Summary
Un protocole entièrement automatisé pour rongeur conditionnement opérant est proposé. Le protocole repose sur le contrôle temporel précis des événements de comportement pour enquêter sur la mesure dans laquelle les expériences influences ce contrôle l'activité sous-jacente de neurones d'intégration sensori-motrice et de contrôle cognitif.
Abstract
Rongeurs ont été traditionnellement utilisé comme un modèle animal standard dans des expériences de laboratoire portant sur une multitude de tâches sensorielles, cognitives et motrices. Fonctions cognitives supérieures qui nécessitent un contrôle précis sur les réponses sensori-motrices telles que la prise de décision et la modulation de l'attention, cependant, sont généralement évalués chez les primates. Malgré la richesse de comportement des primates qui permet de multiples variantes de ces fonctions à étudier, le modèle de rongeur reste une alternative intéressante et rentable pour des modèles primates. En outre, la capacité d'automatiser entièrement le conditionnement opérant chez les rongeurs ajoute des avantages uniques sur la formation de main-d'œuvre de primates non humains tout en étudiant un large éventail de ces fonctions complexes.
Ici, nous introduisons un protocole pour les rats de conditionnement opérante sur l'exécution des tâches de mémoire de travail. Au cours des époques critiques de la tâche, le protocole assure que le mouvement manifeste de l'animal est réduit au minimum par requIring l'animal à «faire une fixation» jusqu'à un repère Go est livrée, qui s'apparente à la conception expérimentale primate non humain. Une tâche simple de deux alternatives forcé de choix est mis en œuvre pour démontrer la performance. Nous discutons de l'application de ce paradigme à d'autres tâches.
Introduction
L'étude de la relation entre la neurophysiologie et comportement est le but ultime de neurosciences des systèmes. Historiquement, il a été un compromis entre le choix de modèle animal et répertoire comportemental 1-5. Alors que les organismes simples comme les limaces de mer 6 ou calmars 7 ont été largement utilisés pour étudier les propriétés des canaux unique ioniques, les neurones et les circuits neuronaux simples, les espèces d'ordre supérieur sont nécessaires pour étudier des fonctions plus complexes telles que la navigation spatiale, la prise de décision 8-11 et cognitive contrôler 12-14. En dépit d'être un modèle animal standard pour l'homme comme le comportement, l'utilisation de primates non humains invite coûts et considérations éthiques qui empêche leur utilisation dans un large éventail d'expériences dans un cadre unique 15-18 laboratoire. Modèles animaux simples comme les rongeurs sont généralement préférées 19, à condition qu'ils aient substrats neuronaux sous-jacents similaires les comportements d'intérêt.
"> Il ya de nombreuses preuves suggérant que les rongeurs part structures corticales et sous-corticales similaires à ceux trouvés chez les primates 20-22. Rongeurs sont également connus pour intégrer l'information sur plusieurs modalités sensorielles pour guider leur action 23-25, par exemple, en coordonnant et en fouettant renifler pendant comportement exploratoire 26 ou en intégrant des événements auditifs et visuels / olfactives 25,27.Ici, nous décrivons un cadre pour le conditionnement opérant de rongeurs utilisés pour tester des tâches cognitives 28-32. Dans ce cadre, les sujets sont tenus de fixer dans un trou nosepoke et maintenir leur museau dans le trou jusqu'à ce que la présentation d'une remise repère. La tâche comportementale est une conception de nosepoke cinq trous qui est classiquement utilisé pour les études de la tâche de temps de réaction de série 5 choix. Au cours de la période de retard, une gamme de signaux d'instruction est présenté pour guider le sujet pour effectuer une action. Ce cadre peut être facilement modifié pour répondreun large éventail d'expériences dans lesquelles la formation de l'objet afin de minimiser son mouvement visible sur un bref laps de temps est nécessaire. Ceci permet l'étude de la mesure dans laquelle l'activité de dopage de neurones individuels est influencée par des signaux spécifiques au cours de cet intervalle. Le protocole peut réduire le temps de formation et peut réduire la variabilité entre-objet d'apprentissage. Un diagramme schématique de la tâche est représentée sur la figure 1.
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Protocol
Toutes les procédures impliquant des animaux ont été approuvés par le soin et l'utilisation des animaux Commission institutionnelle de l'Université d'État du Michigan (IACUC).
1. Installation expérimentale
- Utiliser une boîte de conditionnement opérant qui se compose d'une paroi de nosepoke cinq trous d'un côté et une auge de distribution de nourriture sur le côté opposé.
- Le trou central nosepoke est considérée comme une "fixation" trou et les quatre autres trous (deux de chaque côté du trou de fixation) sont considérés comme des trous cibles du moteur. Chaque trou est équipé d'une LED tricolore et un système émetteur-détecteur de faisceau infrarouge qui détecte lorsque l'animal entre et se rétracte à partir de l'orifice de fixation.
- Utilisez un générateur de tonalité programmable pour générer des tonalités à fréquence unique avec une précision à la milliseconde et le connecter à un haut-parleur monté à l'intérieur de la boîte opérant. Commander le générateur de sons et nosepokes à travers le système de suivi du comportement en utilisant le logiciel approprié. Utiliser un matériel et softwsont système qui fournit milliseconde surveillance de calendrier d'événements et de contrôle des signaux et les réponses comportementales.
Remarque: L'amplitude de ton et bruit des indices devrait être maintenue autour de 60 ± 3 dB SPL.
2. Accoutumance précoce
- Limiter l'apport alimentaire de l'objet progressivement à ~ 5 g pour 100 g de poids normal de l'objet (par exemple, au cours de 3 jours). Le sujet doit maintenir 85 à 90% de leur poids ad libitum.
- Habituer le sujet à la manipulation par l'expérimentateur et l'objet familiariser avec l'appareil à partir du premier jour du démarrage du protocole de privation de nourriture. Lancer manipulation de l'animal et le placer dans la boîte de conditionnement opérant, tout en offrant des boulettes de nourriture dans le creux de culot pour encourager le sujet à explorer la cage et se familiariser avec le lieu de livraison de la récompense.
3. Formation de réserve
- Remarques générales
- La tâche proposée ici nécessite une coordination précise entre la perception d'un signal auditif, en minimisant les mouvements pendant la période de retard et de l'exécution du mouvement.
- Peu à peu, la formation étape par étape-sujet afin de les préparer pour le comportement final désiré.
- Assurez-vous que à la fin de chaque étape, le sujet maintient> 75% la performance comportementale pendant au moins trois sessions consécutives avant de passer à l'étape suivante.
- Une fois la phase finale est atteint, garder le sujet sur le protocole pour une semaine pour assurer l'exécution est maintenue au niveau souhaitable.
- Lancer: Familiariser le sujet avec les trous de nosepoke, de la nourriture le port de livraison et l'association entre les trous clignotants et récompense.
- Sélectionnez l'une des quatre cibles sur un calendrier aléatoire.
- Jouer la queue Go (un bruit blanc auditif) et garder la LED à l'intérieur du trou clignotant (durée d'impulsion de 0,3 sec).
- Définissez les software pour récompenser l'objet lors de vos visites à l'orifice.
- Time-out le procès après 30 secondes si le trou n'est pas visité et de commencer un nouveau procès.
- Ne pas récompenser des visites dans les trous incorrectes.
- Sélection cible: punir visites erronées sur les trous non sélectionnés.
- Lors des visites de trous incorrectes, mettre fin à l'essai suivie par 5 secondes de black-out.
Remarque: Lors d'une époque black-out, la LED de trou de fixation est éteint dans la cage. Cela signifie que le sujet ne peut pas engager un procès et doit attendre jusqu'à ce que le trou de fixation LED commence à clignoter. - Sélectionner un nouveau trou et commencer un nouveau procès.
- Lors des visites de trous incorrectes, mettre fin à l'essai suivie par 5 secondes de black-out.
- Nosepoke: Former le sujet pour pousser à l'intérieur du trou de fixation pour commencer un procès.
- Clignoter une LED jaune à l'intérieur du trou de fixation.
- Lors de sa visite le trou de fixation lire immédiatement le repère Go et commencer un nouveau procès.
- Pénaliser visites incorrectes de 5 sec; Du black-out.
- Délai: Enseigner l'objet de maintenir leur nez à l'intérieur du trou de fixation pour une période de temps définie (période de retard) qui est augmentée progressivement que la formation progresse.
- Attendez que le sujet à visiter le trou de fixation.
- Fin du procès si le sujet se rétracte à moins de 500 ms. Sinon, jouer la queue Go.
- Pénaliser les rétractions prématurés par une période de black-out pour 7 sec.
- Récompenser les visites correctes en fournissant une boulette de nourriture.
- Deux Queues (avec la lumière): Augmentation et randomiser la période retard longueur et introduire l'instruction signal auditif.
- Augmenter la durée de la période de retard correspond à une moyenne de 1,5 sec.
- Choisissez un retard aléatoire durée de la période à chaque essai basé sur une densité uniforme entre 1.3 à 1.8 sec.
- Présentez l'information de l'instruction comme un ton de fréquence auditive unique pulsé en triolets, avec une durée d'impulsion de 150 ms etintervalle entre impulsions de 100 ms.
- Jouer le repère d'instruction immédiatement après que le sujet entre dans le trou de fixation.
- Attribuer deux indices d'instruction à chacune des cibles.
- Utiliser un seul repère associé pour chaque cible à ce stade.
- Que le sujet utilise des indices auditifs et visuels pour sélectionner le trou cible.
- Deux Queues (sans lumière): Former le sujet ne se servent de repères auditifs.
- Désactiver les LED clignotent à l'intérieur des trous de cibles, de sorte que le sujet ne serait utiliser l'instruction auditifs repères.
- Quatre Indices: Présentez les deux autres indices de la séquence de signaux d'instruction présentés de façon aléatoire et répéter sections 3.5.3-3.6.1.
4. Analyse des données comportementales
- Taux de réussite: Définir le taux de réussite que le pourcentage de visites correctes aux objectifs divisé par le nombre total d'essais.
- types d'erreur:
- Retrait prématuré: mesurer le pourcentage d'essais chronométrés, en raison de rétractions début du trou de fixation.
- erreur de Domaine: Calculer le pourcentage d'essais ont échoué lorsque le sujet se rend une cible ignorants
- Erreur omission: Calculer le pourcentage d'erreurs lorsque le sujet ne visite pas les objectifs après début de l'essai.
- Variables mesurées:
- Temps de réaction (RT): Pour chaque essai, mesurer le retard entre le début de la queue Go et le sujet de rétraction de l'orifice de fixation.
- Temps à la cible (TT): Mesurer la durée entre le sujet retrait hors du trou de fixation et en entrant le trou cible.
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Representative Results
Le cadre proposé permet la formation de l'objet sur une gamme de tâches cognitives. Ici nous avons mis une tâche de retard chargé conçu pour étudier les mécanismes d'actions dirigées vers un but dans le cortex préfrontal rongeur. Figure 1 montre un organigramme de la conception expérimentale.
Pour s'assurer que le sujet comprend l'exigence de la tâche à chaque étape, des mesures de performance doivent être évalués en permanence. Figure 2 montre un exemple de la performance d'un sujet sur plusieurs sessions. Une fois que le sujet a acquis la tâche, il a été implanté avec une microélectrode matrice de canal 32 dans la zone prélimbique (correspondant au cortex préfrontal médian). Activité à plusieurs unités et les potentiels de champ locaux (LFP) ont été enregistrées. Simples trains de potentiels de neurones ont été isolés en utilisant des techniques standards pic de tri 33 et les événements associés à différentes époques de la tâche ont été marqués. Figures 3 et <strong> 4 montrent certains résultats de l'échantillon de multiples modulations unitaires simples sélectives durant les époques critiques de la tâche.
Figure 1. Organigramme d'un essai de l'échantillon montrant la séquence des actions et événements lors d'un procès. L'objet auto-lance un essai en poussant le nez à l'intérieur du trou de fixation. Brièvement, après l'nosepoke, un signal d'instruction (une seule tonalité de fréquence) est joué, suivie par une période de retard. Le sujet est nécessaire pour maintenir le nez dans le trou de fixation jusqu'à ce que la présentation de la queue Go. Tout retrait prématuré fera le procès est terminé, et le sujet est pénalisé par un temps-mort. Après une période de retard de courir, un Go Cue (de bruit blanc auditif) est présenté et le sujet est libre de se déplacer towards la cible indiqué. Des essais concluants sont récompensés par un aliment pastille de 45 mg alors que les essais ont échoué sont chronométrés à 15 sec. Cliquez ici pour agrandir l'image .
Figure 2. Scores de performance comportementales mesurées sur plusieurs sessions. (A) Le taux de réussite est défini comme le rapport entre le nombre d'essais réussis au total des épreuves numériques dans chaque session. Les résultats sont présentés pour un sujet entièrement formés à travers 14 sessions d'enregistrement. (B) Distribution des types d'erreur. Rétraction prématurée se produit avec rétraction tôt avant la queue Go. erreur de la Commission est défini comme visiter une cible autre que celle qui a été chargé et til erreur omission se produit lorsque le sujet ne parvient pas à n'importe quelle cible dans les 5 secondes de la Go Cue. (C) Un histogramme des temps de réaction - la période entre le début de la queue Go et sortir le faisceau de trou de fixation de l'objet - montrant la répartition du temps de réaction entre les différents essais. (D) Un histogramme de temps pour cibler - la période entre les sortir du trou de fixation et de tomber dans le trou de cible -. Montrant la répartition du temps de cibler dans les différents essais Cliquez ici pour agrandir l'image .
Données d'un essai de l'échantillon Figure 3. Neurophysiologie. Après le sujet maîtrisé til tâche et a maintenu un haut niveau de performance pour au moins une semaine, il a été implanté avec une microélectrode tableau 32 canaux dans la zone prélimbique de médial préfrontal cortex (mPFC) et l'activité d'une seule unité multiple a été enregistré avec des potentiels de champs locaux. Un échantillon trace de LFP variation avec une parcelle de trame de 22 unités enregistrées simultanément (chaque ligne est une unité et chaque point représente un pic) sont présentées. Marqueurs pour des événements de comportement sont également tracées sur des traces. Ces traces montrent fort pouvoir de prédiction de l'intention de moteur après le repère Go (analyse non représenté ici). Cliquez ici pour agrandir l'image .
| Cue sensorielle | Situation spatiale cible |
| 1 KHz | Droit |
| 2 KHz | Droit |
| 4 KHz | Gauche |
| 8 KHz |
Affectation de repère Tableau 1. D'instruction. Le tableau montre la cible de moteur correspondant attribué à chaque repère d'instruction.
| Cue sensorielle | Situation spatiale cible |
| 1 KHz | Droit |
| 2 KHz | Droit |
| 4 KHz | Gauche |
| 8 KHz | Gauche |
Tableau 2. Table de temps de formation. Le tableau indique la durée de la session de formation consacré à chaque matière (séance 2 de formation / jour) pour les femmes adultes rats Sprague-Dawley (âgés de 3-4 mois).
| Protocole | A24 | A25 | A26 | A28 | A29 | Moyenne |
| Démarrer | 4 | 2 | 4 | 4 | 4 | 3.6 |
| TargetSelection | 3 | 5 | 5 | 4 | 4 | 4.2 |
| Nosepoke | 8 | 7 | 9 | 5 | 2 | 6.2 |
| Retard | 8 | 8 | 5 | 4 | 3 | 5.6 |
| Deux Queues (avec la lumière) | 5 | 4 | 5 | 5 | 2 | 4.2 |
| Deux Queues (sans lumière) | 10 | 7 | 9 | 11 | 17 | 10,8 |
| Quatre Cues | 13 | 12 | 14 | 18 | 11 | 13,6 |
| 51 | 45 | 51 | 51 | 43 | 48.2 | |
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Discussion
Les rats ont été largement utilisés dans la recherche en neurosciences depuis plus d'un siècle. Depuis l'introduction de Thorndike du concept de la loi de l'effet chez les chats 34, le conditionnement opérant a été l'approche standard pour tester les différents aspects du comportement animal. De nombreuses expériences en neurosciences impliquant la prise de décision et la préparation du moteur comprennent une période de retard entre les signaux d'instruction et l'intervalle d'action. Il est souhaitable de réduire au minimum les mouvements pendant ces périodes de retard pour réduire les facteurs de confusion pour les données en cours d'acquisition de neurones. Bien que les expériences de navigation labyrinthe classiques chez les rongeurs capitaliser sur une grande capacité de rongeurs à la recherche de nourriture, ils sont limités par les mouvements que l'animal exécuter et ne peut donc pas être utilisé pour tester des questions plus complexes telles que la prise de décision et la planification motrice. Tandis que les tâches de labyrinthe sont faciles à mettre en œuvre que les sujets apprennent à naviguer rapidement, le comportement manifeste est sans restriction au cours de chaque phase de la tâche (par exemple,
Ici, nous décrivons un cadre souple inspiré par des études d'attention visuelle chez les rongeurs. Les résultats représentatifs que nous avons fournis démontrent que les animaux peuvent apprendre la tâche, même lorsque plusieurs signaux sensoriels sont associés à une cible de moteur unique. Cette conception a été choisie pour tester la capacité de la mémoire de travail sert à guider le comportement du moteur. L'étape la plus critique dans le protocole est de former l'objet à maintenir leur nez à l'intérieur du trou de fixation pour l'ensemble de la durée de la période de retard.
Comme les zones frontales sont réciproquement connectés à de nombreuses aires corticales et sous-corticales, le calendrier précis des événements comportementaux et synchroniser le calendrier de ces événements pour les données acquises de neurones peut atténuer le risque de facteurs de confusion potentiels. enregistrement informatique automatisé des événements comportementaux (comme nosepoke ou repère déclencheur) peut se produire à la milliseconde près. suivi de la vidéo de l'objet movement peut également être effectuée et les données peuvent être synchronisées avec les événements de comportement pour fournir corrélation précise entre l'activité neuronale et le comportement.
Capacités cognitives plus complexes de rongeurs peuvent être étudiés en utilisant ce paradigme. Par exemple, nous avons utilisé pour la mise en œuvre de la version animale de la tâche retardée match à échantillon avec une modalité sensorielle auditive plutôt que la navigation spatiale. Le sujet a été indicé avec un signal auditif échantillon suivi par un signal correspondant et a dû décider de l'emplacement des cibles sur la base de la décision correspondante.
Dépannage:
La mise en œuvre de la conception expérimentale est très simple à l'aide d'un logiciel informatique et matières doit être capable de maîtriser la tâche sur environ 25-30 sessions de formation. Les écarts de ce calendrier pourrait être due à un manque de motivation, ou de la confusion qui peut être causée par:
- Inexactes auditif fréquence de tonalité: La conception est dépendent fortementORL sur le terrain de la queue instructions. L'expérimentateur doit vérifier à la fois la fréquence de la sortie audio et l'amplitude de la tonalité.
- L'approvisionnement alimentaire: Souvent, lorsque le sujet n'est pas motivé pour effectuer la tâche, le système de distribution alimentaire doit être vérifiée pour tout défaut possible qui peut avoir désengagé le système de livraison de récompense.
Pour résumer, les progrès technologiques dans l'enregistrement et la stimulation de grands ensembles ont permis mesure et interroger le circuit de préparation de l'action sous-jacente de neurones et l'exécution à la milliseconde près. Les rongeurs sont parmi les meilleurs candidats dans les différentes espèces animales pour être utilisés pour de telles recherches en raison de leur capacité à effectuer des tâches cognitives et de la disponibilité des techniques adaptées aux rongeurs. Le protocole décrit dans cet article peut aider à concevoir des expériences pour répondre à des questions précises sur les aspects cognitifs de la préparation de l'action et de l'exécution.
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Disclosures
Les auteurs déclarent aucun intérêt financier concurrents.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par le NINDS subvention # NS054148.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 5-holed Nose Poke with 3 Stim Cue Light Rat Cage | Coulbourn | H21-06M/R | |
| Test cage | Coulbourn | H10-11R-TC | |
| Graphic State Software | Coulbourn | ||
| Programmable tone/noise generator | Coulbourn | A12-33 | |
| Dustless precision pellets | Bio-Serv | F0165 | |
| Speaker module | Coulbourn | H12-01R |
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