Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

סינתזה של נגזרת איבופרופן Borylated באמצעות צימוד צולב סוזוקי ותגובות בורקרבוקסילציה אלקנית

Published: November 30, 2022 doi: 10.3791/64571
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University
* These authors contributed equally

Summary

הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטה קטליטית מפורטת המניבה נגזרת בורילטית ייחודית של איבופרופן.

Abstract

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן בין התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לניהול וטיפול בכאב ובדלקת. בשנת 2016, סוג חדש של בורון פונקציונלי NSAIDs (bora-NSAIDs) סונתז בתנאים מתונים באמצעות בורקרבוקסילציה רגיוסלקטיבית זרז נחושת של ויניל ארנס באמצעות פחמן דו חמצני (בלון CO2) ומפחית דיבורון בטמפרטורת החדר. שיטה מקורית זו בוצעה בעיקר בתא כפפות או עם סעפת גז ואקום (קו שלנק) בתנאים קפדניים ללא אוויר וללא לחות, מה שהוביל לעתים קרובות לתוצאות תגובה בלתי הפיכות עקב זיהומים עקבות. הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטת benchtop פשוטה ונוחה יותר לסנתזה של bora-NSAID, bora-ibuprofen מייצג. תגובת צימוד צולבת סוזוקי-מיאורה, בין 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester מייצרת 4-isobutylstyrene. לאחר מכן הסטירן עובר בורקרבוקסילציה רגיוסלקטית כדי לספק בורה-איבופרופן, חומצה α-אריל-β-בוריל-פרופיונית, עם תפוקה טובה בקנה מידה של גרם רב. הליך זה מאפשר ניצול רחב יותר של בורקרבוקסילציה המזורזת על ידי נחושת במעבדות סינתטיות, ומאפשר מחקר נוסף על בורה-NSAIDs ומולקולות ייחודיות אחרות דמויות-תרופות המתפקדות על ידי בורון.

Introduction

תרכובות אורגנובורון נמצאות בשימוש אסטרטגי בסינתזה כימית כבר למעלה מ-50 שנה 1,2,3,4,5,6. תגובות כגון הידרובורציה-חמצון 7,8,9,10, הלוגנציה 11,12, אמינציה 13,14 וצימוד צולב סוזוקי-מיאורה 15,16,17 הובילו לחידושים רב-תחומיים משמעותיים בכימיה ובתחומים קשורים. תגובות סוזוקי-מיאורה, למשל, אחראיות ל-40% מכלל התגובות יוצרות קשרי פחמן-פחמן במרדף אחר תרופות מועמדות לתרופות18. תגובת הצימוד הצולבת סוזוקי-מיאורה מייצרת ויניל ארנס בשלב אחד מקודמן הארנה ההלוגני19. אסטרטגיה קטליטית ירוקה זו היא בעלת ערך ביחס לסינתזות ויטיג מסורתיות מאלדהידים בעלי כלכלת אטום ירודה ומייצרים תוצר לוואי סטויכיומטרי של תחמוצת טריפנילפוספין.

היה צפוי כי קרבוקסילציה הטרוסלקטיבית (אלמנט) של ויניל ארנס תאפשר גישה ישירה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) המכילות הטרו-סלקטיביות חדשות המכילות הטרו-אלמנטים (NSAIDs), תוך שימוש ב-CO2 ישירות בסינתזה. עם זאת, תגובות הטרו(אלמנט) קרבוקסילציה היו נדירות ביותר והוגבלו למצעי אלקיניל ואלניל לפני2016 20,21,22. הרחבת תגובת הבורקרבוקסילציה לוויניל ארנס תספק NSAIDs המתפקדים על ידי בורון, ותרופות מבוססות בורון מועמדות (איור 1) צוברות פופולריות, כפי שעולה מהחלטות אחרונות של ה-FDA לאשר את הבורטזומיב הכימותרפי, את הטבבורול האנטי-פטרייתי ואת הקריסבורול האנטי-דלקתי. חומציות לואיס של בורון מעניינת מנקודת מבט של תכנון תרופות בשל היכולת לקשור בקלות בסיסי לואיס, כגון דיולים, קבוצות הידרוקסיל על פחמימות, או בסיסי חנקן ברנ"א ובדנ"א, שכן בסיסי לואיס אלה ממלאים תפקידים חשובים בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים23.

