Gebruik makend van Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie om Taal-functie van CVA patiënten te verbeteren met chronische niet-vloeiende afasie

Summary

We verkennen het gebruik van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) om de taal vaardigheden te verbeteren bij patiënten met chronische CVA en niet-vloeiende afasie. Na het identificeren van een site in de rechter frontale gyrus voor elke patiënt die optimaal reageert op stimulatie, richten we ons op deze site tijdens de tien dagen van rTMS behandeling.

Abstract

Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is aangetoond dat een aanzienlijke verbetering taalfunctie bij patiënten met niet-vloeiende afasie ^1. In dit experiment tonen we het gebruik van een lage frequentie repetitieve TMS (rTMS) een optimale stimulatieplaats in de rechter hemisfeer bij patiënten met chronische niet-vloeiende afasie. Een batterij van gestandaardiseerde taal maatregelen wordt toegediend om de uitgangswaarde prestaties te beoordelen. Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd om ofwel te ontvangen echte rTMS of initiële sham stimulatie. Patiënten in de echte stimulatie ondergaan ter onderzoeksfase, bestaande uit een reeks van zes rTMS sessies toegediend gedurende vijf dagen stimulatie wordt geleverd aan een andere plaats in de rechter frontale kwab in elk van deze sessies. Elke site-bevinding sessie bestaat uit 600 pulsen van 1 Hz rTMS, voorafgegaan en gevolgd door een foto-naamgeving taak. Door de mate van voorbijgaande verandering in vergelijking naamgeving vermogen opgewekt door stimulatie van candIDATE plaatsen, kunnen we het optimale gebied van respons voor iedere individuele patiënt bepalen. Vervolgens hebben we toedienen rTMS op deze site tijdens de behandelfase. Gedurende de behandeling ondergaan de patiënten een totaal van tien dagen stimulering over de spanwijdte van twee weken, elke zitting bestaat uit 20 min van 1 Hz rTMS afgeleverd op 90% rust motor drempel. Stimulatie is gepaard met een fMRI-naamgeving taak op de eerste en de laatste dagen van de behandeling. Na de behandeling beëindigd is, wordt de taal batterij in de uitgangssituatie herhaald twee en zes maanden na stimulatie om rTMS-geïnduceerde veranderingen in de prestaties te identificeren. De fMRI-naamgeving taak wordt ook herhaald twee en zes maanden na de behandeling. Patiënten die gerandomiseerd naar de sham arm van de studie ondergaan sham plaats-vinden, sham-behandeling, fMRI-naamgeving studies, en herhaal taal testen van twee maanden na de voltooiing van sham-behandeling. Sham patiënten vervolgens over te steken naar de echte stimulatie arm, het invullen van echte site-bevinding, echte treatment, fMRI, en twee-en zes maanden na de stimulatie taaltests.

Introduction

Afasie-een verworven tekort van taalvaardigheid-is een veel voorkomende en vaak invaliderende gevolgen van een beroerte ^2. Hoewel enige mate van herstel van afasie na een acute beroerte is typisch veel patiënten ervaren ten minste enige mate van aanhoudende tekorten en bestaande taal therapieën worden algemeen beschouwd als slechts matig effectief bij het ​​vergemakkelijken van het herstel ^3-5. De afgelopen jaren hebben de opkomst van niet-invasieve stimulatie technieken zoals transcraniële magnetische stimulatie (TMS) als veelbelovende potentiële behandeling benaderingen voor een verscheidenheid van tekorten na een beroerte, waaronder afasie gezien. TMS gebruikt het principe van elektromagnetische inductie en omvat het genereren van een snel fluxen magnetisch veld in een spoel. Wanneer de spoel is geplaatst grenzend aan het hoofd van een patiënt, het magnetisch veld dringt de hoofdhuid en de schedel, het induceren van een stroom in onderliggende corticale neuronen die voldoende is om neuronale membranen en gen depolariserentarief actiepotentialen ^3. TMS parameters zoals frequentie, intensiteit en aantal pulsen kan gevarieerd worden wekken verschillende neurofysiologische gedrags en ​​perceptuele effecten ^4,5. Repetitieve TMS (rTMS) houdt de toediening van een reeks pulsen met een vooraf bepaalde frequentie en produceert effecten die de toepassing van de stimulatie kan overleven. Germane het huidige experiment gegevens blijkt dat rTMS toegevoegd bij een lage frequentie (0.5-2 Hz) neigt focale corticale exciteerbaarheid verlagen, terwijl hoogfrequente stimulatie is geassocieerd met corticale excitatie ^3. rTMS is onderzocht als een behandeling voor verscheidene neurologische en psychiatrische stoornissen, vooral depressie ^6.

Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert dat lage frequentie rTMS kan worden gebruikt om de taal herstel te verbeteren bij personen met chronische CVA-geïnduceerde afasie. Naeser en collega's ^7,8 waren de eersten die 1 Hz inhibito toepassingry rTMS op de juiste inferieure frontale gyrus gedurende 20 minuten vijf dagen per week gedurende twee weken in vier rechtshandige patiënten met chronische niet-vloeiende afasie. Significante verbeteringen in naamgeving waargenomen, die gedurende ten minste acht maanden na voltooiing van de stimulatie ^8. We vervolgens gerepliceerd en uitgebreid deze resultaten, en hebben aangetoond dat 1 Hz stimulatie leidde tot aanhoudende verbeteringen in zowel naamgeving en spontane ontlokte toespraak in chronische niet-vloeiende afasiepatiënten ^9-11. Bemoedigend zijn de resultaten van kleine studies Dergelijke gerepliceerd in verder onderzoek op patiënten met CVA ^12, alsmede bij patiënten met subacute beroerte en afasie ^13.

Een belangrijke en bijna alomtegenwoordig onderdeel van TMS eerdere studies bij patiënten met niet-vloeiende afasie is dat de heilzame effecten van de stimulatie lijken plaatsspecifieke. De goedkeuring van de aanpak in eerste instantie in dienst van Naeseren collega's, de meeste onderzoeken waarin rTMS is gebruikt om taal te herstel te bevorderen hebben de juiste pars triangularis ¹ (Brodmann gebied 45) gericht. In feite, heeft recent bewijsmateriaal gesuggereerd dat stimulatie van andere regio's in de rechter inferieure frontale gyrus ineffectief kan zijn, of kan zelfs schadelijke effecten op taalprestaties ¹⁴ hebben, het benadrukken van de noodzaak van een zorgvuldige individuele identificatie van optimale stimulatie sites.

Voortbouwend op de door Naeser en collega ⁸ aanpak, onze lopende onderzoek verkent de gevolgen van remmende rTMS in de inferieure frontale gyrus op taalvaardigheid, en onderzoekt ook de topografische specificiteit van rTMS effecten in de rechter frontale kwab. In dit artikel geven we een gedetailleerde beschrijving van hoe een optimale plaats voor stimulatie bij patiënten met chronische niet-vloeiende afasie kan worden geïdentificeerd. Vervolgens beschrijven we de toediening van therapeutische rTMS en uitleggen our technieken voor het beoordelen van de effectiviteit van stimulatie verbeteren taal herstel in deze populatie.

Protocol

1. Pre-Treatment Evaluation

1. Recruit patiënten die voldoen aan de toelatingseisen voor de studie. Deze criteria omvatten een enkele, eenzijdige, linker hersenhelft herseninfarct dat de aanvullende motor gebied (SMA) spaart, milde tot matige niet-vloeiende spraak (gedefinieerd als het vermogen om betekenisvolle woorden te produceren en op zijn minst een 2-4 woordlengte string), tussen de leeftijden van 18 en 75 en ten minste zes maanden na de beroerte.
2. Bovendien moeten alle potentiële patiënten kunnen benoemen ten minste drie van de eerste 30 punten op de Boston Naming Test ^15, een gemiddelde van ten minste drie foto's van de 20 wanneer voorgesteld met tien sets van foto-naamgeving stimuli uit de Snodgrass en Vanderwart corpus ^16, en de score op of boven het 25 ^e percentiel op de subtests voor woord begrip en commando's op de Boston Diagnostic afasie Onderzoek ^17.
3. Voer een medische screening onderzoek om ervoor te zorgen patiënten zijn healthy genoeg te nemen aan de studie, en dat er geen contra ondergaat een Magnetic Resonance Imaging (MRI) scan of TMS.

