A Chromatin Assay for Human Brain Tissue

Chronic neuropsychiatric illnesses such as schizophrenia, bipolar disease and autism are thought to result from a combination of genetic and environmental ...

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Neuronal Nuclei Isolation from Human Postmortem Brain Tissue

Neurons in the human brain become postmitotic largely during prenatal development, and thus maintain their nuclei throughout the full lifespan. However, ...

University of Massachusetts Medical School

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Methylation and other covalent modifications of nucleosome core histones are key regulators of chromatin structure and function, including epigenetic control of gene expression. For the human brain, however, very little is known about the regulation of histone modifications at specific genomic loci. Furthermore, chromatin immunoprecipitation protocols applicable to postmortem tissue are lacking, and the impact of potential confounds such as autolysis time or tissue pH is unknown. We treated cerebral cortex from human postmortem brain and mice by micrococcal nuclease digestion or, alternatively, by formaldehyde-crosslinking and sonication. We show that the bulk of nucleosomal DNA remains attached to histones during the first 30 h after death. Immunoprecipitation with antibodies against methylated histones was at least 10-fold more effective in unfixed, micrococcal nuclease-digested samples, in comparison to extracts prepared by fixation and sonication. Histone methylation differences across various genomic sites were maintained within a wide range of autolysis times and tissue pH. Therefore, immunoprecipitation of micrococcal nuclease-digested tissue extracts is a feasible approach to profile histone methylation at defined genomic loci in postmortem brain.

Chromatin immunoprecipitation in postmortem brain.

M&#xE9;thylation et d&#x26;#39;autres modifications covalentes des histones des nucl&#xE9;osomes de base sont des r&#xE9;gulateurs cl&#xE9;s de la structure de la chromatine et la fonction, y compris le contr&#xF4;le &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tique de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes. Pour le cerveau humain, cependant, on sait tr&#xE8;s peu sur la r&#xE9;glementation des modifications des histones au loci g&#xE9;nomiques sp&#xE9;cifiques. En outre, les protocoles immunopr&#xE9;cipitation de la chromatine applicables aux tissus post-mortem sont insuffisants, et l&#x26;#39;impact des facteurs de confusion potentiels, tels que le temps d&#x26;#39;autolyse ou le pH des tissus est inconnue. Nous avons trait&#xE9; cortex c&#xE9;r&#xE9;bral du cerveau post-mortem humain et la souris par la nucl&#xE9;ase micrococcique digestion ou, alternativement, par le formald&#xE9;hyde-r&#xE9;ticulation et sonication. Nous montrons que la majeure partie de l&#x26;#39;ADN nucl&#xE9;osomale reste attach&#xE9; aux histones pendant les 30 premi&#xE8;res heures apr&#xE8;s la mort. Immunopr&#xE9;cipitation avec des anticorps contre les histones m&#xE9;thyl&#xE9;es &#xE9;tait d&#x26;#39;au moins 10 fois plus efficace dans ind&#xE9;termin&#xE9;e, des &#xE9;chantillons de nucl&#xE9;ase micrococcique-dig&#xE9;r&#xE9;s, en comparaison avec des extraits pr&#xE9;par&#xE9;s par la fixation et la sonication. Diff&#xE9;rences entre la m&#xE9;thylation des histones sites g&#xE9;nomiques diff&#xE9;rents ont &#xE9;t&#xE9; maintenus dans une large gamme de fois autolyse et le pH des tissus. Par cons&#xE9;quent, immunopr&#xE9;cipitation d&#x26;#39;extraits de tissus micrococcique nucl&#xE9;ase-dig&#xE9;r&#xE9;s est une approche possible de profiler la m&#xE9;thylation des histones au d&#xE9;finies loci g&#xE9;nomiques dans le cerveau post-mortem.

Immunopr&#xE9;cipitation de la chromatine dans le cerveau post-mortem

Methylierung und andere kovalenten Modifikationen der Nukleosom Kernhistone sind wichtige Regulatoren der Chromatin Struktur und Funktion, einschlie&szlig;lich epigenetischen Kontrolle der Genexpression. F&uuml;r das menschliche Gehirn jedoch ist sehr wenig &uuml;ber die Regulierung der Histon-Modifikationen an bestimmten genomic Loci bekannt. Dar&uuml;ber hinaus Chromatin Immunopr&auml;zipitation-Protokolle f&uuml;r die Post-mortem Gewebe fehlen, und die Auswirkungen m&ouml;glicher z. B. Autolyse Zeit verwirrt oder Gewebe-pH ist unbekannt. Wir behandelt Gro&szlig;hirnrinde von Post-mortem Gehirn und M&auml;usen, durch micrococcal Nuklease Verdauung oder alternativ durch Formaldehyd-Vernetzung und Anwendung von Ultraschall. Wir zeigen, dass den Gro&szlig;teil der nucleosomal DNA-Reste mit Histone w&auml;hrend den ersten 30 Stunden nach dem Tod verbunden. Immunopr&auml;zipitation mit Antik&ouml;rpern gegen methylierte Histone war mindestens 10-fache effektiver in ungebundenen, micrococcal Nuklease-verdaut Proben, im Vergleich zu Extrakte von Fixierung und Sonorisierung vorbereitet. Histon-Methylierung Unterschiede zwischen verschiedenen genomischen Standorten wurden in einem breiten Bereich Autolyse Mal und Gewebe-pH gepflegt. Immunopr&auml;zipitation micrococcal Nuklease-verdaut Gewebe-Extrakte ist daher eine machbare Ansatz Histon-Methylierung an definierten genomic Loci in Post-mortem Gehirn ein Profil.

Chromatin Immunopr&auml;zipitation in Post-mortem Gehirn.

Metilazione e altre modifiche covalenti di istoni nucleo nucleosoma sono regolatori chiave della struttura della cromatina e funzione, compreso il controllo epigenetico dell&#39;espressione genica. Per il cervello umano, tuttavia, molto poco si sa circa la regolamentazione delle modifiche dell&#39;istone presso specifici loci genomici. Inoltre, mancano protocolli di immunoprecipitazione della cromatina applicabile al post-mortem dei tessuti e l&#39;impatto potenziale di confonde come il tempo di autolisi o tessuto pH &egrave; sconosciuto. Abbiamo curato la corteccia cerebrale dal cervello umano post-mortem e topi dalla digestione della nucleasi di micrococcal o, in alternativa, dalla formaldeide-reticolazione e sonicazione. Ci mostrano che la maggior parte di nucleosomal resti di DNA associato a istoni durante i primi 30 h dopo la morte. Immunoprecipitazione con anticorpi contro gli istoni metilati era almeno 10 volte pi&ugrave; efficace in unfixed, micrococcal campioni nucleasi-digerito, in confronto a estratti preparati dalla fissazione e sonicazione. Le differenze di metilazione dell&#39;istone attraverso vari siti genomici sono state effettuate all&#39;interno di una vasta gamma di tempi di autolisi e pH dei tessuti. Immunoprecipitazione di estratti di tessuto micrococcal digerito nucleasi &egrave; quindi un approccio fattibile al profilo di metilazione dell&#39;istone a loci genomici definiti nel cervello post-mortem.

Immunoprecipitazione della cromatina nel cervello post-mortem.

&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B3;&#x30A2;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;&#x5171;&#x6709;&#x7D50;&#x5408;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8133;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x898F;&#x5247;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x304C;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6D88;&#x5316;&#x6642;&#x9593;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;pH&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x4EA4;&#x7D61;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E0;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x67B6;&#x6A4B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AB;&#x30B9;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D88;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x8133;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;DNA&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x6B7B;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;30&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x4F53;&#x3067;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x56FA;&#x5B9A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D85;&#x97F3;&#x6CE2;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3057;&#x62BD;&#x51FA;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;10&#x500D;&#x4E0D;&#x5B9A;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AB;&#x30B9;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x6D88;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x9593;&#x3067;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6D88;&#x5316;&#x6642;&#x9593;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;pH&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AB;&#x30B9;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x6D88;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x62BD;&#x51FA;&#x7269;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x306F;&#x3001;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x8133;&#x3067;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;&#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x6B7B;&#x5F8C;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;