גישה קטליטית זו לבורקרבוקסילציה מסתמכת על בורילקופציה של האלקן על ידי מתווך קו-בוריל, ואחריו החדרת CO2 לביניים Cu-אלקיל המתקבל. Laitar et al. דיווחו על בורילקופציה של נגזרות סטירן באמצעות שימוש ב- (NHC) Cu-boryl24, והקרבוקסילציה של מיני Cu-alkyl הודגמה גם25. בשנת 2016, מעבדת Popp פיתחה גישה סינתטית חדשה להשגת דיפונקציונליזציה קלה של ויניל ארנים באמצעות זרז Cu-boryl (NHC) ורק 1 אטמוספירה של COגזי 226. באמצעות שיטה זו, ניתן לגשת לפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל בשלב אחד, וניתן להכין סוג חדש שלא נחקר של NSAIDs מהונדסים בבורון עם תפוקה מצוינת. בשנת 2019, תוספים קטליטיים שיפרו את יעילות הזרז והרחיבו את היקף המצע, כולל הכנת שני NSAIDs חדשים נוספים27 (איור 1).

תגובות בורקרבוקסילציה קודמות של אלקנים יכלו להיות מושגות רק בתנאים מחמירים ללא אוויר וללא לחות עם שימוש בפרקטליסט נחושת(I) מבודד N-הטרוציקלי-קרבן (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidene, ICy). שיטת benchtop שבה איבופרופן borylated יכול להיות מסונתז באמצעות ריאגנטים פשוטים יהיה רצוי יותר עבור הקהילה הסינתטית, מה שיגרום לנו לפתח תנאי תגובה המאפשרים boracarboxylation של ויניל arenes, במיוחד 4-isobutylstyrene, להמשיך מן הדור באתרו של precatalyst NHC-Cu וללא צורך של תא כפפות. לאחרונה דווח על פרוטוקול בורקרבוקסילציה המשתמש במלחי אימידזוליום ובנחושת(I)-כלוריד כדי ליצור באתרו זרז נחושת(I) פעיל28. בשיטה זו, α-מתיל סטירן היה boracarboxylated כדי לתת תשואה מבודדת של 71% של המוצר הרצוי, אם כי עם שימוש של תא כפפות. בהשראת תוצאה זו, הומצא הליך שונה לבורקרבוקסילט טרט-בוטילסטירן ללא שימוש בתיבת כפפות מלאה בחנקן. המוצר הרצוי boracarboxylated tert-butylstyrene הופק עם תשואה של 90% בקנה מידה של 1.5 גרם. למרבה השמחה, שיטה זו יכולה להיות מיושמת על 4-isobutylstyrene לייצר נגזרת NSAID bora-ibuprofen עם תפוקה בינונית. הפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל הוא מוטיב הליבה בקרב NSAIDs; לכן, אסטרטגיות סינתטיות המאפשרות גישה ישירה למוטיב זה הן טרנספורמציות כימיות רצויות ביותר. כאן מוצג מסלול סינתטי לגישה לנגזרת ייחודית של בורה-איבופרופן NSAID מחומר מוצא שופע וזול 1-ברומו-4-איזובוטילבנזן (~$2.50/1 גרם) עם תפוקה בינונית בשני שלבים, ללא צורך בתא כפפות.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. סינתזה של 4-איזובוטילסטירן באמצעות צימוד צולב סוזוקי של 1-ברומו-4-איזובוטילבנזן עם חומצה וינילבורונית פינקול אסטר

