بناء والتحقق من صورة نوموغرام لتحديد انسداد المخاط لدى المرضى المصابين بأمراض الانسداد الرئوي المزمن

Summary

هدفت هذه الدراسة إلى تحديد المؤشرات السريرية المستقلة لسدادات مخاطية صغيرة في مجرى الهواء المحوسوب التي تم اكتشافها بواسطة التصوير المقطعي المحوسب لدى مرضى مرض انسداد الرئة المزمن (COPD)، وبناء والتحقق من صحة صورة نوموغرام للتنبؤ بالمخاطر بشكل فردي.

Abstract

انسداد مخاط مجرى الهواء الصغير في التصوير المقطعي المحوسب للصدر (CT) هو اكتشاف سريري مهم في مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، مرتبط بتدهور وظائف الرئة المتسارع، وزيادة تكرار التفاقم الحاد، وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى التنفسية. ومع ذلك، فإن أداة تنبؤية موثوقة لتحديد المرضى المعرضين لخطر سدادات المخاط التي تكشف بالأشعة المقطعية تفتقر حاليا. هدفت هذه الدراسة إلى تطوير والتحقق من صورة نوموغرام للتنبؤ بانسداد مخاطي مجرى الهواء الصغير لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن. قمنا بتسجيل 212 مريضا من مرض الانسداد الرئوي المزمن من مستشفى شنزن الثاني للشعب (يناير 2021 إلى يونيو 2022)، منهم 47 لديهم سدادات مخاطية مؤكدة بالأشعة المقطعية (مجموعة سدادة مخاطية، MP) و165 لم يكن لديهم (مجموعة غير سدادة مخاطية، NMP). تم استخدام تحليلات خصائص التشغيل الأحادية المتغيرة والمستقبلية (ROC) لتحديد المؤشرات المرشحة. تم إجراء انحدار لوجستي متعدد المتغيرات لبناء النموذج التنبؤي النهائي، والذي تحول بعد ذلك إلى رسم نوموغرامي. تم إجراء التحقق الداخلي باستخدام أخذ عينات تمهيدية (1000 تكرار). تم تحديد التهاب الشعب الهوائية، التهاب الجيوب الأنفية المزمن (CRS)، مؤشر كتلة الجسم (BMI)، تدفق الزفير القسري عند 25–75٪ من المتوقع (FEF25–75٪pred)، نسبة الحجم المتبقية إلى إجمالي سعة الرئة (RV/TLC)، و25-هيدروكسي فيتامين د في المصل [25(OH)D] كعوامل خطر مستقلة لسدادات المخاط المقطعية. أظهر النوموجرام قيمة تنبؤية ممتازة مع AUC بلغت 0.9611. أظهرت منحنيات المعايرة وتحليلات منحنيات القرار فائدة سريرية جيدة. دعم التحقق الداخلي من Bootstrap استقرار النموذج التنبؤي. يوفر هذا التصوير النوموغرامي أداة عملية وفردية لتسهيل التعرف المبكر والإدارة الشخصية لمرضى الانسداد الرئوي المزمن المعرضين لخطر انسداد مخاط المجاري الهوائية الصغيرة.

Introduction

يتميز مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) بقيود مستمرة وغير قابلة للعكس في تدفق الهواء. تقول منظمة الصحة العالمية إنه من المتوقع أن تصبح ثالث سبب رئيسي للوفاة عالميا بحلول عام 2030^. يبدأ المرض بشكل أساسي في الممرات الهوائية الصغيرة (المجاري الهوائية ذات القطر الداخلي الأقل من 2 ملم)، والتي تمثل موقعا أساسيا لمرض مرض الانسداد الرئوي المزمن. غالبا ما تسبق التغيرات الهيكلية والالتهابية في هذه المناطق ظهور الأعراض السريرية بعدة سنوات، لكنها تساهم بشكل كبير في انسداد تدفق الهواء. تشمل السمات المرضية لمرض مجرى الهواء الصغير في مرض الانسداد الرئوي المزمن تسرب الخلايا الالتهابية، ^2،3،4 ضعف آليات الدفاع الظهاري،^5،6 إعادة تشكيل مجرى الهواء والتليف^7،8،9وتكوين سدادات مخاطية (MP)^10،11.

تمثل سدادات مخاط مجرى الهواء في مرض الانسداد الرئوي المزمن تراكما مرضيا للمخاط داخل تجويف مجرى الهواء، مما يؤدي إلى تقييد تدفق الهواء¹². يرتبط تكوين سدادات المخاط ببيئة مؤيدة للالتهابات، تتميز بارتفاع عدد الإيوزينوفيل وزيادة في تعبير جين السيتوكينات من النوع الثاني¹³. المخاط الزائد داخل اللمعان يعيق انتشار الأكسجين ويسبب نقص الأكسجين في خلايا مجرى الهواء الطلائي، مما يخلق ظروفا ملائمة للاستعمار البكتيري المستمر والتهابات الجهاز التنفسي السفلي^{المتكررة}. تزيد هذه العدوى من شدة المرض وتزيد^{من خطر} الوفاة. تم تحديد ارتفاع إفراز مخاط مجرى الهواء كمؤشر على أحداث تفاقم حادة في مرض الانسداد الرئوي المزمن¹⁶. يبرز هذا الحاجة الملحة للكشف المبكر وفهم ميكانيكي للعوامل التي تسهم في سدادات المخاط لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن.