&#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xACF5;&#xC720; nucleosome &#xCF54;&#xC5B4; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; chromatin &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; epigenetic &#xC81C;&#xC5B4; &#xB4F1;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294;. &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;, &#xC544;&#xC8FC; &#xC791;&#xC740; &#xD2B9;&#xC815; &#xAC8C;&#xB188; loci&#xC5D0; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, chromatin immunoprecipitation &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5; confounds autolysis &#xC2DC;&#xAC04; &#xB4F1; &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; Ph&#xB294; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8; micrococcal nuclease &#xC18C;&#xD654; &#xD558;&#xAC70;&#xB098;, &#xC591;&#xC790; &#xD0DD;&#xC77C;&#xB85C;, &#xD3EC; &#xB984; &#xC54C; &#xB370;&#xD788;&#xB4DC; &#xAC00;&#xAD50; &#xBC0F; sonication&#xC5D0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xB1CC;&#xB97C; &#xC950;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD6C4; &#xCCAB; 30 h &#xB3D9;&#xC548; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; nucleosomal DNA &#xB0A8;&#xC544;&#xC758; &#xB300;&#xB7C9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Immunoprecipitation methylated &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC5D0; &#xB300;&#xD558;&#xC5EC; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC640; &#xC815;&#xCC29; &#xBC0F; sonication&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC900;&#xBE44; &#xB41C; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;&#xC758; nuclease &#xC18C;&#xD654; &#xC0D8;&#xD50C;, &#xACE0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;, micrococcal&#xC5D0; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 10 &#xBC30; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801; &#xC774;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAC8C;&#xB188; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xCC28;&#xC774; autolysis &#xC2DC;&#xAC04;&#xACFC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; Ph&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xBC94;&#xC704; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, micrococcal nuclease &#xC18C;&#xD654; &#xC870;&#xC9C1; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C; immunoprecipitation &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xAC8C;&#xB188; loci &#xC0AC;&#xD6C4; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC2E4;&#xD604; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC811;&#xADFC; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xC0AC;&#xD6C4; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; chromatin immunoprecipitation&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La metilaci&#xF3;n y otras modificaciones covalentes de las histonas nucleosoma son reguladores clave de la estructura de la cromatina y la funci&#xF3;n, incluyendo el control epigen&#xE9;tico de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica. Para que el cerebro humano, sin embargo, muy poco se sabe sobre la regulaci&#xF3;n de las modificaciones de las histonas en sitios espec&#xED;ficos del genoma. Adem&#xE1;s, los protocolos de inmunoprecipitaci&#xF3;n de cromatina aplicables al tejido post-mortem se carece, y el impacto de factores de confusi&#xF3;n potenciales, tales como el tiempo de autolisis o el pH del tejido es desconocida. Se han tratado corteza cerebral a partir de cerebro humano postmortem y ratones por micrococcal digesti&#xF3;n con nucleasa o, alternativamente, por formaldeh&#xED;do-reticulaci&#xF3;n y sonicaci&#xF3;n. Se demuestra que la mayor parte de nucleosomal DNA permanece unido a las histonas durante los primeros 30 h despu&#xE9;s de la muerte. Inmunoprecipitaci&#xF3;n con anticuerpos contra las histonas metiladas era por lo menos 10 veces m&#xE1;s eficaz en no fijada, las muestras micrococcal nucleasa-digeridos, en comparaci&#xF3;n con los extractos preparados por la fijaci&#xF3;n y la sonicaci&#xF3;n. Diferencias histonas metilaci&#xF3;n en todos los sitios gen&#xF3;micos diferentes se mantiene dentro de una amplia gama de tiempos de autolisis y el pH del tejido. Por lo tanto, la inmunoprecipitaci&#xF3;n de los extractos de tejido micrococcal nucleasa digeridos es un enfoque viable para el perfil de metilaci&#xF3;n de histonas en definidas loci del genoma en el cerebro post mortem.

Inmunoprecipitaci&#xF3;n de la cromatina en el cerebro post mortem

&#x5B89;&#x57FA; mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#x53D8;&#x5316;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x53CA;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3-&#x8D56;&#x6C28;&#x9178; 4 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x6807;&#x8BB0;&#x9010;&#x6B65;&#x589E;&#x52A0; GAD1 &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5B89;&#x57FA;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42; (PFC) &#x4ECE;&#x4EA7;&#x524D; peripubertal &#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x6574;&#x4E2A;&#x6210;&#x5E74;&#x5BA3;&#x4F20;&#x5458; SST NPY GAD2&#xFF09;&#x3002;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x5305;&#x62EC;&#x6539;&#x5EFA;&#x4E0B;&#x964D; GAD1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; H3K4-trimethylation&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5728;&#x5973;&#x6027;&#x548C;&#x98CE;&#x9669;&#x5728; 5&#39; &#x7AEF;&#x7684; GAD1 &#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x7684;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 (Mll1)&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x5B89;&#x57FA;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x76AE;&#x5C42;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x7684;&#x6572;&#x95E8;&#x58F0;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x622A;&#x65AD;&#xFF0C;lacZ &#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11; H3K4 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x5B89;&#x57FA;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;Gad1 H3K4 &#x7532;&#x57FA;&#x5316; (&#x4E09;) &#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x4E0E;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x836F;&#x3001; &#x6C2F;&#x6C2E;&#x5E73;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x4E0A;&#x5347; Mll1 &#x5165;&#x4F4F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6548;&#x679C;&#x4E0D;&#x6A21;&#x4EFF;&#x7684;&#x6C1F;&#x54CC;&#x5576;&#x9187;&#x6216;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; D2 &#x548C; D3 &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6D88;&#x878D;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5C01;&#x9501;&#x7684; D2 &#x6837;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x6C2F;&#x6C2E;&#x5E73;&#x81F4;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728;&#x5B89;&#x57FA;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; MLL1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3001; &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x673A;&#x5236;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x6B63;&#x5E38;&#x4EBA;&#x7C7B; PFC &#x53D1;&#x5C55;&#x6269;&#x5C55;&#x671F;&#x95F4;&#x548C;&#x5728;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x6D89;&#x53CA;&#x6DF7;&#x5408;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 &#x8C03;&#x8282;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x5B89;&#x57FA;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;

Alterations in GABAergic mRNA expression play a key role for prefrontal dysfunction in schizophrenia and other neurodevelopmental disease. Here, we show that histone H3-lysine 4 methylation, a chromatin mark associated with the transcriptional process, progressively increased at GAD1 and other GABAergic gene promoters (GAD2, NPY, SST) in human prefrontal cortex (PFC) from prenatal to peripubertal ages and throughout adulthood. Alterations in schizophrenia included decreased GAD1 expression and H3K4-trimethylation, predominantly in females and in conjunction with a risk haplotype at the 5' end of GAD1. Heterozygosity for a truncated, lacZ knock-in allele of mixed-lineage leukemia 1 (Mll1), a histone methyltransferase expressed in GABAergic and other cortical neurons, resulted in decreased H3K4 methylation at GABAergic gene promoters. In contrast, Gad1 H3K4 (tri)methylation and Mll1 occupancy was increased in cerebral cortex of mice after treatment with the atypical antipsychotic, clozapine. These effects were not mimicked by haloperidol or genetic ablation of dopamine D2 and D3 receptors, suggesting that blockade of D2-like signaling is not sufficient for clozapine-induced histone methylation. Therefore, chromatin remodeling mechanisms at GABAergic gene promoters, including MLL1-mediated histone methylation, operate throughout an extended period of normal human PFC development and play a role in the neurobiology of schizophrenia.

Prefrontal dysfunction in schizophrenia involves mixed-lineage leukemia 1-regulated histone methylation at GABAergic gene promoters.

Les modifications de l&#x26;#39;expression des ARNm GABAergique joue un r&#xF4;le cl&#xE9; pour le dysfonctionnement pr&#xE9;frontal dans la schizophr&#xE9;nie et d&#x26;#39;autres maladies neurod&#xE9;veloppementales. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;histone H3 lysine 4-m&#xE9;thylation, une marque de la chromatine associ&#xE9;e au processus de transcription, progressivement augment&#xE9; au GAD1 et d&#x26;#39;autres promoteurs de g&#xE8;nes GABAergiques (GAD2, NPY, SST) dans le cortex pr&#xE9;frontal humain (PFC) de la p&#xE9;riode pr&#xE9;natale &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge impub&#xE8;res et &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge adulte. Modifications dans la schizophr&#xE9;nie comprenaient une diminution du GAD1 expression et H3K4-trim&#xE9;thylation, principalement chez les femmes et en conjonction avec un haplotype de risque &#xE0; l&#x26;#39;extr&#xE9;mit&#xE9; 5 &#x26;#39;de GAD1. L&#x26;#39;h&#xE9;t&#xE9;rozygotie pour un tronc, lacZ knock-in all&#xE8;le de la lign&#xE9;e de leuc&#xE9;mie mixte 1 (Mll1), une histone-m&#xE9;thyltransf&#xE9;rase exprim&#xE9;e en GABAergiques et d&#x26;#39;autres neurones corticaux, a entra&#xEE;n&#xE9; une diminution H3K4 m&#xE9;thylation &#xE0; des promoteurs de g&#xE8;nes GABAergiques. En revanche, GAD1 H3K4 (tri) et la m&#xE9;thylation Mll1 occupation a augment&#xE9; dans le cortex c&#xE9;r&#xE9;bral de souris apr&#xE8;s traitement avec l&#x26;#39;antipsychotique atypique, la clozapine. Ces effets n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; imit&#xE9; par l&#x26;#39;halop&#xE9;ridol ou l&#x26;#39;ablation g&#xE9;n&#xE9;tique de r&#xE9;cepteurs dopaminergiques D2 et D3 r&#xE9;cepteurs, ce qui sugg&#xE8;re que le blocage de D2-like de signalisation n&#x26;#39;est pas suffisante pour induite par la clozapine la m&#xE9;thylation des histones. Par cons&#xE9;quent, les m&#xE9;canismes de remodelage de la chromatine &#xE0; des promoteurs de g&#xE8;nes GABAergiques, y compris MLL1 m&#xE9;di&#xE9;e par la m&#xE9;thylation des histones, op&#xE9;rer dans toute une longue p&#xE9;riode de PFC normale du d&#xE9;veloppement humain et de jouer un r&#xF4;le dans la neurobiologie de la schizophr&#xE9;nie.