  1. הוסף 144 מ"ג פלדיום(0) טטרקיסיפנילפוספין (5 mol%, ראה טבלת החומרים), 1.04 גרם אשלגן פחמתי נטול מים (2 eq), ומוט ערבוב מגנטי (0.5 אינץ 'x 0.125 אינץ ') לבקבוקון scintillation 40 מ"ל, ולאחר מכן אטום עם מכסה לשחרור לחץ. לחלוטין לתמצת את חותם בקבוקון עם סרט חשמלי.
    1. לטהר את תערובת התגובה עם ארגון במשך 2 דקות. לאחר 2 דקות, להוסיף 1.07 גרם של 1-bromo-4-isobutylbenzene (1 eq, ראה טבלה של חומרים), ולאחר מכן להוסיף 13 מ"ל של tetrahydrofuran נטול מים (THF) המתקבל ממערכת טיהור ממס (או סיר עדיין) עם זרימת ארגון רציפה, ולאחר מכן להתחיל ערבוב מגנטי.
      הערה: ניתן להחליף גז ארגון בגז חנקן יבש.
    2. הוסיפו לתמיסה 1.5 מ"ל של מים שעברו דה-יוניזציה של ארגון, ולאחר מכן 0.72 מ"ל של חומצה וינילבורונית פינקול אסטר (1.5 eq, ראו טבלת חומרים), ולאחר מכן נקו את תערובת התגובה עם ארגון למשך 5 דקות נוספות.
    3. לאחר סיום טיהור הארגון, חממו את תערובת התגובה בטמפרטורה של 85°C למשך 24 שעות על פלטה חמה תוך ערבוב (ראו טבלת חומרים).
    4. לאחר 24 שעות, להסיר aliquot קטן מתערובת התגובה, לדלל אותו עם 2 מ"ל של dichloromethane, ולאחר מכן לבצע כרומטוגרפיה שכבה דקה (TLC, הדמיית UV) באמצעות הקסאן כדי להבטיח השלמת התגובה (R f = 0.9 מגיב, Rf = 0.91 המוצר).
  2. עם אישור צריכת 1-bromo-4-isobutylbenzene, להוסיף את תערובת התגובה למשפך מפריד 125 מ"ל, ולאחר מכן להוסיף 30 מ"ל של מים deionized.
    1. לחלץ 3x עם 5 מ"ל של dichloromethane, להוסיף את התמציות האורגניות 125 מ"ל בקבוק Erlenmeyer (ראה טבלה של חומרים), ולאחר מכן להשליך את השכבה המימית.
    2. מעבירים את התמציות האורגניות למשפך מפריד של 125 מ"ל, שוטפים עם 30 מ"ל מלח (תמיסת נתרן כלורי רוויה מימית) ומשליכים את התמלחת.
    3. מעבירים את השכבה האורגנית לצלוחית Erlenmeyer בנפח 125 מ"ל, מוסיפים 5 גרם נתרן גופרתי ומערבלים את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    4. באמצעות משפך Buchner (ראה טבלת חומרים), מסנן ואקום את התמיסה לתוך בקבוק מסנן 125 מ"ל.
    5. מעבירים את השכבה האורגנית לצלוחית עגולה בנפח 100 מ"ל, ולאחר מכן מרכזים את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בעוצמת הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  3. הכפיפו את תערובת התגובה הגסה לכרומטוגרפיית עמודים באמצעות 50 גרם של סיליקה פלאש P60 ג'ל סיליקה (ראו טבלת חומרים) והקסאן טהור כחומר לקבלת 4-איזובוטילסטירן טהור (1) (איור 2).
    הערה: במחקר הנוכחי, התשואה הייתה 89% (ממוצע של שלוש תגובות). 4-isobutylstyrene נתון פילמור בטמפרטורת החדר תחת אור, ולכן לאחר בידוד, המוצר חייב להיות מאוחסן בחושך ב או מתחת ל -20 ° C עד הצורך. במידת הצורך, ניתן להוסיף כמות קטנה של הידרוקסיטולואן בוטילציה (BHT) כדי לעכב פילמור. BHT אינו משפיע על היעילות של בורקרבוקסילציה המזורזת בנחושת.

2. סינתזה בקנה מידה גדול של בורה-איבופרופן בתא כפפות

הערה: תגובה זו הוכנה בתוך תא כפפות מלא חנקן (ראה טבלת חומרים). כל הכימיקלים יובשו או טוהרו לפני שעברו לקופסה. 4-isobutylstyrene הופשר בהקפאה משאבה לפני השימוש. כל הבקבוקונים וכלי הזכוכית יובשו וחוממו בתנור (180 מעלות צלזיוס) לפחות 24 שעות לפני השימוש. זרז הנחושת (ICyCuCl) הוכן על פי דו"חשפורסם בעבר 29.

