Använda Upprepande transkraniell magnetisk stimulering för att förbättra språk-funktion hos strokepatienter med kroniska icke-flytande afasi

Summary

Vi utforskar användningen av repetitiva transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) för att förbättra språkkunskaper hos patienter med kronisk stroke och icke-flytande afasi. Efter identifiering av en plats i den högra frontal gyrus för varje patient som svarar optimalt på stimulering, rikta vi denna plats under tio dagar rTMS behandling.

Abstract

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har visat sig avsevärt förbättra språket hos patienter med icke-flytande afasi ^1. I detta experiment visar vi administrationen av lågfrekventa repetitiva TMS (rTMS) till en optimal stimulering plats i den högra hjärnhalvan hos patienter med kronisk icke-flytande afasi. Ett batteri av standardiserade språk åtgärder administreras för att bedöma utgångsläget prestanda. Patienterna är därefter randomiserades till antingen ta emot riktiga rTMS eller initial sham stimulering. Patienter i den verkliga stimulans genomgå en sajt-finna fas, som består av en serie av sex rTMS sessioner administrerade under fem dagar, stimulering levereras till en annan plats i den högra pannloben under vart och ett av dessa möten. Varje plats-fynd session består av 600 pulser av 1 Hz rTMS, föregås och följs av en bild-namngivning uppgift. Genom att jämföra graden av övergående förändring av namngivning förmåga framkallas genom stimulering av CandIDATE platser, har vi möjlighet att lokalisera området för optimal respons för varje enskild patient. Vi administrerar sedan rTMS till denna webbplats under behandlingsfasen. Under behandling, patienter genomgå sammanlagt tio dagars stimulering under loppet av två veckor, varje session består av 20 min av 1 Hz rTMS levereras på 90% vila motor tröskel. Stimulering paras med en fMRI-namngivning uppgift om första och sista dagarna av behandling. Efter behandlingen fasen är klar, är det språk batteriet vid baslinjen upprepades två och sex månader efter stimulering för att identifiera rTMS-inducerade förändringar i prestanda. FMRI-namngivning uppgift också upprepas två och sex månader efter behandling. Patienter som är randomiserade till bluff armen av studien genomgår sham sajt-konstaterande, skenbehandling, fMRI-namngivning studier, och upprepa språktester två månader efter avslutad placebobehandling. Sham patienter korsar därefter över till den verkliga stimulans arm, slutföra riktiga plats-konstaterande, real treatment, fMRI, och två och sex månader efter stimulering språktestning.

Introduction

Afasi-en förvärvad underskott på språkförmåga-är en vanlig och ofta handikappande konsekvens av stroke ^2. Trots en viss återhämtning från afasi efter akut stroke är typiskt, många patienter upplever åtminstone någon grad av ihållande underskott, och existerande språk terapier anses generellt vara endast måttligt effektiva för att underlätta återhämtningen ^3-5. De senaste åren har sett framväxten av icke-invasiv stimulering tekniker såsom transkraniell magnetisk stimulering (TMS) som lovande potentiella behandlingsmetoder för en rad brister efter stroke, inklusive afasi. TMS utnyttjar principen av elektromagnetisk induktion och innebär generering av en snabbt fluxning magnetfält i en spole av tråd. När spolen är placerad intill huvudet av ett ämne, penetrerar magnetfält hårbotten och skalle, inducerar en ström i underliggande kortikala neuroner som är tillräcklig för att depolarisera neuronala membran och genBetygsätt aktionspotentialer ^3. TMS parametrar såsom frekvens, intensitet och antal pulser kan varieras för att framkalla olika neurophysiologic, beteendemässiga och perceptuella effekter ^4,5. Repetitiva TMS (rTMS) medför administrering av en serie pulser med en förutbestämd frekvens och producerar effekter som kan överleva tillämpningen av stimuleringen. Relevant för den aktuella experimentet, bevis visar att rTMS levereras vid en låg frekvens (0,5-2 Hz) tenderar att focally minska kortikala retbarhet, medan högfrekvent stimulering har associerats med kortikal excitation ^3. rTMS har undersökts som en behandling för olika neurologiska och psykiatriska störningar, främst depression ^6.

En växande mängd bevis tyder på att lågfrekvent rTMS kan användas för att förbättra språket återhämtning hos personer med kronisk stroke-inducerad afasi. Naeser och kollegor ^7,8 var den första att tillämpa 1 Hz inhibitory rTMS till höger sämre frontal gyrus i 20 minuter fem dagar i veckan under två veckor i fyra högerhänta patienter med kronisk icke-flytande afasi. Betydande förbättringar i namngivning observerades, som kvarstod under minst åtta månader efter avslutad stimulering ^8. Vi replikerade därefter och förlängdes dessa resultat, och har visat att 1 Hz stimulering resulterade i ihållande förbättringar i både namngivning och spontana framkallade tal i kroniska icke-flytande afasi patienter ^9-11. Uppmuntrande har resultaten från mindre studier som dessa fått efterföljare i fortsatta undersökningar hos patienter med kronisk stroke ^12, samt hos patienter med subakut stroke och afasi ^13.

En viktig och nästan allestädes närvarande inslag av tidigare TMS studier på patienter med icke-flytande afasi är att de nyttiga effekterna av stimulering verkar vara platsspecifik. Synsättet inledningsvis anställd av Naeseroch kollegor, har de flesta utredningar där rTMS har använts för att underlätta språk återhämtning riktad rätt pars triangularis ¹ (Brodmann område 45). I själva verket har nya bevis tyder på att stimulering av andra regioner i höger sämre frontal gyrus kan vara ineffektivt, eller kanske till och med ha skadliga effekter på språket prestanda ^14, vilket understryker behovet av noggrann individuell identifiering av optimal stimulering webbplatser.

Med utgångspunkt i det som fastställdes av Naeser och kollegor ^8, utforskar vår pågående utredning av effekterna av hämmande rTMS i sämre frontal gyrus på språkförmåga, och dessutom undersöker topografiska särdrag rTMS effekter i den högra pannloben. I denna artikel ger vi en detaljerad beskrivning av hur en optimal plats för stimulering kan identifieras hos patienter med kronisk icke-flytande afasi. Vi beskriver sedan administrering av terapeutiska rTMS och förklara our tekniker för att bedöma effekten av stimulering för att stärka språket återhämtning i denna population.

Protocol

Ett. Pre-Treatment Evaluation

1. Rekrytera patienter som uppfyller behörighetskraven för studien. Dessa kriterier omfattar en enda, ensidig, vänstra hjärnhalvan ischemisk stroke som skonar området kompletterande motor (SMA), mild till måttlig icke-flytande tal (definierat som förmågan att producera meningsfulla ord och åtminstone en 2-4 ordlängd sträng), i åldrarna 18 och 75 och minst sex månader efter stroke.
2. Dessutom måste alla potentiella patienter kunna namnge minst tre av de första 30 punkterna på Boston Naming Test ^15, i genomsnitt minst tre bilder av 20 när du presenteras med tio uppsättningar av bilderböcker namngivning stimuli tagna från Snodgrass och Vanderwart corpus ^16, och poäng på eller över ^{25: e} percentilen på delproven för ord förståelse och kommandon på Boston Diagnostic afasi Examination ^17.
3. Genomför en hälsoundersökas undersökning för att säkerställa patienter är healthy nog att delta i studien, och att det inte finns några kontraindikationer för genomgår en magnetisk resonanstomografi (MRT) scan eller TMS.

2. Baseline Testing

1. Administrera ett batteri av standardiserade tester på tre olika dagar för att bedöma omfattningen av varje patients språkstörning och underskott i andra kognitiva områden. Testerna inkluderar Cookie Theft deltest bild beskrivning av BDAE ^18, BDAE ^{(2: a upplagan.)} Deltest för Word förståelse (Grundläggande Word Diskriminering) och kommandon, sätter Boston Naming Test ¹⁵ av 40 stimuli linjeritningstecken tagna från Snodgrass och Vanderwart bilddatabas ^16, och kognitiv lingvistik Quick Test ¹⁹ (CLQT).
2. Initiera en baslinje BOLD-fMRI studie där patienten utför en bild-namngivning uppgift med muntlig respons. Samla högupplösta hela hjärnan T1-viktade bilder med en MPRAGE sekvens (RT = 1,620 ms, TE = 3,87 ms, FA = 15, FOV = 192 x 256, skivor = 160, voxel storlekar = 1 mm ^3). Förvärva funktionella volymer med en hela hjärnan T2 *-viktade BOLD echoplanar sekvens (TR = 3,000 sek, TE = 35 ms, FA = 90, FOV = 128 x 128, skivor = 31, voxel storlekar = 1,875 mm ^2, skivtjocklek = 4 mm).
3. Randomisera patienter till antingen en grupp som erhöll verkliga repetitiva TMS (rTMS) eller en grupp som tar emot initiala sham stimulering (STM), följt av rTMS (figur 1).

Tre. Identifiering av Optimal platser av stimulering

1. För att rikta rTMS till kortikala platser i en exakt och korrekt sätt, använd ett neuronavigational systemet (t.ex. Brainsight, Rogue Research, Montreal) till co-register högupplösta hela hjärnan T1-viktade bilder (se 2.2 ovan) med platsen av patienten och spolen. För rTMS gruppen, fastställa vila motor tröskel (RMT) via stimulering av höger motor cortex och efterföljande visuell kontroll ^20.
2. I sex separata sessioner genomförts under fem dagar (två sessioner genomfördes den sista dagen, med en 45-minuters paus mellan sessioner), administrera tio minuter av antingen rTMS (600 pulser av 1 Hz vid en stödnivå på 90% RMT) eller STM kan olika platser i höger sämre frontal loben: den primära motoriska cortex (M1) motsvarande munnen, pars opercularis (BA 44), främre pars triangularis (BA 45), rygg bakre pars triangularis (BA 45), ventrala bakre pars triangularis ( BA 45), och pars orbitalis (BA 47, figur 2). Slumpa stimulation plats för mellan patienter.
3. Har patienterna utför en 40-item bild-namngivning uppgiften omedelbart före och efter varje TMS session. Bild stimuli tas från Snodgrass och Vanderwart ¹⁶ objekt set, Peabody Picture Vocabulary Test ^21, och den internationella bilden namngivning Project (IPNP) databas ^22. De 40-posten listor måste matchas med avseende på ordlängd, frekvens, och semantisk kategori, i vår posten listar 20 punkter var romanen medan 20 upprepades under de testa sessioner för att bedöma om praxis effekter. Yttranden ska räknas som korrekta om de skiljer sig från målet genom högst en fonem ^8. Ordlista för bör vara randomiserade mellan ämnen och varje ämne bör få olika ordlistor vid varje besök.
4. Bestäm den optimala platsen för stimulering genom att utföra ett prov t-test jämför förändringen i bilden-namngivning prestanda vid varje plats till den genomsnittliga förändringen i namngivning performance för alla andra webbplatser. Därefter jämför förändringen i prestanda på optimal plats att variansen av prestanda över alla sex pre-rTMS sessioner, om förändringen i prestanda efter rTMS är större än två gånger standardavvikelsen för medelvärdet pre-TMS prestanda, är det osannolikt att nyttan i att namnge prestanda beror på test-retest variabilitet ^9.
5. För sham plats-konstaterande, administrera STM över pars triangularis. Detta läge fungerar som "optimala stället" för sham arm behandlingsfasen, såsom beskrivs i protokoll avsnitt 4.

4. Behandling Fas

1. Administrera rTMS eller STMS till optimal stimulering plats för tio dagar i en tolv-dagarsperiod (stimulans på varje vardag med lediga helger).
2. På den första dagen av stimulans, är ordningen av händelser som följer: har patienten genomgå en fMRI (med samtidig bild-namngivning, som i baseline), administrera 40-posten namngivning uppgift, stimulera optimala site med 20 min av antingen 1 Hz rTMS vid 90% RMT eller STMS, administrera namnge aktiviteten igen, och äntligen har patienten genomgå en andra fMRI med samtidig bild-namngivning.
3. På dagarna två till nio, består protokollet för en 20-minuters rTMS session (1.200 pulser), med 1 Hz rTMS vid 90% RMT eller STM: er.
4. På dagen tio, stimulera den optimala platsen för 20 min med 1 Hz rTMS, föregås och följs av bilden-namngivning uppgift. Av notera, listor bild varupost på dagarna ett och tio skulle vara annorlunda, men matchas för frekvens, ordlängd och semantisk kategori som angivits ovan.

Fem. Två-och sexmånaders uppföljningsbesök

1. Två månader efter dagen tio av antingen rTMS eller STM, upprepa baslinjen testning (steg 2,1), liksom fMRI med samtidig bild-namngivning.
2. Patienter i bluff villkor bör därefter gå över till riktiga TMS skick, med början den optimala platsen-konstaterande fas (figur 1).
3. Sex månader foljande dag tio av riktiga rTMS stimulering, upprepa baslinjen testning (som i steg 2.1), och dessutom har patienter genomgå en fMRI med en samtidig bild-namngivning uppgift.

Representative Results

I området insamlandet av denna undersökning, de flesta men inte alla patienter svarar optimalt på bilden-namngivning uppgift att stimulera de rätta pars triangularis ^14. Enligt vår erfarenhet är patientens förmåga att utföra på bild namngivning mest konsekvent underlättas genom stimulering av den ventrala posteriora aspekten av pars triangularis (Figur 3).

Långsiktig förbättring i prestanda på standardiserade språk bedömningar illustreras i figur 4. Denna figur visar resultaten från en representativ patient i vilken bild-namngivning noggrannhet både i BNT och BDAE (Namngivning i kategorier underavdelningar) ökade med tiden efter behandling med rTMS.

Figur 1. Protokoll flödesschema. Efter två månaders besök, alla patienter i simulerad skick korset over den verkliga rTMS armen.

Figur 2. . Kandidater till optimala stället för stimulering Dessa inkluderar M1 motsvarar munnen (rött) och fem platser i rIFG: 1) Pars opercularis (BA 44, orange), 2) främre pars triangularis (BA 45, gul), 3) dorsal bakre pars triangularis (BA 45, blå), 4) ventrala posteriora pars triangularis (BA 45, grön), och 5) pars orbitalis (BA 47, lila). Den fasta pilen visar den främre horisontella ramusen. Den streckade pilen indikerar stigande ramusen.

Figur 3. Procentuell Förändring namngivning Across patienter. Den procentuella förändringen i prestanda på en namngivning uppgift observed före och efter rTMS till de sex högra hjärnhalvan sajter under förbehandlingen plats-finna fas för nio patienter. Vertikala linjer representerar standardfel.

Figur 4. Andel Korrekt över tiden i Bild-Namnge uppgifter för en patient. Resultat från de första 20 BNT poster och BDAE "Namnge i kategorier" underavdelningar påvisa en förbättring över tid.

Discussion

Målet med denna artikel är att redogöra för de åtgärder för identifiering av en lyhörd målställe i den högra hjärnhalvan hos patienter med kronisk icke-flytande afasi. Genom att göra så, kan vi stimulera att målområdet terapeutiskt, bedöma effekterna av stimulering på språkförmåga, och använder lågfrekventa rTMS att framkalla långsiktiga förbättringar i namngivning och flyt i patienter med kronisk icke-flytande afasi. Vår strategi replikerar och förlänger metoder som tidigare utredare, notably Naeser och kollegor ^8. Viktigt som ett antal tidigare utredare ^8,12,13,23, har vi observerat att de flesta patienter som genomgår sajt-konstaterande svarar optimalt på stimulering av pars triangularis. Vi har emellertid funnit också att patienterna varierar med avseende på optimal plats inom pars triangularis, och att en minoritet uppvisa ett optimalt svar på en annan plats i rätt underlägsna frontal gyrus ^11. Detta understryker hur viktigtten av korrekt platsbeskrivning.

En av begränsningarna i den nuvarande strategin är att storleken av de patientgrupper som har undersökts av våra studier och andra studier inte lämpar sig för kvantitativ undersökning av förhållandet mellan lesion plats och svar på rTMS på specifika platser. En liten mängd bevis tyder på att fördelningen av vänster hjärnhalva lesioner kan vara en viktig faktor för svar rTMS i rätt pars triangularis. Till exempel visade Martin och kollegor ²³ kontrasterade fynd i två afasi patienter som fick rTMS till denna webbplats, varav en förbättring i namngivning och andra förmågor språk och en av dem gjorde det inte. Författarna antog att skillnader i fördelningen av patienternas lesioner kan ha stod för skillnader i respons på hjärnstimulering, betonar att patienten svarade dåligt på rTMS hade en skada som sträcker sig bortom den underlägsna frontalgyrus att omfatta dorsala regioner av den vänstra motorn och premotoriska cortex, djupa vita substansen nära den vänstra kompletterande motoriska området, och den bakre delen av mitten frontala gyrus, en region som tidigare implicerats som att ha en viktig roll i att namnge förmåga ^24. Framtida studier med större grupper av patienter kommer att möjliggöra ytterligare utredning av förhållandet mellan vänster hjärnhalva lesion distribution och konfiguration och modifierbarhet av omorganiserade språknätverk.

Vår nuvarande studiedesign har ytterligare potential metodologiska begränsningar. Till exempel är baslinjen testning inte upprepas för patienter som initialt fick bluff stimulering innan de får verkliga rTMS. Även om det är tänkbart att införandet av bluff rTMS och en två-månaders tidsintervall kan resultera i olika baseline nivå av prestanda för dessa patienter, har det inte funnits några bevis hittills för att stödja någon förändring i prestanda mellan baseline och 2-month uppföljning hos patienter som får STM: er. En annan metodologisk begränsning är att, på grund av skillnaden i sensorisk upplevelse mellan verkliga rTMS och STM, är det sannolikt att vissa patienter som STMS kan vara medveten om armen av studien som de har randomiserats. Dock är utformningen av detta experiment, så att att ingen patient i sham armen av studien erhåller verkliga rTMS före passage över in i rTMS armen. Vi vet därför inte misstänker att patienterna har tydliga förväntningar på de sensoriska upplevelser förknippade med TMS. En ytterligare potentiell metodologiska begränsning av studien är att bilden namngivning stimuli som används under plats-konstaterande fas kanske inte har kontrollerat för alla möjliga faktorer. De 40-produktlistorna matchades för frekvens, ordlängd och semantisk kategori. Dessutom var ordningen på listorna randomized för alla ämnen. Dock har vissa egenskaper såsom ålder förvärv och förtrogenhet inte kontrolleras för, och detta kaneventuellt har påverkat sajt-finding sessioner.

Graden av topografiska specificitet i cortex uppnås av TMS är något diskutabelt och kan betraktas som en potentiell studie begränsning. Enligt motoriska kartläggningsstudier, navigeras den rumsliga upplösningen i TMS med en vanlig 70 mm figure-of-8 spole, tros vara i storleksordningen 1 cm ² eller mindre ^25. Vi har därför anledning att tro att TMS riktar regioner lika specifika som de beskrivits i denna studie. Konsekvent med detta begrepp, våra data tyder starkt på att de beteendemässiga effekterna av rTMS väsentligen skiljer sig åt beroende på platsen för stimulering. Dessutom kan förenlig med uppfattningen att TMS effekter i den högra underlägsna frontal gyrus vara mycket platsspecifik, andra har publicerat resultat som visar att rTMS av rätten pars triangularis har gynnsamma effekter på bilden namngivning förmåga i kroniska icke-flytande aphasics, medan stimulering av den närliggande pars opercularis kanha skadliga effekter ^17. Men det är också viktigt att notera att vårt mål att rikta olika delar av sämre högra pannloben är inte att identifiera områden i hjärnan där effekterna av TMS är helt dissocierbar. Snarare vill den optimala platsen insamlandet av protokollet att identifiera för varje ämne ett mål där effekterna av TMS verkar störst. Således betyder inte materiellt ändra den logiska grunden för experimentell design om effekterna av TMS till två närliggande regioner (t.ex. rygg bakre pars triangularis kontra ventrala bakre pars triangularis) överlappar till viss del.

Nya studier med transkraniell likström stimulering (TFF), en annan form av icke-invasiv hjärnstimulering, har visat att patienter kan uppleva synergivinster på språk prestanda när hjärnstimulering är parad med tal och terapier språk ^26,27. Därför en slutlig potentiell begränsning av vår nuvarandetillvägagångssätt är att ingen av de ämnen som ingår i detta protokoll erhöll samtidig talterapi vid tiden för studien. Framtida rTMS behandlingsprotokoll kan optimeras ytterligare genom att para stimulering med existerande behandlingar.

Trots dessa varningar, våra nya data tyder på att rTMS kan vara en lovande teknik för att sanera namngivning förmåga, flyt och andra språkkunskaper hos patienter med kronisk afasi. När fler utredare utforska möjliga tillämpningar av icke-invasiv hjärnstimulering i Neurorehabilitation och mer specifikt i afasi, resultat som de i den aktuella studien är användbara, inte bara för att de bidrar till att klargöra mekanismerna för neural återhämtning efter hjärnskada men också eftersom de tillåter förfining specifika metodologiska förhållningssätt till behandling. Till exempel vår preliminära slutsats, baserad på platsspecifika finna rutiner, att de flesta patienter svarar på stimulering av pars triangularis, kan bidra till establisha mer rationaliserad strategi för att stimulera individer med kronisk afasi. Standardisering av stimulering metoder kan eventuellt tillåta större kliniska försök som skall utföras för att ytterligare validera och kvantifiera effekten av denna och andra icke-invasiva hjärnan tekniker stimulering hos patienter med post-stroke kognitiva brister.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research