Dysfonction pr&#xE9;frontal dans la schizophr&#xE9;nie Implique mixte lign&#xE9;e de leuc&#xE9;mie 1-r&#xE9;glement&#xE9; la m&#xE9;thylation des histones au promoteurs de g&#xE8;nes GABAergiques

&Auml;nderungen in GABAergic mRNA Ausdruck spielen eine Schl&uuml;sselrolle f&uuml;r die pr&auml;frontale Dysfunktion bei Schizophrenie und andere Erkrankungen des Nervensystems. Hier zeigen wir, dass Histon H3-Lysin 4 Methylierung, eine Chromatin-Marke die transkriptionelle Prozess zugeordneten schrittweise erh&ouml;ht GAD1 und andere GABAergic gen F&ouml;rderer (GAD2, NPY, SST) in menschlichen pr&auml;frontalen Kortex (PFC) von pr&auml;natalen Peripubertal Alter und ihr Leben. Ver&auml;nderungen bei Schizophrenie enthalten sank GAD1 Ausdruck und H3K4-Trimethylation, vorwiegend bei Frauen und in Verbindung mit einem Risiko Haplotype am 5&#39;-Ende des GAD1. Heterozygotie f&uuml;r abgeschnittene, LacZ-Knock-in-Allel als gemischt-Lineage Leuk&auml;mie 1 (Mll1), ein Histon-Methyltransferase in GABAergic und andere kortikalen Neuronen exprimiert ergab verminderte H3K4 Methylierung an GABAergic gen-Promotoren. Im Gegensatz dazu Gad1 H3K4 (Tri)-Methylierung und Mll1 Belegung wurde in Hirnkortex von M&auml;usen nach der Behandlung mit den atypischen Neuroleptika, Clozapin erh&ouml;ht. Diese Effekte wurden nicht nachgeahmt durch Haloperidol oder genetische Ablation von Dopamin D2 und D3-Rezeptoren, was auf die Blockade der D2-artigen Signalisierung reicht nicht f&uuml;r Clozapin-induzierten Histon-Methylierung. Daher Chromatin remodeling Mechanismen GABAergic gen-Promotoren, einschlie&szlig;lich MLL1-vermittelte Histon-Methylierung, w&auml;hrend l&auml;ngere normale menschliche PFC-Entwicklung betreiben und eine Rolle in der Neurobiologie der Schizophrenie.

Pr&auml;frontale Dysfunktion bei Schizophrenie umfasst gemischt-Lineage Leuk&auml;mie 1 geregelten Histon-Methylierung an GABAergic gen-Promotoren.

&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x6784;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x9970;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x53C2;&#x4E0E;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6210;&#x763E;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x63A2;&#x7D22;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; D(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4E86;&#x53EF;&#x5361;&#x56E0;&#x76F8;&#x5173;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x5730;&#x70B9;&#x504F;&#x597D;&#x4E3A; 10 &#x5929; SKF82958 D(1) &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236; (HDACi) &#x4E01;&#x9178;&#x94A0;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;Cotreatment &#x4E0E; D(1) &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x548C; HDACi &#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5F3A;&#x53EF;&#x5361;&#x56E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x5730;&#x70B9;&#x504F;&#x597D;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x5355;&#x4E00;&#x7528;&#x836F;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x53BB;&#x5E74; HDACi &#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684; 2 &#x5929;&#x5185;&#x4E01;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5956;&#x52B1;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x77AC;&#x6001;&#x548C;&#x552F;&#x4E00;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0A;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x662F;&#x4E0E;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x8179;&#x4FA7;&#x4E2D;&#x8111;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x9970;&#x66F4;&#x6539;&#x5173;&#x8054;&#xFF1A; (1) &#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; H3 phosphoacetylation &#x5E7F;&#x4E49;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x6FC0;&#x6D3B; D(1) &#x53D7;&#x4F53; &#xFF1B;(2) H3 &#x8131;&#x4E59;&#x9170;&#x5728;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; (Th) &#x548C;&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; (Bdnf) &#x4E2D;&#x8111;&#x8179;&#x4FA7;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x4E0A;&#x8C03;&#x540E;&#x4E0E;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; D(1) &#x548C; HDACi cotreatment &#x7684;&#x76F8;&#x5E94;&#x57FA;&#x56E0;&#x8A8A;&#x672C;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x610F;&#x5473;&#x7740;&#x5956;&#x8D4F;&#x7CFB;&#x7EDF; D(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; (&#x78F7;) &#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5DEE;&#x5F02;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x65E2;&#x7136;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; D(1) &#x548C; HDACi &#x7ED3;&#x5408;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E0E;&#x53EF;&#x5361;&#x56E0;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5BA3;&#x4F20;&#x548C;&#x5956;&#x52B1;&#xFF0C;D(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x548C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (HATi) &#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x503C;&#x5F97;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#x6EE5;&#x7528;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x836F;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; D(1) &#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4E00;&#x7C7B; / &#x4E8C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x7684;&#x5956;&#x8D4F;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x8C03;&#x5236;&#x53EF;&#x5361;&#x56E0;&#x76F8;&#x5173;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

Chromatin remodeling, including histone modification, is involved in stimulant-induced gene expression and addiction behavior. To further explore the role of dopamine D(1) receptor signaling, we measured cocaine-related locomotor activity and place preference in mice pretreated for up to 10 days with the D(1) agonist SKF82958 and/or the histone deacetylase inhibitor (HDACi), sodium butyrate. Cotreatment with D(1) agonist and HDACi significantly enhanced cocaine-induced locomotor activity and place preference, in comparison to single-drug regimens. However, butyrate-mediated reward effects were transient and only apparent within 2 days after the last HDACi treatment. These behavioral changes were associated with histone modification changes in striatum and ventral midbrain: (1) a generalized increase in H3 phosphoacetylation in striatal neurons was dependent on activation of D(1) receptors; (2) H3 deacetylation at promoter sequences of tyrosine hydroxylase (Th) and brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) in ventral midbrain, together with upregulation of the corresponding gene transcripts after cotreatment with D(1) agonist and HDACi. Collectively, these findings imply that D(1) receptor-regulated histone (phospho)acetylation and gene expression in reward circuitry is differentially regulated in a region-specific manner. Given that the combination of D(1) agonist and HDACi enhances cocaine-related sensitization and reward, the therapeutic benefits of D(1) receptor antagonists and histone acetyl-transferase inhibitors (HATi) warrant further investigation in experimental models of stimulant abuse.

Drug-induced activation of dopamine D(1) receptor signaling and inhibition of class I/II histone deacetylase induce chromatin remodeling in reward circuitry and modulate cocaine-related behaviors.

