Summary
Den foreliggende protokollen beskriver en detaljert stasjonær katalytisk metode som gir et unikt borylert derivat av ibuprofen.
Abstract
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er blant de vanligste legemidlene som brukes til å håndtere og behandle smerte og betennelse. I 2016 ble en ny klasse av borfunksjonaliserte NSAIDs (bora-NSAIDs) syntetisert under milde forhold via kobberkatalysert regioselektiv borakarboksylering av vinylarener ved bruk av karbondioksid (CO2 ballong) og et diborreduksjonsmiddel ved romtemperatur. Denne opprinnelige metoden ble hovedsakelig utført i et hanskerom eller med en vakuumgassmanifold (Schlenk-linjen) under strenge luftfrie og fuktfrie forhold, noe som ofte førte til ikke-reproduserbare reaksjonsutfall på grunn av sporurenheter. Denne protokollen beskriver en enklere og mer praktisk benchtop-metode for å syntetisere et representativt bora-NSAID, bora-ibuprofen. En Suzuki-Miyaura krysskoblingsreaksjon mellom 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyrepinakolester produserer 4-isobutylstyren. Styren blir deretter borakarboksylert regioselektivt for å gi bora-ibuprofen, en α-aryl-β-boryl-propionsyre, med godt utbytte på en multi-gram skala. Denne prosedyren muliggjør bredere utnyttelse av kobberkatalysert borakarboksylering i syntetiske laboratorier, noe som muliggjør videre forskning på bora-NSAIDs og andre unike borfunksjonaliserte stofflignende molekyler.
Introduction
Organoborforbindelser har vært strategisk brukt i kjemisk syntese i over 50 år 1,2,3,4,5,6. Reaksjoner som hydroborering-oksidasjon 7,8,9,10, halogenering 11,12, aminering 13,14 og Suzuki-Miyaura krysskobling 15,16,17 har ført til betydelige tverrfaglige innovasjoner innen kjemi og relaterte disipliner. Suzuki-Miyaura-reaksjonene står for eksempel for 40% av alle karbon-karbonbindingsdannende reaksjoner i jakten på farmasøytiske legemiddelkandidater18. Suzuki-Miyaura-krysskoblingsreaksjonen produserer vinylarener i ett trinn fra den halogenerte arene-forløperen19. Denne grønnere katalytiske strategien er verdifull i forhold til tradisjonelle Wittig-synteser fra aldehyder som har dårlig atomøkonomi og produserer et støkiometrisk trifenylfosfinoksydbiprodukt.
Det ble spådd at en regioselektiv hetero(element)karboksylering av vinylarener ville gi direkte tilgang til nye hetero(element)-holdige ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), som benytter CO2 direkte i syntesen. Imidlertid var hetero(element)karboksyleringsreaksjoner svært sjeldne og var begrenset til alkynyl- og allenylsubstrater før2016 20,21,22. Utvidelsen av borakarboksyleringsreaksjonen til vinylarener vil gi borfunksjonaliserte NSAIDs, og borbaserte farmasøytiske kandidater (figur 1) har blitt stadig mer populære, som indikert av nylige beslutninger fra FDA om å godkjenne kjemoterapeutisk bortezomib, antifungal tavaborol og antiinflammatorisk crisaborol. Lewis-surheten av bor er interessant fra et stoffdesignsynspunkt på grunn av evnen til lett å binde Lewis-baser, som dioler, hydroksylgrupper på karbohydrater eller nitrogenbaser i RNA og DNA, siden disse Lewis-basene spiller viktige roller i fysiologiske og patologiske prosesser23.
Denne katalytiske tilnærmingen til borakarboksylering er avhengig av borylcupration av alkenet ved et Cu-boryl-mellomprodukt, etterfulgt av CO2 -innsetting i det resulterende Cu-alkyl-mellomproduktet. Laitar et al. rapporterte borylcupration av styrenderivater ved bruk av (NHC) Cu-boryl24, og karboksyleringen av Cu-alkylarter er også påvist25. I 2016 utviklet Popp-laboratoriet en ny syntetisk tilnærming for å oppnå mild difunksjonalisering av vinylarener ved hjelp av en (NHC) Cu-borylkatalysator og bare 1 atm gassformig CO226. Ved hjelp av denne metoden nås den α-arylpropionsyrefarmakoforen i et enkelt trinn, og en ny uutforsket klasse av bormodifiserte NSAIDs kan fremstilles med utmerket utbytte. I 2019 forbedret katalytiske tilsetningsstoffer katalysatoreffektiviteten og utvidet substratomfanget, inkludert fremstilling av ytterligere to nye borylerte NSAIDs27 (figur 1).
