Summary
El presente protocolo describe un método catalítico detallado de sobremesa que produce un derivado borilado único del ibuprofeno.
Abstract
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más comunes utilizados para controlar y tratar el dolor y la inflamación. En 2016, se sintetizó una nueva clase de AINE funcionalizados con boro (AINE de bora) en condiciones suaves a través de la boracarboxilación regioselectiva catalizada por cobre de arenos de vinilo utilizando dióxido de carbono (globo deCO2) y un reductor de diboro a temperatura ambiente. Este método original se realizó principalmente en una guantera o con un colector de gas de vacío (línea Schlenk) en condiciones rigurosas sin aire y sin humedad, lo que a menudo condujo a resultados de reacción irreproducibles debido a las impurezas traza. El presente protocolo describe un método de sobremesa más simple y conveniente para sintetizar un aine representativo, bora-ibuprofeno. Una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura entre el 1-bromo-4-isobutilbenceno y el éster de pinacol del ácido vinilborónico produce 4-isobutilestireno. El estireno se boracarboxila posteriormente de forma regioselectiva para proporcionar bora-ibuprofeno, un ácido α-arilo-β-boril-propiónico, con buen rendimiento en una escala de varios gramos. Este procedimiento permite una utilización más amplia de la boracarboxilación catalizada por cobre en laboratorios sintéticos, lo que permite una mayor investigación sobre los AINE de bora y otras moléculas únicas similares a fármacos funcionalizadas con boro.
Introduction
Los compuestos organoboro se han empleado estratégicamente en la síntesis química durante más de 50 años 1,2,3,4,5,6. Reacciones como la hidroboración-oxidación 7,8,9,10, la halogenación 11,12, la aminación 13,14 y el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 han dado lugar a importantes innovaciones multidisciplinarias en química y disciplinas relacionadas. Las reacciones de Suzuki-Miyaura, por ejemplo, representan el 40% de todas las reacciones formadoras de enlaces carbono-carbono en la búsqueda de candidatos a fármacosfarmacéuticos 18. La reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura produce arenos de vinilo en un solo paso del precursor de areno halogenado19. Esta estrategia catalítica más ecológica es valiosa en relación con las síntesis tradicionales de Wittig a partir de aldehídos que tienen una economía atómica pobre y producen un subproducto estequiométrico del óxido de trifenilfosfina.
Se predijo que una hetero(elemento)carboxilación regioselectiva de los arenos de vinilo permitiría el acceso directo a nuevos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen hetero(elementos), utilizando CO2 directamente en la síntesis. Sin embargo, las reacciones de hetero(elemento)carboxilación fueron extremadamente raras y se limitaron a sustratos de alquinilo y alenilo antes de2016 20,21,22. La extensión de la reacción de boracarboxilación a los arenos de vinilo proporcionaría AINE funcionalizados con boro, y los candidatos farmacéuticos a base de boro (Figura 1) han ido ganando popularidad, como lo indican las recientes decisiones de la FDA de aprobar el bortezomib quimioterapéutico, el tavaborol antifúngico y el crisaborol antiinflamatorio. La acidez de Lewis del boro es interesante desde el punto de vista del diseño de fármacos debido a la capacidad de unirse fácilmente a las bases de Lewis, como dioles, grupos hidroxilo en carbohidratos o bases de nitrógeno en ARN y ADN, ya que estas bases de Lewis juegan un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos23.
Este enfoque catalítico para la boracarboxilación se basa en la borilcupración del alqueno por un intermediario Cu-borilo, seguido de la inserción de CO2 en el intermedio Cu-alquilo resultante. Laitar et al. reportaron la borilcupración de derivados del estireno mediante el uso de (NHC)Cu-boryl24, y también se ha demostrado la carboxilación de especies de Cu-alquilo25. En 2016, el laboratorio de Popp desarrolló un nuevo enfoque sintético para lograr una difuncionalización suave de los arenos de vinilo utilizando un catalizador de (NHC) Cu-boryl y solo 1 atm deCO2 gaseoso 26. Usando este método, se accede al farmáforo de ácido propiónico α-arilo en un solo paso, y se puede preparar una nueva clase inexplorada de AINE modificados con boro con un excelente rendimiento. En 2019, los aditivos catalíticos mejoraron la eficiencia del catalizador y ampliaron el alcance del sustrato, incluida la preparación de dos nuevos AINE borilados adicionales27 (Figura 1).