  1. הוסף 160 מ"ג של ICyCuCl (5 mol%), 131 מ"ג של triphenylphosphine (5 mol), 1.92 גרם של נתרן tert-butoxide (2 eq), 20 מ"ל של THF נטול מים, degassed, ו 0.5 אינץ 'x 0.125 בחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון scintillation 20 מ"ל, ולאחר מכן לאטום עם מחיצה אטומה לאוויר, ולערבב את התמיסה המתקבלת במשך 20 דקות.
    1. לאחר 20 דקות, להעביר את הפתרון זרז מזרק 60 מ"ל, ולחבר את המחט לתוך מחיצה.
    2. הוסף 2.79 גרם של bis(pinacolato)diboron (1.1 eq), 1.87 מ"ל של 4-isobutylstyrene (1 eq), 140 מ"ל של THF, ו 2 in x 0.3125 in מוט ערבוב מגנטי לבקבוק בעל תחתית עגולה של 500 מ"ל, אטם עם מחיצה ולאחר מכן סרט סביב המחיצה עד האטם הוא עטוף.
  2. הסר את הבקבוק בעל התחתית העגולה בנפח 500 מ"ל המכיל את תמיסת הסטירן ואת מזרק 60 מ"ל המכיל את תמיסת הזרז מתא הכפפות, ועבור למכסה אדים.
    הערה: לאחר ההכנה, יש להסיר מיד את הבקבוק בעל התחתית העגולה בנפח 500 מ"ל ואת מזרק תמיסת הזרז מתא הכפפות. מצע הסטירן עובר פילמור ב-THF, ותמיסת הזרז מתפרקת בעמידה ממושכת או בחשיפה לאוויר.
    1. התחל לנקות את הבקבוק בעל תחתית עגולה של 500 מ"ל עם פחמן דו חמצני (עצם יבשה) (ראה טבלת חומרים). לאחר 5 דקות, הוסף את תמיסת הזרז מעל 30 שניות, לטהר במשך 10 דקות נוספות, ולאחר מכן לעורר את התגובה בטמפרטורת הסביבה במשך 3 שעות.
    2. לאחר 3 שעות, יש לטהר שוב את הבקבוק בעל התחתית העגולה עם פחמן דו-חמצני (יבש בעצמות) (ראו טבלת חומרים) למשך 15 דקות, ולאחר מכן לערבב בטמפרטורת הסביבה במשך 33 שעות.
  3. עם השלמת התגובה, רכז את תערובת התגובה בוואקום, ולאחר מכן להחמיץ, עם 30 מ"ל של HCl מימי (1.0 M).
    1. הוסף 50 מ"ל של אתר דיאתיל לבקבוק התחתון העגול המכיל את תמיסת התגובה החומצית, מערבל את התמיסה במשך 10 שניות לפחות, מעביר את התמיסה למשפך מפריד של 500 מ"ל, ומפריד בין השכבות האורגניות והמימיות על ידי הוספת השכבה המימית לצלוחית ארלנמאייר של 1,000 מ"ל.
    2. לחלץ את השכבה האורגנית (8x) עם 50 מ"ל של NaHCO3 רווי, ולהעביר את התמציות המימיות לצלוחית Erlenmeyer 1,000 מ"ל.
    3. יש להחמיץ, את השכבות המימיות המשולבות בבקבוק Erlenmeyer בנפח 1,000 מ"ל עם 12 M HCl (ל-pH ≤-1.0 על ידי נייר לקמוס), ולהעביר את התמיסה למשפך הפרדה נקי של 1,000 מ"ל.
    4. חלצו את התמיסה המימית (8x) עם 50 מ"ל של דיכלורומתאן, והעבירו את התמציות האורגניות לצלוחית Erlenmeyer נקייה של 1,000 מ"ל.
    5. הוסיפו 50 גרם נתרן גופרתי לתמיסת המיצוי האורגנית, וערבלו את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    6. סננו את תמיסת המיצוי האורגנית דרך משפך בוכנר, ואספו אותה בבקבוק סינון נקי של 1,000 מ"ל.
    7. רכז את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בחוזק הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  4. המסו את השאריות ב-10 מ"ל של הפטאן ברמת HPLC, ולאחר מכן אחסנו אותן במקפיא (-20°C) למשך הלילה כדי לייצר בורה-איבופרופן טהור שעבר התגבשות מחדש (איור 1).
    הערה: במחקר הנוכחי, תשואת בורה-איבופרופן הייתה 62% (ממוצע של שתי תגובות).

3. Benchtop סינתזה בקנה מידה גדול של בורה-איבופרופן

הערה: הליך תגובה זה בוצע ללא שימוש בתיבת כפפות מלאה בחנקן. כל הכימיקלים שימשו כפי שהתקבלו או סונתזו ללא טיהור נוסף (ייבוש, זיקוק וכו '). כל הבקבוקונים וכלי הזכוכית יובשו וחוממו בתנור (180 מעלות צלזיוס) למשך 24 שעות לפחות לפני השימוש והתקררו תחת ארגון לטמפרטורת החדר מיד לפני הגדרת התגובה.