تم ربط مجموعة من عوامل الخطر بتكوين سدادات مخاطية في مجرى الهواء في أمراض مجرى الهواء المزمنة، بما في ذلك العدوى الفيروسية^17،18، الاستعمار بواسطة Pseudomonas aeruginosa^19,20 نوبات تفاقم حادة متكررة، ضعف وظيفة الرئة كما يقاس بحجم الزفير القسري في ثانية واحدة (FEV1)²¹، تاريخ التدخين²²، ارتفاع مستويات البيروكسيداز الإيوزينوفيل²³، تركيزات بروتين المخاط الهوائية 5B (MUC5B)، ومستويات 25-هيدروكسي فيتامين د (25(OH)D)، بالإضافة إلى العدوى الناتجة عن الميكوبلازما والأسبيرجيلوس. النوع^{24، 25، 26}. ومع ذلك، لا يزال ملف المخاطر الخاص لتطور سدادات المخاط لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن غير محدد بشكل كامل، كما أن الفائدة التنبؤية لعوامل الخطر الفردية بشكل منفصل محدودة.

قد يؤدي النهج متعدد العوامل الذي يدمج عدة متنبئين إلى تصنيف المخاطر أكثر دلالة سريرية. تم تطبيق التصوير النوموغرامي على نطاق واسع عبر التخصصات الطبية، بما في ذلك الأورام وأمراض القلب والرئة، لتسهيل التنبؤ بالبقاء، وتقسيم المخاطر،^{واتخاذ قرارات} علاجية. توفر طريقة دقيقة وقابلة للتفسير لالتقاط التفاعلات المعقدة بين المتغيرات السريرية المتنوعة. على الرغم من فائدتها الواسعة، لا توجد نماذج نوموغرامية موثقة للتنبؤ بسدادات المخاط المكتشفة بالأشعة المقطعية في مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). تعالج هذه الدراسة هذه الفجوة من خلال تحديد عوامل الخطر المستقلة لتكون سدادات المخاط في مرض الانسداد الرئوي المزمن وتطوير مخطط تنبؤي معتمد لتمكين تقييم المخاطر بشكل فردي. يمكن دمج مثل هذه الأداة بسهولة في سير عمل إدارة مرض الانسداد الرئوي المزمن الروتيني، خاصة في المراكز التي توفر إمكانية التصوير الهرموني المقطعي وقياس التنفس، لدعم التدخلات المستهدفة المبكرة وتقليل عبء التفاقم لدى المرضى المعرضين للخطر.

Protocol

تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى شنتشن الثاني للشعب (البروتوكول رقم 20193357024). تم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع المشاركين أو ممثليهم القانونيين قبل التسجيل.

دراسة السكان والمنهجية

تم تصميم هذه الدراسة كدراسة جماعية مركزية واحدة واستعادية. تمت مراجعة السجلات الطبية للمرضى الذين تم تشخيصهم الأولي بمرض الانسداد الرئوي المزمن في قسم طب الجهاز التنفسي بمستشفى شنزن الثاني للشعب من يناير 2021 إلى يونيو 2022. تم فحص جميع المرضى البالغين (≥18 سنة) الذين تم تشخيصهم الأولي بمرض الانسداد الرئوي المزمن في البداية باستخدام ترميز التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10) ومراجعة السجلات الطبية من نظام السجلات الطبية الإلكترونية (EMR) الخاص بالمستشفى.

معايير الإدراج

(1) التشخيص المؤكد للمرض المزمن المزمن وفقا لإرشادات المبادرة العالمية لأمراض الانسداد الرئوي المزمن (GOLD)؛ (2) توفر التصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة (HRCT) للصدر الذي يجرى خلال أسبوع واحد من دخول المستشفى؛ (3) توفر بيانات القياس التنفسي الكاملة والبيانات المختبرية؛ و(4) بيانات متابعة لمدة سنة واحدة على الأقل لمراقبة التفاقم الحاد.

معايير الاستبعاد

(1) العدوى الرئوية النشطة (مثل الالتهاب الرئوي أو السل) في وقت تصوير HRCT؛ (2) الأورام الخبيثة الرئية المتواجدة مع الوقت؛ (3) جراحة صدرية سابقة مع احتمال تأثير على تشريح مجرى الهواء؛ و(4) فقدان البيانات السريرية الحرجة أو التصوير غير القابل للقيمة بسبب تشوهات الحركة. بعد تطبيق هذه المعايير، تم تسجيل المجموعة النهائية المكونة من 212 مريضا، تتكون من 47 مريضا في مجموعة السدادة المخاطية الإيجابية (MP) و165 مريضا في مجموعة السدادة غير المخاطية (NMP). تظهر صور HRCT التمثيلية في الشكل 1. كان المرضى في مجموعة NMP (عدد = 165) يعملون كعناصر تحكم داخلية، مما أتاح المقارنة الإحصائية للخصائص السريرية، ومؤشرات وظائف الرئة، والمؤشرات الحيوية المختبرية بين المجموعات. أجريت جميع التحليلات على هذه المجموعة المحكومة داخليا لدعم تطوير النموذج القائم على الفرضيات.