Las reacciones previas de boracarboxilación de alquenos solo se pudieron lograr en condiciones estrictas libres de aire y humedad con el uso de un precatalizador aislado de cobre (I) ligado a N-heterocíclico (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Un método de sobremesa en el que el ibuprofeno borilado se pueda sintetizar utilizando reactivos simples sería más deseable para la comunidad sintética, lo que nos lleva a desarrollar condiciones de reacción que permiten la boracarboxilación de arenos de vinilo, particularmente 4-isobutilestireno, para proceder de la generación in situ de un precatalizador NHC-Cu y sin la necesidad de una guantera. Recientemente, se informó un protocolo de boracarboxilación utilizando sales de imidazolio y cloruro de cobre (I) para generar in situ un catalizador activo de cobre (I) ligado por NHC28. Usando este método, el estireno α-metilo fue boracarboxilado para dar un rendimiento aislado del 71% del producto deseado, aunque con el uso de una guantera. Inspirado en este resultado, se ideó un procedimiento modificado para boracarboxilar terc-butilestireno sin usar una guantera llena de nitrógeno. El producto de terc-butilestireno boracarboxilado deseado se produjo con un rendimiento del 90% en una escala de 1,5 g. Gratificantemente, este método podría aplicarse al 4-isobutilestireno para producir un derivado de AINE de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado. El farmacróforo de ácido propiónico α-arilo es el motivo central entre los AINE; Por lo tanto, las estrategias sintéticas que permiten el acceso directo a este motivo son transformaciones químicas altamente deseables. Aquí, se presenta una vía sintética para acceder a un derivado único de AINE de bora-ibuprofeno de un material de partida abundante y económico de 1-bromo-4-isobutilbenceno (~ $ 2.50 / 1 g) con un rendimiento moderado en dos pasos, sin la necesidad de una guantera.
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Protocol
1. Síntesis de 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenceno con éster de pinacol de ácido vinilborónico
- Agregue 144 mg de paladio (0) tetrakistriphenilfosfina (5 mol%, consulte la Tabla de materiales), 1.04 g de carbonato de potasio anhidro (2 eq) y una barra de agitación magnética (0.5 in x 0.125 in) a un vial de centelleo de 40 ml, y luego selle con una tapa de alivio de presión. Encapsule completamente el sello del vial con cinta aislante.
- Purgar la mezcla de reacción con argón durante 2 min. Después de los 2 minutos, agregue 1.07 g de 1-bromo-4-isobutilbenceno (1 eq, consulte la Tabla de materiales), luego agregue 13 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) obtenido de un sistema de purificación de solvente (o olla inmóvil) con flujo continuo de argón, y luego comience la agitación magnética.
NOTA: El gas argón puede ser reemplazado por gas nitrógeno seco. - Agregue 1.5 ml de agua desionizada espolada con argón a la solución, seguido de 0.72 ml de éster de pinacol de ácido vinilborónico (1.5 eq, consulte la Tabla de materiales) y luego purgue la mezcla de reacción con argón durante 5 minutos adicionales.
- Una vez finalizada la purga de argón, caliente la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h en una placa caliente de agitación (ver la Tabla de materiales).
- Después de 24 h, retire una pequeña alícuota de la mezcla de reacción, dilúyala con 2 ml de diclorometano y luego realice cromatografía en capa fina (TLC, visualización UV) utilizando hexano para garantizar la finalización de la reacción (R f = 0.9 reactivo, Rf = 0.91 producto).
- Purgar la mezcla de reacción con argón durante 2 min. Después de los 2 minutos, agregue 1.07 g de 1-bromo-4-isobutilbenceno (1 eq, consulte la Tabla de materiales), luego agregue 13 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) obtenido de un sistema de purificación de solvente (o olla inmóvil) con flujo continuo de argón, y luego comience la agitación magnética.
- Tras la confirmación del consumo de 1-bromo-4-isobutilbenceno, agregue la mezcla de reacción a un embudo de separación de 125 ml y luego agregue 30 ml de agua desionizada.
- Extraer 3x con 5 ml de diclorometano, añadir los extractos orgánicos a un erlenmeyer de 125 ml (ver Tabla de materiales) y, a continuación, desechar la capa acuosa.
- Transfiera los extractos orgánicos a un embudo de separación de 125 ml, lave con 30 ml de salmuera (una solución acuosa saturada de cloruro de sodio) y deseche la salmuera.
- Transvasar la capa orgánica a un erlenmeyer de 125 ml, añadir 5 g de sulfato de sodio y agitar el matraz durante al menos 20 s.
- Con un embudo Buchner (ver Tabla de materiales), filtrar al vacío la solución en un matraz filtrante de 125 ml.
- Transfiera la capa orgánica a un matraz de fondo redondo de 100 ml y, a continuación, concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para obtener un aceite viscoso de color amarillo pálido.
- Someter la mezcla de reacción cruda a cromatografía en columna utilizando 50 g de gel de sílice SilicaFlash P60 (ver Tabla de materiales) y hexano puro como eluyente para obtener 4-isobutilestireno puro (1) (Figura 2).
NOTA: Para el presente estudio, el rendimiento fue del 89% (promedio de tres reacciones). El 4-isobutilestireno se somete a polimerización a temperatura ambiente bajo luz, por lo que una vez aislado, el producto debe almacenarse en la oscuridad a -20 °C o menos hasta que sea necesario. Si es necesario, se puede agregar una pequeña cantidad de hidroxitolueno butilado (BHT) para inhibir la polimerización. BHT no afecta la eficiencia de la boracarboxilación catalizada por cobre.
2. Síntesis a gran escala de bora-ibuprofeno en una guantera
NOTA: Esta reacción se preparó dentro de una guantera llena de nitrógeno (consulte la Tabla de materiales). Todos los productos químicos se secaron o purificaron antes de pasar a la caja. El 4-isobutilestireno se congeló, se descongeló antes de su uso. Todos los viales y cristalería se secaron y calentaron en un horno (180 °C) durante al menos 24 h antes de su uso. El precatalizador de cobre (ICyCuCl) fue preparado de acuerdo con un informe previamente publicado29.
- Agregue 160 mg de ICyCuCl (5 mol%), 131 mg de trifenilfosfina (5 mol%), 1.92 g de terc-butóxido de sodio (2 eq), 20 ml de THF anhidro desgasificado y una barra de agitación magnética de 0.5 in x 0.125 in a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético y revuelva la solución resultante durante 20 min.
- Después de 20 minutos, transfiera la solución catalítica a una jeringa de 60 ml y enchufe la aguja en un tabique.
- Añadir 2,79 g de bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 ml de 4-isobutilestireno (1 eq), 140 ml de THF y una barra agitadora magnética de 2 pulgadas x 0,3125 pulgadas a un matraz de fondo redondo de 500 ml, sellar con un tabique y, a continuación, pegar alrededor del tabique hasta encapsular el sello.
- Retirar de la guantera el matraz de fondo redondo de 500 ml que contiene la solución de estireno y la jeringa de 60 ml que contiene la solución catalítica y desplazarse a una campana extractora.
NOTA: Después de la preparación, el matraz de fondo redondo de 500 ml y la jeringa de solución catalizadora deben retirarse inmediatamente de la guantera. El sustrato de estireno se somete a polimerización en THF, y la solución catalítica se descompone al permanecer en reposo durante un largo período de tiempo o al exponerse al aire.- Comience a purgar el matraz de fondo redondo de 500 ml con dióxido de carbono (hueso seco) (consulte la Tabla de materiales). Después de 5 minutos, agregue la solución catalizadora durante 30 s, purgue durante 10 minutos adicionales y luego agite la reacción a temperatura ambiente durante 3 h.
- Después de 3 h, purgar de nuevo el matraz de fondo redondo con dióxido de carbono (hueso seco) (ver la tabla de materiales) durante 15 min, y luego agitar a temperatura ambiente durante 33 h.
- Al finalizar la reacción, concentrar la mezcla de reacción en el vacío y luego acidificar con 30 ml de HCl acuoso (1,0 M).
- Añadir 50 ml de éter dietílico al matraz de fondo redondo que contiene la solución de reacción acidificada, agitar la solución durante al menos 10 s, transferir la solución a un embudo de separación de 500 ml y separar las capas orgánica y acuosa añadiendo la capa acuosa a un erlenmeyer de 1.000 ml.
- Extraer la capa orgánica (8x) con 50 ml de NaHCO3 saturado y transferir los extractos acuosos a un erlenmeyer de 1.000 ml.
- Acidificar las capas acuosas combinadas en el erlenmeyer de 1.000 ml con HCl 12 M (a pH ≤ 1,0 por papel tornasol) y transferir la solución a un embudo de separación limpio de 1.000 ml.
- Extraer la solución acuosa (8x) con 50 ml de diclorometano y transferir los extractos orgánicos a un erlenmeyer limpio de 1.000 ml.
- Añadir 50 g de sulfato de sodio a la solución de extracción orgánica y agitar el matraz durante al menos 20 s.
- Filtrar la solución de extracción orgánica a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1.000 ml.
- Concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido.
- Disuelva el residuo en 10 ml de heptano de grado HPLC y luego guárdelo en un congelador (-20 ° C) durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro (Figura 1).
NOTA: En el presente estudio, el rendimiento de bora-ibuprofeno fue del 62% (promedio de dos reacciones).
3. Síntesis a gran escala de bora-ibuprofeno en la mesa
NOTA: Este procedimiento de reacción se llevó a cabo sin utilizar una guantera llena de nitrógeno. Todos los productos químicos se utilizaron tal como se recibieron o sintetizaron sin purificación adicional (secado, destilación, etc.). Todos los viales y artículos de vidrio se secaron y calentaron en un horno (180 °C) durante al menos 24 h antes de su uso y se enfriaron bajo argón a temperatura ambiente inmediatamente antes de la configuración de la reacción.
- Agregue 334 mg de ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g de terc-butóxido de sodio (3 eq) y una barra magnética de 0,5 pulgadas x 0,125 pulgadas a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético y purgue inmediatamente con argón durante 5 minutos.
- Añadir 20 ml de THF anhidro desgasificado a través de una jeringa al vial de centelleo de 20 ml que contiene el ligando y la mezcla base, purgar la solución resultante durante 5 minutos con argón y luego agitar durante 30 minutos adicionales.
- Agregue 119 mg de CuCl (12 mol%) y una barra de agitación magnética de 0.5 in x 0.125 in a un vial de centelleo de 20 ml, luego selle con un tabique hermético e inmediatamente purgue con argón durante 5 min. Después de agitar la solución de ligando (del paso 3.1.1) durante 30 minutos, añádala al vial de centelleo de CuCl bajo un flujo de argón positivo y, a continuación, agite la solución resultante durante 1 h.
NOTA: Al pesar el CuCl, tenga cuidado de colocarlo directamente en el centro de la parte inferior del vial de centelleo, ya que tiende a atascarse alrededor de los bordes de las esquinas interiores del vial, lo que resulta en una disolución deficiente en la solución de ligando.
- Añadir 5,08 g de bis(pinacolato)diboro (2 eq) y un 2 x 0,3125 in. barra agitadora magnética a un matraz de fondo redondo de 500 ml y sellar con un tabique y, a continuación, encapsular el sello del tabique con cinta aislante negra. Una vez sellado, añadir 140 ml de THF y 1,78 ml de 4-isobutilestireno (1 eq) al matraz, y luego purgar con argón durante 5 min.
- Purgar el matraz de fondo redondo de 500 ml con dióxido de carbono seco inmediatamente después de la purga de argón. A continuación, añadir la solución catalizadora (a partir del paso 3.1.2) durante 30 s, continuar purgando con dióxido de carbono seco durante 15 min y, a continuación, agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h.
- Concentrar la mezcla de reacción durante 15-30 minutos en el vacío al finalizar la reacción, y luego acidificar con 30 ml de HCl acuoso (1,0 M).
- Añadir 50 ml de éter dietílico al matraz de fondo redondo que contiene la solución de reacción acidificada, agitar la solución durante al menos 10 s, transferir la solución a un embudo de separación de 500 ml, separar las capas orgánicas y acuosas y añadir la capa acuosa a un erlenmeyer de 1.000 ml.
- Extraer la capa orgánica (8x) con 50 ml de NaHCO3 saturado y transferir los extractos acuosos a un erlenmeyer de 1.000 ml.
- Acidificar las capas acuosas combinadas en los 1.000 ml de erlenmeyer con 12 M HCl (a pH ≤ 1,0 por papel tornasol) y transferir la solución a un embudo de separación limpio de 1.000 ml.
- Extraer la solución acuosa (8x) con 50 ml de diclorometano y transferir los extractos orgánicos a un erlenmeyer limpio de 1.000 ml.
- Añadir 50 g de sulfato de sodio a la solución de extracción orgánica y agitar el matraz durante al menos 20 s.
- Filtrar la solución de extracción orgánica a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1.000 ml. Transfiera el filtrado a un matraz de fondo redondo.
- Concentre la reacción en el vacío durante 15-30 minutos (dependiendo de la intensidad del vacío) para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo pálido.
- Disuelva el residuo en 10 ml de heptano de grado HPLC y luego guárdelo en un congelador (-20 ° C) durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro (Figura 1).
NOTA: Para el presente estudio, el rendimiento de bora-ibuprofeno fue del 59%.
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Representative Results
El 4-isobutilestireno se caracterizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El bora-ibuprofeno se caracterizó mediante espectroscopia de RMN 1H, 13C y 11B para confirmar la estructura del producto y evaluar la pureza. Los datos clave para estos compuestos se describen en esta sección.
Los datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura del 4-isobutilestireno (1) (Figura 2). El espectro de RMN 1H obtenido en CDCl 3 (Figura 3) muestra el patrón de división AMX característico observado para los derivados de estireno monosustituidos. Estas resonancias se observan como un doblete a 5.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), un doblete a 5.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H) y un doblete de dobletes a 6.62-6.78 (dd, J = 10.9, 17.6 Hz, 1H). Un segundo rasgo característico es el protón iso-butil metina, que aparece como un nonet en 2.37-2.52 (m, 2H) con los correspondientes grupos metilo en 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 30. Las nueve resonancias observadas en el espectro de RMN de 13C concuerdan con los valores de la literatura30 (Figura 4).
La síntesis de 4-isobutilestireno a través de este protocolo produce de manera confiable el producto con un rendimiento del 89% (promedio de tres reacciones, escala de 5 mmol); Sin embargo, la desviación de cualquiera de las condiciones clave de reacción, como la temperatura y el tiempo, afecta significativamente la eficiencia de la reacción. La reacción debe calentarse a no menos de 85 °C. La finalización de la reacción debe ser verificada por TLC a las 24 h o después.
Los datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura del producto boracarboxilado (2) (Figura 5). Al igual que con el sustrato anterior, el espectro de RMN 1H obtenido enCDCl 3 (Figura 6) muestra un patrón de división ABX, pero este patrón ocurre debido a protones de metileno diastereotópicos que surgen del centro estereogénico bencílico recién generado. Las resonancias AB se observan como un doblete de dobletes a 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) y 1,29 (dd, J = 16,0 , 7,6 Hz, 1H), mientras que la resonancia X se observa a 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H). Esta última resonancia está desblindada, lo que es consistente con un protón de metina alfa a dos carbonos sp2. Otro conjunto de resonancias significativas están en 1.12 (s, 6H) y 1.11 (s, 6H), correspondientes a grupos metilo magnéticamente inequivalentes en los dos lados de la fracción de boro pinacolato26.
El espectro de RMN de 13 C del producto boracarboxilado 2 (Figura 7) muestra una señal muy amplia a 16ppm, que es característica de un carbono ampliado cuadrupolar unido al boro. Otra resonancia significativa es a 180.8 ppm, correspondiente al carbono carbonilo del grupo ácido carboxílico libre.
El espectro de RMN 11B (Figura 8) muestra una sola resonancia amplia a 33,0 ppm, que es característica de un éster borónico trivalente.
La síntesis de bora-ibuprofeno a través de este protocolo produce de manera confiable el producto con un rendimiento del 62% (promedio de dos reacciones, 2.05 g aislado); sin embargo, esta reacción es mucho más sensible que la reacción anterior de acoplamiento cruzado de Suzuki. Cualquier desviación del protocolo reportado resultará en rendimientos significativamente disminuidos. Se debe prestar especial atención a la naturaleza sensible al aire de esta reacción. Utilizando el protocolo de sobremesa, la síntesis a gran escala de bora-ibuprofeno proporciona el producto deseado con un rendimiento del 59% (1,95 g aislado), comparable al método de la guantera.
Figura 1: Relevancia medicinal de los compuestos organobrones . (A) El grupo ácido carboxílico contiene medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. (B) Productos farmacéuticos que contienen boro aprobados por la FDA. (C) Análogos de AINE que contienen boro (bora-AINE). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Síntesis de 4-isobutilestireno (1) a través de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Espectro de RMN 1 H de 4-isobutilestirenoe (1). El espectro de RMN 1H se obtuvo en CDCl3. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Espectro de RMN de 13 C de 4-isobutilestireno e (1). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Síntesis de bora-ibuprofeno (2) mediante métodos de guantera y boracarboxilación de sobremesa. El rendimiento de bora-ibuprofeno fue del 62% y 59% por los métodos de guantera y boracarboxilación, respectivamente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Espectrode RMN 1 H de bora-ibuprofeno (2). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7: Espectro de RMN de 13C de bora-ibuprofeno (2). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8: Espectro de RMN 11B de bora-ibuprofeno (2). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 9: Derivatización del bora-ibuprofeno. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
El 4-isobutilestireno (1) se obtuvo de manera eficiente a través de una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenceno y éster de pinacol de ácido vinilborónico de bajo costo, disponible comercialmente. En comparación con el enfoque de Wittig, esta reacción permite la producción del estireno deseado de una manera más respetuosa con el medio ambiente y con una mejor economía de átomos. El monitoreo de la reacción a través de TLC fue crucial para garantizar la conversión completa del sustrato de 1-bromo-4-isobutilbenceno porque las reacciones que no procedieron a la conversión completa llevaron a una difícil separación cromatográfica flash del sustrato y los productos.
La boracarboxilación de 4-isobutilestireno con un catalizador NHC-cobre(I) a temperatura ambiente utilizando un reductor de diboro pinacolato bajo una atmósfera deCO2 gaseoso produjo bora-ibuprofeno (2) con alto rendimiento. Es importante tener en cuenta que el estireno debe congelarse-congelarse-descongelarserigurosamente 31 para garantizar que no quede dioxígeno en la solución, presumiblemente debido a la descomposición aeróbica del cobre (I)32, lo que conduce a una disminución de la reactividad y productos secundarios no deseados como la hidroboración formal del estireno. El catalizador debe agregarse rápidamente a la mezcla de reacción debido a la naturaleza sensible al aire del catalizador. Una señal reveladora de que el dioxígeno ha contaminado la reacción es la evolución de un color de reacción azul cielo. Las reacciones que progresan apropiadamente a alto rendimiento aparecerán de color blanco turbio con un ligero tinte rosado después de la adición de la solución catalítica y luego se volverán marrones y, en última instancia, verde claro después de que la reacción haya sido expuesta alCO2 durante 3 h o más. La reacción de boracarboxilación puede tolerar un calentamiento suave de hasta 45 °C, pero las temperaturas más altas conducen a rendimientos disminuidos27.
La reacción no se puede almacenar durante ningún período de tiempo y debe purificarse inmediatamente. El color final resultante de una reacción de boracarboxilación exitosa es marrón o verde claro. Las reacciones que no se purifican inmediatamente se volverán azul cielo debido a la oxidación del cobre con la descomposición concomitante del producto. El aislamiento del producto todavía es posible, pero se producirán rendimientos disminuidos. El bora-ibuprofeno no puede aislarse mediante cromatografía en columna de ningún tipo (por ejemplo, gel de sílice, Florisil) y debe aislarse siguiendo el protocolo de análisis ácido-base descrito anteriormente. Una vez aislado, el bora-ibuprofeno, así como muchos otros derivados similares del ácido propioónico α-arilo-β-borilo estudiados hasta ahora, es un sólido blanco estable al aire. Pequeñas cantidades de reductor de diboro a menudo permanecen después del primer análisis ácido-base. Un segundo análisis ácido-base seguido de la segunda recristalización en heptano a menudo elimina las impurezas traza para proporcionar productos analíticamente puros.
El método de boracarboxilación de sobremesa es más conveniente y fácil de ejecutar que el método de guantera mientras produce resultados de reacción similares. Sin embargo, hay algunas limitaciones conocidas asociadas con el método de sobremesa. La reacción debe realizarse en condiciones libres de humedad y aire. Para comprender mejor la sensibilidad a la humedad, se realizó una reacción de boracarboxilación utilizando el método de sobremesa con THF "húmedo" (una botella de 4 L de alta pureza que se abrió previamente) tanto para la preparación del catalizador in situ como para los pasos de reacción. En este caso, solo se obtuvo un rendimiento de RMN del 2% del producto deseado. A continuación, se realizó una reacción en la que la solución catalítica se preparó utilizando THF anhidro (sistema de disolvente seco), mientras que el THF restante utilizado en la reacción fue "húmedo". Se observó un modesto aumento a un rendimiento de RMN del 13% del producto boracarboxilado. Está claro que el agua adventicia traza afecta negativamente la reacción, especialmente durante la formación de catalizadores pre / activos. Utilizando el protocolo de sobremesa sin una purga de Ar (o purga de N2) de la solución de reacción antes de la introducción del gasCO2, se obtuvo un rendimiento de RMN del 46% (frente al 66% con la purga de Ar). Sin embargo, una segunda configuración de reacción idéntica proporcionó un rendimiento de RMN de solo el 17%, lo que sugiere que el oxígeno / aire adventicio afecta la reacción de varias maneras irreproducibles.
En el futuro, el Grupo Popp espera que el bora-ibuprofeno y otros compuestos boracarboxilados proporcionen acceso a una gran cantidad de otros derivados funcionalizados del ibuprofeno (Figura 9), lo que permitirá su estudio como posibles agentes terapéuticos para el manejo del dolor 33,34,35,36,37 u otras aplicaciones farmacéuticas.
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Disclosures
Los autores declaran que no hay intereses financieros contrapuestos.
Acknowledgments
Nos gustaría agradecer a los programas CAREER y MRI de la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1752986 y CHE-1228336), al Programa de Tesis EXCEL de Honores de la Universidad de Virginia Occidental (ASS y ACR), al Aprendizaje de Investigación de la Universidad de Virginia Occidental (RAP) y a los Programas de Experiencia de Investigación de Pregrado de Verano (SURE) (ACR), y a la familia Brodie (Fondo de Recursos para la Innovación Don y Linda Brodie) por su generoso apoyo a esta investigación.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
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