20.11: إشارات mTOR وتطور السرطان

يجب أن تنظم جميع الخلايا حقيقية النواة نموها اعتمادا على الإشارات من بيئتها.

تستجيب بعض الجينات ، مثل الهدف الميكانيكي للرابامايسين ، أو mTOR ، لعوامل مختلفة لتنظيم العمليات الخلوية الأساسية ، بما في ذلك توافر العناصر الغذائية وعوامل النمو والإجهاد الخلوي.

mTOR هو بروتين كيناز كبير من خلايا الثدييات موجود في مجمعين متميزان وظيفيا متعددي البروتينات – مركب mTOR 1 أو mTORC1 ومركب mTOR 2 أو mTORC2.

من بين شبكة إشارات mTOR المعقدة للغاية ، يلعب مسار PI (3) K / AKT / mTOR دورا مهما في التحكم في نمو الخلايا.

عند التحفيز عن طريق ربط الأنسولين أو عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين ، تقوم مستقبلات التيروزين كينازات على سطح الخلية بتنشيط جزيء الإشارات النهائية – فوسفاتيديلينوزيتول 3-كيناز أو PI (3) K.

يولد PI (3) K النشط فوسفاتيديلينوسيتول 3،4،5-trisphosphate أو PIP3 ، مما يمكن كيناز 3-phosphoinositide 1 أو PDK1 من الفسفرة وتنشيط بروتين آخر يسمى AKT.

بروتين AKT النشط ، بدوره ، يفسفور ويمنع نشاط مركب توبرين هامارتين المثبط للنمو أو مركب TSC.

يحتوي مجمع TSC على نشاط تنشيط GTPase. في حالته النشطة ، يحول RHEB ، وهو بروتين مرتبط بالغشاء الليزوزومي ، من حالة نشطة إلى حالة غير نشطة ، وبالتالي يحافظ على mTORC1 في حالته غير النشطة.

عندما تقوم AKT بتعطيل مركب TSC ، يمكن أن يظل RHEB في حالة نشطة مرتبطة ب GTP. يمكن ل RHEB النشط تنشيط mTORC1 بشكل أكبر.

يدعم mTORC1 النشط نمو الخلايا وتكاثرها عن طريق تنظيم التخليق الحيوي للجزيئات الكبيرة ، مثل البروتينات والدهون ، وتقليل تنظيم الالتهام الذاتي.

نظرا لدورها الرئيسي في نمو الخلايا والتمثيل الغذائي ، غالبا ما تستغل الخلايا السرطانية مسار إشارات mTOR لتسهيل النمو المستدام للخلايا السرطانية. لذلك ، تم العثور على الجينات الموجودة في مسارات إشارات mTOR بشكل شائع لتتحور في السرطانات البشرية.

هذه الطفرات إلى تنشيط غير طبيعي لمسار mTOR حتى في حالة عدم وجود أي إشارات مناسبة.

نتيجة لذلك ، يمكن للخلايا السرطانية التي تستغل هذا المسار التهرب من الالتهام الذاتي وتصنيع المزيد من البروتينات والدهون لدعم تطور الورم المبكر.