Tidligere borakarboksyleringsreaksjoner av alkener kunne bare oppnås under strenge luftfrie og fuktfrie forhold ved bruk av en isolert N-heterosyklisk-karbenligert kobber(I) prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cykloheksyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). En benchtop-metode hvor borylert ibuprofen kan syntetiseres ved hjelp av enkle reagenser, ville være mer ønskelig for det syntetiske samfunnet, og fikk oss til å utvikle reaksjonsbetingelser som tillater borakarboksylering av vinylarener, spesielt 4-isobutylstyren, for å fortsette fra in situ-generasjonen av en NHC-Cu-prekatalysator og uten behov for en hanskeboks. Nylig ble det rapportert en borakarboksyleringsprotokoll ved bruk av imidazoliumsalter og kobber(I)-klorid for å generere in situ en aktiv NHC-ligert kobber(I)-katalysator28. Ved hjelp av denne metoden ble α-metylstyren borakarboksylert for å gi et 71% isolert utbytte av det ønskede produktet, om enn ved bruk av en hanskeboks. Inspirert av dette resultatet ble det utviklet en modifisert prosedyre for borakarboksylat tert-butylstyren uten bruk av nitrogenfylt hanskeboks. Det ønskede borakarboksylerte tert-butylstyrenproduktet ble produsert med 90% utbytte i en skala på 1,5 g. Gledelig nok kan denne metoden brukes på 4-isobutylstyren for å produsere et bora-ibuprofen NSAID-derivat med moderat utbytte. Den α-arylpropionsyrefarmakophoren er kjernemotivet blant NSAIDs; Derfor er syntetiske strategier som gir direkte tilgang til dette motivet svært ønskelige kjemiske transformasjoner. Her presenteres en syntetisk vei for å få tilgang til et unikt bora-ibuprofen NSAID-derivat fra et rikelig, billig 1-brom-4-isobutylbenzen-utgangsmateriale (~ $ 2,50 / 1 g) med moderat utbytte i to trinn, uten behov for en hanskeboks.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Syntese av 4-isobutylstyren gjennom Suzuki krysskobling av 1-brom-4-isobutylbenzen med vinylboronsyre pinacol ester
- Tilsett 144 mg palladium(0) tetrakistriphenylfosfin (5 mol%, se materialtabellen), 1,04 g vannfritt kaliumkarbonat (2 eq) og en magnetisk rørestang (0,5 i x 0,125 tommer) til et 40 ml scintillasjonshetteglass, og forsegl deretter med en trykkavlastningshette. Kapsle hetteglassforseglingen helt inn med elektrisk tape.
- Rens reaksjonsblandingen med argon i 2 minutter. Etter 2 min, tilsett 1,07 g 1-brom-4-isobutylbenzen (1 eq, se materialtabell), tilsett deretter 13 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) oppnådd fra et løsningsmiddelrensesystem (eller fortsatt potte) med kontinuerlig argonstrøm, og start deretter magnetisk omrøring.
MERK: Argongass kan erstattes med tørr nitrogengass. - Tilsett 1,5 ml argonspart avionisert vann til løsningen, etterfulgt av 0,72 ml vinylboronsyrepinakolester (1,5 eq, se materialtabell), og rens deretter reaksjonsblandingen med argon i ytterligere 5 minutter.
- Når argonrensingen er over, varm reaksjonsblandingen ved 85 °C i 24 timer på en omrørende kokeplate (se materialfortegnelsen).
- Etter 24 timer, fjern en liten alikot fra reaksjonsblandingen, fortynn den med 2 ml diklormetan, og utfør deretter tynnsjiktskromatografi (TLC, UV-visualisering) ved bruk av heksan for å sikre reaksjonsfullføring (R f = 0,9 reaktant, Rf = 0,91 produkt).
