de retículo sarcoplásmico diastólica (SR) de Ca2 + en libertad. Esto puede agotar las tiendas SR Ca2 +, lo que puede reducir la contractilidad miocárdica. Los estudios clínicos han demostrado que los beta-bloqueantes del receptor de reducir la morbilidad y la mortalidad en todos los grados de insuficiencia cardiaca congestiva. Los datos experimentales indican que el beta-bloqueantes revertir RyR2 hiperfosforilación y normalizar la compuerta del canal, que se asocia con aumento de la contractilidad en la insuficiencia cardíaca. En conclusión, la hiperactividad crónica de la vía de señalización beta-adrenérgico perjudica Ca2 + intracelular manejo, lo que conduce a la disminución de la contractilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Rotura Cardiaca Que Complica Infarto De Miocardio

International Journal of Cardiology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15193834

La ruptura de la pared libre del ventrículo es la principal causa de muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio (IM). Hay una serie de indicadores de riesgo que se asocian a rotura cardíaca, tales como el sexo femenino, edad avanzada, la hipertensión y la MI en primer lugar. Los síntomas típicos de una rotura cardíaca son el dolor de pecho recurrente o persistente, el síncope y la distensión de las venas yugulares. Signos electrocardiográficos pueden incluir taquicardia sinusal, nuevas ondas Q en 2 o más derivaciones, elevación del segmento ST persistente o recurrente, la desviación de la evolución esperada de la onda T patrón, y la disociación electromecánica en los casos en etapa terminal. Una vez que los pacientes de riesgo se han identificado con los síntomas clínicos y signos electrocardiográficos, una prueba de diagnóstico rápido y sensible para confirmar la rotura cardiaca es la ecocardiografía transtorácica (ETT). Nuevos conocimientos en la etiología de la ruptura del miocardio subaguda sugiere que la remodelación cardiaca defectuosa puede predisponer el corazón de la ruptura. El metaloproteinasas de matriz (MMP) se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la cardiaca matriz extracelular (MEC) y la remodelación de la rotura cardíaca. El tratamiento actual de la rotura cardíaca consiste principalmente en la cirugía y el tratamiento conservador con monitorización hemodinámica, reposo prolongado en cama, los bloqueadores beta, y la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en casos seleccionados.

Muerte Súbita En La Taquicardia Ventricular Polimórfica Familiar Asociado Con La Liberación De Canales De Calcio (receptor De Rianodina) De Fugas

Circulation. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15197150

La taquicardia ventricular polimórfica familiar (FPVT) se caracteriza por arritmias inducidas por el ejercicio y la muerte cardiaca repentina, debido a missense mutaciones en el receptor de la rianodina cardiaca (RyR2), un canal de liberación de Ca2 + se requiere para el acoplamiento excitación-contracción en el corazón.

Rianodina Cardiaca La Función Del Receptor Y El Reglamento En La Enfermedad Cardiaca

Annals of the New York Academy of Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15201156

El receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) se encuentra en el retículo sarcoplásmico (SR) controla intracelular de Ca (2 +) la liberación y la contracción muscular en el corazón. Ca (2 +) a través de liberación RyR2 está regulada por varios mediadores fisiológicos. La proteína quinasa (PKA) se disocia de fosforilación de la estabilización de FKBP12.6 subunidad (calstabin2) a partir del complejo RyR2, resultando en aumento de la contractilidad y el gasto cardíaco. La insuficiencia cardíaca congestiva se asocia con niveles elevados de catecolaminas en plasma, y ​​la estimulación crónica de los receptores beta-adrenérgicos provoca la hiperfosforilación de la PKA RyR2 al no corazones. PKA resultados en la hiperfosforilación calstabin2 empobrecido RyR2 que muestra alterado canal gating y puede causar aberrantes SR Ca (2 +) de liberación, el agotamiento de la SR Ca (2 +) las tiendas, y la reducción de la contractilidad miocárdica en la insuficiencia cardíaca. Calstabin2 empobrecido RyR2 también pueden desencadenar arritmias cardíacas que causan la muerte súbita cardíaca. En los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), RyR2 mutaciones sin sentido provocar una disminución en la unión a calstabin2 RyR2. El aumento de la fosforilación y RyR2 aumento patológico de calstabin2 disociación durante el ejercicio resulta en la liberación de calcio aberrante diastólica, que puede desencadenar arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca. En conclusión repentina, insuficiencia cardiaca y la inducida por el ejercicio muerte cardiaca se han vinculado a defectos en RyR2 calstabin2-regulación, y esto puede representar una nueva diana para la prevención y el tratamiento de estas formas de enfermedades del corazón.

Nuevos Enfoques Terapéuticos Para La Insuficiencia Cardiaca De Ciclismo De Calcio Normalización

Nature Reviews. Drug Discovery. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15232578

Deficiencia Calstabin, Receptores De Rianodina, Y Muerte Súbita

Biochemical and Biophysical Research Communications. Oct, 2004  |  Pubmed ID: 15336974

Alteración del receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) la función tiene un papel importante en la insuficiencia cardíaca y las formas genéticas de las arritmias. RyR2 constituye el Ca2 intracelular importante canal + de liberación en el retículo sarcoplasmático cardíaco (RS). La peptidil-isomerasa prolil calstabin2 (FKBP12.6) es un componente del complejo macromolecular RyR2 señalización. Calstabin2 vinculante para RyR2 está regulada por la fosforilación de la PKA Ser2809 en RyR2. Fosforilación PKA de RyR2 disminuye la afinidad de unión por calstabin2 y aumenta la probabilidad RyR2 abierto y la sensibilidad al Ca2 +-dependiente de la activación. En la insuficiencia cardíaca, la mayoría de los estudios han encontrado que se convierte en crónica RyR2 PKA hiper-fosforilados que agota calstabin2 del complejo de canal. Calstabin2 disociación provoca una diastólica SR Ca2 + fuga de contribuir a Ca2 + intracelular deprimido ciclismo y la disminución de la contractilidad cardíaca. Mutaciones sin sentido vinculadas a las formas genéticas de las arritmias inducidas por el ejercicio y la muerte cardiaca súbita también pueden causar disminución de calstabin2 afinidad de unión y de fugas canales RyR2. Se revisa la importancia de calstabin2 de RyR2 función y acoplamiento excitación-contracción, y discutir las nuevas observaciones que implican la desregulación de calstabin2 vinculante como un mecanismo central para el ciclismo anormal de calcio en la insuficiencia cardíaca y las arritmias desencadenadas.

Muerte Súbita Cardíaca Inexplicadas Causadas Por Receptor De Rianodina (RyR2) Las Mutaciones

Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic. Nov, 2004  |  Pubmed ID: 15544013

Liberación De Calcio Intracelular Y La Enfermedad Cardiaca

Annual Review of Physiology. 2005  |  Pubmed ID: 15709953

Intracelulares canales de liberación de calcio están presentes en Reticuli sarcoplásmico y endoplásmico (RE, RE) de todos los tipos celulares. Hay dos clases de estos canales: los receptores de rianodina (RyR) y el inositol 1,4,5-trifosfato (receptores IP3R). RyRs son necesarios para la excitación-contracción (CE) de acoplamiento en los músculos estriados (cardíaco y esquelético). RyRs se componen de complejos macromoleculares de señalización que contienen grandes dominios citoplásmicos, que sirven como soportes para las proteínas que regulan la función del canal. Estas proteínas reguladoras incluyen calstabin1/calstabin2 (FKBP12/FKBP12.6), una subunidad kDa 12/12.6 que estabiliza el estado cerrado del canal y evita fugas de calcio aberrante de la SR. Quinasas y fosfatasas están dirigidos a RyR2 canales y modular RyR2 función en respuesta a señales extracelulares. En la lucha clásica o la respuesta al estrés de vuelo, la fosforilación de los canales RyR por la proteína quinasa A reduce la afinidad por calstabin y activa los canales que conducen al aumento de la liberación de calcio del SR. En la insuficiencia cardíaca, un insulto cardíaco provoca un desequilibrio entre el suministro de sangre y las demandas metabólicas de los órganos. La lucha crónica activa o la respuesta de vuelo lleva a los canales de señalización alteradas que gotean, calcio, y la disfunción contráctil y arritmias cardíacas.

Defectuoso Cardíaco De La Rianodina Reglamento Del Receptor Durante La Fibrilación Auricular

Circulation. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15851612

Ca2 + fuga desde el retículo sarcoplásmico (RS) puede desempeñar un papel importante en el desencadenamiento y / o el mantenimiento de las arritmias auriculares, incluyendo la fibrilación auricular (FA). Hiperfosforilación de la proteína quinasa A (PKA) del receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) que resulta en la disociación de la subunidad del canal de estabilización de calstabin2 (FK506-proteína de unión o FKBP12.6) SR Ca2 + provoca fuga en su defecto el corazón y puede desencadenar arritmias ventriculares fatales. Poco se sabe sobre el papel de la disfunción RyR2 en la FA, sin embargo.

Mejorar Calstabin Unión a Receptores De Rianodina Mejora La Función Músculo Cardíaco Y Esquelético En La Insuficiencia Cardíaca

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15972811

Las anormalidades en la liberación de calcio intracelular y son responsables de la recaptación de disminución de la contractilidad en la insuficiencia cardíaca (IC). Hemos demostrado anteriormente que los receptores cardíacos de rianodina (RyRs) son la proteína quinasa A-hyperphosphorylated y de agotamiento de la subunidad reguladora calstabin-2 en la IC. Por otra parte, las alteraciones similares en RyR músculo esquelético se han vinculado al aumento de fatiga en la IC. Para determinar si la restauración de la unión a calstabin RyR puede mejorar la disfunción del músculo cardíaco y esquelético en la IC, hemos tratado WT y calstabin-2-/ - ratones sometidos a infarto de miocardio (MI) con JTV519. JTV519, un 1,4-benzotiazepina, es un miembro de una clase de fármacos conocidos como estabilizadores del canal de calcio, previamente demostrado que aumenta la unión a calstabin RyR. La ecocardiografía a los 21 días después de la MI ha demostrado un aumento significativo en la fracción de eyección en ratones WT tratados con JTV519 (45,8 + / - 5,1%) en comparación con el placebo (31,1 + / - 3,1%, p <0,05). Coimmunoprecipitation experimentos revelaron una mayor cantidad de calstabin-2 con destino al canal RyR2 JTV519 en los ratones tratados con WT. Sin embargo, JTV519 no muestran ninguno de estos efectos beneficiosos en calstabin-2-/ - ratones con infarto de miocardio. Además, mejoró JTV519 fatiga del músculo esquelético en el WT y calstabin-2-/ - ratones con IC mediante el aumento de la unión de calstabin-1 a RyR1. La observación de que el tratamiento con JTV519 función cardíaca mejorada en WT, pero no calstabin-2-/ - ratones indica que calstabin-2 de unión a RyR2 se requiere para los efectos beneficiosos en su defecto corazones. Llegamos a la conclusión de que JTV519 puede proporcionar una manera específica para el tratamiento de la miopatía del músculo cardíaco y esquelético en la IC mediante el aumento de calstabin vinculante para RyR.

Defectuosos Interacciones Receptor De Rianodina Interdominio Podría Contribuir a La Ca2 + Intracelular De Fugas: Una Nueva Diana Terapéutica En La Insuficiencia Cardíaca

Circulation. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 15983258

Dirigido a Los Receptores De Rianodina Tratamiento Antiarrítmico

Annals of the New York Academy of Sciences. Jun, 2005  |  Pubmed ID: 16093511

La arritmia cardiaca es una causa importante de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y los síndromes hereditarios de arritmia, como taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC). Las alteraciones en el manejo del calcio intracelular juega un papel destacado en la generación de arritmias en la insuficiencia cardíaca. Pérdida de calcio diastólica desde el retículo sarcoplásmico (SR) a través de los receptores de rianodina cardíacos (RyR2) podrán iniciar posdespolarizaciones retrasadas y desencadenó la actividad que lleva a arritmias. Del mismo modo, SR Ca (2 +) filtrarse a través de los canales mutantes RyR2 puede causar la actividad desencadenada durante el ejercicio en pacientes con TVPC. Nuevos enfoques terapéuticos, basados ​​en los avances recientes en la comprensión de los mecanismos celulares que subyacen a las arritmias en la IC y la TVPC, están siendo evaluadas para corregir defectos en concreto de Ca (2 +) la liberación de estos síndromes letales.

Deficiencia De La Fosfodiesterasa 4D En El Complejo Del Receptor De Rianodina Promueve La Insuficiencia Cardíaca Y Arritmias

Cell. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16213210

Las fosfodiesterasas (PDE), regulan la concentración local de 3 ', 5' monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) en las células. AMPc activa la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA). En los pacientes, los inhibidores de la PDE se han relacionado con la insuficiencia cardíaca y las arritmias cardíacas, aunque los mecanismos no se comprenden. Se demuestra que la inactivación de genes en ratones resulta PDE4D en una cardiomiopatía progresiva, insuficiencia cardíaca acelerada después de infarto de miocardio y arritmias cardíacas. El 4D3 fosfodiesterasa (PDE4D3) se encontró en el receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) / complejo de calcio de liberación del canal (necesaria para la excitación-contracción [CE] de acoplamiento en el músculo del corazón). PDE4D3 niveles en el complejo RyR2 se redujeron en su defecto los corazones humanos, contribuyendo a la PKA-hiperfosforilada, las "fugas" de los canales de RyR2 que promueven la disfunción cardíaca y las arritmias. Las arritmias cardiacas y disfunción asociada a la inhibición de la PDE4 o deficiencia se suprimieron en ratones portadores de RyR2 que no puede ser la PKA fosforila. Estos datos sugieren que la actividad PDE4D reducida provoca un funcionamiento defectuoso de RyR2 canales asociados con la insuficiencia cardíaca y arritmias.

Receptor De Rianodina / Lanzamiento Del Canal De Calcio PKA Fosforilación: Un Mediador Crítico De La Progresión De La Insuficiencia Cardíaca

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16407108

Defectuosa regulación del receptor cardíaco de la rianodina (RyR2) / canal de liberación de calcio, necesario para el acoplamiento excitación-contracción en el corazón, se ha relacionado con arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca. Por ejemplo, el calcio diastólica "fugas" a través de los canales de RyR2 en el retículo sarcoplásmico ha sido identificado como un factor importante que contribuye al deterioro de la contractilidad en la insuficiencia cardíaca y las arritmias ventriculares que provocan la muerte súbita cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la activación crónica de la "lucha o huida" respuesta de estrés conduce a la hiperfosforilación de la proteína quinasa A (PKA) de RyR2 en la Ser-2808. Fosforilación PKA de RyR2 Ser-2808 reduce la afinidad de unión de la subunidad del canal de estabilización calstabin2, resultando en que gotean RyR2 canales. Hemos desarrollado RyR2-S2808A ratones para determinar si Ser-2808 es el funcional sitio de fosforilación de la PKA RyR2. Además, los ratones en los que el canal no puede ser RyR2 PKA fosforilados fueron relativamente protegidas contra el desarrollo de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio. En conjunto, estos datos muestran que la fosforilación de la Ser PKA-2808 en el canal RyR2 parece ser un mediador crítico de la disfunción cardiaca progresiva después de un infarto de miocardio.

Análisis De Calstabin2 (FKBP12.6)-interacciones Con Los Receptores De Rianodina: Rescate De La Insuficiencia Cardíaca Realizado Por Calstabin2 En Ratones

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16481613

El receptor de rianodina (RyR) / calcio de liberación de canal en el retículo sarcoplásmico liberación de calcio intracelular media necesaria para la contracción del músculo estriado. RyR2, la isoforma predominante en los miocitos cardíacos, comprende un complejo macromolecular que incluye calstabin2 (FKBP12.6). Calstabin2, un 11,8 kDa cis-trans peptidil-prolil isomerasa (masa molecular aparente de 12,6 kDa), estabiliza el estado cerrado del canal RyR2, pero el mecanismo por el cual se logra esta regulación no se entiende totalmente. La proteína quinasa A fosforilación (PKA) de RyR2 disminuye la afinidad de calstabin2 para el complejo canal RyR2. En el presente estudio se identificaron los principales residuos de ácido aspártico en la calstabin2 que están involucrados en la unión a RyR2 y probablemente desempeñan un papel en la PKA fosforilación inducida por la disociación de calstabin2 de RyR2. Se demuestra que un calstabin2 mutante en el que ha sido una clave de residuos con carga negativa (Asp-37) neutralizada se une a un mutante RyR2 canal que imita constitutivamente fosforilada RyR2 PKA (RyR2-S2808D). Además, el uso de tipo salvaje y alterados genéticamente modelos murinos de la insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio, nos muestran que la manipulación de la estequiometría entre calstabin2 y RyR2 puede restaurar la función normal cardíaca en vivo.

La Estabilización De Receptor De La Rianodina Cardiaca Evita Fugas De Calcio Intracelular Y Arritmias

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2006  |  Pubmed ID: 16672364

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica es una forma de ejercicio-inducida por la muerte súbita de origen cardíaco que se ha relacionado con mutaciones en el Ca2 + cardiaco lanzamiento del canal / receptor de rianodina (RyR2) se encuentra en el retículo sarcoplásmico (RS). Hemos demostrado que catecolaminérgicos polimórficos ventriculares enlazados taquicardia-RyR2 mutaciones disminuyen significativamente la afinidad de unión por calstabin-2 (FKBP12.6), una subunidad que estabiliza el estado cerrado del canal. Hemos propuesto que RyR2 mediada diastólica SR Ca2 + fuga provoca taquicardia ventricular (VT) y la muerte cardiaca repentina. En calstabin-2-ratones deficientes, hemos documentado diastólica SR Ca2 +, la alternancia de fugas potenciales de acción monofásicos y VT bidireccional. Calstabin deficientes en cardiomiocitos expuestos SR Ca2 + fuga inducida por aberrantes corrientes transitorias hacia el interior de la diástole en consonancia con retraso post-despolarizaciones. El 1,4-benzotiazepina JTV519, lo que aumenta la afinidad de unión de calstabin-2 para RyR2, inhibe la diastólica SR Ca2 + fugas alternancia, la acción monofásicos potenciales y las arritmias desencadenadas. Nuestros datos sugieren que la deficiencia de calstabin-2 es un mediador crítico de los factores desencadenantes que inician las arritmias cardíacas.

Los Ratones Con La R176Q Cardíaco De La Rianodina Mutación En El Receptor Taquicardia Ventricular Inducida Por Prueba De Catecolaminas Y Miocardiopatía

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16873551

Las mutaciones en el receptor cardíaco de la rianodina 2 (RyR2) se han asociado con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica y una forma de displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Para estudiar la relación entre la función y los fenotipos RyR2 estos, hemos desarrollado los ratones knock-con la enfermedad humana asociada a la mutación R176Q RyR2. El análisis histológico de los corazones de RyR2 (R176Q / +) ratones no mostró evidencia de infiltración fibroadiposo o anormalidades estructurales característicos de la displasia arritmogénica del ventrículo derecho, ventrículo derecho, pero el volumen diastólico final se redujo en RyR2 (R176Q / +) ratones en comparación con los controles, lo que indica deterioro sutil funcional debido a la presencia de un alelo mutante clave. La taquicardia ventricular (VT) se observó después de la inyección de cafeína y adrenalina en RyR2 (R176Q / +), pero no en WT, los ratones. Intracardíacos estudios de electrofisiología con la estimulación programada también provocó la FP en RyR2 (R176Q / +) ratones. La administración de isoproterenol durante la estimulación programada aumentado tanto el número y la duración de los episodios de TV en RyR2 (R176Q / +) ratones, pero no en los controles. Cardiomiocitos aislados de RyR2 (R176Q / +) ratones mostraron una mayor incidencia de la tendencia espontánea de Ca (2 +) las oscilaciones en ausencia y en presencia de isoproterenol en comparación con los controles. Nuestros resultados sugieren que la mutación R176Q en RyR2 predispone el corazón a las catecolaminas inducida por la liberación de calcio-oscilatorios eventos que desencadenan una arritmia ventricular dependiente de calcio.

Orientación Subcelular De Las Fosfatasas: Una Nueva Función De Ankyrins

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17449551

Los Receptores Rianodina Fugas Causa Posdespolarizaciones Retardadas Y Las Arritmias Ventriculares

European Heart Journal. May, 2007  |  Pubmed ID: 17459904

Las Mutaciones En JPH2 Codificado Junctophilin-2 Asociada Con Miocardiopatía Hipertrófica En Los Seres Humanos

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17509612

Junctophilin-2 (JPH2) es un miembro cardíaca específica de los junctophilins, una familia recientemente descrito de proteínas de membrana de unión complejos importantes en físicamente aproximar el plasmalemmal tipo L del canal de calcio y el receptor de rianodina del retículo sarcoplásmico para la liberación de calcio inducida por calcio. JPH2 ratones mostraron perturbados transitorios de calcio, alterado formación de la membrana de la unión compleja, cardiomiopatía, y la letalidad embrionaria. Por otra parte, JPH2 la expresión génica es el regulado en los modelos murinos cardiomiopatía. Con este fin, hemos explorado JPH2 como un gen candidato para la novela de la patogénesis de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) en los seres humanos. Usando la reacción en cadena de la polimerasa, la desnaturalización cromatografía líquida de alto rendimiento, y la secuenciación directa del ADN, amplio marco abierto de lectura / análisis del sitio de empalme mutacional de JPH2 se llevó a cabo sobre el ADN obtenido a partir de 388 pacientes no relacionados con HCM. HCM-asociado JPH2 mutaciones fueron diseñados y caracterizados funcionalmente utilizando inmunocitoquímica, las mediciones de morfometría de células, y las imágenes de células vivas confocal de calcio. Tres nuevos HCM-susceptibilidad mutaciones: S101R, Y141H y S165F, que localizan a los principales dominios funcionales, fueron descubiertas en 3/388 pacientes no relacionados con HCM y estuvieron ausentes en 1000 alelos de referencia étnica de concordancia. Funcionalmente, cada mutación humana causada (i) la reorganización de las proteínas junctophilin-2, (ii) las perturbaciones en la señalización del calcio intracelular, y (iii) la hiperplasia de cardiomiocitos marcada. La evidencia molecular y funcional implica defectuosa junctophilin-2 e interrumpió la señalización de calcio como un mecanismo patogénico de la novela de HCM y HCM establece como la primera enfermedad humana asociada a defectos genéticos en JPH2. Ya sea que la susceptibilidad de otras miocardiopatías, como miocardiopatía dilatada, puede ser conferida por mutaciones en JPH2 justifica una investigación.

La Base Molecular De La Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica: ¿Cuáles Son Las Diferentes Hipótesis Acerca De Los Mecanismos?

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17556207

Receptores De Rianodina Como Blancos Farmacológicos Para La Enfermedad Cardíaca

Acta Pharmacologica Sinica. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17588328

La liberación de calcio desde los depósitos intracelulares desempeña un papel importante en la regulación de la contracción muscular y las señales eléctricas que determinan el ritmo del corazón. El receptor de rianodina (RyR) es importante el calcio (Ca2 +) del canal de liberación requerida para el acoplamiento excitación-contracción en el corazón. Estudios recientes han demostrado que RyR son complejos macromoleculares que comprenden de 4 subunidades de canal formadoras de poros, cada uno de los cuales está asociado con subunidades reguladoras. Los estudios clínicos y experimentales en los últimos 5 años han aportado pruebas convincentes de que la liberación de Ca2 + intracelular canales juegan un papel fundamental en el desarrollo de arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca. Los cambios en la regulación del canal y la composición de la subunidad se cree que causan pérdidas de calcio diastólica desde el retículo sarcoplásmico, lo que podría desencadenar arritmias y debilitar la contractilidad cardíaca. Por lo tanto, cardíaco RyR han surgido como posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades del corazón. En consecuencia, hay un fuerte deseo de identificar y / o desarrollar nuevos agentes farmacológicos que puedan tomarse contra ellos Ca2 + vías de señalización. Los agentes farmacológicos conocidos para modular RyR en el corazón, y su potencial aplicación al tratamiento de las enfermedades del corazón se discuten en esta revisión.

La Fosforilación De RyR2 Y El Acortamiento Del Espacio Cluster RyR2 En Ratas Espontáneamente Hipertensas Con Insuficiencia Cardíaca

American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17630346

Como un paso crítico hacia la comprensión de la función anormal de calcio intracelular (2 +) la liberación a través del receptor de rianodina (RyR (2)) durante el desarrollo de la hipertensión inducida por la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardiaca, este estudio examina dos preguntas: 1) ¿En qué etapa, si alguna vez, en el desarrollo de la hipertrofia y la insuficiencia cardiaca es RyR (2) hyperphosphorylated en la Ser (2808)? 2) ¿La distribución espacial de RyR (2) grupos de cambio en la falta de corazón? Usando un nuevo método semicuantitativo inmunohistoquímica y Western Blot, que mide la fosforilación de RyR (2) en la Ser (2808) en la rata espontáneamente hipertensas (SHR) en cuatro estadios de la enfermedad distintos. Un hallazgo importante es que la hiperfosforilación de RyR (2) en la Ser (2808) se produjo sólo en la insuficiencia cardiaca en etapa tardía en las ratas SHR, pero no en los controles emparejados por edad. Por otra parte, el espacio entre RyR (2) las agrupaciones se redujo en los corazones que fallan, según lo predicho por el modelo de simulación cuantitativa para aumentar espontánea Ca (2 +) de generación de oleaje y de las arritmias.

Mutación Específica-Efectos De La Lidocaína En El Síndrome De Brugada

International Journal of Cardiology. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17761312

El síndrome de Brugada (BRS) es una enfermedad hereditaria caracterizada por la derecha cardiaca bloqueo de rama, una elevación del segmento ST en derivaciones V1 a V3 en el electrocardiograma, y ​​la fibrilación ventricular que puede conducir a la muerte súbita cardíaca. Las mutaciones en el canal de sodio cardíaco SCN5A gen, que codifica la subunidad alfa de la humana cardíaco dependiente de la tensión canal de Na + (Na (v) 1,5), se identifican en 15-30% de los pacientes con SBr. La mayoría de las mutaciones SCN5A dar lugar a un fenotipo "pérdida de la función", la reducción de la corriente de Na + durante las primeras fases del potencial de acción. Fármacos antiarrítmicos que afectan a los canales de sodio suelen bloquear estos canales de Na +, con lo que exagerar las anomalías en el ECG y arritmogenicidad en las RBs. Sin embargo, la mutación N406S en SCN5A causa defectos de distintas compuerta de inactivación y una mayor intermedio de canales de Na +, que llevaron a inesperados efectos farmacológicos de la lidocaína en un paciente portador de esta mutación. En presencia de la mutación N406S, dependiente del uso de bloques por lidocaína se reduce y la recuperación de la inactivación intermedio se acelera por la lidocaína. Estos hallazgos sugieren que la lidocaína puede mejorar el fenotipo de Brugada en pacientes con N406S, aumentando la disponibilidad de los canales de Na +.

Mecanismos De Los Síndromes De Arritmia Humanos: Interacciones Macromoleculares Cardíacos Anormales

Physiology (Bethesda, Md.). Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17928548

Muchos de los canales iónicos cardíacos existen dentro de complejos macromoleculares de señalización, compuestos por poros de la formación subunidades que se asocian con subunidades auxiliares, las enzimas y las proteínas reguladoras de orientación. Este conjunto complejo de proteínas asegura la modulación adecuada de la actividad del canal y la homeostasis de iones. La asociación de defectos genéticos en proteínas reguladoras y la orientación a los síndromes hereditarios de arritmia ha llevado a una mejor comprensión del papel fundamental que estas proteínas desempeñan en la modulación de canales de iones.

Pérdida De Calcio Intracelular Debido a La Deficiencia En Los Ratones FKBP12.6 Facilita La Inducibilidad De Fibrilación Auricular

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18598963

Aunque defectuosa Ca (2 +) puede contribuir a la homeostasis arritmogénesis en la fibrilación auricular (FA), los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo poco conocidos. Los estudios realizados en pacientes con FA reveló que el cierre de deterioro de la diastólica de retículo sarcoplásmico (SR) Ca (2 +) de liberación (canales, los receptores de rianodina RyR2) se asocia con niveles reducidos de la subunidad inhibidora de RyR2 FKBP12.6.

Splicing Alternativo: Un Mecanismo Clave Para Ankyrin-B Diversidad Funcional?

Journal of Molecular and Cellular Cardiology. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18838078

Entrenamiento Ejercicio Durante La Diabetes Atenúa La Desregulación Cardíaco Receptor De Rianodina

Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19131475

El presente estudio se realizó para evaluar los efectos del entrenamiento (EXT) inició después de la aparición de la diabetes sobre la expresión de receptor de la rianodina cardiaca y la función. La diabetes tipo 1 fue inducida en ratas macho Sprague-Dawley con estreptozotocina (STZ). Tres semanas después de la inyección de STZ, las ratas diabéticas se dividieron en dos grupos. Un grupo se sometió a EXT durante 4 semanas, mientras que el otro grupo permaneció sedentario. Después de 7 semanas de la diabetes sedentaria, la fracción de acortamiento cardiaca, la tasa de aumento de la presión ventricular izquierda, y la velocidad contráctil del miocito se redujeron en un 14, 36, 44%, respectivamente. Espontánea de Ca (2 +) se multiplicó por tres la frecuencia de chispa, y evocó Ca (2 +) con el lanzamiento fue dyssynchronous diastólica Ca (2 +) versiones. El estado de equilibrio del tipo 2 receptor de rianodina (RyR2) de proteína no cambió, pero su respuesta a la Ca (2 +) se vio alterada. RyR2 también exhiben 1,8 y 1,5 veces los aumentos en la fosforilación en Ser (2808) y Ser (2814). Actividad PKA se redujo en un 75%, pero la actividad CaMKII se incrementó en un 50%. Cuatro semanas de iniciada EXT 3 semanas después del inicio de la diabetes disminuye la atenuación en el acortamiento fraccional cardiaca y el ritmo de desarrollo de presión ventricular izquierda, el aumento de la capacidad de respuesta del miocardio a la estimulación de isoproterenol, atenuó el aumento de Ca (2 +) la frecuencia de chispa, y reducir al mínimo dyssynchronous y diastólica de Ca (2 +) versiones. EXT también se normalizó la capacidad de respuesta de RyR2 de Ca (2 +) la activación, los aumentos atenuadas en RyR2 fosforilación en Ser (2808) y Ser (2814), y las actividades de normalización de CaMKII y PKA. Estos datos son los primeros en demostrar que la diabetes durante el EXT normaliza la función RyR2 y Ca (2 +) la liberación del retículo sarcoplásmico, y proporciona información sobre los mecanismos por los cuales EXT durante la diabetes mejora la función cardíaca.

Calmodulina Quinasa II Se Requiere Para La Lucha O Fisiología Vuelo Nodo Sinoauricular

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2009  |  Pubmed ID: 19276108

Lo mejor entendido "lucha o huida" mecanismo para aumentar la frecuencia cardíaca (FC) involucra la activación de un canal iónico de nucleótidos cíclicos-cerrada (HCN4) por estimulación beta-adrenérgica agonista de los receptores (betaAR). HCN4 lleva a cabo una interna "marcapasos" de corriente (I (f)), que aumenta la sinoatrial nodal (SAN), tasa de membrana de la célula despolarización diastólica (DDR), que conduce a la generación más rápida la acción SAN potencial. Sorprendentemente, HCN4 ratones knock-out se ha demostrado recientemente para mantener los aumentos fisiológicos de recursos humanos con isoproterenol (ISO), lo que sugiere que otros I (f)-independiente de las vías son fundamentales para la lucha SAN o respuestas de vuelo. El multifuncional de Ca (2 +) y calmodulina dependiente de la proteína quinasa II (CaMKII), es una señal de abajo en la vía que se activa betaAR Ca (2 +) proteínas homeostáticos en el miocardio ventricular. Los ratones con genética, el infarto y la inhibición de células SAN CaMKII tiene jonrones significativamente más lento que los controles durante el estrés, que nos lleva a la hipótesis de que las acciones de CaMKII en SAN Ca (2 +) son fundamentales para la homeostasis de respuestas agonistas betaAR en SAN. Aquí nos muestran que CaMKII media ISO FC aumenta apuntando SAN celular Ca (2 +) la homeostasis. La inhibición de CaMKII evita efectos ISO en San Ca (2 +) la captura y liberación del retículo sarcoplásmico intracelular (SR) las tiendas que son necesarios para aumentar la DDR. La inhibición de CaMKII no tiene ningún efecto sobre la respuesta de la ISO en las células cuando se SAN SR Ca (2 +) de liberación está desactivado y la inhibición de CaMKII sólo es efectiva en el retraso jonrones durante la estimulación betaAR. Estos estudios muestran la relación estrechamente unida, pero no anticipado previamente, de CaMKII a la vía betaAR en la lucha o la fisiología de vuelo y establecer CaMKII como una molécula de señalización crítico para las respuestas fisiológicas de recursos humanos a las catecolaminas.

Evolución Molecular De La Familia De Genes Junctophilin

Physiological Genomics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19318539

Junctophilins (JPHs) son miembros de una familia de proteínas de membrana de unión importante complejo para la aproximación física de las membranas del retículo sarcoplásmico plasmalemmal y / endoplásmico. Como tal, JPHs facilitar la transducción de señales en las células excitables entre plasmalemmal los canales de calcio dependientes de voltaje y los canales de liberación de calcio intracelular. Para determinar la evolución molecular de la familia de genes JPH, se realizó un análisis filogenético de más de 60 genes JPH de más de 40 especies y la conservación de la comparación entre las especies y diferentes isoformas. Se encontró que JPHs son evolutivos altamente conservadas, en particular, la ocupación de la membrana y el reconocimiento de motivos nexo que se encuentran en todas las especies. Nuestros datos sugieren que una forma ancestral de JPH se levantó a más tardar en un antepasado común metazoos y que en los vertebrados de cuatro isoformas surgió, probablemente, después de dos rondas de las duplicaciones de todo el genoma. Mediante la combinación de múltiples técnicas de predicción con la secuencia de alineaciones, también postulan la presencia de nuevas regiones funcionales importantes y sitios candidatos para las modificaciones postraduccionales. El creciente número de secuencias disponibles se obtiene una información valiosa sobre la evolución molecular de JPHs. Nuestro análisis es coherente con el concepto emergente que JPHs servir a dos importantes funciones en las células excitables: montaje estructural de los complejos de la membrana de unión y la regulación de las vías intracelulares de señalización de calcio.

Calmodulina Quinasa II Mediada Retículo Sarcoplásmico Ca 2 + De Fugas Promueve La Fibrilación Auricular En Los Ratones

The Journal of Clinical Investigation. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19603549

Un ensayo de la fibrilación (AF), el más común de arritmia cardíaca humana, se asocia con Ca2 + intracelular anormal de la manipulación. Diastólica de Ca2 + en libertad desde el retículo sarcoplásmico a través de los receptores de "fugas" de rianodina (RyR2s) es la hipótesis de contribuir a arritmogénesis en la FA, pero los mecanismos moleculares que se entienden completamente. En este caso, hemos demostrado que los ratones con una ganancia genética de la función defecto en RyR2 (que hemos denominado Ryr2R176Q / + ratones) no mostraron FA espontánea, sino que la estimulación auricular rápida desenmascarado una mayor vulnerabilidad a la fibrilación auricular en estos ratones en comparación con la naturaleza los ratones de tipo. La estimulación auricular rápida resultó en un aumento de Ca2 + II / calmodulina dependiente de la proteína quinasa (CaMKII) fosforilación de RyR2, mientras que tanto la inhibición farmacológica y genética de CaMKII impedido la inducibilidad de FA en Ryr2R176Q / + ratones. Este resultado sugiere que la FA requiere tanto un sustrato arritmogénico (por ejemplo, la mutación RyR2) y una mayor actividad CaMKII. El aumento de la fosforilación de CaMKII RyR2 se observó en las biopsias auriculares de ratones con dilatación de la aurícula y la FA espontánea, cabras con FA aislada, y los pacientes con FA crónica. La inhibición genética de la fosforilación de la CaMKII RyR2 en los ratones knock-Ryr2S2814A reduce la inducibilidad de FA en un modelo de AF vagotónica. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el aumento de RyR2 dependiente de Ca2 + de fuga debido a la mayor actividad de CaMKII es un efecto importante aguas abajo de la CaMKII en individuos susceptibles a la inducción de FA.

Modelos Animales De Miocardiopatía Arritmogénica

Disease Models & Mechanisms. Nov-Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19892887

Arritmogénicos miocardiopatías son un grupo heterogéneo de patologías que dan lugar a la disfunción miocárdica con un mayor riesgo de arritmias auriculares o ventriculares. Defectos hereditarios en las proteínas de los cardiomiocitos en el aparato contráctil del sarcómero, el citoesqueleto de la célula a célula y desmosomal-uniones de contacto se está reconociendo cada vez más como las principales causas de muerte súbita cardíaca en la población general. Los modelos animales se han desarrollado para la disección sistemática de los mecanismos genéticos implicados en la patogenia de las miocardiopatías arritmogénicos. Esta revisión presenta una visión general de los modelos animales actuales de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD), la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y la miocardiopatía dilatada (MCD) asociado con arritmias cardíacas y muerte súbita cardíaca.

La Inhibición De PKC Atenúa El Fenotipo Cardíaco En Un Modelo De Ratón De La Distrofia Miotónica Tipo 1

The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19907076

Las complicaciones cardíacas son una causa común de muerte en los individuos con el tipo de enfermedad hereditaria multisistémica distrofia miotónica 1 (DM1). Una característica molecular de la DM1 es splicing alternativo mal regulados, debido a un funcionamiento alterado de los reguladores de empalme muscleblind tipo 1 (MBNL1) y CUG-proteína de unión 1 (CUGBP1). CUGBP1 está regulada en la DM1, debido a la activación de la ruta PKC y la hiperfosforilación de la proteína CUGBP1 posterior y estabilización. En este sentido, bloquearon la actividad de PKC en un modelo de corazón específico DM1 ratón para determinar su papel patogénico en la DM1. Los animales que recibieron inhibidores de la PKC exhibió un aumento sustancial de supervivencia que se correlaciona con la fosforilación de la reducción y la disminución de niveles de estado estacionario de CUGBP1. Los estudios funcionales demostraron que la inhibición de PKC mejorado los defectos de la conducción cardíaca y anormalidades de contracción que se encuentran en este modelo de ratón. El inhibidor también se reduce una regulación deficiente de los eventos de splicing regulados por CUGBP1 pero no las reguladas por MBNL1, lo que sugiere distintas funciones de estas proteínas en la patogénesis de la DM1 cardíaco. El inhibidor de la PKC no redujo la mortalidad en ratones transgénicos con el corazón específico de la regulación positiva CUGBP1, lo que indica que la inhibición de PKC no tienen un efecto general de protección de la PKC-independiente CUGBP1 aumento. Nuestros resultados sugieren que el bloqueo farmacológico de la actividad de la PKC reduce el fenotipo DM1 cardíaca y proporcionan una fuerte evidencia de un papel para la vía de PKC en la patogénesis de la DM1.

Síndrome De Muerte Súbita Infantil En Ratones Con Una Mutación Hereditaria En RyR2

Circulation. Arrhythmia and Electrophysiology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20009080

Las mutaciones en el gen receptor de rianodina cardiaca (RyR2) han sido recientemente identificados en las víctimas del síndrome de muerte súbita del lactante. El objetivo de este estudio fue determinar si una mutación de ganancia de función en RyR2 aumenta la propensión a arritmias cardíacas y muerte súbita en ratones jóvenes.

Corazón Específica Sobre-expresión De CUGBP1 Reproduce Alteraciones Funcionales Y Moleculares De La Distrofia Miotónica Tipo 1

Human Molecular Genetics. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20051426

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es causada por una expansión CTG dentro de la región 3 'no traducida del gen DMPK. El mecanismo predominante de la patogénesis es una ganancia tóxica de función de repetición CUG contiene ARN transcrito a partir del alelo expandido. Los mecanismos moleculares por los cuales el ARN que contienen repeticiones expandidas producen efectos patógenos son: el secuestro de muscleblind tipo 1 (MBNL1) de proteínas y regulación de la proteína de unión a CUG 1 (CUGBP1). MBNL1 y CUGBP1 son proteínas de unión al ARN que regulan las transiciones de splicing alternativo durante el desarrollo. Alteración de funciones de estas proteínas en la DM1 llevar a empalme mal regulados de sus genes diana, dando lugar a varias características de la enfermedad. El papel de MBNL1 el agotamiento de la DM1 está bien establecido a través de un ratón knock-out modelo que reproduce las características de muchas enfermedades. Aquí directamente la hipótesis de que CUGBP1 la regulación también contribuye a las manifestaciones de la DM1. Uso de tetraciclina-inducible CUGBP1 y específicas para el corazón inversa transgenes tetraciclina trans-activador, expresamos CUGBP1 humana en el corazón de ratón adulto. Nuestros resultados demuestran que la regulación de los CUGBP1 es suficiente para reproducir los cambios moleculares, histopatológicos y funcionales observados en un modelo murino se ha descrito anteriormente DM1 que expresa ampliado CUG repite ARN, así como en las personas con DM1. Estos resultados apoyan el papel de CUGBP1 la regulación en la patogénesis de la DM1.

Sincroniza El Estrés Y Promueve La Liberación De Calcio De Fugas SR Calcio

The Journal of Physiology. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20123791

Desarrollo Acelerado De La Presión Inducida Por Sobrecarga De La Hipertrofia Cardíaca Y Disfunción En Un Modelo De Ratón RyR2-R176Q Knockin

Hypertension. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20157052

En respuesta a la hipertensión crónica, el corazón compensa por el crecimiento hipertrófico, que frecuentemente progresa a insuficiencia cardíaca. Aunque el calcio intracelular (Ca (2 +)) tiene un papel central en hipertróficas vías de señalización, el Ca (2 +) de origen para la activación de estas vías sigue siendo difícil de alcanzar. La hipótesis de que patológica retículo sarcoplásmico Ca (2 +) a través de fugas cardíaca defectuosa Ca intracelular (2 +) los canales de liberación y receptores de rianodina (RyR2) acelera el desarrollo de la insuficiencia cardíaca mediante la estimulación de Ca (2 +)-dependiente de señalización hipertrófica. Los ratones heterocigotos para la mutación de ganancia de función de R176Q / + en RyR2 y los ratones de tipo salvaje fueron sometidas a constricción de la aorta transversal. La función cardíaca fue significativamente menor, y las dimensiones cardíacas fueron mayores a las 8 semanas después de la constricción de la aorta transversal en R176Q / + en comparación con los ratones de tipo salvaje. R176Q / + ratones muestran una mayor respuesta hipertrófica en comparación con ratones de tipo salvaje, evaluado por el peso del corazón: proporciones de peso corporal y cardiomiocitos áreas transversales después de la constricción de la aorta transversal. PCR cuantitativa reveló aumento de la activación transcripcional de los genes de esfuerzo cardiaco en ratones R176Q / + después de la constricción de la aorta transversal. Además, la sobrecarga de presión resultó en un incremento sarcoplásmico Ca retículo (2 +) de fugas, asociado con mayores niveles de expresión de la forma exón empalme 4 del regulador de la calcineurina 1, y una disminución en el factor nuclear de células T activadas fosforilación en R176Q / + comparación con los ratones de tipo salvaje ratones. En conjunto, nuestros resultados sugieren que RyR2 dependiente de Ca retículo sarcoplásmico (2 +) activa la fuga de la calcineurina prohipertróficas / factor nuclear de la vía de células T activadas en condiciones de sobrecarga de presión.

Pitx2 Evita Susceptibilidad a Arritmias Auriculares Por La Especificación Inhibición Del Marcapasos Del Lado Izquierdo

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2010  |  Pubmed ID: 20457925

La fibrilación auricular (FA), la más frecuente la arritmia cardíaca sostenida, a menudo coexiste con la relacionada con flutter arritmia auricular (AFL). Las limitaciones en la eficacia y seguridad de los tratamientos actuales hacen que la comprensión del mecanismo molecular que subyace a la FA más urgente. Todo el genoma estudios de asociación implicada una región del cromosoma 4q25 humanos en la FA familiar y la AFL, de aproximadamente 150 kb distal al gen homeobox Pitx2, un desarrollo asimetría izquierda-derecha (LRA) de genes. Para investigar la importancia de las variantes de 4q25, se utilizaron modelos de ratón para investigar Pitx2 en arritmogénesis auricular directamente. Al ser cuestionado por la estimulación programada, Pitx2 (null + / -) ratones adultos tenían arritmias auriculares, incluyendo la AFL y la taquicardia auricular, lo que indica que Pitx2 haploinsuficiencia predispone a arritmias auriculares. Microarray y en estudios in situ indicó que Pitx2 suprime nodo sinusal (SAN)-expresión de genes específicos, incluyendo Shox2, en la aurícula izquierda de embriones y adultos jóvenes. En chip vivo y experimentos de transfección indicó que Pitx2 directamente vinculado Shox2 in vivo, el apoyo a la idea de que Pitx2 inhibe directamente el programa genético específico de SAN en la aurícula izquierda. Nuestros hallazgos implican Pitx2 y Pitx2 mediada por el LRA vías de señalización en la prevención de arritmias auriculares.

La Fosforilación Del Receptor De Rianodina Por El Calcio / Calmodulina Dependiente De La Proteína Quinasa II Promoción De La Vida Que Ponen En Peligro Las Arritmias Ventriculares En Ratones Con Insuficiencia Cardíaca

Circulation. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21098440

aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca mueren de repente como consecuencia de arritmias ventriculares. Aunque anormal de Ca (2 +) la liberación del retículo sarcoplásmico a través de receptores de rianodina (RyR2) se ha relacionado con arritmogénesis, los mecanismos moleculares que desencadenan la liberación de arritmogénica Ca (2 +) siguen siendo desconocidos. Hemos probado la hipótesis de que el aumento de la fosforilación de RyR2 Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la proteína quinasa II es a la vez necesaria y suficiente para promover las arritmias ventriculares letales.

La Inhibición Genética De La Fosforilación De La PKA RyR2 Evita Miocardiopatía Distrófica

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20615971

Aberrante intracelular de Ca (2 +) la regulación que se cree que contribuyen al desarrollo de la cardiomiopatía en la distrofia muscular de Duchenne. En este caso, hemos probado si la inhibición de la fosforilación de la proteína quinasa A (PKA) del tipo de receptor de rianodina 2 (RyR2) impide que la miocardiopatía distrófico mediante la reducción de SR Ca (2 +) de fugas en el modelo de ratón mdx de distrofia muscular de Duchenne. ratones mdx se cruzaron con RyR2-S2808A ratones, en el que el sitio PKA fosforilación S2808 en RyR2 se inactiva por la sustitución de alanina. En comparación con los ratones mdx que se desarrollaron dependiente de la edad insuficiencia cardíaca, MDX-S2808A ratones expuestos acortamiento fraccional mejorado y la reducción de la dilatación cardiaca. Considerando que la aplicación de isoproterenol depresión severa de la contractilidad cardíaca y la causa del 95% la mortalidad en ratones mdx, la contractilidad se conservó con la mortalidad sólo el 19% en los ratones mdx-S2808A. SR Ca (2 +) fuga fue mayor en los miocitos ventriculares de MDX que MDX-S2808A ratones. Los miocitos de ratones mdx tenían una mayor incidencia de la inducida por el isoproterenol diastólica Ca (2 +) los acontecimientos de liberación que los miocitos de ratones mdx-S2808A. Así, la inhibición de la fosforilación de la PKA RyR2 reducido SR Ca (2 +) de fugas y miocardiopatía atenuada en ratones mdx, lo que sugiere que el aumento de la fosforilación de la PKA RyR2 en S2808 contribuye a anormal de Ca (2 +) asociado con la homeostasis miocardiopatía distrófica.

Calmodulina Quinasa II, Retículo Sarcoplásmico Ca 2 + De Fugas, Y La Fibrilación Auricular

Trends in Cardiovascular Medicine. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20685575

Aunque en general se acepta que acoplamiento excitación-contracción es defectuoso en los pacientes con fibrilación auricular, los mecanismos celulares subyacentes aún no se entienden. Estudios recientes sugieren que anormal de calcio del retículo sarcoplásmico "fugas" a través de los receptores de rianodina contribuye a arritmogénesis auricular. El aumento de actividad de la enzima quinasa II calmodulina (CaMKII) y, en concreto, el aumento de la fosforilación de receptores de rianodina CaMKII parecen jugar un papel fundamental en la inducción y tal vez el mantenimiento de la fibrilación auricular. En esta revisión, vamos a sintetizar nuevos conocimientos sobre el papel de la CaMKII en la mayor fuga de calcio del retículo sarcoplásmico y arritmogénesis auricular durante la fibrilación auricular.

El Papel Emergente De La Junctophilin-2 Como Regulador Del Manejo Del Calcio En El Corazón

Acta Pharmacologica Sinica. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 20694023

Junctophilin-2 (JPH2) es una proteína de membrana de unión que juega un papel clave en la organización del complejo de la membrana de la unión (CPM) en los miocitos cardíacos. JPH2 se cree para mantener la membrana plasmática y el retículo sarcoplásmico a una distancia fija dentro de la CPM, que es esencial para la correcta Ca (2 +) inducida por Ca (2 +) de liberación durante el proceso de excitación-contracción. Estudios recientes han revelado que las mutaciones en el gen JPH2 están asociadas con la cardiomiopatía hipertrófica, resaltando la importancia de esta proteína para la fisiología cardiaca normal. En este trabajo, se revisan los conocimientos actuales sobre la estructura y la función de junctophilin-2 en el corazón.

CaMKII Reglamento Del Receptor De La Rianodina Cardiaca Y Lanzamiento Retículo Sarcoplásmico Calcio

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20887810

El Canal Receptor De Rianodina Como Motivo Molecular En La Fibrilación Auricular: Implicaciones Fisiopatológicas Y Terapéuticas

Cardiovascular Research. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 20943673

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente y se asocia con una morbilidad y mortalidad. Esto causa profundos cambios en el retículo sarcoplásmico (SR) Ca (2 +) la homeostasis, incluyendo la disfunción canal del receptor de rianodina y diastólica SR Ca (2 +) de fugas, lo que podría contribuir a la disminución de la función contráctil tanto y una mayor propensión a arritmias auriculares. En esta revisión, nos centraremos en las bases moleculares del receptor de rianodina la disfunción diastólica del canal y una mayor SR Ca (2 +) de fugas en la FA. La importancia potencial de aumento en la incidencia de la tendencia espontánea de Ca SR (2 +) de liberación tanto para la inducción de FA y / o el mantenimiento y el desarrollo de nuevos enfoques basados ​​en los mecanismos terapéuticos serán discutidos.

Patogénesis De Arritmias Cardíacas Mortales En MECP2 Ratones Mutantes: Implicaciones Para La Terapia En El Síndrome De Rett

Science Translational Medicine. Dec, 2011  |  Pubmed ID: 22174313

El síndrome de Rett es un trastorno del desarrollo neurológico por lo general causada por mutaciones en metil-CpG-proteína de unión 2 (MECP2) en los cuales el 26% de las muertes son repentinos y de causa desconocida. Para explorar la hipótesis de que estas muertes pueden deberse a una disfunción cardiaca, que caracteriza los electrocardiogramas de 379 personas con síndrome de Rett y se encontró que el 18,5% muestran una prolongación del intervalo QT corregido (QTc), un indicio de una anormalidad en la repolarización que pueden predisponer a la el desarrollo de un inestable ritmo cardíaco fatal. Los ratones machos que carecían MeCP2 función, MeCP2 (Null / Y), también tienen QTc prolongado y muestran una mayor susceptibilidad a la taquicardia ventricular inducida. Mujeres ratones nulos heterocigotos, la MeCP2 (Null / +), muestran una prolongación dependiente de la edad del QTc asociado a taquicardia ventricular y muerte cardíaca relacionada. La supresión genética de la función de MeCP2 sólo en el sistema nervioso era suficiente para causar QTc largo y taquicardia ventricular, lo que implica cambios neuronalmente de mediación para la conducción eléctrica cardiaca como una posible causa de la taquicardia ventricular en el síndrome de Rett. La terapia estándar para el intervalo QTc prolongado en el síndrome de Rett, β-bloqueantes de los receptores, no impidió que la taquicardia ventricular en MECP2 (Null / Y) de los ratones. Para determinar si una terapia alternativa, sería más apropiado, que caracteriza los cardiomiocitos de MeCP2 (Null / Y) ratones y encontraron corriente aumentó de sodio persistente, que se normalizó cuando las células fueron tratadas con el canal de sodio de bloqueo contra los ataques epilépticos de drogas fenitoína. El tratamiento con fenitoína reduce tanto del intervalo QTc y taquicardia ventricular sostenida en MECP2 (Null / Y) de los ratones. Estos resultados demuestran que las anormalidades cardíacas en el síndrome de Rett son secundarias a un control anormal del sistema nervioso, lo que conduce a la mayor corriente de sodio persistente. Nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento en personas con síndrome de Rett sería más eficaz si el objetivo de sodio persistente aumento de corriente para prevenir arritmias cardíacas mortales.

Junctophilin-2 Silenciar La Expresión Provoca La Hipertrofia Cardiocyte Y Anormales De Calcio Intracelular De Manipulación De

Circulation. Heart Failure. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21216834

Junctophilin-2 (JPH2), una proteína expresada en el complejo de la membrana de la unión es necesaria para la adecuada de calcio intracelular (Ca (2 +)) de señalización en los miocitos cardíacos. Regulación a la baja de JPH2 expresión en un modelo de la hipertrofia cardíaca se asoció recientemente con defectos acoplamiento entre plasmalemmal tipo L de Ca (2 +) y los canales de los receptores de rianodina sarcoplásmicas reticulares. Sin embargo, no queda claro si JPH2 expresión se altera en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH). Además, los efectos de la regulación a la baja de la expresión en JPH2 intracelular de Ca (2 +) el manejo son poco conocidos en la actualidad. Hemos tratado de determinar si la pérdida de JPH2 expresión se observó entre los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y si el silenciamiento de la expresión podría perturbar la Ca (2 +) el manejo de una manera prohipertróficas.

Interrumpió Complejos De Membrana De Unión Y Receptores Hiperactivos Rianodina Después De Derribo Junctophilin Aguda En Ratones

Circulation. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21339484

Acoplamiento excitación-contracción en el músculo estriado requiere una adecuada comunicación de plasmalemmal tensión activados por Ca2 + y los canales de Ca2 + en los canales de liberación de retículo sarcoplásmico dentro de los complejos de unión de membrana. Aunque estudios anteriores revelaron una pérdida de los complejos de la membrana de unión y la letalidad embrionaria en la línea germinal junctophilin-2 (JPH2) ratones knock-out, se ha mantenido claro si JPH2 juega un papel esencial en la formación de la membrana de la unión compleja y Ca (2 +) inducida Ca (2 +) proceso de liberación en el corazón. Nuestro trabajo reciente ha demostrado la pérdida de la función de las mutaciones en JPH2 en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.

Asociación De Presión Arterial Sistólica Con La Mortalidad En Pacientes Con Insuficiencia Cardíaca Con Fracción De Eyección Reducida: Una Relación Compleja

American Heart Journal. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21392613

En los pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFER), alta presión arterial sistólica (PAS) se asocia con mejores resultados. Sin embargo, no se sabe si existe un límite más allá del cual alto PAS tiene un efecto perjudicial. Por lo tanto, nuestro objetivo fue evaluar la linealidad de la relación entre la PAS y la mortalidad.

Orientación Para Los Receptores De Rianodina Tratamiento Antiarrítmico

Acta Pharmacologica Sinica. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21642946

Los fármacos antiarrítmicos son un grupo de fármacos que suprimen o prevenir los ritmos cardíacos anormales, que a menudo se asocian con una morbilidad y mortalidad. Actuales fármacos antiarrítmicos que normalmente se dirigen a canales iónicos de membrana de plasma han limitado el éxito clínico y en algunos casos se han descrito como pro-arrítmico. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la liberación patológica de calcio (Ca (2 +)) desde el retículo sarcoplásmico a través de los receptores de rianodina cardíacos (RyR2) podría representar un objetivo prometedor para el tratamiento antiarrítmico. Diastólica SR Ca (2 +) la liberación se ha vinculado a arritmogénesis tanto en el síndrome de arritmia hereditaria 'taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica y de las formas adquiridas de las enfermedades del corazón (por ejemplo, la fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca). Existen varias clases de fármacos han demostrado reducir la actividad RyR2 anormal y puede conferir protección contra las arritmias provocadas por la reducción de la SR Ca (2 +) de fugas. En esta revisión, vamos a evaluar los métodos actuales para la estabilización de RyR2 farmacológicos y sugerir modalidades de tratamiento basadas en la evidencia actual de los mecanismos moleculares.

Los Defectos En Proteínas De Membrana Ankyrin La Focalización Basada En Caminos Subyacen En La Fibrilación Auricular

Circulation. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21859974

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más común y afecta a más de 2 millones de pacientes en los Estados Unidos. A pesar de décadas de investigación, es sorprendente que poco se sabe acerca de las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la FA. ANK2 codifica ankyrina-B, una molécula adaptadora multifuncional implicada en la membrana de la orientación de los canales iónicos, los transportistas, y las moléculas de señalización en las células excitables.

La Sobreexpresión De Modulador De La Respuesta Del Elemento CAMP-causa Un Crecimiento Anormal Y El Desarrollo Del Miocardio Auricular Resultando En Un Sustrato De La Fibrilación Auricular Sostenida En Ratones

International Journal of Cardiology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22093963

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente en la práctica clínica. El sustrato de la FA está compuesta por una compleja interacción entre los cambios estructurales y funcionales del miocardio auricular a menudo preceden a la aparición de FA persistente. Sin embargo, sólo hay pocos modelos animales que reproducen la progresión lenta del sustrato AF a la ocurrencia espontánea de la arritmia. Los ratones transgénicos (TG) con cardiomiocitos dirigida expresión de CREM-IbΔC-X, una isoforma de la CREM factor de transcripción, desarrollar dilatación auricular y la FA espontánea de inicio. Aquí probamos la hipótesis de que los ratones TG desarrollar un sustrato arritmogénico anterior a la FA mediante técnicas fisiológicas y bioquímicas. RESULTADOS: la sobreexpresión de CREM-IbΔC-X en pequeños ratones Tg (<8 semanas), dirigido a la dilatación auricular combinado con distensión del miocardio, los miocitos alargadas, poca fibrosis, baja regulación de la conexina 40, la pérdida de excitabilidad con un número de miocitos despolarizada, ectopies auricular y la inducibilidad de la FA. Estas anomalías evolucionado continuamente, con la edad, resultando en bloqueo de la conducción interauricular, creciente heterogeneidad de conducción auricular, con fugas tiendas de calcio del retículo sarcoplásmico y la aparición espontánea de la FA paroxística y persistente después. Esta remodelación auricular distinta fue asociado con un patrón de genes marcadores no regulados y hasta regulado de la hipertrofia miocárdica y la fibrosis. CONCLUSIONES: La expresión de CREM-IbΔC-X en el corazón de TG evoca crecimiento y desarrollo anormal de las alteraciones de la conducción aurículas anteriores y alteración de la homeostasis del calcio y el desarrollo de la FA espontánea y persistente. Llegamos a la conclusión de que CREM factor de transcripción es un importante regulador del crecimiento auricular implicados en el desarrollo de un sustrato arritmogénico en ratones TG.

Un Mayor Impacto De La Mutación SCN5A Asociado Con El Síndrome De QT Largo En El Empalme Isoforma Fetal

Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22138134

El Tratamiento Con Digoxina En La Insuficiencia Cardiaca - Inauguración De Riesgo Mediante Análisis Cluster De GDI De Datos

International Journal of Cardiology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 20471706

La digoxina se ha demostrado que reducir la insuficiencia cardíaca (IC) hospitalizaciones, con un efecto general sobre la mortalidad en pacientes con IC. Se utilizó el análisis cluster para delinear las características clínicas de los pacientes con insuficiencia cardiaca en quienes la terapia con digoxina se asoció con la mejora o empeoramiento de los resultados clínicos.

La Inhibición De La Fosforilación De CaMKII RyR2 Previene La Inducción De La Fibrilación Auricular En Los Ratones Con FKBP12.6

Circulation Research. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22158709

Justificación: la liberación de calcio anormal de retículo sarcoplásmico (SR) se considera un detonante importante de la fibrilación auricular (FA). Considerando que el aumento de Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la proteína quinasa II (CaMKII) la actividad se ha propuesto contribuir a la pérdida de SR y la inducción de FA, los objetivos intermedios de CaMKII siguen siendo controvertidas. Objetivo: Para probar la hipótesis de que la inhibición de la CaMKII fosforilada-2 de tipo receptores de rianodina (RyR2) impide la iniciación en la FA FKBP12.6 deficiente (- / -) ratones. Métodos y resultados: Los ratones que carecen RyR2 de estabilización de la subunidad FKBP12.6 tuvieron una mayor incidencia de la espontánea y la estimulación inducida por la FA en comparación con ratones de tipo salvaje. Miocitos auriculares de FKBP12.6-/ - ratones mostraron espontánea Ca (2 +) olas (SCaWs) que conduce a Na (+) / Ca (2 +)-intercambiador de activación y posdespolarizaciones retardadas (DADS). La mutación S2814A en RyR2, que inhibe la fosforilación de CaMKII, la reducción de Ca (2 +) frecuencia de chispa, SR Ca (2 +) de fugas, y los papás en miocitos auriculares de FKBP12.6 / -: los ratones en comparación con S2814A FKBP12.6-/ - ratones. Por otra parte, FKBP12.6 / -: los ratones S2814A mostraron una sensibilidad reducida a inducible AF, mientras que FKBP12.6 / -: los ratones S2808A no estaban protegidas de la FA. Conclusiones: La exposición AF FKBP12.6 los ratones causada por SR Ca (2 +) de fugas, Na (+) / Ca (2 +)-intercambiador de activación, y los papás, que promueven la actividad desencadenada. La inhibición genética de RyR2-S2814 fosforilación previene la inducción de FA en FKBP12.6-/ - ratones mediante la supresión de Ca 2 + (SR) de fugas y los papás. Estos resultados sugieren la supresión de la RyR2-S2814 fosforilación como un potencial anti-AF diana terapéutica.