  1. הוסף 334 מ"ג של ICyH•Cl (13 mol%), 2.92 גרם של נתרן tert-butoxide (3 eq), ו 0.5 אינץ 'x 0.125 בחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון scintillation 20 מ"ל, ולאחר מכן לאטום עם מחיצה אטומה לאוויר, ומיד לטהר עם ארגון במשך 5 דקות.
    1. הוסיפו 20 מ"ל של THF נטול מים באמצעות מזרק לבקבוקון הנצנוץ של 20 מ"ל המכיל את תערובת הליגנד והבסיס, נקו את התמיסה המתקבלת במשך 5 דקות עם ארגון, ולאחר מכן ערבבו במשך 30 דקות נוספות.
    2. יש להוסיף 119 מ"ג CuCl (12 mol%) ו-0.5 אינץ' x 0.125 אינץ' לחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון בנפח 20 מ"ל, לאטום במחיצה אטומה לאוויר, ולטהר מיד עם ארגון למשך 5 דקות. לאחר ערבוב תמיסת הליגנד (משלב 3.1.1) במשך 30 דקות, הוסיפו אותה לבקבוקון הנצנוץ CuCl תחת זרימת ארגון חיובית, ולאחר מכן ערבבו את התמיסה המתקבלת במשך שעה אחת.
      הערה: בעת שקילת ה-CuCl, יש להקפיד למקם אותו ישירות במרכז החלק התחתון של בקבוקון הנצנצים, מכיוון שהוא נוטה להיתקע סביב הקצוות הפינתיים הפנימיים של הבקבוקון, וכתוצאה מכך המסה לקויה בתמיסת הליגנד.
  2. הוסף 5.08 גרם של bis(pinacolato)diboron (2 eq) ו 2 x 0.3125 אינץ '. יש לערבב מוט ערבוב מגנטי לבקבוק בעל תחתית עגולה בנפח 500 מ"ל ולאטום במחיצה, ולאחר מכן לעטוף את אטם המחיצה בסרט חשמלי שחור. לאחר האטימה יש להוסיף 140 מ"ל THF ו-1.78 מ"ל 4-איזובוטילסטירן (1 eq) לצלוחית, ולאחר מכן לטהר עם ארגון למשך 5 דקות.
    1. יש לטהר את הבקבוק בעל תחתית עגולה בנפח 500 מ"ל בפחמן דו-חמצני יבש מיד לאחר טיהור הארגון. לאחר מכן, הוסף את תמיסת הזרז (משלב 3.1.2) למשך 30 שניות, המשך טיהור עם פחמן דו חמצני יבש במשך 15 דקות, ולאחר מכן עורר את התגובה בטמפרטורת הסביבה במשך 16 שעות.
  3. רכז את תערובת התגובה במשך 15-30 דקות בוואקום עם סיום התגובה, ולאחר מכן חומץ עם 30 מ"ל של HCl מימי (1.0 M).
    1. הוסף 50 מ"ל של אתר דיאתיל לבקבוק התחתון העגול המכיל את תמיסת התגובה החומצית, מערבל את התמיסה במשך 10 שניות לפחות, מעביר את התמיסה למשפך מפריד של 500 מ"ל, מפריד בין שכבות אורגניות ומיימיות, ומוסיף את השכבה המימית לצלוחית ארלנמאייר 1,000 מ"ל.
    2. לחלץ את השכבה האורגנית (8x) עם 50 מ"ל של NaHCO3 רווי, ולהעביר את התמציות המימיות לצלוחית Erlenmeyer 1,000 מ"ל.
    3. חומצי את השכבות המימיות המשולבות בבקבוק Erlenmeyer בנפח 1,000 מ"ל עם 12 M HCl (ל-pH ≤-1.0 על ידי נייר לקמוס), ומעביר את התמיסה למשפך הפרדה נקי של 1,000 מ"ל.
    4. חלצו את התמיסה המימית (8x) עם 50 מ"ל dichloromethane, והעבירו את התמציות האורגניות לצלוחית Erlenmeyer נקייה של 1,000 מ"ל.
    5. הוסיפו 50 גרם נתרן גופרתי לתמיסת המיצוי האורגנית, וערבלו את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    6. סננו את תמיסת המיצוי האורגנית דרך משפך בוכנר, ואספו אותה בבקבוק סינון נקי של 1,000 מ"ל. מעבירים את התסנין לצלוחית בעלת תחתית עגולה.
    7. רכז את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בחוזק הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  4. המיסו את השאריות ב-10 מ"ל של הפטאן באיכות HPLC, ולאחר מכן אחסנו אותן במקפיא (-20°C) למשך הלילה כדי לייצר בורה-איבופרופן טהור שעבר התגבשות מחדש (איור 1).
    הערה: במחקר הנוכחי, התשואה של בורה-איבופרופן הייתה 59%.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

4-isobutylstyrene היה מאופיין על ידי1 H ו 13C NMR ספקטרוסקופיה. בורה-איבופרופן אופיין בספקטרוסקופיית NMR של 1H, 13 C ו- 11B כדי לאשר את מבנה המוצר ולהעריך את הטוהר. נתוני המפתח עבור תרכובות אלה מתוארים בסעיף זה.

הנתונים הספקטרליים תואמים היטב את המבנה של 4-איזובוטילסטירן (1) (איור 2). ספקטרום 1H NMR שהתקבל ב-CDCl 3 (איור 3) מראה את דפוס פיצול AMX האופייני שנראה עבור נגזרות סטירן חד-תחליפיות. תהודה זו נצפית כדאבל ב 5.17 (d, J = 10.9 הרץ, 1H), כפול ב 5.69 (d, J = 17.6 הרץ, 1H), וכפיל של כפילים ב 6.62-6.78 (dd, J = 10.9, 17.6 הרץ, 1H). מאפיין אופייני שני הוא פרוטון איזו-בוטיל מתין, המופיע כנונט ב-2.37-2.52 (m, 2H) עם קבוצות מתיל תואמות ב-0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)30. תשע התהודה שנצפו בספקטרום 13C NMR תואמות את ערכי הספרות30 (איור 4).

הסינתזה של 4-isobutylstyrene באמצעות פרוטוקול זה מייצרת באופן אמין את המוצר עם תשואה של 89% (ממוצע של שלוש תגובות, סולם 5 mmol); עם זאת, סטייה מכל אחד מתנאי התגובה המרכזיים, כגון הטמפרטורה והזמן, משפיעה באופן משמעותי על יעילות התגובה. התגובה חייבת להיות מחוממת ב לא פחות מ 85 מעלות צלזיוס. השלמת התגובה חייבת להיות מאומתת על ידי TLC בשעה 24 שעות או לאחר מכן.

הנתונים הספקטרליים תואמים היטב את המבנה של המוצר הבוראקרבוקסילציה (2) (איור 5). כמו במצע הקודם, ספקטרום 1H NMR שהתקבל ב-CDCl3 (איור 6) מראה תבנית פיצול ABX, אולם תבנית זו מתרחשת עקב פרוטוני מתילן דיאסטריאוטופיים הנובעים מהמרכז הסטריאוגני הבנזילי החדש שנוצר. תהודה AB נצפית כהכפלה של כפילויות ב 1.53 (dd, J = 16.0, 9.1 הרץ, 1H) ו 1.29 (dd, J = 16.0, 7.6 הרץ, 1H), בעוד תהודה X נצפתה ב 3.82 (dd, J = 9.1, 7.6 הרץ, 1H). התהודה האחרונה היא deshielded, אשר עקבי עם פרוטון מתין אלפא לשני פחמן sp2. קבוצה נוספת של תהודה משמעותית היא ב-1.12 (s, 6H) ו-1.11 (s, 6H), המקבילות לקבוצות מתיל לא שקולות מבחינה מגנטית משני צידי הפינקולטו בורון moiety26.

ספקטרום 13C NMR של תוצר בורקרבוקסילציה 2 (איור 7) מראה אות רחב מאוד ב-16 ppm, האופייני לפחמן מורחב מרובע-קוטבי הקשור לבור. תהודה משמעותית נוספת היא ב 180.8 ppm, המקביל פחמן קרבוניל של קבוצת חומצה קרבוקסילית חופשית.

ספקטרום 11B NMR (איור 8) מראה תהודה רחבה אחת במהירות 33.0 ppm, האופיינית לאסתר בורוני טריוולנטי.