جمع البيانات

اتبع استخراج البيانات بروتوكول منظم ومتسلسل. شملت المتغيرات الديموغرافية التي تم جمعها العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI) وحالة التدخين. شملت متغيرات التاريخ السريري مدة المرض المزمن، وتكرار التفاقم الحاد، والأمراض المصاحبة. تم استرجاع معلمات قياس التنفس بما في ذلك FEV1٪، FEV1 إلى السعة الحيوية القسرية (FVC)، السعة الحيوية (VC)، تدفق الزفير القسري (FEF25–75٪pred)، الحجم المتبقي (RV)، السعة الكلية للرئة (TLC)، ونسبة RV/TLC. شملت المؤشرات المخبرية الكلي في المصل غلوبولين مناعي E (IgE)، 25-هيدروكسي فيتامين د (25(OH)D)، الكالسيوم في المصل (Ca²⁺)، الفوسفور، مستضد الكربوهيدرات (CA199)، وأكسيد النيتريك الجزئي (FeNO)، وأكسيد النيتريك الموصل في مجرى الهواء (CaNO). شملت فحوصات الأمراض المصاحبة التهاب الجيوب الأنفية، والربو، وفتح القصبات، واستعمار الفطريات والبكتيريا، وأمراض القلب والأوعية الدموية والأيضية. تم استرجاع جميع البيانات من نظام السجلات الطبية الإلكترونية (EMR) الخاص بالمستشفى. تم الوصول إلى صور HRCT من أرشيف نظام أرشفة الصور والاتصال (PACS) الخاص بالمستشفى. تفاصيل البرمجيات والمعدات المستخدمة في هذه الدراسة موفرة في جدول المواد. لم تستخدم أي مواد مادية أو مواد مختبرية؛ تم إجراء جميع التحليلات باستخدام بيانات سريرية وإشعاعية موجودة. تمت مراجعة جميع بيانات المرضى من قبل باحثين مستقلين. تم التعامل مع البيانات المفقودة باستخدام طريقة الحساب غير البارامترية 'missForest' المطبقة في R، لتقليل التشويه في التحليلات متعددة المتغيرات.

معايير تشخيص HRCT لسدادات المخاط

خضع جميع المرضى لإجراء HRCT باستخدام بروتوكولات تصوير مؤسسية موحدة. تم تعريف سدادات المخاط إشعاعيا على شرائح الأشعة المحمية المحورية كما تم تحديدها كهياكل توهين أنبوبية أو متفرعة للأنسجة الرخوة تحتل تجويف مجرى الهواء، ومرئية على قطعتين محوريتين متجاورتين على الأقل، بما يتوافق مع معايير التشخيص المنشورة. الحالات الوحيدة التي تحتوي على تعتيم مقطعي أو تحت مقطعي واضح مع توهين في الأنسجة الرخوة مشابهة للأنسجة الرخوة ولم تعزى إلى تشوهات أو تعقيد الشعب الهوائية وحده تم تصنيفها كحالة إيجابية لسدادة مخاطية. تم إجراء تصوير HRCT باستخدام جهاز Siemens SOMATOM Definition AS (128 شريحة) بالأشعة المقطعية مع معايير الاكتساب التالية: سمك الشريحة 1.0 مم، فترة إعادة البناء 0.75 مم، واستخدام نواة B70f عالية الدقة. تمت مراجعة الصور في إعدادات نوافذ الرئة القياسية (عرض النافذة: 1600 وحدة هونسفيلد [HU]؛ مستوى النافذة: 600 وحدة فقط. قام طبيبان معتمدان من الأشعة الصدرية ولديهما أكثر من 8 سنوات من الخبرة بمراجعة جميع الفحوصات بشكل مستقل. تم حل الحالات التي تحتوي على تناقضات تفسيرية من خلال مناقشة توافقية. تم تطبيق معايير التشخيص بشكل موحد في جميع الحالات لضمان اتساق التصنيف.

بناء وتقييم والتحقق من رسم النوموغرام

تم تطوير رسم نوموغرام للتنبؤ بسدادات مخاطية مكتشفة بالأشعة المقطعية لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن بناء على نتائج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. تضمن النموذج النهائي المؤشرات المستقلة التالية: تجمع القصيبات، التهاب الجيوب الأنفية المزمن (CRS)، التفاقم الحاد (AE)، مؤشر كتلة الجسم، FEF25–75٪ pred، نسبة RV/TLC، ومستويات المصل 25(OH)D. يمنح كل متنبئ درجة على مقياس نقاط أفقي؛ يتم جمع الدرجات الفردية لإنتاج درجة إجمالية، تتوافق مع احتمال متوقع لوجود سدادة مخاطية على مقياس احتمالية الإخراج. خضع النموذج النوموغرامي للتحقق الداخلي من خلال إعادة أخذ عينات تمهيدية (1000 تكرار) لتقييم الدقة التنبؤية والتمييز باستخدام منحنيات المعايرة (AUC وROC).

التحليلات الإحصائية

تم إجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام الإصدار 4.1.2 من R وإصدار 25.0 لإحصائيات IBM SPSS. تم التعبير عن البيانات التصنيفية كترددات ونسب مئوية؛ أجريت مقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار كاي تربيع أو اختبار فيشر الدقيق، حسب الاقتضاء. تم التعبير عن البيانات المستمرة ذات التوزيع الطبيعي كمتوسط ± انحراف معياري (SD) ومقارنتها باستخدام اختبار t المستقل للعينات؛ تم التعبير عن البيانات المستمرة غير الموزعة بشكل طبيعي كمتوسط (نطاق رباعي (IQR) ومقارنتها باستخدام اختبار مان-ويتني U. تم تضمين متغيرات بدرجة P < 0.1 في تحليل الانحدار اللوجستي أحادي المتغير في النموذج، بما يتوافق مع الممارسة القياسية في تطوير النموذج التنبؤي. حزم R المستخدمة كانت "rms"، "mstate"، "data.table"، "pROC"، "rmada"، "rio"، "boot"، و"missForest". تم تنفيذ بناء النوموجرام باستخدام دالتي lrm وnomogram من حزمة rms. تم حساب منحنيات ROC وقيم AUC باستخدام دوال roc وauc من حزمة pROC. تم توليد منحنيات معايرة باستخدام دالة المعايرة في RMS. تم إجراء تحليل منحنى القرار (DCA) باستخدام دالة منحنى القرار من حزمة rmda. تم إجراء التعيين المفقود باستخدام دالة missForest. تم إجراء التحقق الداخلي من Bootstrap (1000 تكرار) باستخدام حزمة الإقلاع. تم تطبيق بذرة عشوائية ثابتة (set.seed[240708] في بداية التحليل لضمان قابلية التكرار. تم اعتبار قيمة P البالغة < 0.05 ذات دلالة إحصائية. صيغة نموذج الانحدار اللوجستي كانت:

glm(mucus_status ~ القصيبات الهوائية + CRS + مؤشر كتلة الجسم + FEF25_75 + RV_TLC + VitD، العائلة = "ثنائي الحدين")