2. Baseline Testen

1. Dien een batterij van gestandaardiseerde tests op drie verschillende dagen om de mate van elke patiënt taalstoornissen en stoornissen in andere cognitieve domeinen beoordelen. De tests omvatten de Cookie Diefstal foto beschrijving subtest van de BDAE ^18, BDAE ^(2de Ed.) Subtests voor Word Begrip (Basis Word Discriminatie) en Commando, Boston Naming Test ^15, sets van 40 lijntekening stimuli uit de Snodgrass en Vanderwart fotodatabank ^16, en de cognitieve taalkundige Quick Test ¹⁹ (CLQT).
2. Initiëren van een basislijn BOLD-fMRI studie waarin de patiënt voert een foto-naamgeving taak met orale respons. Verzamel hoge resolutie hersenen als geheel T1-gewogen beelden met een MPRAGE sequence (RT = 1620 msec, TE = 3,87 msec, FA = 15, FOV = 192 x 256, plakjes = 160, voxel maten = 1 mm ^3). Verwerven functionele volumes met behulp van een hele brein T2 *-gewogen BOLD echoplanar sequence (TR = 3,000 sec, TE = 35 msec, FA = 90, FOV = 128 x 128, plakjes = 31, voxelafmetingen = 1,875 mm ^2, slice dikte = 4 mm).
3. Willekeurig patiënten, ofwel in een groep die echt repetitieve TMS (rTMS) of een groep die aanvankelijk sham stimulatie (STM's), gevolgd door rTMS (figuur 1).

3. Identificatie van de optimale locaties van Stimulatie

1. Om rTMS te corticale gebieden in een nauwkeurige en accurate wijze te richten, gebruik dan een neuronavigational systeem (bv. Brainsight, Rogue Research, Montreal) om samen te registreren hoge resolutie hersenen als geheel T1-gewogen beelden (zie 2.2 hierboven) met de locatie van de patiënt en de spoel. Voor de rTMS-groep, bepalen rust motor drempel (RMT) via stimulatie naar rechts motorische cortex en de daaropvolgende visuele inspectie ^20.
2. In zes afzonderlijke sessies uitgevoerd over vijf dagen (twee sessies uitgevoerd op laatste dag, met een onderbreking van 45 minuten in tussen de sessies), toedienen tien minuten van ofwel rTMS (600 pulsen van 1 Hz bij een intensiteit van 90% RMT) of STM's te verschillende locaties in de rechter inferieure frontale kwab: de primaire motorische cortex (M1) die overeenkomt met de mond, pars opercularis (BA 44), anterior pars triangularis (BA 45), dorsale posterieure pars triangularis (BA 45), ventrale posterieure pars triangularis ( BA 45) en pars orbitalis (BA 47, figuur 2). Randomize stimulatien plaats om tussen patiënten.
3. Hebben patiënten een 40-item foto-naming taak onmiddellijk vóór en na elke sessie TMS. Foto stimuli zijn afkomstig uit de Snodgrass en Vanderwart ¹⁶ punt set, de Peabody Picture Vocabulary Test ^21, en ​​de International Picture Naming Project (IPNP) databank ^22. De 40-post lijsten moeten worden afgestemd met betrekking tot woord lengte, frequentie en semantische categorie, in onze post bevat 20 items waren nieuw, terwijl 20 de hele testsessies werden herhaald om te beoordelen voor de praktijk effecten. Uitingen moet als juist worden geteld wanneer zij afwijken van de doelgroep met niet meer dan een foneem ^8. Woordenlijst orde moet worden gerandomiseerd over onderwerpen en elk onderwerp moet verschillende woordenlijsten bij elk bezoek ontvangt.
4. Bepaal de optimale plaats van de stimulatie door het uitvoeren van een sample t-de onderzoeken de verandering in beeld-naamgeving prestaties bij elke plaats van de gemiddelde verandering in het benoemen performance voor alle andere sites. Vervolgens vergelijkt de verandering optreden in de optimale plaats van de variantie van de prestaties in de zes vooraf rTMS sessies, als de verandering in de prestaties na rTMS groter is dan twee maal de standaardafwijking van de gemiddelde pre-TMS prestaties, is het onwaarschijnlijk dat het voordeel in het benoemen van prestaties is toe te schrijven aan de test-hertest variabiliteit ^9.
5. Voor sham plaats-vinden, beheren STM's over de pars triangularis. Deze locatie fungeert als de "optimale plaats" voor de sham arm van de behandelfase, zoals beschreven in het protocol hoofdstuk 4.

4. Behandelingsfase

1. Dien rTMS of STM's om de optimale stimulatie site voor tien dagen in een periode van twaalf dagen (stimulatie op elke doordeweekse dag een weekend uit).
2. Op de eerste dag van de stimulatie, de volgorde van de gebeurtenissen is als volgt: hebben de patiënt ondergaat een fMRI (met gelijktijdige foto-naamgeving, zoals in de uitgangswaarde), beheren van de 40-punt naamgeving taak, het stimuleren van de optimale site met 20 min van ofwel 1 Hz rTMS bij 90% RMT of STM's, opnieuw toedienen van de naamgeving taak, en de patiënt uiteindelijk hebben ondergaan een tweede fMRI met gelijktijdige foto-naamgeving.
3. Op dag twee tot en met negen, het protocol bestaat uit een 20-minuten rTMS sessie (1200 pulsen), met 1 Hz rTMS bij 90% RMT of STM's.
4. Op dag tien, het stimuleren van de optimale plaats voor 20 min met 1 Hz rTMS, voorafgegaan en gevolgd door de foto-naamgeving taak. Van de nota, lijsten picture artikel dat op de dag een en tien moet anders, maar op elkaar afgestemd voor de frequentie, woordlengte, en semantische categorie als hierboven vermeld.

5. Twee-en zes-maanden follow-up bezoeken

1. Twee maanden na de dag tien van ofwel rTMS of STM's, herhaal basislijn testen (stap 2.1), alsmede fMRI met gelijktijdige foto-naamgeving.
2. Patiënten in de sham conditie moet dan oversteken naar echte TMS conditie, te beginnen met de optimale locatie-finding fase (figuur 1).
3. Zes maanden folgende dag tien van echte rTMS stimulatie, herhaal basislijn testen (zoals in stap 2.1), en hebben ook patiënten ondergaan een fMRI met een gelijktijdige foto-naamgeving taak.

Representative Results

In de site-finding fase van dit onderzoek, de meeste, maar niet alle patiënten reageren optimaal op de foto-naamgeving taak om stimulatie van de juiste pars triangularis ^14. In onze ervaring, is de prestaties van patiënten op foto naamgeving meest consistent vergemakkelijkt door stimulatie van het ventrale posterieure aspect van de pars triangularis (Figuur 3).

Langdurig prestatieverbetering op gestandaardiseerde taalassessments is geïllustreerd in figuur 4. Deze figuur toont de resultaten van een representatieve patiënt bij wie foto-naamgeving nauwkeurigheid zowel in de BNT en BDAE (Naming in categorieën onderafdelingen) toegenomen in de tijd na de behandeling met rTMS.

Figuur 1. Protocol flowchart. Na de twee maanden durende bezoek, alle patiënten in de placebo conditie kruis over naar de echte rTMS arm.

Figuur 2. . Kandidaten voor optimale Site van Stimulatie Deze omvatten M1 overeenkomt met de mond (rood) en vijf locaties in de rIFG: 1) pars opercularis (BA 44, oranje), 2) anterior pars triangularis (BA 45, geel), 3) dorsale posterieure pars triangularis (BA 45, blauw), 4) ventrale posterieure pars triangularis (BA 45, groen), en 5) pars orbitalis (BA 47, paars). De stevige pijl geeft de voorste horizontale ramus. Het gearceerde pijl geeft de opgaande ramus.

Figuur 3. Procentuele verandering in Naming Across patiënten. Het percentage verandering in de prestaties op een naamgeving taak observed voor en na rTMS de zes rechterhelft plaatsen tijdens de voorbehandeling ter onderzoeksfase negen patiënten. Verticale lijnen geven de standaardfout.

