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Behavior

Évaluant l’effet d’anti-dépression de Xiaoyaosan sur des souris de stress chronique

Published: January 7, 2019 doi: 10.3791/58276
Automatic Translation
*1, *1,2, 1, 1, 1,2
1School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, 2Formula-pattern Research Center, School of Traditional Chinese Medicine, Jinan University
* These authors contributed equally

Summary

Nous présentons ici un protocole pour établir le modèle de souris dépressif, observer les changements de comportement liés à l’effort doux chronique imprévisible (SMUC) et évaluer l’effet anti dépression de Xiaoyaosan.

Abstract

Outre l’utilisation normalisée des antidépresseurs et psychothérapie, l’utilisation de la médecine traditionnelle chinoise a conduit à une amélioration globale des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM). Par conséquent, le but de cette étude était d’établir le modèle de souris de dépressifs, observer les changements de comportement liés à l’effort doux chronique imprévisible (SMUC) et puis d’évaluer l’effet anti dépression de Xiaoyaosan. Souris ont été divisés au hasard en quatre groupes : un groupe témoin, un groupe de modèles, un groupe de traitement avec Xiaoyaosan et un groupe de traitement par la fluoxétine. Toutes les souris étaient individuellement gardés dans des cages, et la dépression a été induite chez les souris en les exposant aux plusieurs manipulations conçues des CUMS pendant 21 jours, tel que décrit dans le protocole. Souris dans le groupe témoin et le groupe de modèles ont reçu 0,5 mL d’eau distillée, tandis que les souris dans les groupes traités ont reçu soit Xiaoyaosan (0,25 g/kg/jour) ou la fluoxetine (2,6 mg/kg/jour). Les médicaments utilisés dans l’étude ont reçu par voie intragastrique quotidiennement pendant les trois semaines entières. Pour estimer les comportements de type dépressif, une série de paramètres dont l’état de la couche, du poids corporel, ouvrir le résultat de test de terrain, et résultat de test de préférence saccharose ont été enregistrées. Analyse des données a montré que les comportements de modèle de souris ont été sensiblement modifiées par rapport à des comportements de souris du groupe témoin, ont été améliorées par le traitement de la Xiaoyaosan et la fluoxétine. Les résultats récents a démontré les effets anti-dépression de Xiaoyaosan sur les comportements de souris induite par le SMUC et a révélé que les composés de la prescription de Xiaoyaosan pourraient être utiles pour traiter la dépression, compte tenu de leurs effets bénéfiques sur comportements de type dépressif.

Introduction

DDM est une maladie mentale chronique très récurrente que présente avec persistants sautes d’humeur, dépression, faible estime de soi, retard mental, perte d’intérêt, troubles du sommeil, des tendances suicidaires ou profondément pessimistes ; Il a causé beaucoup de tort à la santé humaine et de la stabilisation sociale1. Il est devenu une des principale cause dans le monde du handicap, et c’est peut-être une des principales causes principales de morbidité en 2030, selon l’organisation mondiale de la santé2,3. Actuellement, la psychothérapie et les antidépresseurs sont réputées être le premier choix pour traiter la MDD. Néanmoins, un nombre considérable de patients diagnostiqués avec MDD ne répondre pas aux médicaments continue ou thérapie, et ils sont répertoriés comme ayant4de la dépression résistante aux traitements.

Xiaoyaosan est un classique chinois composé5 qui a été largement utilisée pour traiter les maladies psychologiques pendant des milliers d’années écoulées depuis la dynastie Song en Chine6. Il est composé de 8 herbes chinoises : Radix Paeoniae Alba, Radix Angelicae Sinensis, Poria, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Radix Bupleuri, Radix Glycyrrhizae, Rhizoma Zingiberis Recens et Herba Menthae. Xiaoyaosan contient plusieurs composants, possède plusieurs cibles et utilise plusieurs voies7. Xiaoyaosan a démontré couramment pour être une formule sûre et efficace pour le traitement de divers troubles liés au mental de maladies, et les études modernes ont aussi porté sur le mécanisme anti-dépression de ce composé8,9, 10. La pathogenèse de la MDD est encore incertaine, bien qu’il existe de multiples hypothèses, y compris l’hypothèse de monoamine, l’hypothèse de récepteurs de neurotransmetteur, l’hypothèse de changement de fonction neuroendocrine, l’hypothèse anomalie du système immunitaire, etc. Plusieurs études ont montré que l’effet antidépresseur de la Xiaoyaosan a un lien avec les bases matérielles les hypothèses ci-dessus11,12, et son action thérapeutique manifestes comme une amélioration de type dépressif 13de comportements.

En outre, la prévalence de la dépression, la société moderne a souffert de réductions dans le marché du travail, retraites anticipées et traitements onéreux14. Le traitement coûteux a besoin d’attention médicale stricte, c'est-à-dire une série de hausse des coûts médicaux et anticipation précise des résultats indésirables précis ainsi que des effets secondaires,15. L’herbe chinoise Xiaoyaosan a composants accessibles, effets uniques et des effets secondaires légers. Son application peut jouer un rôle dans la réduction de la charge de traitement médical moderne. Donc, pour fournir une base plus théorique pour l’application de Xiaoyaosan, une thérapie alternative clinique devrait être disponibles pour le traitement de la dépression, l’incidence des qui augmente d’année en année et devrait améliorer la santé humaine en même temps. Cet article décrit un protocole impliquant l’utilisation de Xiaoyaosan pour prévenir les comportements de type dépressifs en créant le modèle dépressif de la souris. Le test de terrain dégagé et l’épreuve de préférence saccharose ont servi à vérifier les effets de l’antidépresseur de Xiaoyaosan.

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Protocol

Ce protocole a été approuvé par le Comité d’éthique animale de l’Université de Pékin de médecine chinoise et est conforme à toutes les directives pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire de Chine. Il n’y avait aucune situation de mort accidentelle au cours de la procédure expérimentale, et aucuns animaux ne devaient être euthanasiés dans cette étude.

1. préparer les médicaments pour l’expérience

Remarque : Les herbes chinoises ont été achetés et authentifiées par le Dr B. Liu de l’Université de Pékin de médecine chinoise. Xiaoyaosan contient les médicaments chinois traditionnels huit suivants dans un rapport de 6:6:6:6:3:6:2:2 : Radix Angelicae Sinensis, Radix Paeoniae Alba, Poria, Radix Bupleuri, Radix Glycyrrhizae, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Herba Menthae et Rhizoma Zingiberis Recens.

  1. Préparer Xiaoyaosan comme décrit précédemment16.
    Remarque : Nous avons extrait ces composés dans la salle de préparation de la médecine chinoise de l’hôpital d’amitié Japon-Chine, et le rendement d’extraction était de 18,8 %.
  2. Vérifier la qualité des Xiaoyaosan par spectrométrie de masse par chromatographie liquide haute performance analysis (LC-MS/MS)17.

2. préparation des souris de la procédure expérimentale

Remarque : À la pour la procédure expérimentale, 60 souris C57BL/6J mâles sains âgés de 12 semaines ont été choisis, avec chaque souris pesant entre 18 et 22 g.

  1. Garder la souris individuellement dans des cages dans une animalerie de laboratoire de spécifiques pathogène gratuit (SPF) typique (22 ± 1 ° C, cycle de 12 h/12 h sombre/clair, humidité relative : 30 – 40 %) pendant une semaine avant l’intervention de la SMUC.
  2. Au hasard de diviser toutes les souris dans un groupe témoin, un groupe de modèles, un groupe de traitement Xiaoyaosan ou un groupe de traitement fluoxetine selon leur poids. Chaque groupe possède 15 souris.
  3. Avant le démarrage de l’expérimentation, numéroter les souris de chaque groupe sur leur queue à l’aide d’un marqueur.
  4. Toutes les souris à l’aide d’un test de préférence de saccharose de cinq jours d’essai (voir étape 5) et un test de terrain dégagé (voir étape 6).

3. induction de la dépression chez les souris

Remarque : Pour provoquer la dépression, les souris dans le groupe de modèles et de deux groupes de traitement a subi CUMS pendant 21 jours,18. Le plan peut être modifié selon la situation concrète, mais le principe que le même facteur de stress ne peut être utilisé en continu doit être suivi.

  1. Exposer les souris par jour à deux des sept stresseurs suivantes pour 21 jours consécutifs,19. Notre plan de modélisation est conçu comme suit :
    1. Lundi, exposer la souris à la privation de nourriture (vide le flux de chaque cage pendant 24 h, 08:00 à 08:00) et la privation d’eau (enlever la bouteille potable de chaque cage pendant 24 h, 08:00 à 08:00).
    2. Mardi, exposer les souris au stress (restrain souris dans une petite baignoire en plastique pendant 3 h, 08:00 à 11:00) de la retenue et cages vides (enlever le rembourrage dans chaque cage pour 11 h, 08:00 à 19:00 h).
    3. Mercredi, exposer des souris dans des cages sales et humides (verser l’eau dans chaque cage et garder humide pendant 24 h, 08:00 à 08:00) et bondé de cages (mettre cinq souris dans une cage pendant 24 h, 08:00 à 08:00 h).
    4. Jeudi, exposer les souris au stress de contrainte et nage glacée20,21 (force chacun de souris de nager dans un aquarium en verre transparent avec l’eau glacée pendant 5 min).
    5. Vendredi, exposer les souris à cages sales et humides et de la privation de nourriture.
    6. Samedi, exposer les souris au stress de contrainte et cages surpeuplées.
    7. Dimanche, exposer des souris à des cages vides et nage glacée.
  2. Enregistrer le manteau état et le poids corporel par semaine jusqu'à la fin de modélisation (21 jours). Calculer le score total de l’état de la couche comme la somme des scores de sept différentes parties du corps : tête, cou, manteau dorsal, pelage ventral, pattes, queue et pattes postérieures. Un score d’un indique une couche bien entretenue, et un score de zéro indique un pelage hirsute22.
  3. Effectuer un test de préférence cinq jours saccharose (voir étape 5) et un test de terrain dégagé (voir étape 6) à la fin de l’expérience.

4. administration de la Xiaoyaosan

Remarque : La dose de Xiaoyaosan (0,25 g/kg/jour) a été sélectionné sur la base de son efficacité satisfaisante comme décrit précédemment9.

  1. Pendant l’expérience, utiliser l’eau distillée pour préparer les suspensions Xiaoyaosan et la fluoxétine et assurez-vous d’utiliser immédiatement.
  2. Donner 0,5 mL d’eau distillée aux souris dans le groupe témoin et le groupe de modèles en administration intragastrique chaque jour avant de modélisation. Pendant ce temps, donner Xiaoyaosan (0,25 g/kg/jour) ou la fluoxetine (2,6 mg/kg/jour) pour les souris dans les deux groupes traités.

5. saccharose préférence Test

Remarque : Aucune privation d’eau ou la nourriture a été appliquée avant l’essai. Le protocole a été réalisé comme indiqué précédemment23.

  1. Sur les deux premiers jours, la maison individuellement les souris avec deux bouteilles remplies d’eau du robinet.
  2. Sur les deux prochains jours, donner les souris deux bouteilles remplies avec 1 % solution sucrée.
  3. Le dernier jour, donner des souris deux bouteilles pour 24h, un avec l’eau du robinet et l’autre avec 1 % solution sucrée. Pour éliminer une préférence de côté des souris dans l’eau potable de comportement, changer la position des deux bouteilles après 12 h.
  4. Noter le volume (mL) de solution sucrée consommée tant l’eau du robinet. Faites le calcul suivant la préférence de saccharose : préférence de saccharose (%) = consommation de saccharose/total consommation de liquide × 100 %.

6. plein champ Test

  1. Effectuez le test de terrain dégagé dans une pièce faiblement éclairée et calme avec une boîte tachée noire en bois à quatre faces. Diviser le plancher en 25 cases égales en lignes bleues.
  2. Nettoyer la zone de plein champ avec 5 % d’alcool avant l’accès de chaque souris. Ensuite, placez votre souris au centre du champ ouvert doucement.
  3. Suspendre une haute définition caméra numérique environ 200 cm juste au-dessus du champ et d’enregistrer le comportement de chaque souris pendant 5 min.
  4. Évaluer la vidéo comportementales de souris par le logiciel de système de vidéo-suivi et enregistrement des données du total exécutant la distance et le nombre d’entrées dans la zone centre.
  5. Analyser les données de la distance totale parcourue et le nombre d’entrées dans la zone centre de logiciel statistique.

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Representative Results

Notez que les résultats ont été publiés précédemment par m. Xiu-Fang Ding, et al. 18

Les données ont été exprimées comme la moyenne ± erreur-type de la moyenne (SEM). ANOVA à une ou un test non paramétrique a été utilisé pour les données générales basées sur le test de normalité et le test d’homogénéité de variance. Le test de LSD a été utilisé pour les comparaisons entre les groupes. En outre, le processus de mesure répétée du modèle linéaire général (GLM) a été utilisé pour effectuer des aller simple analyse ANOVA pour les données mesurées répétées (manteau score et poids corporel), et un processus d’analyse multidimensionnelle de variance a été adopté pour faire des comparaisons entre les groupes à chaque fois que le point (méthode de LSD).

L’état physique des souris induite par le SMUC

Après avoir exposé des souris à trois semaines du SMUC pour l’induction de la dépression, une dystrophie progressive de l’état de manteau dans le groupe de modèles a été induite ; la dystrophie ne présente pas après deux semaines de stress, mais elle est aggravée à la fin de la procédure de la SMUC (trois semaines), et le score de manteau significativement diminué par rapport à celle du groupe témoin (F (3, 56) = 25.08, p = 0.000). L’état de la couche de souris a été considérablement améliorée après un traitement continu avec Xiaoyaosan ou fluoxétine par rapport au groupe de modèle (F (3, 56) = 25.08, p = 0,001, Figure 1 a). Selon les données hebdomadaires de poids de corps de chaque groupe, une réduction significative du poids corporel a été manifestée par la troisième semaine (F (3, 56) = 16.149, p = 0.000, Figure 1 b), tandis que le traitement Xiaoyaosan ou fluoxétine a significativement augmenté le corps poids par rapport au groupe de modèle (F (3, 56) = 16.149, p = 0,001).

Le test de préférence de saccharose

Avant l’exposition au stress, souris dans tous les groupes ont eu une préférence similaire de saccharose (état initial, Figure 2 a). Cependant, une baisse significative dans les préférences de saccharose a été observée après trois semaines de la procédure de contrainte dans le groupe de modèles (F (3, 56) = 41.379, p = 0.000, Figure 2 b). Traitement Xiaoyaosan et fluoxetine inversé efficacement ces changements et augmente significativement la préférence de saccharose par rapport aux groupe de modèles (F (3, 56) = 41.379, les deux p = 0.000).

Le test de plein champ

Avant l’exposition au stress, toutes les souris présentaient un état comportemental similaire (conditions de base. Figure 2C et 2d). Cependant, après que exposition d’effort pendant trois semaines, la distance totale s’installe en cinq minutes, sensiblement différente entre les groupes. La distance totale, déplacée par la souris dans le groupe de modèles était significativement plus faible (F (3, 56) = 4.216, p = 0,003, Figure 2f) que celui du groupe témoin. En outre, le nombre d’entrées dans la zone centrale était également significativement différent entre les groupes. Le nombre d’entrées dans la zone centrale du groupe modèle diminue significativement (F (3, 56) = 2.809, p = 0,013, Figure 2e) comparativement au groupe témoin. Traitement de la fluoxetine ont empêché ces changements dans la tendance de la locomotion et améliore significativement la distance totale et le nombre d’entrées dans la zone centrale (F (3, 56) = 4.216, p = 0,029 ; F (3, 56) = 2.809, p = 0,004). Un phénomène similaire a été également observé dans le groupe de traitement Xiaoyaosan (F (3, 56) = 4.216, p = 0,014 ; F (3, 56) = 2.809, p = 0,029).

Figure 1
Figure 1 : Effets de Xiaoyaosan sur les changements induits par CUMS en état physique de souris. Les souris manteau état (a) et du poids corporel (b) ont été mesurés par semaine au cours de la période de stress. Les données ont été exprimées comme la moyenne ± SEM, n = 15 par groupe. ** p < 0,001 / contrôle ; ΔΔ p < 0,001 par rapport au modèle. Ce chiffre a été modifié par Ding, et al. 18 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 : Effets de Xiaoyaosan sur la SMUC-induit des comportements de type dépressif. Une batterie de tests comportements a été menée, et les paramètres suivants ont été mesurés : préférence de saccharose (a, b), le nombre d’entrées dans la zone centre (c, e) et la distance totale s’installe (activité locomotrice) (d, f). Les données ont été exprimées comme la moyenne ± SEM, n = 15 par groupe. * p < 0,05, *p < 0,01 et *p < 0,001 / contrôle ; Δ p < 0,05, ΔΔp < 0,01 et ΔΔΔp < 0,001 versus modèle. Ce chiffre a été modifié par Ding, et al. 18 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

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Discussion

Le modèle CUMS utilisé dans cette étude est une méthode courante pour établir le modèle de stress diathèse de dépression24. La plupart des manifestations des CUMS peuvent être reconstituées par les antidépresseurs, qui indiquait que cette méthode de modèle a une forte validité prédictive25. Par cette méthode, les animaux reçoivent des stimuli stressants chroniques imprévisibles et développent des symptômes principaux de la dépression majeure, y compris place une diminution préférence climatisation, anhédonie et des comportements d’émotion-comme ayant une déficience,26. Ici, dans ce protocole, l’utilisation continue du Xiaoyaosan ou fluoxetine peut améliorer les comportements dépressifs-comme des souris induite par le SMUC modèle selon les résultats obtenus dans l’expérience ; la fluoxétine est comme une drogue de contrôle positif de prouver l’effet de l’intervention de Xiaoyaosan.

Score de l’évaluation de la couche, à la différence de plein champ test, forcé le test de natation, ou la nouveauté a supprimé test, l’alimentation est une mesure qui n’est pas associée à la dépression chez les humains mais qui est la méthode la plus répandue, fiable et validée pour le modèle dépressif des souris27. Dans la présente étude, une dystrophie progressive de l’état de la couche dans le groupe de modèles a été induite et ne présente pas après deux semaines de stress, mais s’est aggravée à la fin de la procédure de la SMUC (trois semaines), alors que le poids du corps n’était pas significativement différent entre les groupes après une semaine d’exposition d’effort. Cependant, la différence de poids corporel de chaque groupe ont commencé à émerger après modélisation pendant deux semaines, ce qui conduit à une diminution subséquente de la fin de trois semaines. Les résultats indiquent que ces changements dans l’état physique des souris induite par le SMUC pourraient être inversés par un traitement Xiaoyaosan et la fluoxétine, suggérant que le Xiaoyaosan pourrait améliorer l’état physique de la souris enfoncés.

Pour valider le modèle CUMS et vérifier l’effet du composé utilisé dans le présent protocole, un test de préférence de saccharose et un plein champ ont été utilisés pour évaluer les comportements dépressifs possibles chez les souris induite par le SMUC. La réduction d’anhedonia dans les préférences de saccharose a été utilisée pour évaluer l’état dépressif comme chez les rongeurs, tandis que le test de plein champ, comme un animal test psychologique, est couramment utilisée pour évaluer la fonction locomotrice et l’émotivité des rongeurs28. Le résultat a montré que 3 semaines d’exposition au stress ont une influence évidente sur la préférence de saccharose de souris et l’anhédonie a été renversée par les traitements de la Xiaoyaosan et la fluoxétine. Le test de plein champ est utilisé pour évaluer la fonction locomotrice et l’émotivité dans laboratoire animaux29. Dans cette étude, il a été utilisé pour analyser les comportements dépressifs. Les résultats de l’essai ouvert a montré que la distance totale, déplacée par les souris dans le groupe de modèles a été sensiblement inférieur à celui du groupe témoin. En outre, le nombre d’entrées dans la zone centrale par le groupe de modèles de souris a été sensiblement inférieur à celui du groupe de souris, ce qui suggère que souris induite par le SMUC affichent des comportements dépressifs comme traitement. L’étude a également montré que la Xiaoyaosan et la fluoxétine pourraient améliorer les changements présentés dans le test de plein champ.

En accord avec les résultats similaires examinés dans les études précédentes, ce document a montré que SMUC entraîne une diminution de la consommation de saccharose et de l’activité locomotrice. L’utilisation continue de Xiaoyaosan a été efficace pour la prévention et le traitement de la dépression induite par le SMUC chez la souris. De nombreuses études ont examiné la dépression, une compréhension avancée d’un modèle animal pourrait être la clé pour préciser le mécanisme de la dépression30. La méthode CUMS décrite dans le présent protocole peut effectivement afficher l’état de dépression de la souris. Contrairement aux stress chronique de doux (CMS) ou immobilisation chronique stress (CIS) méthode31,32, le point clé des CUMS réside dans le choix des facteurs de stress imprévisibles et l’application rationnelle de l’évaluation du modèle. Pour confirmer la méthode et le résultat indiqué dans le présent protocole, les travaux futur devraient inclure la sélection de plus de stress et de méthodes d’évaluation de la méthode de la SMUC et la détection des effets à plus long terme de Xiaoyaosan pour 28-48 jours de CUMS.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Cette recherche a été financée par des subventions de la fondation de sciences naturelles nationales de la Chine (no 81630104, no 81473597) et les fonds de recherche fondamentale pour les universités de centrale (no 2018-JYBZZ-XS005). Le protocole et les résultats ont démontré dans cet article provient de l’article de Participation de normalisé gliale fibrillaire acide Expression protéique dans l’hippocampe en Antidepressant-Like les effets de Xiaoyaosan sur la chronique des souris a souligné par le Dr. Xiu-Fang Ding, et al.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chinese Herbs Tongrentang (Bozhou, AnHui) Decoction Pieces Limited Company - The drugs were extracted by the Chinese medicine preparation room of the China-Japan Friendship Hospital, distilled water was used to prepare the suspension of Xiaoyaosan, and the dose was 0.25 g/kg/d.
Fluoxetine PATHEON FRANCE 5545A The distilled water was used to prepare the suspension of fluoxetine, and the dose 2.6 mg/kg/d.
C57BL/6j mice Beijing Vital River of the Charles River Company SCXK 2011-0004 60 healthy male C57BL/6J mice aged 12 weeks were purchased from Beijing Vital River of the Charles River Company.
Mouse cage Styling Biotechnology 34853016 318×202×135 mm
Distilled Water - - The water was used througout the experiment.
Sucrose Sigma - The sucrose was used in the sucrose preference test to prepare 1% sucrose solution.
ACS-2EAS Electronic Balance Beijing Hengzhongheng Electronic Technology Co., Ltd. - It was used to weigh the avoirdupois of mice at different stages.
Wooden Black Lusterless Box - - (40 cm x 40 cm x 15 cm), divided into 25 equal squares by blue lines.
WV-CP470 Camera Panasonic, Japan - A HD digital camera which was used for recording the whole process of the open field test.
Etho Vision 3.0 Software Noldus, Wageningen, Holland - A video-tracking system which was used to evaluate the locomotor function and emotionality of mice.
SPSS Statistics 21.0 Software IBM - SPSS 21.0 software was used to analyze the data, one-way ANOVA or non-parametric test was used for general data based on normality test and homogeneity test for variance, and LSD method was adopted for the comparisons between groups.
Graphpad Prism 6.0 Software Graphpad Software,Inc.USA - Graphpad Prism 6.0 software was used to draw statistical graphs.

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Numéro 143 Xiaoyaosan trouble dépressif majeur comportement imprévisible doux un stress chronique dépression comportement plein champ test test de préférence de saccharose
Évaluant l’effet d’anti-dépression de Xiaoyaosan sur des souris de stress chronique
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Yan, Z. Y., Li, X. J., Ding, X. F.,… More

Yan, Z. Y., Li, X. J., Ding, X. F., Liu, Y. Y., Chen, J. x. Evaluating the Anti-depression Effect of Xiaoyaosan on Chronically-stressed Mice. J. Vis. Exp. (143), e58276, doi:10.3791/58276 (2019).

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