- Rens reaksjonsblandingen med argon i 2 minutter. Etter 2 min, tilsett 1,07 g 1-brom-4-isobutylbenzen (1 eq, se materialtabell), tilsett deretter 13 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) oppnådd fra et løsningsmiddelrensesystem (eller fortsatt potte) med kontinuerlig argonstrøm, og start deretter magnetisk omrøring.
- Ved bekreftelse av 1-brom-4-isobutylbenzenforbruk, tilsett reaksjonsblandingen til en 125 ml separasjonstrakt, og tilsett deretter 30 ml avionisert vann.
- Trekk ut 3x med 5 ml diklormetan, tilsett de organiske ekstraktene til en 125 ml Erlenmeyer-kolbe (se materialfortegnelse), og kast deretter det vandige laget.
- Overfør de organiske ekstraktene til en 125 ml separasjonstrakt, vask med 30 ml saltlake (en vandig mettet natriumkloridoppløsning), og kast saltlaken.
- Overfør det organiske laget til en 125 ml Erlenmeyer-kolbe, tilsett deretter 5 g natriumsulfat og virvle kolben i minst 20 s.
- Bruk en Buchnertrakt (se materialfortegnelse) til å vakuumfiltrere løsningen i en 125 ml filterkolbe.
- Overfør det organiske laget til en 100 ml rundbunnskolbe, og konsentrer deretter reaksjonen i et vakuum i 15-30 minutter (avhengig av vakuumstyrken) for å gi en blekgul viskøs olje.
- Utsett den rå reaksjonsblandingen for kolonnekromatografi ved bruk av 50 g SilicaFlash P60 silikagel (se materialfortegnelsen) og ren heksan som eluent for å oppnå ren 4-isobutylstyren (1) (figur 2).
MERK: For denne studien var utbyttet 89% (gjennomsnitt av tre reaksjoner). 4-isobutylstyren utsettes for polymerisering ved romtemperatur under lys, så når det er isolert, må produktet oppbevares i mørket ved eller under -20 ° C til nødvendig. Om nødvendig kan en liten mengde butylert hydroksytoluen (BHT) tilsettes for å hemme polymerisering. BHT påvirker ikke effektiviteten av kobberkatalysert borakarboksylering.
2. Storskala syntese av bora-ibuprofen i en hanskeboks
MERK: Denne reaksjonen ble fremstilt inne i en nitrogenfylt hanskeboks (se materialfortegnelsen). Alle kjemikaliene ble tørket eller renset før de ble flyttet inn i esken. 4-isobutylstyren ble frysepumpe-tint før bruk. Alle hetteglass og glass ble tørket og varmet opp i ovn (180 °C) i minst 24 timer før bruk. Kobberprekatalysatoren (ICyCuCl) ble utarbeidet i henhold til en tidligere publisert rapport29.
- Tilsett 160 mg ICyCuCl (5 mol%), 131 mg trifenylfosfin (5 mol%), 1,92 g natriumtert-butoksid (2 eq), 20 ml vannfri, avgasset THF og en 0,5 i x 0,125 i magnetisk rørestang til et 20 ml scintillasjonshetteglass, forsegl deretter med en lufttett septum og rør den resulterende løsningen i 20 minutter.
- Etter 20 minutter, overfør katalysatoroppløsningen til en 60 ml sprøyte, og stikk kanylen inn i en septum.
- Tilsett 2,79 g bis (pinacolato) diboron (1,1 eq), 1,87 ml 4-isobutylstyren (1 eq), 140 ml THF og en 2 i x 0,3125 i magnetisk rørestang til en 500 ml rundbunnskolbe, forsegle med en septum, og deretter tape rundt septum til forseglingen er innkapslet.
- Fjern den 500 ml rundbunnede kolben som inneholder styrenoppløsningen og 60 ml sprøyten med katalysatorløsningen fra hanskerommet, og flytt den til en avtrekkshette.
MERK: Etter klargjøring må sprøyten med 500 ml rundbunnskolbe og katalysatorløsning fjernes umiddelbart fra hanskerommet. Styrensubstratet underkastes polymerisasjon i THF, og katalysatorløsningen dekomponerer ved stående i lang tid eller ved eksponering for luft.- Begynn å rense 500 ml rundbunnskolben med karbondioksid (tørr ben) (se materialfortegnelsen). Etter 5 minutter, tilsett katalysatorløsningen over 30 s, rens i ytterligere 10 minutter, og rør deretter reaksjonen ved omgivelsestemperatur i 3 timer.
- Etter 3 timer, rens igjen den rundbunnede kolben med karbondioksid (tørr ben) (se materialtabellen) i 15 minutter, og rør deretter ved omgivelsestemperatur i 33 timer.
- Når reaksjonen er fullført, konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum, og surgjør deretter med 30 ml vandig HCl (1,0 M).
- Tilsett 50 ml dietyleter til rundbunnskolben som inneholder den surgjorte reaksjonsoppløsningen, virvle oppløsningen i minst 10 s, overfør oppløsningen til en 500 ml separasjonstrakt og separer de organiske og vandige lagene ved å tilsette det vandige laget til en 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Trekk ut det organiske laget (8x) med 50 ml mettet NaHCO3, og overfør de vandige ekstraktene til en 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Forsur de kombinerte vandige lagene i 1000 ml Erlenmeyer-kolben med 12 M HCl (til pH ≤ 1,0 med lakmuspapir), og overfør oppløsningen til en ren 1000 ml separasjonstrakt.
- Trekk ut den vandige løsningen (8x) med 50 ml diklormetan, og overfør de organiske ekstraktene til en ren 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Tilsett 50 g natriumsulfat til den organiske ekstraksjonsløsningen, og virvle kolben i minst 20 s.
- Filtrer den organiske ekstraksjonsløsningen gjennom en Buchner-trakt, og samle den i en ren 1,000 ml filtreringskolbe.
- Konsentrer reaksjonen i vakuum i 15-30 minutter (avhengig av vakuumstyrken) for å gi en blekgul viskøs olje.
- Løs opp resten i 10 ml HPLC-heptan og oppbevar den deretter i fryser (-20 °C) over natten for å produsere ren omkrystallisert bora-ibuprofen (figur 1).
MERK: I denne studien var bora-ibuprofenutbyttet 62% (gjennomsnitt av to reaksjoner).
3. Benchtop storskala syntese av bora-ibuprofen
MERK: Denne reaksjonsprosedyren ble utført uten bruk av et nitrogenfylt hanskerom. Alle kjemikaliene ble brukt som mottatt eller syntetisert uten ytterligere rensing (tørking, destillasjon, etc.). Alle hetteglass og glass ble tørket og varmet opp i en ovn (180 °C) i minst 24 timer før bruk og avkjølt under argon til romtemperatur umiddelbart før reaksjonsoppsettet.
- Tilsett 334 mg ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g natriumtert-butoksid (3 eq), og en 0,5 i x 0,125 i magnetisk rørestang til et 20 ml scintillasjonshetteglass, forsegl deretter med en lufttett septum, og rens umiddelbart med argon i 5 minutter.
- Tilsett 20 ml vannfri, avgasset THF via en sprøyte til 20 ml scintillasjonsflasken som inneholder ligand- og baseblandingen, rens den resulterende løsningen i 5 minutter med argon, og rør deretter i ytterligere 30 minutter.
- Tilsett 119 mg CuCl (12 mol%) og en 0,5 i x 0,125 i magnetisk rørestang til et 20 ml scintillasjonshetteglass, forsegl deretter med en lufttett septum, og rens umiddelbart med argon i 5 minutter. Etter omrøring av ligandoppløsningen (fra trinn 3.1.1) i 30 minutter, tilsett den til CuCl-scintillasjonshetteglasset under en positiv argonstrøm, og rør deretter den resulterende løsningen i 1 time.
MERK: Når du veier ut CuCl, må du passe på å plassere den direkte i midten av bunnen av hetteglasset, da den har en tendens til å sette seg fast rundt de indre hjørnekantene av hetteglasset, noe som resulterer i dårlig oppløsning i ligandoppløsningen.
- Tilsett 5,08 g bis (pinacolato) dibor (2 eq) og en 2 x 0,3125 i. magnetisk rørestang til en 500 ml rundbunnskolbe og forsegling med en septum, og innkapsle deretter septumforseglingen med svart elektrisk tape. Når den er forseglet, tilsett 140 ml THF og 1,78 ml 4-isobutylstyren (1 eq) til kolben, og rens deretter med argon i 5 minutter.
- Rens den 500 ml rundbunnskolben med tørt karbondioksid umiddelbart etter argonrensingen. Tilsett deretter katalysatorløsningen (fra trinn 3.1.2) i 30 s, fortsett å rense med tørt karbondioksid i 15 minutter, og rør deretter reaksjonen ved omgivelsestemperatur i 16 timer.
- Konsentrer reaksjonsblandingen i 15-30 minutter i vakuum ved fullføring av reaksjonen, og surgjør deretter med 30 ml vandig HCl (1,0 M).
- Tilsett 50 ml dietyleter til rundbunnskolben som inneholder den surgjorte reaksjonsoppløsningen, virvle oppløsningen i minst 10 s, overfør oppløsningen til en 500 ml separasjonstrakt, separat organiske og vandige lag og tilsett det vandige laget til en 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Trekk ut det organiske laget (8x) med 50 ml mettet NaHCO3, og overfør de vandige ekstraktene til en 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Forsur de kombinerte vandige lagene i 1000 ml Erlenmeyer-kolben med 12 M HCl (til pH ≤ 1,0 med lakmuspapir), og overfør oppløsningen til en ren 1000 ml separasjonstrakt.
- Trekk ut den vandige løsningen (8x) med 50 ml diklormetan, og overfør de organiske ekstraktene til en ren 1000 ml Erlenmeyer-kolbe.
- Tilsett 50 g natriumsulfat til den organiske ekstraksjonsløsningen, og virvle kolben i minst 20 s.
- Filtrer den organiske ekstraksjonsløsningen gjennom en Buchner-trakt, og samle den i en ren 1,000 ml filtreringskolbe. Overfør filtratet til en rundbunnskolbe.
- Konsentrer reaksjonen i vakuum i 15-30 minutter (avhengig av vakuumstyrken) for å gi en blekgul viskøs olje.
- Løs opp resten i 10 ml HPLC-heptan og oppbevar den deretter i fryser (-20 °C) over natten for å produsere ren omkrystallisert bora-ibuprofen (figur 1).
MERK: For denne studien var utbyttet av bora-ibuprofen 59%.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
4-isobutylstyren ble karakterisert ved 1H og 13C NMR-spektroskopi. Bora-ibuprofen ble karakterisert ved 1H, 13 C og 11B NMR-spektroskopi for å bekrefte produktstrukturen og vurdere renheten. Nøkkeldataene for disse forbindelsene er beskrevet i dette avsnittet.
Spektraldataene stemmer godt overens med strukturen til 4-isobutylstyren (1) (figur 2). 1 HNMR-spekteret oppnådd i CDCl 3 (figur 3) viser det karakteristiske AMX-splittingsmønsteret sett for monosubstituerte styrenderivater. Disse resonansene observeres som en dublett ved 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), en dublett ved 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) og en dublett av dubletter ved 6,62-6,78 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H). Et annet karakteristisk trekk er iso-butylmetinprotonet, som opptrer som en nonett ved 2, 37-2, 52 (m, 2H) med tilsvarende metylgrupper ved 0, 89 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) 30. De ni resonansene observert i 13C NMR-spekteret stemmer overens med litteraturverdier30 (figur 4).
Syntesen av 4-isobutylstyren via denne protokollen produserer produktet pålitelig med 89% utbytte (gjennomsnittlig tre reaksjoner, 5 mmol skala); Avvik fra noen av de viktigste reaksjonsbetingelsene, som temperatur og tid, påvirker imidlertid reaksjonens effektivitet betydelig. Reaksjonen må varmes opp ved minst 85 °C. Reaksjonsfullføringen må verifiseres av TLC ved eller etter 24 timer.
Spektraldataene stemmer godt overens med strukturen til det borakarboksylerte produktet (2) (figur 5). Som med det forrige substratet viser 1H NMR-spekteret oppnådd i CDCl3 (figur 6) et ABX-splittingsmønster, men dette mønsteret oppstår på grunn av diastereotopiske metylenprotoner som oppstår fra det nylig genererte benzyliske stereogene senteret. AB-resonansene observeres som en dublett av dubletter ved 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) og 1,29 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), mens X-resonansen observeres ved 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H). Sistnevnte resonans er deskjermet, noe som er forenlig med en metin proton alfa til to sp2 karboner. Et annet sett med signifikante resonanser er ved 1,12 (s, 6H) og 1,11 (s, 6H), tilsvarende magnetisk inekvivalente metylgrupper på de to sidene av pinacolato bordelen26.
13C NMR-spekteret av borakarboksylert produkt 2 (figur 7) viser et meget bredt signal ved 16 ppm, som er karakteristisk for et kvadrupolart utvidet karbon bundet til boret. En annen signifikant resonans er ved 180, 8 ppm, tilsvarende karbonylkarbonet i den frie karboksylsyregruppen.
11B NMR-spekteret (figur 8) viser en enkelt bred resonans ved 33,0 ppm, noe som er karakteristisk for en trivalent boronisk ester.
Syntesen av bora-ibuprofen via denne protokollen produserer produktet pålitelig med 62% utbytte (gjennomsnittlig to reaksjoner, 2,05 g isolert); Denne reaksjonen er imidlertid langt mer følsom enn den forrige Suzuki-krysskoblingsreaksjonen. Ethvert avvik fra den rapporterte protokollen vil resultere i betydelig reduserte avlinger. Spesiell oppmerksomhet må rettes mot den luftfølsomme karakteren av denne reaksjonen. Ved hjelp av benchtop-protokollen gir storskala syntese av bora-ibuprofen det ønskede produktet med et 59% utbytte (1,95 g isolert), sammenlignbart med glovebox-metoden.
Figur 1: Medisinsk relevans av organoborforbindelser. (A) Karboksylsyregruppen inneholder ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. (B) FDA-godkjente borholdige legemidler. (C) Boreholdige NSAID-analoger (bora-NSAIDs). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 2: Syntese av 4-isobutylstyren (1) via Suzuki-krysskoblingsreaksjonen. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 3: 1 H NMR-spektrum av 4-isobutylstyrene (1). 1H NMR-spekteret ble oppnådd i CDCl3. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 4: 13C NMR-spektrum av 4-isobutylstyrene (1). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 5: Syntese av bora-ibuprofen (2) via glovebox og stasjonære borakarboksyleringsmetoder. Utbyttet av bora-ibuprofen var 62% og 59% ved henholdsvis hanskeboks- og borakarboksyleringsmetodene. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 6: 1H NMR-spektrum av bora-ibuprofen (2). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 7: 13C NMR-spektrum av bora-ibuprofen (2). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 8: 11B NMR-spektrum av bora-ibuprofen (2). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 9: Derivasjon av bora-ibuprofen. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den 4-Isobutylstyren (1) ble oppnådd effektivt via en Suzuki krysskoblingsreaksjon fra billig, kommersielt tilgjengelig 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyre pinacol ester. Sammenlignet med Wittig tilnærming, tillater denne reaksjonen for produksjon av ønsket styren på en mer miljøvennlig måte og med bedre atomøkonomi. Reaksjonsovervåking via TLC var avgjørende for å sikre full konvertering av 1-brom-4-isobutylbenzensubstratet fordi reaksjoner som ikke gikk videre til full konvertering førte til vanskelig flashkromatografisk separasjon av substratet og produktene.
Borakarboksyleringen av 4-isobutylstyren med en NHC-kobber(I)-katalysator ved omgivelsestemperatur ved bruk av et pinacolato-diborreduksjonsmiddel under en atmosfære av gassformig CO 2 produsert bora-ibuprofen (2) med høyt utbytte. Det er viktig å merke seg at styren må frysepumpe-tinesgrundig 31 for å sikre at det ikke forblir dioksygen i løsningen, antagelig på grunn av kobber (I) -aerob nedbrytning32, noe som fører til redusert reaktivitet og uønskede sideprodukter som formell hydroborering av styren. Katalysatoren må tilsettes reaksjonsblandingen raskt på grunn av katalysatorens luftfølsomme natur. Et avslørende tegn på at dioksygen har forurenset reaksjonen er utviklingen av en himmelsblå reaksjonsfarge. Reaksjoner som utvikler seg hensiktsmessig til høyt utbytte, vil virke uklar hvit med en liten rosa fargetone etter tilsetning av katalysatorløsningen og vil deretter bli brun og til slutt lysegrønn etter at reaksjonen har blitt utsatt for CO2 i 3 timer eller mer. Borakarboksyleringsreaksjonen tåler forsiktig oppvarming opp til 45 °C, men høyere temperaturer fører til redusert utbytte27.
Reaksjonen kan ikke lagres i noen tid og må renses umiddelbart. Den resulterende sluttfargen for en vellykket borakarboksyleringsreaksjon er enten brun eller lysegrønn. Reaksjoner som ikke umiddelbart renses vil bli himmelblå på grunn av kobberoksidasjon med samtidig nedbrytning av produktet. Produktisolering er fortsatt mulig, men reduserte utbytter vil forekomme. bora-ibuprofen kan ikke isoleres ved kolonnekromatografi av noen type (f.eks. silikagel, Florisil) og må isoleres i henhold til syrebase-utredningsprotokollen beskrevet ovenfor. Når det er isolert, er bora-ibuprofen, så vel som mange andre lignende α-aryl-β-borylproprionsyrederivater studert hittil, et luftstabilt hvitt fast stoff. Spormengder av diborreduktivt forblir ofte etter den første syrebaseopparbeidelsen. En andre syrebase-opparbeidelse etterfulgt av den andre omkrystalliseringen i heptan fjerner ofte spor urenheter for å gi analytisk rene produkter.
Den stasjonære borakarboksyleringsmetoden er mer praktisk og enklere å utføre enn glovebox-metoden, samtidig som den gir lignende reaksjonsresultater. Likevel er det noen kjente begrensninger knyttet til benchtop-metoden. Reaksjonen må utføres under fuktfrie og luftfrie forhold. For ytterligere å forstå fuktfølsomheten ble det utført en borakarboksyleringsreaksjon ved bruk av stasjonærmetoden med "våt" THF (en 4 L-flaske med høy renhet som tidligere ble åpnet) for både in situ katalysatorpreparat og reaksjonstrinnene. I dette tilfellet ble det bare oppnådd et 2% NMR-utbytte av det ønskede produktet. Deretter ble det utført en reaksjon hvor katalysatorløsningen ble fremstilt ved bruk av vannfri THF (løsningsmiddelsystem tørket), mens den gjenværende THF som ble brukt i reaksjonen var "våt". En beskjeden økning til et 13 % NMR-utbytte av borakarboksylert produkt ble observert. Det er klart at sporvann påvirker reaksjonen negativt, spesielt under dannelse av pre-/aktiv-katalysator. Ved bruk av benchtop-protokollen uten Ar-rensing (ellerN2-rensing ) av reaksjonsløsningen før introduksjonen av CO2 -gass, ble det oppnådd et NMR-utbytte på 46% (vs. 66% med Ar-rensing). Imidlertid ga et annet identisk reaksjonsoppsett et NMR-utbytte på bare 17%, noe som tyder på at utilsiktet oksygen / luft påvirker reaksjonen på forskjellige ikke-reproduserbare måter.
I fremtiden forventer Popp-gruppen at bora-ibuprofen og andre borakarboksylerte forbindelser vil gi tilgang til en rekke andre funksjonaliserte ibuprofenderivater (figur 9), og dermed tillate deres studie som potensielle terapeutiske midler for smertebehandling 33,34,35,36,37 eller andre farmasøytiske applikasjoner.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne oppgir ingen konkurrerende økonomiske interesser.
Acknowledgments
Vi vil gjerne takke National Science Foundation CAREER og MR-programmer (CHE-1752986 og CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) og Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programs (ACR), og Brodie-familien (Don og Linda Brodie Resource Fund for Innovation) for deres sjenerøse støtte til denne forskningen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G.
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G.
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