Figuur 4. Aandeel Correct in Tijd in Beeld-Naamgeving Taken voor een patiënt. Resultaten van de eerste 20 BNT items en BDAE "Naming in categorieën" paragrafen vertonen een verbetering in de tijd.

Discussion

Het doel van dit artikel is om detail de stappen voor het identificeren van een responsieve beoogde locatie in de rechter hersenhelft bij patiënten met chronische niet-vloeiende afasie. Door dit te doen, zijn we in staat om die doelstelling regio therapeutisch stimuleren, evalueren van de effecten van de stimulatie op taalvaardigheid, en het gebruik van lage-frequentie rTMS op lange termijn verbeteringen in het benoemen en spreekvaardigheid in patiënten met chronische niet-vloeiende afasie ontlokken. Onze aanpak repliceert en strekt methoden die worden gebruikt door de eerdere onderzoekers, met name Naeser en collega ^8. Belangrijker nog, net als een aantal eerdere onderzoekers ^8,12,13,23, hebben we geconstateerd dat de meeste patiënten die een website-bevinding reageren optimaal op stimulatie van de pars triangularis. Wij hebben echter ook gevonden dat patiënten variëren met optimale plaats binnen de pars triangularis, en dat een minderheid vertonen een optimale reactie op een andere plaats in het rechter inferieure frontale gyrus ^11. Dit onderstreept het belangafstand van de correcte identificatie van de site.

Een van de beperkingen van de huidige benadering is dat de grootte van de patiënt cohorten worden onderzocht door onze studies en andere studies zich niet lenen voor kwantitatieve onderzoek van de relatie tussen laesies en reactie rTMS op specifieke plaatsen. Een kleine hoeveelheid bewijs suggereert dat de verdeling van de linker hemisfeer laesies een belangrijke determinant van respons op rTMS in de juiste pars triangularis kunnen zijn. Bijvoorbeeld, Martin en collega's ²³ gecontrasteerd bevindingen in twee afasiepatiënten die rTMS kregen tot deze site, een van hen toonden verbetering in naamgeving en andere taalvaardigheden en van wie niet. De auteurs hypothese dat verschillen in de verdeling van de laesies patiënten kunnen zijn goed voor verschillen in reactie op hersenstimulatie, benadrukt dat de patiënt die slecht reageerden op rTMS had een laesie zich voorbij het inferieure frontalegyrus tot dorsale linker motor en premotor cortex, diepe witte stof bij de linker aanvullende motor gebied en het achterste gedeelte van de middelste frontale gyrus, een regio die eerder betrokken als een belangrijke rol bij het ​​benoemen vermogen ²⁴ omvatten. Toekomstige studies met grotere cohorten van patiënten zal zorgen voor aanvullend onderzoek naar de relatie tussen linker hemisfeer laesie distributie en de configuratie en de aanpasbaarheid van de gereorganiseerd taal netwerken.

Onze huidige studie ontwerp heeft extra mogelijkheden methodologische beperkingen. Zo is basislijn tests niet herhaald die initieel sham stimulatie voorafgaand aan het ontvangen real rTMS. Hoewel het denkbaar is dat de invoering van sham rTMS en een twee maanden tijdsinterval kan resulteren in verschillende basisniveau van de prestaties voor deze patiënten, is er geen enkel bewijs tot op heden op elke verandering in de prestaties tussen basislijn en 2-mont steunen geweesth follow-up bij patiënten die STM's. Een andere methodologische beperking is dat, als gevolg van het verschil in zintuiglijke ervaring tussen echte rTMS en STM's, is het aannemelijk dat sommige patiënten die STM's kunnen zich bewust zijn van de arm van de studie waaraan zij gerandomiseerd geweest. Echter, de opzet van dit experiment is zodanig dat dat geen enkele patiënt in de sham arm van de studie ontvangt echte rTMS voorafgaand aan de oversteek naar de rTMS arm. Wij niet, daarom vermoeden dat patiënten duidelijke verwachtingen ten aanzien van de zintuiglijke ervaringen in verband met TMS. Een bijkomende potentiële methodologische beperking van de studie is dat de foto-naamgeving stimuli gebruikt tijdens de site-bevinding fase niet kan hebben gecontroleerd voor alle mogelijke factoren. De 40-itemlijsten werden gevonden voor de frequentie, woordlengte, en semantische categorie. Daarnaast is de volgorde van de lijsten was gerandomiseerd voor alle vakken. Er werden echter bepaalde eigenschappen zoals leeftijd van de overname en vertrouwdheid niet gecontroleerd; dit kanmisschien hebben de site-bevinding sessies beïnvloed.

De mate van topografische specificiteit in de cortex bereikt door TMS is enigszins discutabel en kan worden beschouwd als een mogelijke beperking studie. Volgens motor mapping studies, de ruimtelijke resolutie van genavigeerd TMS met een standaard 70 mm-figuur 8 coil, wordt gedacht dat zij in de orde van 1 cm ² of minder ^25. We hebben dus aanwijzingen dat TMS targetgebieden zo duidelijk afgebakend die in deze studie. Consistent met dat begrip, onze gegevens suggereren sterk dat de gedragseffecten van rTMS aanzienlijk verschillen, afhankelijk van plaats van stimulatie. Bovendien, in overeenstemming met het idee dat effecten in de rechter inferieure frontale gyrus TMS kan zeer plaatsspecifieke, eerder geplaatste resultaten blijkt dat rTMS het recht pars triangularis heeft gunstige gevolgen voor foto naamgeving vermogen in chronische niet-vloeiende afasie, terwijl stimulatie van de aangrenzende pars opercularis kanschadelijke gevolgen hebben voor ^17. Echter, het is ook belangrijk op te merken dat ons doel in het richten van verschillende regio's van de inferieure rechter frontale kwab is niet naar sites in de hersenen waar de effecten van TMS zijn geheel dissocieerbaar identificeren. Integendeel, de optimale plaats-vinden fase van het protocol beoogt te identificeren voor elk onderwerp een doel waar de effecten van TMS lijkt grootst. Zo is het niet materieel af aan de grondgedachte van de experimentele opzet als de effecten van TMS op twee nabijgelegen regio's (bv. dorsale posterieure pars triangularis versus ventrale posterieure pars triangularis) overlappen tot op zekere hoogte.

Recente studies met transcraniële gelijkstroom stimulatie (tDCS), een andere vorm van niet-invasieve hersenstimulatie, hebben aangetoond dat patiënten kunnen ervaren synergievoordelen in de taal van de prestaties wanneer hersenstimulatie wordt gecombineerd met spraak en taal therapie ^26,27. Daarom een ​​laatste mogelijke beperking van onze huidigeaanpak is dat geen van de proefpersonen in dit protocol ontvingen gelijktijdig logopedie ten tijde van het onderzoek. Toekomstige rTMS behandeling protocollen kan verder worden geoptimaliseerd door het koppelen van stimulatie met bestaande behandelingen.

Ondanks deze kanttekeningen, onze nieuwe gegevens suggereren dat rTMS een veelbelovende techniek voor de sanering van het benoemen van het vermogen, spreekvaardigheid en andere taalvaardigheden bij patiënten met chronische afasie kunnen zijn. Naarmate er meer onderzoekers verkennen mogelijke toepassingen van niet-invasieve hersenstimulatie in neurorevalidatie en meer specifiek in afasie resultaten zoals die van de huidige studie, zijn nuttig, niet alleen omdat ze helpen om de mechanismen van neurale herstel na hersenletsel te verduidelijken, maar ook omdat ze zorgen voor verfijning van specifieke methodologische benaderingen voor de behandeling. Bijvoorbeeld, onze voorlopige conclusie, op basis van locatie-finding procedures, dat de meeste patiënten reageren op stimulatie van de pars triangularis, kan helpen om Establisha meer gestroomlijnde benadering van stimulerende mensen met chronische afasie. Standaardisatie van stimulatie benaderingen kunnen eventueel voor grotere klinische proeven worden uitgevoerd om verder te valideren en kwantificeren van de effectiviteit van deze en andere invasieve hersenstimulatie technieken bij patiënten na een cerebrovasculair cognitieve tekorten.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research