Results

الخصائص الأساسية

شملت الدراسة مجموعة من 212 مريضا مصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن المزمن (COPD)، مقسمين إلى مجموعتين: 47 يعانون من سدادات مخاطية (MP) و165 بدون سدادات مخاطية (NMP). وجد أن وجود سدادات المخاط في هذه المجموعة من مرض الانسداد الرئوي المزمن بلغ 28.33٪. حدد التحليل الإحصائي، المفصل في الجدول 1، فروقا ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي MP وNMP في عدة مقاييس رئيسية. شملت هذه مؤشرات كتلة الجسم (BMI)، وتكرار التفاقم الحاد (AE)، وانتشار التهاب الشعب الهوائية والتهاب الجيوب الأنفية المزمن، والتدفق القسري للزفير عند 25–75٪ من حجم الرئة (FEF25–75pred٪)، ونسبة الحجم المتبقي إلى إجمالي سعة الرئة (RV/TLC)، ومستويات مستضد الكربوهيدرات 199 (CA199) و25-هيدروكسي فيتامين د (25(OH)D) في المصل، وكل منها يظهر قيمة P أقل من 0.05. كان لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن في مجموعة MP معدل AE، والتهاب الشعب الهوائية المركبة، والتهاب الجيوب الأنفية، والعدوى الفطرية، ومؤشر CA199 أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة NMP (P < 0.05)، ومؤشر كتلة جسم، FEF 25–75 Pred٪، وRV/TLC أقل بشكل ملحوظ من مجموعة NMP (P < 0.05). يعرض الجدول 1 الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية لمجموعات مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، مقدما نظرة عامة مفصلة وكمية على فئة الدراسة. يعد هذا الجدول حاسما لتسليط الضوء على الفروق السريرية والفسيولوجية بين مجموعات MP وNMP بين مرضى الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، مما يضع الأساس لمزيد من التحليل والتفسير السريري.

تحليل الانحدار اللوجستي أحادي المتغير

لتحديد المؤشرات المحتملة لتكون سدادات المخاط، أجرينا أولا تحليلات الانحدار اللوجستي أحادية المتغير للمتغيرات السريرية والإشعاعية الموضحة أعلاه. أظهرت عدة عوامل ارتباطا بوجود سدادات مخاطية عند عتبة P < 0.1، ولذلك تم اختيارها لمزيد من التقييم. ساعد هذا المعيار الشامل في ضمان عدم استبعاد المتغيرات ذات الصلة مبكرا. تم لاحقا إخضاعها لتحليل ROC والانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتطوير النموذج التنبؤي النهائي.

تحليل ROC وقيم القطع المثلى

في هذه الدراسة، تم تعريف انسداد المخاط بأنه المتغير التابع. اخترنا ثمانية متغيرات تظهر فروقا ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي MP (الانسداد المخاطي الإيجابي) وNMP (سلبي التصادم المخاطي) لتحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل (ROC). تعرض نتائج هذا التحليل بشكل منهجي في الجدول 2. علاوة على ذلك، باستخدام تحليل منحنى ROC، تم تحديد قيم القطع المثلى لهذه المتغيرات، مع توثيق النتائج بشكل كامل في الجدول 3. في هذه الدراسة، تم تحديد نقاط القطع المثلى للمتغيرات باستخدام مؤشر يودن الأقصى، كما هو موضح في الجدول. تم تعريف حالة إيجابية السدادة المخاطية بناء على معايير HRCT: وجود كثافة الأنسجة الرخوة داخل تجويف الشعب الهوائية تشغل على الأقل 50٪ من قطر مجرى التنفس، ووجود على قطعتين محوريتين متتاليتين، ومتوافق مع وجود مخاط بدلا من السائل أو السائل. تم تحديد قيم القطع للمتغيرات المستمرة (مثل FEF25–75، RV/TLC، فيتامين D) باستخدام تحليل منحنى ROC. تم تحديد العتبة المثلى لكل منها باستخدام مؤشر يودن (الحساسية + النوعية – 1)، الذي يحدد العتبة التي تعظم الحساسية والنوعية في الوقت نفسه. هذا يحدد القيمة التي تعظم الحساسية والنوعية. تم استخدام هذه العتبات لتحويل المتغيرات إلى فئات ثنائية للانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات.

تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لMP

تم إجراء تحليل انحدار لوجستي متقدم خطوة على حدة، مع وجود سدادات مخاطية كمتغير تابع. استخدم التحليل متنبئات ثنائية لتحديد عوامل الخطر المستقلة. تم توضيح هذه النتائج في الجدول 4. باستخدام المتغيرات ذات الدلالة في التحليل أحادي المتغير، كشف نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات عن نتائج ذات دلالة إحصائية. حدد التحليل عدة عوامل خطر مستقلة لوجود سدادات مخاطية مكتشفة بالأشعة المقطعية لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). شملت هذه الحالات تعقيم الشعب الهوائية، بنسبة احتمالات (OR) وفترة ثقة 95٪ (CI) تبلغ 13.699 (4.256، 44.1)؛ التهاب الجيوب الأنفية المزمن، مع فترة ثقة OR 95٪ تبلغ 7.291 (1.867، 28.467)؛ مؤشر كتلة الجسم، مع فاصل ثقة OR 95٪ يبلغ 0.17 (0.053، 0.547)؛ تدفق الزفير القسري عند 25–75٪ من حجم الرئة المتوقع (FEF25–75٪ بردلون)، مع فترة ثقة OR 95٪ 0.091 (0.027، 0.307)؛ نسبة الحجم المتبقي إلى إجمالي سعة الرئة (RV/TLC)، مع فاصل ثقة OR 95٪ يبلغ 0.144 (0.038، 0.541); ومستويات فيتامين D 25-هيدروكسي (25(OH)D) في المصل، مع فترة ثقة OR 95٪ تبلغ 0.042 (0.011، 0.151) (P < 0.05). تم توضيح هذه النتائج في الجدول 5.

تقييم النوموغرام

الرسم النوموغرامي الذي تم إنشاؤه في هذه الدراسة هو ترجمة بصرية لنموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات ويعمل كأداة تقدير مخاطر فردية وقابلة للتفسير. يتم تعيين قيمة نقطة لكل متنبئ في النموذج على محور أفقي؛ يتم جمع هذه النقاط لتحصل على درجة إجمالية، تتوافق مع مقياس احتمالي يشير إلى خطر وجود السدادات المخاطية. تتيح هذه الواجهة الرسومية للأطباء تقدير المخاطر الخاصة بكل مريض باستخدام البيانات السريرية والتصويرية المتوفرة بشكل روتيني. يتبع هذا النهج أطرا تم التحقق منها سابقا، مثل التصوير النوموغرامي للانصمام الرئوي المقترح. يوضح الشكل 1 نمذجة مخطط خط الأعمدة، ويعرض الشكل 2 مخطط خط الأعمدة الذي تم إنشاؤه لتصوير التأثير النسبي للميزات التنبؤية في نموذج النوموغرام. تمثل الأعمدة عوامل خطر فردية (مثل القصيبات الهوائية، CRS، مؤشر كتلة الجسم)، بينما تشير ارتفاعات الخطوط إلى قوة مساهمتها في الاحتمال المتوقع لوجود سدادات مخاطية. يساعد المخطط في تفسير أوزان الميزات والتفاعلات. تم توليد جميع القيم من مخرجات الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. لا توجد أشرطة خطأ أو أشرطة مقياس قابلة للتطبيق؛ تظهر نتائج التحقق، الموضحة في الشكل 3، توافقا كبيرا بين الحدوث المتوقع والفعلي لسدادات المخاط لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن. تؤكد AUC في الشكل 4 دقة النموذج. النمط الذي تظهر منحنيات المعايرة في الشكل 5 يبرز بشكل قاطع القيمة التنبؤية الموثوقة للنوموغرام في البيئة السريرية، بينما يؤكد الشكل 6 على دقة موثوقية النموذج من خلال مخطط الحساسية.

توفر البيانات:

تم تقديم جميع البيانات الخام ذات الصلة التي تدعم نتائج هذه الدراسة كجدول إضافي.

الشكل 1: صورة تمثيلية لعلاج HRCT لمريض مرض الانسداد الرئوي المزمن من مجموعة السدادة المخاطية الإيجابية (MP) تظهر حالة سدادة مخاطية صغيرة في مجرى التنفس. تشير الأسهم الصفراء إلى هياكل توهين الأنسجة الرخوة الأنبوبية التي تحتل تلومين مجاري هوائية صغيرة على شرائح محورية متجاورة، مما يتوافق مع تكوين سدادات مخاطية. تم التقاط الصورة باستخدام جهاز تصوير مقطعي مقطعي من Siemens SOMATOM Definition AS (128 شريحة) مع إعدادات نافذة الرئة (العرض: 1,600 وحدة وحدة؛ المستوى: −600 وحدة وحدة). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 2: رسم النوم الطبي للتنبؤ بسدادات مخاطية صغيرة في مجرى الهواء المكتشفة بالأشعة المقطعية لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). يتم تمثيل كل متنبئ على محور أفقي مع قيمة نقطة معينة. يتم جمع الدرجات الفردية لتوليد درجة إجمالية، تتوافق مع الاحتمال المتوقع لوجود سدادة مخاط على مقياس المخرج. شملت المؤشرات المتوقعة: تثبيط الشعب الهوائية، التهاب الجيوب الأنفية المزمن (CRS)، مؤشر كتلة الجسم (BMI)، FEF25–75٪ PRED، نسبة RV/TLC، ومستويات مصل 25(OH)D. تم اشتقاق جميع القيم من نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 3: منحنى خاصية تشغيل المستقبل (ROC) في الرسم النوموغرامي. يظهر المنحنى الأحمر الأداء التمييزي للنموذج في التمييز بين مرضى الانسداد الرئوي المزمن السلبي للسدادات المخاطية ومرضى الانسداد الرئوي المزمن السلبي لسدادة المخاط. يمثل المحور x معدل الإيجابي الكاذب (1 − النوعية)، ويمثل المحور y المعدل الإيجابي الحقيقي (الحساسية). يمثل خط المرجع القطري مصنفا غير مميز. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 4: منحنى المعايرة للتحقق الداخلي للنوموغرام. يمثل المحور x الاحتمال المتوقع بالنوموغرام، ويمثل المحور y الاحتمال الملحوظ (الفعلي) لوجود سدادات مخاطية. تعرض ثلاثة منحنيات: الظاهر (المنقط)، المصحح بالتحيز (صلب)، والمثالي (متقطع). تم إجراء التحقق الداخلي من Bootstrap باستخدام B = 1,000 تكرار (n = 212); متوسط الخطأ المطلق = 0.035، مما يشير إلى توافق قوي بين الاحتمالات المتوقعة والمرصودة. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 5: تحليل منحنى القرار (DCA) للنوموغرام. يتم رسم الفائدة السريرية الصافية (المحور y) مقابل مجموعة من احتمالات العتبة عالية المخاطر (محور x) لثلاث استراتيجيات: التصوير النقمي (الأحمر)، العلاج الشامل (الأزرق)، والعلاج-لا شيء (الأسود). يظهر التصوير النوموغرامي فائدة صافية متفوقة مقارنة بالاستراتيجيات الافتراضية عبر نطاق العتبة السريرية المناسب. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 6: منحنى خاصية تشغيل المستقبل (ROC) المعتمد من Bootstrap في الرسم النوموغرامي. يمثل المنحنى الأسود متوسط منحنى ROC، وتشير أشرطة الخطأ الحمراء إلى التغير عبر 1000 تكرار لإعادة أخذ عينات التمهيد. تؤكد المساحة تحت المنحنى (AUC = 0.9611؛ فترة الثقة 95٪: 0.9382–0.984) الأداء التمييزي العالي والاستقرار التنبؤي للنوموغرام. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