הסינתזה של בורה-איבופרופן באמצעות פרוטוקול זה מייצרת באופן אמין את המוצר עם תפוקה של 62% (ממוצע של שתי תגובות, 2.05 גרם מבודד); עם זאת, תגובה זו רגישה הרבה יותר מתגובת הצימוד הצולבת הקודמת של סוזוקי. כל חריגה מהפרוטוקול המדווח תביא לירידה משמעותית בתשואות. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לאופי הרגיש באוויר של תגובה זו. באמצעות פרוטוקול benchtop, סינתזה בקנה מידה גדול של bora-ibuprofen לספק את המוצר הרצוי עם תשואה של 59% (1.95 גרם מבודד), דומה לשיטת glovebox.

Figure 1
איור 1: הרלוונטיות הרפואית של תרכובות אורגנובורון. (A) קבוצת החומצה הקרבוקסילית מכילה תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים. (B) תרופות המכילות בורון שאושרו על ידי ה-FDA. (C) אנלוגים NSAID המכילים בורון (bora-NSAIDs). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 2
איור 2: סינתזה של 4-איזובוטילסטירן (1) באמצעות תגובת הצימוד הצולבת של סוזוקי. לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 3
איור 3: 1 H ספקטרום NMR של 4-איזובוטילסטירןe (1). ספקטרום 1 HNMR התקבל ב- CDCl3. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 4
איור 4: ספקטרום 13 C NMR של 4-איזובוטילסטירן e (1). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 5
איור 5: סינתזה של בורה-איבופרופן (2) באמצעות תא הכפפות ושיטות בורקרבוקסילציה של Benchtop. התשואה של בורה-איבופרופן הייתה 62% ו-59% בשיטות תא הכפפות והבורקרבוקסילציה, בהתאמה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 6
איור 6: 1H ספקטרום NMR של בורה-איבופרופן (2). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 7
איור 7: 13C ספקטרום NMR של בורה-איבופרופן (2). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 8
איור 8: 11B ספקטרום NMR של בורה-איבופרופן (2). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 9
איור 9: דריוואטציה של בורה-איבופרופן. לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

4-איזובוטילסטירן (1) הושג ביעילות באמצעות תגובת צימוד צולבת של סוזוקי מאסתר זול וזמין מסחרית 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester. בהשוואה לגישת ויטיג, תגובה זו מאפשרת לייצר את הסטירן הרצוי בצורה ידידותית יותר לסביבה ועם חיסכון אטומי טוב יותר. ניטור תגובה באמצעות TLC היה חיוני כדי להבטיח המרה מלאה של מצע 1-bromo-4-isobutylbenzene מכיוון שתגובות שלא המשיכו להמרה מלאה הובילו להפרדה כרומטוגרפית הבזק קשה של המצע והתוצרים.

בורקרבוקסילציה של 4-איזובוטילסטירן עם זרז NHC-נחושת(I) בטמפרטורת הסביבה באמצעות מפחית דיבורון פינקולטו תחת אטמוספירה של CO 2 גזי מיוצר בורה-איבופרופן (2) עם תפוקה גבוהה. חשוב לציין כי יש להפשיר את הסטירן בקפדנות31 כדי להבטיח שלא יישאר דיאוקסיג'ן בתמיסה, ככל הנראה בשל פירוק נחושת(I)-אירובי32, המוביל לתגובתיות מופחתת ולתוצרי לוואי לא רצויים כגון הידרובורציה רשמית של הסטירן. יש להוסיף את הזרז לתערובת התגובה במהירות בשל אופיו הרגיש לאוויר של הזרז. סימן מובהק לכך שדו-חמצן זיהם את התגובה הוא אבולוציה של צבע תגובה כחול-שמיים. תגובות המתקדמות כראוי לתנובה גבוהה ייראו לבן מעונן עם גוון ורוד קל לאחר הוספת תמיסת הזרז ואז יהפכו לחום ובסופו של דבר, ירוק בהיר לאחר שהתגובה נחשפה ל- CO2 במשך 3 שעות או יותר. תגובת הבוראקרבוקסילציה יכולה לסבול חימום עדין עד 45 מעלות צלזיוס, אך טמפרטורות גבוהות יותר מובילות לירידה ביבולים27.

לא ניתן לאחסן את התגובה למשך זמן כלשהו ויש לטהר אותה באופן מיידי. הצבע הסופי המתקבל של תגובת בורקרבוקסילציה מוצלחת הוא חום או ירוק בהיר. תגובות שאינן מטוהרות באופן מיידי יהפכו לכחול שמיים עקב חמצון נחושת עם פירוק מוצר במקביל. בידוד המוצר עדיין אפשרי, אך תפוקות מופחתות יתרחשו. לא ניתן לבודד בורה-איבופרופן על ידי כרומטוגרפיית עמודות מכל סוג שהוא (למשל, ג'ל סיליקה, פלוריסיל) ויש לבודד אותו בהתאם לפרוטוקול העבודה על בסיס חומצה שתואר לעיל. לאחר בידוד, בורה-איבופרופן, כמו גם נגזרות דומות רבות אחרות של חומצה פרופריונית α-אריל-β-בוריל שנחקרו עד כה, הוא מוצק לבן יציב באוויר. כמויות זעירות של הפחתת דיבורון נשארות לעתים קרובות לאחר העבודה הראשונה על בסיס חומצה. עבודה שנייה על בסיס חומצה ואחריה התגבשות מחדש שנייה בהפטן לעתים קרובות מסיר עקבות זיהומים כדי לספק מוצרים טהורים מבחינה אנליטית.

שיטת הבורקרבוקסילציה של Benchtop נוחה וקלה יותר לביצוע מאשר שיטת תא הכפפות תוך הפקת תוצאות תגובה דומות. עם זאת, ישנן כמה מגבלות ידועות הקשורות לשיטת הספסל. התגובה חייבת להתבצע בתנאים נטולי לחות ואוויר. על מנת להבין עוד יותר את הרגישות ללחות, בוצעה תגובת בורקרבוקסילציה בשיטת benchtop עם THF "רטוב" (בקבוק 4 ליטר בעל טוהר גבוה שנפתח בעבר) הן להכנת הזרז באתרו והן לשלבי התגובה. במקרה זה, רק תשואת NMR של 2% של המוצר הרצוי התקבל. לאחר מכן, בוצעה תגובה שבה תמיסת הזרז הוכנה באמצעות THF נטול מים (מערכת ממס מיובשת), בעוד ששאר ה- THF ששימש בתגובה היה "רטוב". נצפתה עלייה צנועה לתשואת NMR של 13% של המוצר הבוראקרבוקסילציה. ברור כי עקבות מים הרפתקניים משפיעים לרעה על התגובה, במיוחד במהלך היווצרות קדם/זרז פעיל. באמצעות פרוטוקול benchtop ללא טיהור Ar (או טיהור N 2) של תמיסת התגובה לפני הכנסת גז CO2, התקבלה תשואת NMR של 46% (לעומת 66% עם טיהור Ar). עם זאת, מערך תגובה זהה שני סיפק תפוקת NMR של 17% בלבד, דבר המצביע על כך שחמצן/אוויר הרפתקני משפיע על התגובה בדרכים שונות שאינן ניתנות לשחזור.

בעתיד, קבוצת Popp צופה כי בורה-איבופרופן, ותרכובות בורקרבוקסילציה אחרות יספקו גישה למגוון נגזרות איבופרופן מתפקדות אחרות (איור 9), ובכך יאפשרו את המחקר שלהם כסוכנים טיפוליים פוטנציאליים לטיפול בכאב 33,34,35,36,37 או יישומים פרמצבטיים אחרים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

המחברים מצהירים כי אין אינטרסים כלכליים מתחרים.

Acknowledgments

ברצוננו להודות לתוכניות CAREER ו- MRI של הקרן הלאומית למדע (CHE-1752986 ו- CHE-1228336), לתוכנית התזה EXCEL של אוניברסיטת מערב וירג'יניה (ASS & ACR), לחניכות המחקר של אוניברסיטת מערב וירג'יניה (RAP) ולתוכניות ניסיון המחקר לתואר ראשון בקיץ (SURE) (ACR), ולמשפחת ברודי (קרן המשאבים דון ולינדה ברודי לחדשנות) על תמיכתם הנדיבה במחקר זה.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane - high purity Fisher D37-20
Diethyl ether - high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran - high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Tags

פסילה גיליון 189 בורון פחמן דו חמצני נחושת קרבוקסילציה צימוד צולב סוזוקי קטליזה
סינתזה של נגזרת איבופרופן Borylated באמצעות צימוד צולב סוזוקי ותגובות בורקרבוקסילציה אלקנית
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T.,… More

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter