Utilizzando la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva per migliorare la funzione Language in pazienti con ictus con cronica non-fluente Afasia

Summary

Noi esploriamo l'uso di stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) per migliorare le abilità linguistiche in pazienti con ictus cronico e non afasia fluente. Dopo aver individuato un sito nel giusto giro frontale per ogni paziente che risponda in modo ottimale alla stimolazione, puntiamo questo sito durante dieci giorni di trattamento rTMS.

Abstract

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) ha dimostrato di migliorare significativamente la funzione lingua in pazienti con afasia non-fluente ^1. In questo esperimento, dimostriamo l'amministrazione della TMS ripetitiva a bassa frequenza (rTMS) a un sito di stimolazione ottimale nell'emisfero destro in pazienti con non-fluente cronica afasia. Una batteria di misure linguistiche standardizzate viene somministrato per valutare le prestazioni di riferimento. I pazienti sono poi randomizzati al trattamento con rTMS reali o stimolazione iniziale farsa. I pazienti nel stimolazione reale sottoposti a una fase di sito-finding, composto da una serie di sei sessioni di rTMS somministrate nell'arco di cinque giorni, la stimolazione viene consegnato a un sito diverso nel lobo frontale destro durante ciascuna di queste sessioni. Ogni sessione site-finding consiste di 600 impulsi di 1 Hz rTMS, preceduti e seguiti da un compito picture-naming. Confrontando il grado di cambiamento transitoria denominazione capacità provocata dalla stimolazione di candIDATE siti, siamo in grado di localizzare l'area di risposta ottimale per ogni singolo paziente. Abbiamo poi amministriamo rTMS a questo sito durante la fase di trattamento. Durante il trattamento, i pazienti subiscono un totale di dieci giorni di stimolazione nell'arco di due settimane; ogni sessione comprende 20 min di 1 Hz rTMS consegnati al 90% soglia motoria a riposo. La stimolazione è accoppiato con un compito fMRI-naming sul primo e l'ultimo giorno di trattamento. Dopo la fase di trattamento è completo, la batteria linguaggio ottenuto al basale è ripetuto due e sei mesi dopo la stimolazione per identificare cambiamenti rTMS indotte prestazioni. Il compito fMRI-naming si ripete anche due e sei mesi dopo il trattamento. I pazienti randomizzati al braccio farsa dello studio sono sottoposti a sham sito-individuazione, trattamento simulato, fMRI-naming studi, e la lingua ripetizione del test due mesi dopo il completamento del trattamento sham. Pazienti Sham poi attraversare in braccio il vero stimolo, completando real sito di accertamento, vero trattamento, fMRI, e due e sei mesi di sperimentazione linguaggio post-stimolazione.

Introduction

Afasia-un deficit acquisito di Conoscenza-è una conseguenza comune e spesso debilitante di ictus ^2. Anche se un certo grado di recupero da afasia dopo ictus acuto è tipico, molti pazienti sperimentano almeno un certo grado di deficit persistenti, e le terapie linguistiche esistenti sono generalmente considerati solo modestamente efficace nel facilitare il recupero ^3-5. Gli ultimi anni hanno visto l'emergere di tecniche di stimolazione non invasive come la stimolazione magnetica transcranica (TMS) come potenziali approcci terapeutici promettenti per una varietà di deficit dopo l'ictus, tra afasia. TMS impiega il principio di induzione elettromagnetica e comporta la generazione di un campo magnetico rapidamente flussaggio in una bobina di filo. Quando la bobina è posizionata adiacente alla testa di un soggetto, il campo magnetico penetra la cute e cranio, inducendo una corrente nel sottostante neuroni corticali che è sufficiente per depolarizzare membrane neuronali e Genetasso di potenziali di azione ^3. TMS parametri come frequenza, intensità e numero di impulsi possono essere variate per suscitare differenti, effetti comportamentali e neurofisiologici percettiva ^4,5. TMS ripetitiva (rTMS) comporta la somministrazione di una serie di impulsi ad una frequenza predeterminata e produce effetti che possono sopravvivere l'applicazione della stimolazione. Germano per l'esperimento in corso, le prove dimostrano che rTMS consegnati ad una frequenza bassa (0,5-2 Hz) tende a diminuire focally eccitabilità corticale, mentre la stimolazione ad alta frequenza è stato associato con l'eccitazione corticale ^3. rTMS è stata esplorata come trattamento per vari disturbi neurologici e psichiatrici, in particolare depressione ^6.

Un crescente corpo di evidenza suggerisce che la rTMS a bassa frequenza possono essere utilizzati per migliorare il recupero linguaggio nelle persone con afasia cronica ictus indotta. Naeser ^7,8 e colleghi sono stati i primi ad applicare 1 Hz inhibitory rTMS a destra giro frontale inferiore per 20 minuti cinque giorni alla settimana per due settimane in quattro pazienti destrimani con i non-fluente cronica afasia. Significativi miglioramenti nella denominazione sono stati osservati, che persisteva per almeno otto mesi dopo il completamento della stimolazione ^8. Abbiamo successivamente replicato ed esteso questi risultati, e abbiamo dimostrato che la stimolazione 1 Hz portato a miglioramenti persistenti sia di denominazione e parlato spontaneo suscitato nei pazienti afasici non fluenti croniche ^9-11. Incoraggiante, i risultati di piccoli studi come questi sono stati replicati in ulteriori indagini nei pazienti con ictus cronico ^12, così come nei pazienti con ictus subacuto e afasia ^13.

Una caratteristica importante e quasi onnipresente di TMS precedenti studi in pazienti con afasia non-fluente è che gli effetti benefici della stimolazione sembrano essere site-specific. Adottando l'approccio inizialmente impiegato da Naesere colleghi, la maggior parte delle indagini in cui rTMS è stato utilizzato per facilitare il recupero di lingua hanno preso di mira la pars giuste triangularis ¹ (area di Brodmann 45). In realtà, la prova recente ha suggerito che la stimolazione di altre regioni del diritto giro frontale inferiore può essere inefficace, o può anche avere effetti deleteri sulla prestazione di lingua ^14, sottolineando la necessità di un'attenta identificazione individuale dei siti ottimali di stimolazione.

Sulla base del metodo stabilito dalla Naeser e colleghi ^8, la nostra indagine in corso esplora gli effetti della rTMS inibitoria nel giro frontale inferiore sulla capacità di linguaggio, e prende in esame anche la specificità topografica di effetti rTMS nel lobo frontale destro. In questo articolo, forniamo una descrizione dettagliata di come un sito ottimale per la stimolazione può essere identificato nei pazienti con non-fluente cronica afasia. Descriviamo poi l'amministrazione della rTMS terapeutici e spieghiamo outecniche di r per valutare l'efficacia di stimolo nel migliorare il recupero lingua in questa popolazione.

Protocol

1. Pre-Treatment Evaluation

1. Reclutare i pazienti che soddisfano i requisiti di idoneità per lo studio. Questi criteri comprendono un unico, unilaterale, sinistra emisfero ictus ischemico che non risparmia l'area motoria supplementare (SMA), da lieve a moderata discorso non-fluente (definito come la capacità di produrre parole significative e di almeno una stringa di lunghezza 2-4 parole), di età compresa tra 18 e 75 e almeno sei mesi di post-ictus tra.
2. Inoltre, tutti i potenziali pazienti devono essere in grado di nominare almeno tre dei primi 30 punti all'ordine del Boston Naming test ^15, una media di almeno tre foto di 20 quando sono presentati con dieci serie di immagini di denominazione stimoli tratti dalla Snodgrass e Vanderwart corpus ^16, e il punteggio pari o superiore al 25 ^° percentile sui sottoinsiemi per parola comprensione e comandi sul Boston Diagnostic Aphasic esame ^17.
3. Condurre un esame di screening medico per garantire i pazienti sono habbastanza ealthy a partecipare allo studio, e che non vi siano controindicazioni al subendo una risonanza magnetica (MRI) o TMS.

2. Test di base

1. Somministrare una batteria di test standardizzati in tre giorni diversi per valutare l'entità del linguaggio compromissione di ogni paziente e deficit in altri domini cognitivi. I test includono il Cookie Theft immagine descrizione subtest della BDAE ^18, BDAE (2 ^° ed.) Subtest per Word Comprensione (Word di base discriminazione) e comandi, Boston Naming test ^15, imposta di 40 linee stimoli disegno tratto dal Snodgrass e Vanderwart database di foto ^16, e la linguistica cognitiva Quick Test ¹⁹ (CLQT).
2. Avviare una base di studio BOLD-fMRI in cui il paziente esegue un compito foto di denominazione con risposta orale. Raccogliere risoluzione intero-cervello immagini pesate in T1 alti con una sequenza MPRAGE (RT = 1.620 msec, TE = 3.87 msec, FA = 15, FOV = 192 x 256, fette = 160, dimensioni voxel = 1 mm ^3). Acquisire volumi funzionali utilizzando un intero-cervello T2 * pesata BOLD sequenza ecoplanari (TR = 3000 sec, TE = 35 msec, FA = 90, FOV = 128 x 128, fette = 31, dimensioni voxel = 1,875 millimetri ^2, spessore di strato = 4 mm).
3. Randomizzare i pazienti in entrambi un gruppo che ha ricevuto TMS ripetitiva reali (rTMS) o di un gruppo che riceve la stimolazione sham iniziale (STM), seguita da rTMS (Figura 1).

3. Individuazione dei siti ottimali di stimolazione

1. Al fine di indirizzare rTMS a siti corticali in modo preciso e accurato, utilizzare un sistema di neuronavigational (ad esempio Brainsight, Rogue Research, Montreal) a co-registrare ad alta risoluzione con tutto il cervello le immagini pesate in T1 (v. 2.2) con la posizione del paziente e la bobina. Per il gruppo rTMS, determinare soglia motoria a riposo (RMT) attraverso la stimolazione a destra corteccia motoria e la successiva ispezione visiva ^20.
2. In sei sessioni separate condotte su cinque giorni (due sessioni condotte su ultimo giorno, con una pausa di 45 minuti tra le sessioni), amministrare dieci minuti di entrambi rTMS (600 impulsi di 1 Hz ad una intensità del 90% RMT) o STM a siti diversi nel lobo frontale destro inferiore: la corteccia motoria primaria (M1) corrispondenti alla bocca, parte opercolare (BA 44), pars anteriori triangularis (BA 45), dorsali pars posteriori triangularis (BA 45), ventrali pars posteriori triangularis ( BA 45), e pars orbitale (BA 47; Figura 2). Randomize stimulatioer sito tra i pazienti.
3. Hanno i pazienti eseguono un 40-item compito picture-naming immediatamente prima e dopo ogni sessione di TMS. Stimoli immagine è presa dal Snodgrass e Vanderwart ¹⁶ voce impostata, il Peabody Picture Vocabulary Test di ^21, e l'International Project Naming Picture (IPNP) del database ^22. Le liste di 40 item devono corrispondere per quanto riguarda lunghezza di parola, la frequenza e la categoria semantica, nel nostro articolo elenca 20 articoli erano romanzo, mentre 20 sono stati ripetuti durante le sessioni di test per valutare gli effetti di pratica. Esternazioni dovrebbero essere conteggiate come corrette se differiscono dal target da non più di un fonema ^8. Ordine dell'elenco parola dovrebbe essere randomizzato tra i soggetti e ogni soggetto deve ricevere diversi elenchi di parole ad ogni visita.
4. Determinare il luogo ottimale di stimolazione effettuando un unico campione t-test confrontando la variazione di prestazioni video di denominazione in ogni sito per la variazione media di denominazione performanCE per tutti gli altri siti. Successiva, confronta la variazione nelle prestazioni al sito ottimale per la varianza di prestazioni sui sei sessioni pre-rTMS, se la variazione di prestazioni dopo rTMS è maggiore di due volte la deviazione standard di prestazioni medio di pre-TMS, è improbabile che il beneficio nella denominazione performance è attribuibile al test-retest variabilità ^9.
5. Per sham sito di accertamento, amministrare STM sulla pars triangularis. Questa posizione funge da "sito ottimale" per il braccio sham della fase del trattamento, come descritto nella sezione protocollo 4.

4. Trattamento Fase

1. Amministrare rTMS o STM al sito di stimolazione ottimali per dieci giorni in un periodo di dodici giorni (stimolazione in ogni giorno della settimana con i fine settimana liberi).
2. Il primo giorno di stimolazione, l'ordine degli eventi è la seguente: sono il paziente sottoporsi ad una risonanza magnetica funzionale (con concomitante picture-naming, come in linea di base), amministrare il compito di denominazione 40 item, stimolare la s ottimaleite con 20 min di entrambi 1 Hz rTMS al 90% RMT o STM, somministrare nuovamente il compito di denominazione, e, infine, avere il paziente subisce una seconda fMRI con concomitante picture-naming.
3. Nei giorni in due a nove, il protocollo è costituito da una sessione di rTMS 20 minuti (1200 impulsi), con 1 Hz rTMS al 90% RMT o STM.
4. Il giorno dieci, stimolare il sito ottimale per 20 minuti con 1 Hz rTMS, preceduta e seguita dall'attività di foto-naming. Di nota, immagine dell'articolo liste mostrato nei giorni uno e dieci dovrebbero essere diversi, ma abbinati per frequenza, lunghezza di parola, e la categoria semantica come osservato in precedenza.

5. Due e sei mesi di follow-up visite

1. Due mesi dopo il giorno dieci di entrambi rTMS o STM, ripetono test di base (passo 2,1), così come la fMRI con concomitante picture-naming.
2. I pazienti in condizione di finzione dovrebbero poi attraversare a reale condizione TMS, a partire dalla fase di individuazione del sito ottimale (Figura 1).
3. Sei mesi folcessivo giorno dieci di rTMS reale stimolazione, test di base di ripetizione (come al punto 2.1), e hanno anche i pazienti sottoposti ad un altro fMRI con un compito foto di denominazione concorrente.

Representative Results

Nella fase di sito conoscitiva di questa indagine, la maggior parte ma non tutti i pazienti rispondono in modo ottimale il compito foto di denominazione per la stimolazione della pars giuste triangularis ^14. Nella nostra esperienza, le prestazioni dei pazienti sulla foto di denominazione è più costantemente facilitata dalla stimolazione della faccia posteriore ventrale del triangularis pars (Figura 3).

Miglioramento a lungo termine in termini di prestazioni su valutazioni linguistiche standardizzate è illustrato in Figura 4. Questa figura mostra i risultati di un paziente rappresentativo in cui la precisione dell'immagine di denominazione sia nel BNT e BDAE (denominazione in Categorie sottosezioni) è aumentato nel corso del tempo dopo il trattamento con rTMS.

Figura 1. Protocollo di diagramma di flusso. Dopo la visita di due mesi, tutti i pazienti in condizione di croce farsa over al reale rTMS braccio.

Figura 2. . Candidati per ottimale del sito di stimolazione Questi includono M1 corrispondente alla bocca (rosso) e cinque sedi nel RIFG: 1) parte opercolare (BA 44, arancione), 2) anteriore pars triangularis (BA 45, giallo), 3) dorsale pars posteriore triangularis (BA 45, blu), 4) ventrali pars posteriori triangularis (BA 45, verde), e 5) pars orbitale (BA 47, viola). La freccia continua indica il ramo orizzontale anteriore. La freccia tratteggiata indica il ramo ascendente.

Figura 3. Cambiamento nella denominazione Across pazienti. La variazione percentuale in termini di prestazioni in un compito di denominazione osserved prima e dopo rTMS ai sei siti dell'emisfero destro durante la fase di pre-trattamento del sito d'inchiesta per i nove pazienti. Le linee verticali rappresentano l'errore standard.

Figura 4. Corretta proporzione nel tempo Picture-Naming Compiti per un paziente. Risultati dei primi 20 elementi BNT e BDAE "Assegnazione di nomi in categorie" sottosezioni dimostrare il miglioramento nel tempo.

Discussion

L'obiettivo di questo articolo è quello di descrivere le fasi di individuazione di un sito di destinazione sensibile nell'emisfero destro in pazienti con non-fluente cronica afasia. In questo modo, siamo in grado di stimolare quella regione bersaglio terapeutico, valutare gli effetti della stimolazione sulla capacità di linguaggio, e usare rTMS a bassa frequenza per provocare il miglioramento a lungo termine nella denominazione e scioltezza nei pazienti con non-fluente cronica afasia. Il nostro approccio si replica ed estende i metodi utilizzati dai ricercatori precedenti, in particolare Naeser e colleghi ^8. È importante sottolineare che, come un certo numero di ricercatori precedenti ^8,12,13,23, abbiamo osservato che la maggior parte dei pazienti sottoposti a site-finding rispondono in modo ottimale per la stimolazione della pars triangularis. Tuttavia, abbiamo anche trovato che i pazienti variano rispetto al sito ottimale all'interno della pars triangularis, e che una minoranza esibiscono una risposta ottimale ad un sito diverso nel giusto giro frontale inferiore ^11. Questo sottolinea l'importanzaportanza della corretta identificazione del sito.

Una delle limitazioni dell'approccio attuale è che la dimensione dei gruppi pazienti che sono studiati dai nostri studi e da altri studi non si prestano ad indagine quantitativa del rapporto tra posizione della lesione e la risposta alla rTMS in siti specifici. Un piccolo corpo di evidenza suggerisce che la distribuzione delle lesioni dell'emisfero sinistro può essere un importante determinante della risposta alla rTMS a destra pars triangularis. Ad esempio, Martin e colleghi ²³ risultati contrastanti nei due pazienti afasici che hanno ricevuto rTMS a questo sito, uno dei quali hanno mostrato un miglioramento nella denominazione e altre abilità linguistiche e uno dei quali non ha fatto. Gli autori hanno ipotizzato che le differenze nella distribuzione delle lesioni dei pazienti possono aver rappresentato per differenze nella risposta alla stimolazione del cervello, sottolineando che il paziente che ha risposto male a rTMS ha avuto una lesione si estende al di là del frontale inferiorecirconvoluzione a ricomprendere regioni dorsali del motore sinistro e premotoria, profondo materia bianca vicino alla zona motore sinistro supplementare, e la porzione posteriore del giro frontale centrale, una regione precedentemente implicata come avente un ruolo importante nella denominazione capacità ^24. Studi futuri con i più grandi coorti di pazienti permetteranno di ulteriore indagine del rapporto tra sinistra distribuzione lesione dell'emisfero e la configurazione e la modificabilità delle reti linguistiche riorganizzato.

Il nostro design studio ha ulteriori potenziali limiti metodologici. Per esempio, test di base non viene ripetuto per i pazienti che hanno ricevuto inizialmente la stimolazione sham prima di ricevere rTMS reali. Mentre è concepibile che l'introduzione di sham rTMS e un intervallo di tempo di due mesi potrebbe comportare livello basale diverso di spettacolo per questi pazienti, non vi è stata alcuna prova finora per supportare qualsiasi cambiamento nelle prestazioni tra il basale e 2-month follow-up nei pazienti trattati con STM. Un'altra limitazione metodologica è che, a causa della differenza di esperienza sensoriale tra rTMS reali e STM, è plausibile che alcuni pazienti trattati STMS possono essere consapevoli del braccio dello studio a cui sono stati randomizzati. Tuttavia, la progettazione di questo esperimento è tale che nessun paziente nel braccio sham dello studio riceve rTMS reali prima di attraversare nel braccio rTMS. Non sappiamo, quindi, sospettare che i pazienti hanno aspettative chiare per quanto riguarda le esperienze sensoriali associati a TMS. Un ulteriore potenziale limitazione metodologica dello studio è che gli stimoli immagine di denominazione utilizzati durante la fase di individuazione del sito potrebbero non aver controllato per tutti i possibili fattori. Le liste di 40 item sono stati abbinati per frequenza, lunghezza di parola, e la categoria semantica. Inoltre, l'ordine degli elenchi è stato randomizzato per tutti i soggetti. Tuttavia, alcune proprietà come l'età di acquisizione e di familiarità non sono stati controllati per, questo puòforse hanno influenzato le sessioni site-finding.

Il grado di specificità topografica nella corteccia raggiunto da TMS è alquanto discutibile e può essere considerato un potenziale limitazione studio. Secondo studi di mappatura del motore, la risoluzione spaziale di navigato TMS usando uno standard di 70 millimetri di figura-8-coil, è pensato per essere dell'ordine di 1 cm ² o meno ^25. Abbiamo quindi ragione di credere che TMS è destinata alle regioni più specifici di quelli delineati in questo studio. In linea con questo concetto, i nostri dati suggeriscono che gli effetti comportamentali della rTMS variano sensibilmente in base al sito di stimolazione. Risultati, inoltre, coerente con l'idea che la TMS effetti nel giusto giro frontale inferiore può essere altamente specifico del sito, altre sono pubblicati indicano che la rTMS della destra pars triangularis ha effetti benefici sul quadro di denominazione capacità in afasici non fluenti croniche, mentre la stimolazione della pars opercularis adiacente puòhanno effetti deleteri ^17. Tuttavia, è anche importante notare che il nostro obiettivo in termini di orientamento diverse regioni del lobo frontale inferiore destro non è quello di identificare i siti del cervello in cui gli effetti della TMS sono interamente dissociabile. Piuttosto, il sito conoscitiva fase del protocollo ottimale cerca di individuare per ogni soggetto un bersaglio cui gli effetti della TMS sembrano maggiore. Pertanto, esso non altera sostanzialmente la logica del disegno sperimentale, se gli effetti della TMS a due regioni vicine (ad esempio pars posteriori dorsali triangularis vs ventrale posteriore pars triangularis) si sovrappongono in una certa misura.

Recenti studi che coinvolgono la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS), un'altra forma di stimolazione cerebrale non invasiva, hanno dimostrato che i pazienti possono sperimentare guadagni sinergici in termini di prestazioni lingua quando la stimolazione cerebrale è accoppiato con il discorso e le terapie linguistiche ^26,27. Quindi una potenziale limitazione finale della nostra attualeapproccio è che nessuno dei soggetti inclusi in questo protocollo ricevevano terapia concomitante discorso al momento dello studio. RTMS futuri protocolli di trattamento possono essere ulteriormente migliorate con l'associazione stimolazione con trattamenti esistenti.

Nonostante queste riserve, i nostri dati emergenti suggeriscono che rTMS può essere una tecnica promettente per il risanamento di denominazione capacità, abilità di conoscenza della lingua e di altro in pazienti con afasia cronica. Come più gli investigatori esplorano le potenziali applicazioni di stimolazione cerebrale non invasiva in neuroriabilitazione e più precisamente in afasia, risultati come quelli di questo studio sono utili, non solo perché contribuiscono a chiarire i meccanismi di recupero neurale dopo lesione cerebrale, ma anche perché permettono di raffinatezza di approcci metodologici specifici per il trattamento. Per esempio, la nostra constatazione preliminare, sulla base di procedure di ricerca del sito, che la maggior parte dei pazienti rispondono alla stimolazione della pars triangularis, può aiutare a establisapproccio ha più snella a persone stimolanti con afasia cronica. Standardizzazione dei metodi di stimolazione può finalmente permettere grandi studi clinici devono essere condotti in modo da convalidare e quantificare l'efficacia di questa e di altre tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva in pazienti con deficit cognitivi post-ictus ulteriormente.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research