المتغير	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	قيمة P
العمر (السنوات)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
ذكر (٪)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
الإناث (٪)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
مؤشر كتلة الجسم (كجم/م²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0.001
مدة المرض (الأشهر)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
التدخين (سنوات القطيع)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/سنة (٪)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0.001
فشل الجهاز التنفسي (٪)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
فتح القصبات الهوائية (٪)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0.001
التهاب الجيوب الأنفية المزمن (٪)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0.001
العدوى الفطرية (٪)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75٪	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0.001
RV/TLC (٪)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0.001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0.001

الجدول 1: الخصائص السريرية والديموغرافية الأساسية لمجموعة الدراسة. مقارنة بين مجموعتي سدادة المخاط الموجبة (MP) وسدادة المخاط السلبية (NMP). تعرض البيانات ك n (٪)، متوسط ± SD، أو وسيط (IQR) حسب الحاجة. الاختصارات: مؤشر كتلة الجسم، مؤشر كتلة الجسم؛ التفاقم الحاد؛ FEV1٪، حجم الزفير القسري في نسبة ثانية واحدة متوقعة؛ FEV1/FVC، FEV1 إلى نسبة السعة الحيوية القسرية؛ التدفق المبكر 25–75٪، والتدفق القسري للزفير المتوقع بنسبة 25–75٪. الاختصارات؛ RV = الحجم المتبقي؛ TLC = إجمالي سعة الرئة؛ RV/TLC = نسبة الحجم المتبقي إلى إجمالي سعة الرئة؛ IgE = الغلوبولين المناعي E; 25(OH)D = 25-هيدروكسي فيتامين د; CA199 = مستضد الكربوهيدرات 199; FeNO = أكسيد النيتريك الزفير الجزئي؛ CaNO = أكسيد النيتريك الموصل في مجرى التنفس.

المتغير	AUC	95٪ CI	قيمة P
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0.001
مؤشر كتلة الجسم	0.737	0.652–0.821	<0.001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0.001
القصبات الهوائية	0.736	0.651–0.820	<0.001
FEF25–75٪	0.716	0.632–0.800	<0.001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
التهاب الجيوب الأنفية المزمن	0.619	0.522–0.716	0.013

الجدول 2: نتائج تحليل ROC لمتغيرات التنبؤ المرشحة. تعرض قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) لثمانية متغيرات تظهر فروقا ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي MP وNMP، إلى جانب فترات ثقة 95٪، وحساسية، ونوعية.

المتغير	القطع	الحساسية	الخصوصية	مؤشر يودن
مؤشر كتلة الجسم	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75٪	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
القصبات الهوائية	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
التهاب الجيوب الأنفية المزمن	0.5	0.383	0.855	0.238

الجدول 3: قيم القطع المثلى للمتنبعات المستمرة. تم تحديد قيم العتبة بواسطة مؤشر يودن (الحساسية + النوعية − 1) من تحليل منحنى ROC. تم تقسيم المتغيرات عند هذه العتبات قبل الدخول في الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات.

المتغير	أو	95٪ CI	قيمة P
مؤشر كتلة الجسم	0.116	0.056–0.239	<0.001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0.001
FEF25–75٪	0.201	0.099–0.406	<0.001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0.001
القصبات الهوائية	7.878	3.825–16.226	<0.001
AE	4.354	2.030–9.341	<0.001
التهاب الجيوب الأنفية المزمن	3.647	1.757–7.568	0.001

الجدول 4: تحليل الانحدار اللوجستي أحادي المتغيرات للمتنبعات المرشحة. تعرض النتائج كنسب احتمالات (OR) مع فترات ثقة 95٪ (CI) وقيم P المقابلة. تم اختيار المتغيرات ذات الدرجة P < 0.1 للإدراج في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات.

المتغير	β	أو	95٪ CI	قيمة P
القصبات الهوائية	2.617	13.699	4.256–44.100	<0.001
التهاب الجيوب الأنفية المزمن	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
مؤشر كتلة الجسم	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75٪	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0.001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0.001

الجدول 5: تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات خطوة بخطوة يحدد عوامل الخطر المستقلة لسدادات المخاط التي تم اكتشافها بالأشعة المقطعية. تعرض النتائج كنسب احتمالات (OR) مع فترات ثقة 95٪ (CI) وقيم P. تم اعتبار P < 0.05 ذات دلالة إحصائية.

Discussion

في هذه الدراسة، بلغ انتشار تكوين سدادات مخاطية مكتشفة بالأشعة المقطعية بين مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن المنومين 22.16٪، متوافقا مع التقديرات المذكورة في الأدبيات السابقة²⁷. سدادات المخاط في مرض الانسداد الرئوي المزمن ذات دلالة سريرية بسبب ارتباطها بتدهور وظائف الرئة المتسارع، وزيادة تكرار التفاقم الحاد، وزيادة خطر الوفاة²⁸. على الرغم من ذلك، كان هناك أداة تنبؤية موثوقة لتحديد المرضى المعرضين للخطر مفقودة سابقا. حدد هذا التحليل القصيبات الهوائية، التهاب الجيوب الأنفية المزمن (CRS)، مؤشر كتلة الجسم، FEF25–75٪pred، RV/TLC، و25(OH)D كعوامل خطر مستقلة لسدادات المخاط المكتشفة بالأشعة المقطعية، وتم دمجها في تصوير نوموغرام بأداء تمييزي ممتاز.

أظهر التهاب الشعب الهوائية أقوى ارتباط مستقل مع تكوين سدادات مخاطية (OR = 13.70)، بما يتوافق مع دوره المعروف في إضعاف تطهير المخاط وتعزيز ركود المخاط. تدعم هذه النتائج تصور تداخل الشعب الهوائية مع مرض الانسداد الرئوي المزمن (BCO) كنمط سريري مميز مع زيادة القابلية لانسداد مجرى الهواء الصغير²⁹. تم اكتشاف التهاب الشعب الهوائية إشعاعيا في 24.5٪ من مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن في دراسة^{سابقة 29}، وأظهر المرضى المصابون بمرض متزامن تداخلا أكبر في مجرى الهواء، بما في ذلك احتجاز الهواء وسماكة جدران القصبات الهوائية. من المرجح أن الارتباط المستقل بين متلازمة الالتهاب المزمنة وخطر السدادة المخاطية يعكس فرضية مجرى الهواء الموحدة، حيث ترتبط العمليات الالتهابية في مجرى الهواء العلوي والسفلي ميكانيكيا. فيما يتعلق بمؤشر كتلة الجسم، كان لدى المرضى الذين تم إدخالهم المستشفى بسبب تفاقم مرض انسداد الرأي المزمن الحاد مع مؤشر كتلة جسم أقل مستويات مرتفعة من مخاط البلغم وإيلاستاز العدلات، مما يشير إلى أن نقص التغذية قد يعزز فرط إفراز المخاط، خاصة في الأمراض المتقدمة.

FEF25–75٪ pred هو مؤشر سبيرومتري حساس لانسداد مجرى الهواء الصغير، وارتباطه العكسي بتكوين سدادة مخاطية يتوافق مع الأدلة المنشورة التي تربط احتكاك مخاط الأشعة المقطعية بانخفاض تدفق التنفس الصغير³⁰. أظهرت دراسة مقطعية وجود ارتباط كبير بين تقييم المخاط المضيء، ومعايير وظيفة الرئة، وجودة الحياة الصحية لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن (COPD). أبلغت دراسة أخرى شملت 500 مشارك عن انتشار 22٪ من انسداد مخاط الأشعة المقطعية، مع ظهور معدلات أعلى للمبادرة العالمية لأمراض الرئة الانسدادية المزمنة (GOLD) الذين أظهروا عبء انحطاط أكبر وقيم FEV1 وFEF25–75٪ أقل؛ ومن الجدير بالذكر أن 73٪ من المرضى الذين أصيب بانسداد مخاطي بالأشعة المقطعية احتفظوا به بعد خمس سنوات. أظهرت دراسة أخرى أن FEV1 تنبأ بشكل مستقل بتسجيل المخاط المضيء لدى المرضى المنومين في المستشفى الذين يعانون من تفاقم حاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن (AECOPD) (R2 = 0.348، F = 18.960، P < 0.001^). ارتفاع ارتفاع RV/TLC يعكس احتجاز الغازات، وهو نتيجة فسيولوجية لمرض مجرى الهواء الصغير، مما يؤكد دور فرط التضخم الديناميكي في مرض السدادات المخاطية³².

يلعب فيتامين د دورا حيويا في الدفاع المناعي الرئوي، بما في ذلك تنظيم إنتاج السيتوكينات، وتعزيز بلعمة الخلايا البلعمية، وتخفيف الاستجابات الالتهابية³³. أظهرت دراسات سابقة وجود علاقات بين انخفاض مستويات مصل 25(OH)D وسوء وظائف الرئة³⁴، أو شدة مرض الانسداد الرئوي المزمن³⁵. تتوافق هذه النتائج حول انخفاض ملحوظ في مستويات 25(OH)D في مجموعة MP مع هذا الدليل وتؤكد الدور المحتمل لمكملات فيتامين د كهدف تدخل قابل للتعديل. ارتبط نقص فيتامين د بزيادة استعمار البكتيريا التنفسية ^36,37، وضعف تنظيف الأهداب بسبب تغيرات في توازن الكالسيوم داخل الخلية وخارج الخلية، وزيادة قابلية الإصابة بالعدوى التنفسية. كما أظهر أن زيادة الوفيات بين الذكور المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن الخفيف إلى المتوسط ترتبط بانخفاض ملحوظ في مستويات 25(OH)D في المصل^38,39.

على عكس أدوات التنبؤ بمرض الانسداد الرئوي المزمن المعروفة مثل مؤشر BODE (مؤشر كتلة الجسم، انسداد تدفق الهواء، ضيق التنفس، القدرة على التمارين) أو درجة ADO (العمر، ضيق التنفس، انسداد تدفق الهواء) - التي تتضمن معايير سريرية جهازية وقياسات لولبية (مؤشرات وظائف الرئة المشتقة من قياس التنفس، بما في ذلك FEV1 وFVC والنسب المشتقة) للتنبؤ بنتائج مثل خطر التفاقم أو الوفيات — يستهدف هذا النموذج تحديدا الوجود الإشعاعي لسدادات مخاطية صغيرة في مجرى الهواء. يمثل هذا خاصية مرضية مميزة ذات آثار سريرية مستقلة لا تعالجها أدوات المخاطر الحالية. لذلك، يوفر هذا التصوير النوموغرامي قيمة إضافية للنمذجة الظاهرية على مستوى مجرى الهواء في مجموعات مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). مع المزيد من التحقق الخارجي متعدد المراكز، يمكن تضمين النموذج في منصات تقارير الأشعة أو أنظمة السجلات الصحية الإلكترونية (EHR) لتحديد المرضى ذوي الخطورة العالية للعلاج المبكر بالخلايا المخاطية، أو علاجات تنظيف مجرى الهواء، أو التدخل بالقصبات.

تظهر هذه الدراسة أيضا قيمة دمج مجالات المؤشرات الحيوية المتعددة، التاريخ المصلي والوظيفي والإشعاعي والسريري، في إطار تنبؤي واحد. أظهرت دراسة دوائية بنموذج حيواني أن التتراندرين يقلل بشكل كبير من الإنتاج المفرط ل MUC5AC ويثبط تعبير TNF-α وIL-6 وIL-8 وIL-17A في نموذج فرط إفراز مخاطي ناتج عن الدهون البوليسكاريدية⁴⁰، مما يشير إلى مسارات علاجية مرشحة. أثبتت الأدلة على مستوى السكان من مجموعة كوبنهاغن ارتباطا قويا بين ضعف وظيفة الرئة، وفرط إفراز المخاط المزمن، والوفيات الشاملة والخاصة بمرض الانسداد الرئوي المزمن⁴¹ ، بينما أكدت دراسة جين الانسداد الرئوي المزمن أن الانسداد الضوئي المكتشف بالأشعة المقطعية يرتبط بقيود تدفق الهواء، وتدهور جودة الحياة، والأنماط الظاهرية الانتفاخية⁴².

في الختام، تحدد هذه الدراسة القصيبات الهوائية، والتهاب الجيوب الأنفية المزمن، ومؤشر كتلة الجسم، وFEF25–75٪ PRID، وRV/TLC، ومصل 25(OH)D كعوامل خطر مستقلة لسدادات المخاط الصغيرة التي تم اكتشافها بالأشعة المقطعية لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن وتقدم صورة نوموغرام موثق بدقة تنبؤية عالية (AUC = 0.96)، ومعايرة قوية، وفائدة سريرية مثبتة. يتميز النموذج بدمج مجالات التنبؤ المتنوعة، وصيغته الرسومية القابلة للتفسير، واعتماده على البيانات السريرية المتاحة بشكل روتيني. يوفر إمكانيات للدمج المستقبلي في سير عمل رعاية مرض الانسداد الرئوي المزمن وأنظمة السجلات الصحية الإلكترونية لدعم اتخاذ القرار الفردي والمبني على البيانات.

تخضع هذه الدراسة الاستعادية لمركز واحد لتحيز اختيار متأصل، كما أن حجم العينة الصغير نسبيا (n = 212) يحد من القوة الإحصائية لتحليلات المجموعات الفرعية. يفتقر التصوير النموذجي حاليا إلى التحقق الخارجي عبر مجموعات المرضى المستقلة وأنظمة التصوير، وهو شرط أساسي أساسي للاعتماد السريري الواسع. أجريت الدراسة في مركز تعليمي صيني واحد، ويتطلب التعميم على مجموعات عرقية أو بيئات صحية أخرى تحقيقا. يجب أن تسعى الدراسات المستقبلية للتحقق من عدة مراكز مستقبلية، والنظر في طرق التعلم الآلي (مثل الغابات العشوائية أو تعزيز التدرج) لتعزيز الأداء التنبؤي وأتمتة اختيار الميزات، وتقييم القيمة التنبؤية الطولية للنموذج لمراقبة ديناميكيات سدادات المخاط واستجابة العلاج مع مرور الوقت.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
فحوصات HRCT	مستشفى شنتشن<بر/> الثاني<بر/> مستشفى شعب<براز/>		يستخدم لتشخيص انسداد مخاطي مجرى الهواء الصغير لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن
برنامج SPSS 25.0	1BM		البرمجيات الإحصائية المستخدمة لتحليل البيانات، بما في ذلك اختبارات t والانحدار اللوجستي.
برنامج R (الحزم: MMS، mstate، إلخ)	مؤسسة R للحوسبة الإحصائية		يستخدم للتحليل الإحصائي والتحقق من صحة النماذج، بما في ذلك حساب مؤشر C.
نظام السجلات الطبية الإلكتروني	شنزن مستشفى الشعب الثاني		مصدر بيانات للمتغيرات السريرية والمخبرية، بما في ذلك تاريخ المريض والمعايير التشخيصية.
الانحدار اللوجستيكي المعادلة	Custom (مطبق عبر SPSS وR )		يستخدم لفحص عوامل الخطر المستقلة المتعلقة بانسداد المخاط الصغير لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD).