Introduction
多発性嚢胞腎（PKD）は、腎嚢胞の発生を特徴単一遺伝子疾患のグループが含まれています。これらの中でも最も一般的なタイプ1,2を表す常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ADPKD）および常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）が、あります。 ADPKD、遺伝性腎嚢胞性疾患の最も頻繁な形態は、PKD1またはPKD2遺伝子の変異によって発信されます。これは、遅発性、複数の両側腎嚢胞、可変超腎嚢胞を伴うだけでなく、心血管および筋骨格異常によって特徴付けられます。 ARPKDは、最も一般的に新生児や幼児に影響を与え、PKHD1の突然変異によって引き起こされ、拡大されたエコー源性腎臓および先天性肝線維症3によって特徴づけられます。
重要なことは、ADPKDは、両方の実質的なPをもたらす遺伝子（ジェニック）および変異（対立遺伝子）レベルで、不均一性によって特徴付けられますhenotypic変動。 PKD1遺伝子の変異は重篤な臨床プレゼンテーション（多数の嚢胞、早期診断、高血圧、および血尿）、ならびに（PKD2変異を有する患者よりも20年前に）腎疾患段階を終了する急速な進行と関連している4。重度の多嚢胞肝疾患（PLD）と血管異常PKD1とPKD2 5の両方で突然変異と関連することができます。 ADPKDの腎臓合併症の大部分は、関連する炎症および線維症に伴う嚢胞の拡大の結果として主に生じます。嚢胞の開発は子宮内で開始し、患者の生涯を通じて継続します。腎臓は通常、彼らが20回以上正常な腎臓のボリュームに達する可能性があるにもかかわらず、自分の腎臓形の形状を維持します。腎嚢胞の患者本二国間分布のほとんどが、いくつかのまれなケースでは、嚢胞は、一方的または非対称パターンで発症することがあります。
主要なチャレンジVol。腎臓専門医がADPKDの患者を次または療法を実施するためのGEは、疾患の自然史です。そのコースの大部分の間、腎機能が正常なままであり、腎機能が低下し始める時点で、腎臓のほとんどは、嚢胞に置き換えられています。治療は、後の段階で実装されている場合には、患者は既に慢性腎疾患におけるノーリターンのポイントに達している可能性があるので成功しにくいです。治療を早期に開始されたときにこれとは対照的に、それは単に、糸球体濾過率に基づいて応答を識別することは困難です。その結果、疾患進行のマーカーとして腎体積の概念が注目を集め。
多発性嚢胞腎疾患（CRISP）研究の放射線学的イメージング研究コンソーシアムは、ADPKD患者で腎臓や嚢胞体積の増加が直接的に総腎容積（TKV）の可能性を強調し、腎機能の低下と相関することが示されています病気の進行のために6,7 urrogateマーカー。したがって、TKV現在ADPKD 2,8,9のための複数の臨床試験において、一次または二次エンドポイントとして使用されます。
複数のマウスモデルなどの自然突然変異と遺伝的に操作がPKD 10,11の病因に光を当てるしています。 PKD1またはPKD2モデル（PKD1またはPKD2のいずれかにおける突然変異）は、それらの完全に模倣ヒト疾患として、最も人気のあるものとなっています。また、PKD1またはPKD2の遺伝子以外の遺伝子に突然変異を有するげっ歯類モデルは、疾患に関連するシグナル伝達経路を解明するための実験プラットフォームとして使用されてきました。さらに、これらのモデルのいくつかは、潜在的な治療法を試験するために使用されてきました。しかし、PKDのための多くのげっ歯類の研究における制限因子は、多くの場合、順次腎臓における解剖学的および機能的変化を分析するための効率的な非侵襲的な方法がないことです。
磁気Resonanceイメージング（MRI）は、ADPKD患者に追従するために、現在の金標準的な画像化技術である、優れた軟部組織コントラストと解剖学的詳細を提供し、TKVの測定を可能にします。 MRIがよく、インビボでより大きな動物およびヒト、イメージング小げっ歯類において解剖学的撮像のために確立されても高解像度の画像を取得する能力は、その有用性を制限することができる追加の技術的課題を伴います。超高磁場の導入（UHF）MRI（7から16.4 T）と強い勾配の開発と、それはそれと同じような診断品質と高い信号対雑音比およびMRI画像の空間分解能を達成することが可能になりましたヒトにおいて得られました。したがって、PKDのための小さな齧歯類モデルの in vivoイメージングのためのUHF MRIの使用は、研究者のための強力なツールとなっています。
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Protocol
生きた動物との任意の手順を開始する前に、実験プロトコルは、制度の動物の管理と使用委員会（IACUC）によって承認されなければなりません。
1.スキャナ設定
- 開始する前に、ヒーターをOFFの位置にあることを確認してください。
- ミニイメージング勾配と38ミリメートルのRFコイルとミニイメージングホルダーを選択します。
- ホルダーの中央の穴に温度可変アセンブリをインストールします。
2.動物の準備
- MRI実験のために、気化イソフルランを使用して、最適な麻酔を達成。麻酔の誘導のために、吸収性の組織が並んで誘導チャンバ内に動物を配置します。 2.0〜2.5 L / minとし、酸素中3％イソフルランにイソフルラン気化器の流量計を調整します。
- この段階では金属製のタグまたは他の金属のオブジェクトを削除します。麻酔下ながら乾燥を防止するために、動物の目に獣医軟膏を適用します。
- 動物一度麻酔の外科的平面に到達した（ すなわち、つま先のピンチに引っ込め反射の損失）は、ノーズコーンに挿入し、その鼻とホルダに動物を配置します。酸素中の1.5から2.0パーセントに2.0〜2.5ミリリットル/分であり、イソフルラン濃度にプローブに麻酔の空気の流れを設定します。麻酔はプロシージャの間、ノーズコーンを介して配信されます。定期的に〜40 BPMの呼吸速度を維持するために、動物の年齢および体重に応じて、イソフルラン濃度を調整します。
- 代わりに動物を確保し、MRI実験中の動きを防止するために、動物の所有者を使用します。スキャンするボディ領域に応じて、動物ホルダーの種類を変え。
注：実験室のプラスチック（ポリプロピレン、テフロン、ポリスチレン、ポリカーボネート）からカスタマイズされたホルダー（新生マウス〜160グラムのラットに）特定の実験に対応して、動物のサイズに合わせて作ることができます。 - 動物の体温を監視するために、動物に直腸温度計を配置します。 EXPの間erimentは、暖かい空気の流れを使用して、35〜37℃で動物を維持します。動物の体の温度フィードバックに基づいて、空気の温度（30〜38℃）で、フロー（1,200-2,000 L /時間）を調整します。
- 呼吸速度を監視するために、動物の腹部にバルーン呼吸圧力センサを取り付けます。
- RFコイルの中心に動物を固定し、慎重にMRIスキャナに動物とRFコイルを配置します。
3. MRI実験
- 使用されるRF電力を最小化し、信号対雑音比を最大にするために、実験を開始する前に、RFコイルとチューニングと一致します。マッチング/チューニングを開始するには：
- ツールアイコンをクリックして、分光器制御ツールを開きます。
- 分光器制御ツールで取得→揺れをクリックします。 ACQ /レコウィンドウがウォブル曲線を表示する開きます。
- あるいは、反射されたRFパワーまで小さなステップでチューニングとマッチングコンデンサ（チューニングを使用し、ロッドにマッチする）を調整最小化されます。目標は、横軸にゼロに位置する垂直軸で最小の曲線を確認することです。
- コイルのキャリブレーションが正常に達成されたときは、ACQ /レコウィンドウで[停止]ボタンを押してください。
- 、軸方向コロナル及びサジタル画像を作成するために、3つの直交面にスカウト画像を取得します。スカウト画像12を取得するために、このようなイントラゲートファーストローアングルショット（IG-FLASH）として、高速画像シーケンスを使用してください。実際の撮影のために適切なジオメトリを設定するためにスカウト画像を使用してください。
- 特定の研究目的に応じて、適切な画像シーケンスとパラメータを選択し、トラフィックの光でスキャンを開始します。これは、RFチャネルを校正磁石をシム、水のために共鳴キャリア周波数を設定し、すべて自動的に受信機の利得を調整します。
- 解剖学的研究およびT2強調画像では、2Dマルチスライスまたは3Dモードで取得します。所与の空間解像度のための実験時間を短縮するために、フィールドを維持します-ofビュー（FOV）可能ですが、ラップアラウンドの成果物（2.56〜3.2センチメートル）を回避するのに十分な大きさと小さいです。
- 繰り返し時間（TR）、および/またはスライスの数を適切に選択することによって、動物の呼吸周期より若干短い選択された配列の周期にしてください。これは、データが動物の沈黙期間中に収集されることを保証します。
- 例えば、腹部の画像について、〜30 BPMでの動物の呼吸速度を維持します。それは息当たり約2,000ミリ秒です。 TRで、リラクゼーション強化（RARE）シーケンスでターボ迅速な取得を使用して、11-19冠状スライスを取得/ TE 9分の1500ミリ秒、RARE因子8と（マトリクス256×256、FOV 2.56 X 2.56センチメートル、スライス厚0.75ミリメートル） 。
注：1,500ミリ秒にTRを調整し、〜30 BPM（ブレス2,000ミリ秒）動物の呼吸速度を維持することによって、我々はデータが動物の沈黙期間中に収集されていることを確認してください。
- 例えば、腹部の画像について、〜30 BPMでの動物の呼吸速度を維持します。それは息当たり約2,000ミリ秒です。 TRで、リラクゼーション強化（RARE）シーケンスでターボ迅速な取得を使用して、11-19冠状スライスを取得/ TE 9分の1500ミリ秒、RARE因子8と（マトリクス256×256、FOV 2.56 X 2.56センチメートル、スライス厚0.75ミリメートル） 。
- すべての画像の取得が完了した後、スキャンされた動物を置き加熱したパッドの上に歩行するまで監視します。回復後、ケージに動物を返し、動物施設に戻す前に1時間以上で監視。
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Representative Results
本稿では、我々はPKDおよびその他の腎疾患のげっ歯類モデルにおいてin vivoでの表現型の特徴付けや薬物モニタリングのためのツールとしてUHF MRIの有用性を示すことを目指しています。全ての実験は、IACUCにより承認実験プロトコルの一部でした。
UHF MRIを使用してPKDのための小さな齧歯類モデルの in vivoでの表現型の場合 ：
すべてのイメージング研究は、ブルカーAVANCEIII-700（16.4 T）で、イソフルラン麻酔下で生きている動物で行われた、インビボ及びインビトロの NMR分光法および顕微鏡でのミニとマイクロイメージングのアクセサリーを装備した、2つのチャネル多核分光計を垂直ボア。
腹部：
PKDの主な構造変化は、腎合併症の大部分の原因である嚢胞発展と成長です。 ADPKDで最も一般的な超腎症状は、肝嚢胞とCの存在であります影響を受けた大人の13の90％までに見出され。嚢胞性表現型および腎臓体積測定のインビボ評価を可能にする小さなPKDのげっ歯類の解剖学的腹部画像は、UHF MRIを使用して、それは高解像度を得ることができる。図1（a） - 。Dは、異なるげっ歯類モデルのための複数の2D T2加重解剖学的腹部画像を示しますPKDの。腹部画像38ミリボリュームRFコイルを用いて得ました。 MRI互換ホルダーは、垂直磁場に沿って動物を配置するために使用されました。バルーンセンサは、呼吸をモニターするために使用されました。呼吸ゲーティングを行いました。そして、冠状、矢状、軸、スカウト画像は、腎臓を探し、その形状を規定するために取得しました。リラクゼーション強化（RARE）シーケンス、TR / TEで11-19冠状スライス1500/9ミリとターボ迅速な取得、RARE因子8、（マトリックス256×256、FOV 2.56 X 2.56センチメートル、スライス厚0.75ミリメートル）をするために使用されました解剖学的画像を収集。
心血管系合併症が増加罹患率と死亡率14,15と関連し、ADPKDを有する患者における重要な課題のままです。実験および臨床MRIは、心臓の構造と機能16〜18の正確かつ再現性の評価を可能にします。 MRIは、小型、高速鼓動げっ歯類心臓の最適な可視化と分析を可能にする、高い時間および空間分解能を有しています。このため、拡張末期容積（EDV）を計算するために心臓の画像を取得するUHF MRIを使用することが可能であり、いくつかのげっ歯類モデルにおいて収縮末期容量（ESV）、ならびに心臓全体をカバーするシーケンシャル短軸cinesから心筋の質量のPKD。 図2は、マウス心筋のMRI画像を示します。心臓シネ画像はイントラゲート·ファーストローアングル（IG-FLASH）シーケンス19（11の短軸スライス、TR / TE 3.5 / 1.45ミリ秒、繰り返し100、マトリックス256×256、FOV 2.56 X 2.56センチメートル、SLを使用して取得されます氷の厚さ1ミリメートル）。
脳：
多くciliopathiesは他の欠陥のうち、脳の奇形と関連しています。過去数年にわたり、MRIは、脳の非侵襲的イメージングのためのゴールドスタンダードとなっています。組織学的研究とは異なり、MRIは通常の検査を妨害する準備アーティファクトなしで解剖学的変化の検出を提供しています。私たちは、PKDのために複数のマウスモデル、または疾患に関連する他の修飾遺伝子の脳の表現型を評価するためにUHF MRIを使用しています。 図3は、マウスの脳の解剖学的画像を示します。画像は、ミリ秒、RARE因子8、（マトリックス256×256、FOV 2.56 X 2.56センチメートル、スライス厚0.75ミリメートル）1500/9 TR / TEで、ターボRAREシーケンスを使用して11〜13の軸方向のスライスと25〜29の冠状スライスを取得しました。
母体の子宮内のマウス胚の生体内 MRI で ：
胚の数に関する体内情報で収集の可能性、viabil性、発達段階、ならびに胚の表現型の違いを評価するには、PKD1またはPKD2特定の突然変異と組み合わせて、特定のシグナル伝達経路を不活性化する効果を探索する場合は特に重要です。妊娠中の女性のMRIをin vivoで行うことにより、胚の致死性を検出して、表現型の異常を評価し、存在する場合、それらが発生した胚のどの段階で決定することが可能である。 図4は、詳細な胚の情報を使用して、妊娠女性から得られることを例を示し 生体内 UHF MRI で 。以前に非妊娠動物について記載したように腹部の画像を取得しました。イソフルラン安全妊娠げっ歯類において使用することができ、麻酔は、非妊娠動物20のように達成されます。胚13日目（E13）することにより、このような肢芽、中脳、終脳や心臓などの多くの解剖学的特徴を特定することが可能です。 E14-15から後腎を指摘することができ、表示されます髄質と皮質成分21と卵形の構造（長さ1~1.5 mm）とます。
UHF MRIを使用してPKDのための小さな齧歯類モデルの生体内疾患の進行または治療モニタリングの場合 ：
優れた解剖学的な詳細を提供することに加えて、UHF MRIはPKDのための齧歯類モデルにおけるTKVの測定を可能にします。腎機能の変化を知覚することができる前に、患者のように、TKVは、疾患の進行をモニターまたは薬物介入を評価するために使用され得ます。また、新生児げっ歯類を画像化する可能性が子宮内での介入が実施されたMRI研究のための重要なエントリー·ポイントを提供します。5は、エンドポイントとしてTKVを使用PCKラット研究のための複数の2D T2強調解剖学的腹部の画像を示しています。腹部画像は、前述のように取得しました。
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図1：PKDの異なるげっ歯類モデルのための解剖学的冠状腹部MRI画像（A）嚢胞（矢印）によって腎臓組織のほぼ完全な交換を示す19ヶ月齢PKD1 RC / RCマウス 、ADPKDにおける典型的な変化を模倣、。 （B）4ヶ月のPKD2 -両側腎嚢胞（矢印）と、残りの腎実質、および肝嚢胞（矢頭）を示す/ ws25マウス 、 肝線維症なし腎嚢胞を示す（C）4ヶ月のPKHD1の LSL / LSLマウス 、および （D）は、主に皮髄領域と外側髄質、および軽度の胆管拡張に複数の両側腎嚢胞（矢印）を示す21日齢PCKラット。画像は、100ミクロン/ピクセルとスライス厚さ750ミクロンの面内分解能で、表現型の特徴のための良好な解剖学的詳細を示します。注意正常に見える腎臓（C）と比較して多嚢胞腎（A、B及びD）との差。スケールバー：10ミリメートル、この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
図2：心形態と機能。 （A）短軸からのマウスの心臓の解剖学的画像、IG-FLASHシーケンス。拡張末期（赤）で心内膜の境界線のアウトライン（B）は、各スライスの拡張末期容積（EDV）を計算することができます。同じ手順は、収縮末期容積（ESV）のために行うことができます。また、心筋容積（赤-青）の短軸、シネ画像22から各スライスに対して計算することができます。 （Cは 、この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
図3：UHF MRIとマウスの脳の解剖学的イメージング（A）と （B）軸、（C）及び（D）2D T2強調ターボRAREシーケンスで取得したADPKDマウスモデルにおける脳の冠状画像。 100ミクロン/ピクセルとスライス厚の画像面内分解能750μmの総脳の解剖学を分析することができます。 （B）および（D）において、白い矢印はクモのCysを指し第四脳室の領域で発見TS。スケールバー：10ミリメートル、この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
図4：E14マウス胚の子宮内イメージングにおける母体前頭面（A）と（B）母体軸面で取得したT2強調ターボRARE画像Aは、4つの異なる胚1-4とBの胚1と4を示し、そして追加の胚は、Aには見られません。 ヘッドポインティング上方右、左にその背中、および胚の冠状面に位置する上のインセット、胚1から拡大像、表示胚の矢状面A、 B。100ミクロン/ピクセルの画像の面内分解能は、肢芽、中脳、終脳、心臓、肝臓などの多くの解剖学的特徴の同定を可能にします。画像スケールバー：10ミリメートル、この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
図5：PCKラット研究における解剖学的冠状腹部MRI画像は、（A - C）対照群（生理食塩水処置）を表します。画像は、P3、P10とP21のと同じ動物から取得しました。 （D - F）は、治療群（1-デアミノ-8-D-アルギニンバソプレシン処置した）を表します。画像は、コントロールと同じ年齢で同じ動物から得ました。スケールバー：10ミリメートル。p_upload / 52757 / 52757fig5highres.jpg「ターゲット= "_空白">この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
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Discussion
この原稿は、PKDのための齧歯類モデルにおける in vivo表現型の特徴付けや薬物モニタリングのためのツールとしてUHF MRIを使用することの実現可能性を示しています。
我々は、マイクロ、ミニイメージングアクセサリーを装備した大口径アヴァンセIII高分解能NMR分光計で16.4 Tで行った実験について説明します。分光計はParavision 5.1イメージングソフトウェアによって制御TopSpin2.0PV収集·処理ソフトウェアによるものでした。げっ歯類のサイズは縦の研究で変化するため、我々は38ミリメートルのRFコイルとミニイメージングホルダー付ミニイメージングのアクセサリーを使用していました。動物温度制御のために我々はariable T emperature U NITトップスピン2.0によって導か（VTU BVT 3000デジタル）標準高解像度のVを使用していました。プローブの底部から供給された空気流は、ヒーターの上に、その後すぐに麻酔をかけたげっ歯類の下方に位置する熱電対を通過します。熱電対所望の設定での空気の温度を保つために、連続的に変化させるヒータの電力レベルを制御します。
PKDの齧歯類モデルの表現型の特徴付けのためにUHF MRIを使用することの主な利点の一つは、このように同じ動物で行わ縦断的研究を可能にする、 生体内画像で取得するための可能性です。縦断的研究の利点は、従来の組織学VS MRIの不完全penetrance.Another給付を搭載したモデルで表現型の進行または退行の飼育やデータの変動のコストだけでなく、分析を低下、MR画像が収縮し、固有の歪みのない、より現実的な解剖学的構造を提示することです組織切片中。また、MRIは画像の3D再構成を可能にします。
優れた解剖学的な詳細を提供することに加えて、MRIは、 インビボ TKVの測定を可能にします。 TKVは、経時的な疾患の進行をモニターするために使用され、ロバ薬物相互ことができventions腎機能の変化が発生する前に。また、新生児げっ歯類を画像化する可能性は、 子宮内での介入が実施される研究のための重要なエントリー·ポイントを提供します。
その大きな利点にもかかわらず、PKDのための齧歯類モデルの in vivoイメージングは依然として困難です。これは、人間に比べてサイズが小さいと、より高い呼吸や心拍数にマウスおよび新生ラットに特に当てはまります。 UHF MRI強い勾配の使用は、より高い信号対雑音比、より良い空間的に分解された画像を可能にする、まだMRIは、動きに極めて敏感であり、モーションアーチファクトを大幅技術から利益を減少させる、画像の解像度を低下させることができます。これは、PKDの主要な関心事である腹部のイメージングのために特に重要です。息止めスキャンは、ヒトにおいて取得したとして、気管内チューブ（ET）を挿入することなく実行可能ではありません。麻酔した動物の制御の可能性ETとの気道は、心臓や呼吸停止の場合に有利です。しかし、げっ歯類の挿管は、高い技術力を必要とし、マスターすることは困難です。フェイスマスクによるこのようなイソフルランなどの吸入麻酔の配信が容易であり、ほとんどのMRI手順23のための選択のオプションです。しかし、麻酔下にある間、動物が適切に配置されていない場合、低酸素/窒息の可能性を考慮しなければならないし、緊急時に気道の制御はありません。このように、動物の呼吸速度の注意深い監視と呼吸の標的配列は、非常に重要になります。また、最適な麻酔および動物の位置決めを達成することは、スキャナで高解像度の画像を取得するために不可欠です。疾患、新生児や高齢の動物を使用した場合、すべての生きている動物の研究については、特に、それが動物の健康を確保するために、手順の間に安定した生理状態を、動物の重要なパラメータを監視し、維持するために重要であり、長期的な成功。
その課題にもかかわらず、かなりの進歩がUHF MRIはPKDの小齧歯類モデルにおける詳細な表現型の情報を可能にし、in vivoでの表現型と薬物モニタリングのための強力なツールになりつつで作られています。発生中の胚の子宮内画像での早期の特徴付けを可能にします遺伝的変異に関連して非生存胚のケースを識別することができる。 インビボ MRI表現型は、PKDのげっ歯類モデル（または他のげっ歯類モデル系）から最大の利益を達成することが重要であり、任意の実験設計で考慮されるべきです。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AVANCEIII-700 (16.4 T) | Bruker | BH067206 | Wide-bore two channel multinuclear spectrometer equipped with mini and micro-imaging accessories for in vivo small rodent imaging |
| TopSpin2.0PV | Bruker | H9088TA2 | Spectrometer processing software |
| Paravision 5.1 | Bruker | T10314L5 | Imaging sofware |
| VTU BVT 3000 digital | Bruker | W1101095 | Temperature controller |
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