Remodelage de la chromatine, y compris la modification des histones, est impliqu&#xE9; dans induite par des stimulants l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes et le comportement de d&#xE9;pendance. Pour explorer davantage le r&#xF4;le de la dopamine D (1) la signalisation du r&#xE9;cepteur, nous avons mesur&#xE9; l&#x26;#39;activit&#xE9; locomotrice li&#xE9;s &#xE0; la coca&#xEF;ne et de pr&#xE9;f&#xE9;rence de place chez les souris pr&#xE9;trait&#xE9;es pour un maximum de 10 jours avec le D (1) agoniste SKF82958 et / ou l&#x26;#39;inhibiteur d&#x26;#39;histone d&#xE9;sac&#xE9;tylase (HDACi) butyrate de sodium,. Co-traitement avec D (1) et la pr&#xE9;f&#xE9;rence agoniste HDACi consid&#xE9;rablement am&#xE9;lior&#xE9;e induite par la coca&#xEF;ne et le lieu de l&#x26;#39;activit&#xE9; locomotrice, en comparaison avec un seul m&#xE9;dicament sch&#xE9;mas. Cependant, les effets de r&#xE9;compense butyrate m&#xE9;diation ont &#xE9;t&#xE9; transitoires et seulement apparente dans les 2 jours apr&#xE8;s le dernier traitement HDACi. Ces changements de comportement ont &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;s &#xE0; des changements de modification des histones dans le striatum et le m&#xE9;senc&#xE9;phale ventral: (1) une augmentation g&#xE9;n&#xE9;ralis&#xE9;e de phosphoacetylation H3 dans les neurones du striatum &#xE9;tait d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;activation de D (1) des r&#xE9;cepteurs; (2) d&#xE9;sac&#xE9;tylation H3 &#xE0; des s&#xE9;quences promotrices de la tyrosine hydroxylase ( Facteur neurotrophique e) et d&#xE9;riv&#xE9; du cerveau (BDNF) dans m&#xE9;senc&#xE9;phale ventral, avec une r&#xE9;gulation positive des transcrits de g&#xE8;nes correspondants apr&#xE8;s co-traitement avec D (1) et HDACi agoniste. Collectivement, ces r&#xE9;sultats impliquent que D (1) des r&#xE9;cepteurs r&#xE9;glement&#xE9;s histone (phospho) ac&#xE9;tylation et l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes dans les circuits de r&#xE9;compense est diff&#xE9;rentiellement r&#xE9;gul&#xE9;s de fa&#xE7;on sp&#xE9;cifique &#xE0; la r&#xE9;gion. &#xC9;tant donn&#xE9; que la combinaison de D (1) agoniste et HDACi am&#xE9;liore li&#xE9;s &#xE0; la coca&#xEF;ne de sensibilisation et de r&#xE9;compense, les bienfaits th&#xE9;rapeutiques de D (1) et les antagonistes des r&#xE9;cepteurs des histones ac&#xE9;tyl-transf&#xE9;rase (inhibiteurs HATI) justifient la poursuite dans des mod&#xE8;les exp&#xE9;rimentaux de l&#x26;#39;abus des stimulants.

Signalisation du r&#xE9;cepteur induite par les m&#xE9;dicaments d&#x26;#39;activation de la dopamine D (1) et l&#x26;#39;inhibition de la classe I / II histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase Provoquer remodelage de la chromatine dans les circuits de r&#xE9;compense et Modulate li&#xE9;s &#xE0; la coca&#xEF;ne Comportements

Chromatin-Umbau, einschlie&szlig;lich Histon-Modifikation, beteiligt ist Stimulans induziert Gen-Ausdruck und sucht-Verhalten. Um die Rolle von Dopamin D(1) Rezeptor Signalisierung weiter zu untersuchen, messen wir im Zusammenhang mit Kokain lokomotorische T&auml;tigkeit und Ort bevorzugt bei M&auml;usen f&uuml;r bis zu 10 Tage mit den D(1)-Agonisten SKF82958 und/oder der Histon Deacetylase Inhibitor (HDACi), Natrium-Butyrat vorbehandelt. Cotreatment mit D(1) Agonist und HDACi verbessert signifikant induziert durch Kokain lokomotorische T&auml;tigkeit und Ort bevorzugt, im Vergleich zu Single-medikament&ouml;se Therapien. Belohnung Butyrat-vermittelte Wirkungen waren jedoch verg&auml;nglich und nur scheinbare innerhalb von 2 Tagen nach der letzten HDACi-Behandlung. Diese Verhaltens&auml;nderungen wurden Histon &Auml;nderungen &Auml;nderungen im Striatum und Ventral Mittelhirn zugeordnet: (1) eine generalisierte Zunahme der H3 Phosphoacetylation in Striatale Neuronen war abh&auml;ngig von Aktivierung D(1)-Rezeptoren; (2) H3 Deacetylierung an Projekttr&auml;ger Sequenzen von Tyrosin-Hydroxylase (Th) und Brain-derived Neurotrophic Factor (Bdnf) im Mittelhirn ventral, zusammen mit Hochregulation der die entsprechenden gen-Transkription nach Cotreatment mit D(1) Agonist und HDACi. Zusammen bedeuten diese Erkenntnisse, dass D(1) Rezeptor reguliert Histon (Phospho) Acetylierung und Gen-Ausdruck in Lohn-Schaltung differentiell regionsspezifische geregelt ist. Angesichts der Tatsache, dass die Kombination von D(1) Agonist und HDACi im Zusammenhang mit Kokain Sensibilisierung und Belohnung erh&ouml;ht, rechtfertigen die therapeutischen Vorteile von D(1)-Rezeptor-Antagonisten und Histon-Acetyl-Transferase-Inhibitoren (HATi) Weitere Untersuchungen in experimentellen Modellen Stimulans missbraucht.

Arzneimittel-induzierter Aktivierung von Dopamin D(1) Rezeptor-Signalisierung und Hemmung der Klasse I / II Histon Deacetylase induzieren Chromatin Umbau in Lohn-Schaltung und Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Kokain zu modulieren.

Rimodellamento della cromatina, incluse modifiche dell&#39;istone, &egrave; coinvolta nel comportamento di dipendenza e di espressione stimolante-indotto del gene. Per esplorare ulteriormente il ruolo del recettore d (1) della dopamina di segnalazione, abbiamo misurato la preferenza a correlati alla cocaina di attivit&agrave; e il luogo dell&#39;apparato locomotore nei topi pretrattati per fino a 10 giorni con l&#39;agonista d (1) SKF82958 e/o l&#39;inibitore di deacetylase dell&#39;istone (notizie), butirrato di sodio. Cotreatment con d (1) agonista e notizie significativamente migliorata indotta da cocaina locomotore attivit&agrave; e luogo preferenza, rispetto ai regimi di singolo-droga. Tuttavia, ricompensa butirrato-mediata effetti erano solo apparente e transitoria entro 2 giorni dopo l&#39;ultimo trattamento di notizie. Questi cambiamenti comportamentali sono stati associati con cambiamenti modifiche dell&#39;istone nel mesencefalo striato e ventrale: (1) un aumento generalizzato in H3 phosphoacetylation in neuroni striatali dipendeva dall&#39;attivazione dei recettori d (1); (2) H3 deacetilazione a sequenze promotore di tirosina idrossilasi (Th) e di brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) nel mesencefalo ventrale, insieme a sovraregolazione di trascrizioni gene corrispondente dopo cotreatment con d (1) agonista e notizie. Collettivamente, questi risultati implicano che d (1) regolato recettore dell&#39;istone (fosfo) acetilazione e gene expression in circuiti di ricompensa differenzialmente &egrave; regolato in maniera specifica regione. Dato che la combinazione di d (1) agonista e notizie migliora la ricompensa e la sensibilizzazione alla cocaina, i benefici terapeutici dell&#39;istone acetil-transferasi inibitori (HATi) e antagonisti del recettore d (1) garantiscono ulteriore indagine in modelli sperimentali di abuso di stimolanti.

Farmaco-indotta attivazione di segnalazione del ricevitore di dopamina d (1) e l&#39;inibizione della classe I / II dell&#39;istone deacetylase indurre il rimodellamento della cromatina in circuiti di ricompensa e modulano comportamenti correlati alla cocaina.

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x523A;&#x6FC0;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x4E2D;&#x6BD2;&#x884C;&#x52D5;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x63A2;&#x6C42;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;SKF8&#x200B;&#x200B;2958&#x53CA;&#x3073;/&#x53C8;&#x306F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#xFF08;HDACi&#xFF09;&#x3067;10&#x65E5;&#x9593;&#x7528;&#x306B;&#x524D;&#x51E6;&#x7F6E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B3;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x91CF;&#x3068;&#x5834;&#x6240;&#x55DC;&#x597D;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3001;&#x916A;&#x9178;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x3002;&#x5358;&#x5264;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068;HDACi&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x91CF;&#x3068;&#x5834;&#x6240;&#x306E;&#x512A;&#x5148;&#x9806;&#x4F4D;&#x3092;&#x6301;&#x3064;Cotreatment&#x3001;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x916A;&#x9178;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5831;&#x916C;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E;HDACi&#x51E6;&#x7406;&#x5F8C;2&#x65E5;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306B;&#x306E;&#x307F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3068;&#x8179;&#x5074;&#x4E2D;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#xFF1A;&#xFF08;1&#xFF09;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;H3&#x306E;phosphoacetylation&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x914D;&#x5217;&#x3067;&#xFF08;2&#xFF09;H3&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#xFF08;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068;HDACi&#x3068;cotreatment&#x5F8C;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x3068;Th&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8179;&#x5074;&#x4E2D;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;BDNF&#xFF09;&#x3001;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;D&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#xFF08;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#xFF09;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x5831;&#x916C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5DEE;&#x52D5;&#x5730;&#x57DF;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; D&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#xFF08;1&#xFF09;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068;HDACi&#x304C;&#x30B3;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x611F;&#x4F5C;&#x3068;&#x5831;&#x916C;&#x3001;D&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#xFF08;HATi&#xFF09;&#x899A;&#x305B;&#x3044;&#x5264;&#x4E71;&#x7528;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x4EE4;&#x72B6;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8003;&#x3048;&#x308B;&#x3002;

&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;D&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;1&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Class I / II&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x5831;&#x916C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x30B3;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xD3EC;&#xD568; chromatin &#xAC1C;&#xC7A5; &#xC790;&#xADF9; &#xC81C; &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC911;&#xB3C5; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC2E0;&#xD638; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xD0D0;&#xAD6C;, &#xCF54;&#xCE74;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC7A5;&#xC18C; &#xD658;&#xACBD; D(1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; skf82958&#xC640; &#xD568;&#xAED8; 10 &#xC77C; &#xB610;&#xB294; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (HDACi), &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0; pretreated &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. D(1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; HDACi cotreatment&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xCF54;&#xCE74;&#xC778; &#xC720;&#xBC1C; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC7A5;&#xC18C; &#xC124;&#xC815;, &#xB2E8;&#xC77C; &#xC57D;&#xBB3C; regimens&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0B0;-&#xC911;&#xC7AC; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9; HDACi &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; 2 &#xC77C; &#xC774;&#xB0B4;&#xC5D0; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0;&#xB9CC; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; &#xBCF5; midbrain &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xBCC0;&#xACBD;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;: (1) H3 phosphoacetylation striatal &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC99D;&#xAC00; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; (2) H3 &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase (Th) &#xBC0F; &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; (Bdnf) D(1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; HDACi cotreatment &#xD6C4; &#xD574;&#xB2F9; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; upregulation &#xD568;&#xAED8; &#xBCF5; &#xBD80; midbrain &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; deacetylation. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; (&#xC778;) acetylation &#xBC0F; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB9DE;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC758;&#xBBF8;. D(1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; HDACi &#xC870;&#xD569; &#xCF54;&#xCE74;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xBC0F; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC744; &#xAC15;&#xD654;, &#xADF8; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC544; &#xC138; &#xD2F8; &#xC804;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (HATi)&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xBCF4;&#xC99D; &#xCD94;&#xAC00; &#xD765;&#xBD84; &#xC81C; &#xC911;&#xB3C5;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC;.

&#xC57D;&#xBB3C;-&#xC720;&#xBC1C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; D(1) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; I / II &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD68C;&#xB85C;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; chromatin&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xCF54;&#xCE74;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Remodelaci&#xF3;n de la cromatina, incluyendo modificaci&#xF3;n de las histonas, participa en la estimulante inducida por la expresi&#xF3;n de genes y el comportamiento de la adicci&#xF3;n. Para profundizar en el papel de la dopamina D (1) la se&#xF1;alizaci&#xF3;n del receptor, que mide la coca&#xED;na relacionada con la actividad locomotora y la preferencia de lugar en los ratones tratados previamente para un m&#xE1;ximo de 10 d&#xED;as con la D (1) SKF82958 agonista y / o el inhibidor de la histona deacetilasa (HDACi) , butirato s&#xF3;dico. El tratamiento concomitante con D (1) agonista y la preferencia HDACi mejora de forma significativa la coca&#xED;na-inducida por la actividad locomotriz y el lugar, en comparaci&#xF3;n con los reg&#xED;menes de un solo f&#xE1;rmaco. Sin embargo, el butirato mediadas por efectos de recompensa de car&#xE1;cter transitorio y aparente s&#xF3;lo dentro de 2 d&#xED;as despu&#xE9;s del &#xFA;ltimo tratamiento con HDACi. Estos cambios de comportamiento se asociaron con cambios en la modificaci&#xF3;n de las histonas y el cuerpo estriado ventral del cerebro medio: (1) un aumento generalizado de phosphoacetylation H3 en las neuronas del cuerpo estriado depende de la activaci&#xF3;n del D (1) receptores, (2) desacetilaci&#xF3;n H3 en las secuencias del promotor de la tirosina hidroxilasa ( Th) y el cerebro-derivado del factor neurotr&#xF3;fico (BDNF) en el cerebro medio ventral, junto con la regulaci&#xF3;n al alza de las transcripciones de genes correspondientes tras el tratamiento concomitante con D (1) agonistas y HDACi. En conjunto, estos resultados implican que D (1) los receptores de regulaci&#xF3;n de histonas (fosfo) acetilaci&#xF3;n y la expresi&#xF3;n de genes en el circuito de recompensa es diferencialmente regulada de forma espec&#xED;fica para cada regi&#xF3;n. Teniendo en cuenta que la combinaci&#xF3;n de D (1) agonistas y HDACi mejora de sensibilizaci&#xF3;n relacionadas con la coca&#xED;na y la recompensa, los beneficios terap&#xE9;uticos de la D (1) antagonistas de los receptores y las histonas acetil-transferasa (inhibidores de la hati) requieren mayor investigaci&#xF3;n en modelos experimentales de abuso de estimulantes.

Drogas inducida por la activaci&#xF3;n de la dopamina D (1) la se&#xF1;alizaci&#xF3;n del receptor y la inhibici&#xF3;n de la Clase I / II de la histona deacetilasa inducen remodelaci&#xF3;n de la cromatina en el circuito de recompensa y modulan los comportamientos relacionados con la coca&#xED;na

&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684; DNA-&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x6B63;&#x65E5;&#x76CA;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CBE;&#x795E;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x68C0;&#x6D4B;&#x901A;&#x5E38;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x51B3;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E00;&#x70B9;&#x77E5;&#x9053;&#x7684;&#x9A7B;&#x7559;&#x5728;&#x8111;&#x5B9E;&#x8D28;&#x5185;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6838;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0E;&#x6DF7;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x5404;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x975E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x4ECE;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x7684;&#x5206;&#x79BB;&#x3002;

DNA-protein interactions in mature brain are increasingly recognized as key regulators for behavioral plasticity and neuronal dysfunction in chronic neuropsychiatric disease. However, chromatin assays typically lack single cell resolution, and therefore little is known about chromatin regulation of differentiated neuronal nuclei that reside in brain parenchyma intermingled with various types of non-neuronal cells.

Isolation of neuronal chromatin from brain tissue.

Interactions ADN-prot&#xE9;ines dans le cerveau mature sont de plus en plus reconnu comme r&#xE9;gulateurs cl&#xE9;s de la plasticit&#xE9; comportementale et la dysfonction neuronale dans la maladie neuropsychiatrique chronique. Cependant, les dosages chromatine n&#x26;#39;ont g&#xE9;n&#xE9;ralement pas la r&#xE9;solution seule cellule, et donc peu est connu sur la r&#xE9;glementation chromatine des noyaux des neurones diff&#xE9;renci&#xE9;s qui r&#xE9;sident dans le parenchyme c&#xE9;r&#xE9;bral m&#xEA;l&#xE9; &#xE0; divers types de cellules non-neuronales.

Isolement de la chromatine neuronale partir de tissu c&#xE9;r&#xE9;bral

DNA-Protein Interaktionen im Reife Gehirn werden zunehmend als wichtige Regulatoren f&uuml;r verhaltensbasierte Plastizit&auml;t und neuronalen Dysfunktion bei chronischen neuropsychiatrische Krankheit erkannt. Jedoch Chromatin-Proben in der Regel fehlen einzelne Zelle Aufl&ouml;sung und daher wenig ist bekannt &uuml;ber Chromatin Regulierung der differenzierten neuronalen Kerne, die im Gehirn Parenchym befinden vermischt mit verschiedenen Arten von nicht-neuronale Zellen.

Isolierung von neuronalen Chromatin von Hirngewebe.

Interazioni della DNA-proteina nel cervello maturo sempre pi&ugrave; sono riconosciute come regolatori chiave per plasticit&agrave; comportamentale e disfunzione neuronale in malattie neuropsichiatriche cronica. Tuttavia, cromatina dosaggi in genere mancanza singola cella risoluzione, e quindi poco &egrave; conosciuto circa il regolamento della cromatina dei nuclei neuronali differenziati che risiedono nel parenchima cerebrale mescolareato con vari tipi di cellule non-neuronali.

Isolamento di un neurone della cromatina dal tessuto cerebrale.

&#x6210;&#x719F;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA-&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3068;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306F;&#x3001;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x89E3;&#x50CF;&#x5EA6;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x304C;&#x6DF7;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x8133;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6838;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x8133;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5358;&#x96E2;

&#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC740; &#xC810;&#xC810; &#xD589;&#xB3D9; &#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; neuropsychiatric &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD0A4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; chromatin &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC140; &#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD63C;&#xD569; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC57D;&#xAC04;&#xC740; &#xB1CC; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD575; chromatin &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xB41C; &#xBE44; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC885;&#xB958;.

&#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; chromatin&#xC758; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las interacciones prote&#xED;na-ADN en el cerebro madura se reconoce cada vez m&#xE1;s como reguladores clave de la plasticidad de comportamiento y la disfunci&#xF3;n neuronal en las enfermedades neuropsiqui&#xE1;tricas cr&#xF3;nicas. Sin embargo, los ensayos de la cromatina por lo general carecen de la resoluci&#xF3;n &#xFA;nica c&#xE9;lula, y por lo tanto poco se sabe acerca de la regulaci&#xF3;n de la cromatina de los n&#xFA;cleos de las neuronas diferenciadas que residen en el par&#xE9;nquima cerebral mezclado con varios tipos de c&#xE9;lulas no neuronales.

Aislamiento de la cromatina neuronal del tejido cerebral

&#x4ECE;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x5177;&#x4F53;&#x56FE;&#x8C31;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5206;&#x5E03;&#x5730;&#x56FE; trimethylated &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3K4 (H3K4me3) &#x4E0E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x524D;&#x989D;&#x76AE;&#x8D28; (PFC) &#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x4ECE; 0.5 &#x81F3; 69 &#x5C81;&#x7684; 11 &#x4E2A;&#x4EBA;&#x6536;&#x96C6;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C; nonneuronal &#x6838;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x5E76;&#x884C;&#x5E8F;&#x5217;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684; 12,732 19,704 H3K4me3 &#x4E30;&#x5BCC;&#x5730;&#x533A; &#xFF08;&#x5CF0;&#x503C;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x8FD1;&#x7AEF; (&#x5185; 2 kb &#x7684;&#xFF09; &#x8F6C;&#x5F55;&#x542F;&#x52A8;&#x7AD9;&#x70B9; &#xFF08;TSS&#xFF09; &#x7684;&#x9644;&#x52A0;&#x8BF4;&#x660E;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x7531;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0E;&#x4E09;&#x79CD;&#x63A7;&#x5236; &#xFF08;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09; &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x5171;&#x4EAB;&#x5CF0;&#x503C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x4E2A;&#x522B;&#x79D1;&#x76EE;&#x7684;&#x5C71;&#x5CF0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x6D53;&#x7F29;&#x7684; H3K4me3 &#x7684; 6,213 &#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x81F3;&#x5C11; 1,370 &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x9644;&#x52A0;&#x8BF4;&#x660E;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x65B0;&#x9896;&#x7684;&#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x6807;&#x7B7E;&#xFF0C;H3K4me3 &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728; nonneuronal PFC &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8868;&#x89C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x91CD;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; H3K4me3 &#x5927;&#x7EA6; 600 &#x57FA;&#x56E0; (&#x8BB8;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;) &#x5728;&#x51FA;&#x751F;&#x540E;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x5E74;&#x3002;&#x5728;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8868;&#x89C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8001;&#x5316; (&gt; 60 &#x5E74;&#xFF09; PFC &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x663E;&#x793A;&#x8F83;&#x5927;&#x8303;&#x56F4;&#x7684;&#x66F4;&#x6539;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x589E;&#x52A0; H3K4me3 &#x5728; 100 &#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B; PFC H3K4me3 &#x53D7;&#x5230;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x7BA1;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x548C;&#x4E3B;&#x9898;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x7A81;&#x51FA;&#x5E7C;&#x513F;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

&#x53D1;&#x80B2;&#x8C03;&#x63A7;&#x548C;&#x524D;&#x989D;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; H3K4me3 &#x56FE;&#x8C31;&#x7684;&#x4E2A;&#x4F53;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

Little is known about the regulation of neuronal and other cell-type specific epigenomes from the brain. Here, we map the genome-wide distribution of trimethylated histone H3K4 (H3K4me3), a mark associated with transcriptional regulation, in neuronal and nonneuronal nuclei collected from prefrontal cortex (PFC) of 11 individuals ranging in age from 0.5 to 69 years. Massively parallel sequencing identified 12,732-19,704 H3K4me3 enriched regions (peaks), the majority located proximal to (within 2 kb of) the transcription start site (TSS) of annotated genes. These included peaks shared by neurons in comparison with three control (lymphocyte) cell types, as well as peaks specific to individual subjects. We identified 6,213 genes that show highly enriched H3K4me3 in neurons versus control. At least 1,370 loci, including annotated genes and novel transcripts, were selectively tagged with H3K4me3 in neuronal but not in nonneuronal PFC chromatin. Our results reveal age-correlated neuronal epigenome reorganization, including decreased H3K4me3 at approximately 600 genes (many function in developmental processes) during the first year after birth. In comparison, the epigenome of aging (>60 years) PFC neurons showed less extensive changes, including increased H3K4me3 at 100 genes. These findings demonstrate that H3K4me3 in human PFC is highly regulated in a cell type- and subject-specific manner and highlight the importance of early childhood for developmentally regulated chromatin remodeling in prefrontal neurons.

Developmental regulation and individual differences of neuronal H3K4me3 epigenomes in the prefrontal cortex.

On conna&#xEE;t peu la r&#xE9;glementation des neurones et d&#x26;#39;autres cellules de type &#xE9;pig&#xE9;nomes sp&#xE9;cifiques du cerveau. Ici, nous cartographier la distribution de l&#x26;#39;ensemble du g&#xE9;nome H3K4 histone trim&#xE9;thyl&#xE9; (H3K4me3), une marque associ&#xE9;e &#xE0; la r&#xE9;gulation transcriptionnelle, dans les noyaux des neurones et non neuronale recueillies &#xE0; partir de cortex pr&#xE9;frontal (PFC) de 11 personnes dont l&#x26;#39;&#xE2;ge varie de 0,5 &#xE0; 69 ans. Massivement parall&#xE8;le s&#xE9;quen&#xE7;age identifi&#xE9; 12,732-19,704 H3K4me3 r&#xE9;gions enrichies (pics), la majorit&#xE9; situ&#xE9;e &#xE0; proximit&#xE9; de (moins de 2 ko de) du site de d&#xE9;part de la transcription (TSS) de g&#xE8;nes annot&#xE9;s. Ces pics inclus partag&#xE9;es par les neurones dans la comparaison avec trois types de cellules de contr&#xF4;le (lymphocytes), ainsi que des pics sp&#xE9;cifiques &#xE0; des sujets individuels. Nous avons identifi&#xE9; des g&#xE8;nes qui montrent 6,213 hautement enrichi dans les neurones par rapport H3K4me3 contr&#xF4;le. Au moins 1.370 loci, y compris les g&#xE8;nes annot&#xE9;s et des transcriptions originales, ont &#xE9;t&#xE9; s&#xE9;lectivement &#xE9;tiquet&#xE9; avec H3K4me3 dans neuronale, mais pas dans la chromatine non neuronale PFC. Nos r&#xE9;sultats r&#xE9;v&#xE8;lent l&#x26;#39;&#xE2;ge corr&#xE9;l&#xE9; r&#xE9;organisation neuronale &#xE9;pig&#xE9;nome, y compris diminu&#xE9; H3K4me3 &#xE0; environ 600 g&#xE8;nes (fonction de nombreux dans les processus de d&#xE9;veloppement) au cours de la premi&#xE8;re ann&#xE9;e apr&#xE8;s la naissance. En comparaison, l&#x26;#39;&#xE9;pig&#xE9;nome du vieillissement (60 ans) ont montr&#xE9; des changements neurones PFC moins &#xE9;tendus, y compris H3K4me3 augment&#xE9; &#xE0; 100 g&#xE8;nes. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que chez l&#x26;#39;homme H3K4me3 PFC est tr&#xE8;s r&#xE9;glement&#xE9; dans un type de cellules et de l&#x26;#39;objet de mani&#xE8;re sp&#xE9;cifique et soulignent l&#x26;#39;importance de la petite enfance pour remodelage de la chromatine dans les neurones r&#xE9;gul&#xE9;e par le d&#xE9;veloppement du cortex pr&#xE9;frontal.

La r&#xE9;gulation du d&#xE9;veloppement et des diff&#xE9;rences individuelles de neurones H3K4me3 &#xE9;pig&#xE9;nomes dans le cortex pr&#xE9;frontal

&Uuml;ber die Regulierung der neuronalen und anderen Zelltyp-spezifische Epigenomes aus dem Gehirn ist wenig bekannt. Hier ordnen wir die genomweiten Verteilung der Trimethylated Histon H3K4 (H3K4me3), eine Marke, die zugeordnete transkriptionelle Regulation in neuronalen und nonneuronal Kerne von pr&auml;frontalen Kortex (PFC) von 11 Personen im Alter von 0,5 bis 69 Jahre gesammelt. Massiv parallele Sequenzierung identifiziert 12.732-19.704 H3K4me3 bereichert Regionen (Spitzen), die Mehrzahl liegt proximal zu (max. 2 kb) die Transkription Site (TSS) kommentierte Gene starten. Dazu geh&ouml;rten Gipfeln von Neuronen im Vergleich zu drei Zelltypen der Kontrolle (Lymphozyten) geteilt, sowie Spitzen, die spezifisch f&uuml;r einzelne F&auml;cher. Wir identifizieren 6.213 Gene, die hoch angereicherten H3K4me3 in Neuronen gegen Kontrolle zu zeigen. Mindestens 1.370 Loci, einschlie&szlig;lich kommentierte Gene und neuartige Abschriften, wurden selektiv mit H3K4me3 in neuronalen aber nicht in nonneuronal PFC Chromatin markiert. Unsere Ergebnisse zeigen Alter korrelierte neuronale Epigenome Reorganisation, einschlie&szlig;lich verringerte H3K4me3 bei etwa 600 Gene (viele Funktion in Entwicklungsprozesse) w&auml;hrend des ersten Jahres nach der Geburt. Im Vergleich dazu die Epigenome des Alterns (&gt; 60 Jahre) PFC Neuronen zeigten weniger umfangreichen &Auml;nderungen, einschlie&szlig;lich H3K4me3 an 100 Gene erh&ouml;ht. Diese Ergebnisse zeigen, dass H3K4me3 in menschlichen PFC ist stark in einer Zelle Art und fachspezifische Weise reguliert und heben die Bedeutung der fr&uuml;hen Kindheit f&uuml;r entwicklungspolitisch geregelten Chromatin Umbau im pr&auml;frontalen Neuronen.

Entwicklungsbiologie Regulierung und individuellen Unterschieden der neuronalen H3K4me3 Epigenomes im pr&auml;frontalen Kortex.

Poco si sa circa la regolazione del tipo di cellula neuronale e altre specifiche epigenomes dal cervello. Qui, noi mappa genome-wide distribuzione di trimetilato istone H3K4 (H3K4me3), un marchio associato a regolazione trascrizionale, nei nuclei neuronali e nonneuronal raccolti dalla corteccia prefrontal (PFC) di 11 individui che variano nell&#39;et&agrave; da 0,5 a 69 anni. Sequenziamento massicciamente parallelo identificati 12.732-19.704 H3K4me3 arricchito regioni (picchi), la maggior parte si trova prossimale (all&#39;interno di 2 kb di) la trascrizione avvia (TSS) del sito di geni con annotazioni. Tra queste cime condivisi dai neuroni rispetto ai tre tipi di cellule di controllo (linfociti), cos&igrave; come picchi specifici a singoli soggetti. Abbiamo identificato 6.213 geni che mostrano H3K4me3 altamente arricchito nei neuroni versus controllo. Almeno 1.370 loci, inclusi geni con annotazioni e trascrizioni romanzo, sono stati selettivamente taggati con H3K4me3 in neuronale, ma non in nonneuronal della cromatina PFC. I nostri risultati rivelano riorganizzazione Epigenoma neuronale et&agrave;-correlate, tra cui H3K4me3 &egrave; diminuito a circa 600 geni (molti funzione nei processi di sviluppo) durante il primo anno dopo la nascita. In confronto, l&#39;Epigenoma di invecchiamento (&amp;gt; 60 anni) i neuroni PFC ha mostrato meno vasti cambiamenti, tra cui aumentato H3K4me3 a 100 geni. Questi risultati dimostrano che H3K4me3 in PFC umano altamente &egrave; regolato in modo specifico del soggetto e del tipo di cella e sottolineano l&#39;importanza della prima infanzia per il rimodellamento della cromatina evolutivamente regolamentata in neuroni prefrontali.

Regolamento sullo sviluppo e le differenze individuali di epigenomes H3K4me3 neuronale nella corteccia prefrontale.

&#x30EA;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x304B;&#x3089;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;epigenomes&#x306E;&#x898F;&#x200B;&#x200B;&#x5236;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;0.5&#x304B;&#x3089;69&#x6B73;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;11&#x4EBA;&#x306E;&#x524D;&#x982D;&#x524D;&#x91CE;&#xFF08;PFC&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x63A1;&#x53D6;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x975E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6838;&#x306B;&#x3001;&#x30C8;&#x30EA;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;H3K4&#xFF08;H3K4me3&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x5206;&#x5E03;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8D85;&#x4E26;&#x5217;&#x8B58;&#x5225;12,732-19,704 H3K4me3&#x3068;&#x8C4A;&#x304B;&#x306A;&#x9818;&#x57DF;&#xFF08;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#xFF09;&#x3001;&#x6CE8;&#x91C8;&#x4ED8;&#x304D;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x958B;&#x59CB;&#x90E8;&#x4F4D;&#xFF08;TSS&#xFF09;&#xFF08;&#x4E2D;2&#x30AD;&#x30ED;&#x30D0;&#x30A4;&#x30C8;&#x4EE5;&#x5185;&#xFF09;&#x306B;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x30B7;&#x30FC;&#x30AF;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;3&#x3064;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x500B;&#x3005;&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x5171;&#x6709;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5BFE;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x7E2E;H3K4me3&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;6213&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6CE8;&#x91C8;&#x4ED8;&#x304D;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x65B0;&#x898F;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;1370&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x975E;&#x795E;&#x7D4C;PFC&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x3067;H3K4me3&#x3068;&#x3067;&#x30BF;&#x30B0;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x51FA;&#x751F;&#x5F8C;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5E74;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x7D04;600&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3067;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#xFF09;&#x3067;H3K4me3&#x3068;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x76F8;&#x95A2;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x3092;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#xFF08;&#x26;gt; 60&#x6B73;&#xFF09;PFC&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;100&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;H3K4me3&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;PFC&#x306E;H3K4me3&#x3068;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3068;&#x5BFE;&#x8C61;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x524D;&#x982D;&#x524D;&#x91CE;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5E7C;&#x5150;&#x671F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x958B;&#x767A;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x524D;&#x982D;&#x524D;&#x91CE;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;H3K4me3&#x3068;Epigenomes&#x306E;&#x500B;&#x4EBA;&#x5DEE;

&#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615; &#xD2B9;&#xC815; epigenomes&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xBD84;&#xD3EC;&#xB97C; trimethylated &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; H3K4 (H3K4me3), 0.5&#xC5D0;&#xC11C; 69 &#xB144;&#xC758; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAE30;&#xAE4C;&#xC9C0; 11 &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xC804; &#xB450; &#xC5FD; &#xD53C; &#xC9C8; (PFC)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC9D1; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; nonneuronal &#xD575;&#xC5D0;&#xC11C; transcriptional &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB9C8;&#xD06C; &#xB9E4;&#xD551;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xBCD1;&#xB82C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; 12,732 19,704 H3K4me3 &#xB18D;&#xCD95; &#xC601;&#xC5ED; (&#xBD09;&#xC6B0;&#xB9AC;), &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; (2kb&#xC758;) &#xB0B4; &#xC778;&#xC811; &#xB179;&#xD654; &#xC2DC;&#xC791; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; (TSS) &#xC8FC;&#xC11D;&#xC774; &#xCD94;&#xAC00; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB274;&#xB7F0; &#xC138; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; (&#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;) &#xC140; &#xD615;&#xC2DD; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xC5EC; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xBD09;&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB85C; &#xBD09;&#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568;. 6213 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB300; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; H3K4me3 &#xBCF4;&#xC5EC; &#xD30C;&#xC545;. &#xC8FC;&#xC11D;&#xC774; &#xCD94;&#xAC00; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC18C;&#xC124; &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 1370 loci nonneuronal PFC chromatin &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; H3K4me3 &#xD0DC;&#xADF8; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xC774; &#xC0C1;&#xAD00; &#xC2E0;&#xACBD; epigenome &#xAC1C;&#xD3B8;, &#xCD9C;&#xC0DD; &#xD6C4; 1 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xC57D; 600 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xB9CE;&#xC740; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E0;&#xB41C; h3k4me3&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB178;&#xD654; epigenome (&amp;gt; 60 &#xB144;) PFC &#xB274;&#xB7F0; 100 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; h3k4me3&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB4F1; &#xB35C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; PFC&#xC5D0; H3K4me3 &#xC140; &#xC720;&#xD615; &#xBC0F; &#xC8FC;&#xC81C; &#xD2B9;&#xC815; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xADDC;&#xC81C; &#xC720;&#xC544; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xADDC;&#xC81C; chromatin &#xAC1C;&#xC7A5; &#xC804; &#xB450; &#xC5FD; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xAC1C;&#xBC1C; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC804; &#xB450; &#xC5FD; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; H3K4me3 epigenomes&#xC758; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xCC28;&#xC774;.

Poco se sabe sobre la regulaci&#xF3;n de epigenomas neuronales espec&#xED;ficos y otros tipo de c&#xE9;lulas del cerebro. En este sentido, mapa de la distribuci&#xF3;n en todo el genoma de histonas H3K4 trimetilada (H3K4me3), una marca asociada con la regulaci&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n, en el n&#xFA;cleo neuronal y no neuronal obtenida de la corteza prefrontal (PFC) de 11 individuos de edades comprendidas entre 0,5 y 69 a&#xF1;os. Secuenciaci&#xF3;n masiva en paralelo identificado 12,732-19,704 H3K4me3 regiones enriquecidas (picos), la mayor&#xED;a situada pr&#xF3;xima al (a menos de 2 kb de) el sitio de inicio de transcripci&#xF3;n (TSS) de los genes anotados. Estos picos incluidos compartidos por las neuronas en comparaci&#xF3;n con tres tipos de c&#xE9;lulas de control (linfocitos), as&#xED; como picos espec&#xED;ficos a los sujetos individuales. Se identificaron 6.213 genes que muestran altamente enriquecido H3K4me3 en las neuronas en comparaci&#xF3;n con el control. Al menos 1.370 loci, incluyendo los genes anotados y transcripciones novela, fueron marcados de forma selectiva con H3K4me3 en la neuronal, pero no en la cromatina no neuronal PFC. Nuestros resultados revelan la edad correlacionada reorganizaci&#xF3;n neuronal epigenoma, incluyendo disminuci&#xF3;n de H3K4me3 a aproximadamente 600 genes (funci&#xF3;n de muchos en los procesos de desarrollo) durante el primer a&#xF1;o despu&#xE9;s del nacimiento. En comparaci&#xF3;n, el epigenoma del envejecimiento (mayores de 60 a&#xF1;os), las neuronas de PFC mostraron cambios menos extensas, incluyendo aumento de H3K4me3 menos 100 genes. Estos hallazgos demuestran que H3K4me3 en humanos PFC est&#xE1; muy regulada en un tipo de c&#xE9;lulas, y de manera espec&#xED;fica por temas y poner de relieve la importancia de la primera infancia para la remodelaci&#xF3;n de la cromatina regulada por el desarrollo de las neuronas prefrontales.

Reglamento de desarrollo y las diferencias individuales de H3K4me3 epigenomas neuronales en la corteza prefrontal

Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; (RTT&#xFF0C;OMIM # 312750)&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x513F;&#x7AE5;&#xFF0C;&#x65E9;&#x671F;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x7531;&#x7532;&#x57FA;-CpG &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 2 (MECP2&#xFF09; &#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x5404;&#x79CD;&#x5206;&#x5B50;&#x529F;&#x80FD;&#x5DF2;&#x88AB;&#x5F52;&#x4E8E; MECP2&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E0E;&#x538B;&#x5236;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x6784;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x9970;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5BF9;&#x4E8E; RTT &#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x662F;&#x5426;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Setdb1 9 H3-&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x5177;&#x4F53;&#x7532;&#x57FA;-&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE; &#xFF08;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x57DF;&#x3001; &#x5C94; 1&#xFF09;/Eset/Kmt1e&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x901A;&#x5E38;&#x4F1A;&#x51FA;&#x73B0;&#x53EA;&#x6709;&#x5728;&#x4F4E;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x8425;&#x6551;&#x7684; RTT &#x6837; Mecp2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;Myc &#x6807;&#x7B7E; Setdb1 cDNA &#x6709;&#x4EBA;&#x901A;&#x8FC7;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6216;&#x9499;&#x9499;&#x8C03;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; II (CK) &#x53D1;&#x8D77;&#x4EBA;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x5730;&#x9488;&#x5BF9;&#x524D;&#x8111; postmitotic &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x5934;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x635F;&#xFF0C;CK Setdb1 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C; tauSetdb1 &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7F29;&#x77ED;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x4E0E;&#x4EA7;&#x524D;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684; Mecp2 &#x5168;&#x8111;&#x7684;&#x5220;&#x9664;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x6709;&#x8868;&#x8FBE; tn &#x91CE;&#x6BD2; Mecp2 CK Setdb1 &#x548C; tauSetdb1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x65E0;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x635F;&#x6216;&#x8FC7;&#x65E9;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;trimethylated &#x5728; pericentromeric &#x7684; H3K9 &#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x5145;&#x5206;&#x4FDD;&#x6301;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x4ECE;&#x7A7A;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x6027; Mecp2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; RTT &#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x4E0D;&#x53D7; H3K9 trimethylation &#x5E7F;&#x4E49;&#x51FA;&#x73B0;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7684; Setdb1 &#x57FA;&#x56E0;&#x4F20;&#x9012;&#x4E13;&#x95E8;&#x5230;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x901A;&#x8FC7;&#x6B64;&#x538B;&#x5236;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6807;&#x8BB0;&#x662F;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684; Mecp2 &#x7F3A;&#x8111;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7279;&#x522B;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x9898;&#x4E3A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206; &#39; &#x795E;&#x7ECF;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8D8B;&#x52BF;&#xFF1A; &#x5728; Erminio &#x54E5;&#x65AF;&#x8FBE;&#x9ECE;&#x52A0;&#x5185;&#x5B58;&#x4E2D; &#39;&#x3002;

Setdb1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3K9 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6076;&#x5316; Mecp2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

Rett syndrome (RTT, OMIM # 312750), a neurodevelopmental disorder of early childhood, is primarily caused by mutations in the gene encoding methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2). Various molecular functions have been ascribed to MECP2, including the regulation of histone modifications associated with repressive chromatin remodeling, but the role of these mechanisms for the pathophysiology of RTT remains unclear. Here, we explore whether or not neuronal expression of the histone H3-lysine 9 specific methyl-transferase, Setdb1 (Set domain, bifurcated 1)/Eset/Kmt1e, which is normally present only at low levels in differentiated neurons, rescues the RTT-like phenotype of Mecp2-deficient mice. A myc-tagged Setdb1 cDNA was expressed through the tau locus for ubiquitous expression in CNS neurons, or under control of the calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CK) promoter to selectively target postmitotic neurons in forebrain. However, the CK-Setdb1 transgene lead to an enhanced neurological deficit, and the tauSetdb1 allele further shortened life span of mice with a brain-wide deletion of Mecp2 during prenatal development. In contrast, no neurological deficits or premature death was observed in CK-Setdb1 and tauSetdb1 mice expressing wildtype Mecp2. However, levels of trimethylated H3K9 at pericentromeric repeats were fully maintained in differentiated neurons from symptomatic Mecp2 null mutant mice. Based on these results, we draw two conclusions: First, neuronal chromatin in RTT brain is not affected by a generalized deficit in H3K9 trimethylation. Second, artificial up-regulation of this repressive chromatin mark via Setdb1 gene delivery specifically to neurons is harmful for the Mecp2-deficient brain. This article is part of a Special Issue entitled 'Trends in neuropharmacology: in memory of Erminio Costa'.

Setdb1-mediated histone H3K9 hypermethylation in neurons worsens the neurological phenotype of Mecp2-deficient mice.

Le syndrome de Rett (RTT, OMIM # 312750), un trouble neurologique du d&#xE9;veloppement de la petite enfance, est principalement caus&#xE9;e par des mutations dans le g&#xE8;ne codant pour la m&#xE9;thyl-CpG-binding protein 2 (MECP2). Diverses fonctions mol&#xE9;culaires ont &#xE9;t&#xE9; attribu&#xE9;s &#xE0; MECP2, y compris la r&#xE9;glementation des modifications des histones associ&#xE9;es &#xE0; remodelage de la chromatine r&#xE9;pressive, mais le r&#xF4;le de ces m&#xE9;canismes de la physiopathologie de la RTT reste incertaine. Ici, nous explorons si oui ou non l&#x26;#39;expression neuronale de l&#x26;#39;histone H3 lysine 9-m&#xE9;thyl-transf&#xE9;rase sp&#xE9;cifique, Setdb1 (domaine d&#xE9;fini, bifurqu&#xE9; 1) / Eset/Kmt1e, qui est normalement pr&#xE9;sente seulement &#xE0; de faibles niveaux dans les neurones diff&#xE9;renci&#xE9;s, sauve le-RTT comme ph&#xE9;notype de souris d&#xE9;ficientes en Mecp2. Un myc-marqu&#xE9; Setdb1 ADNc a &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;e &#xE0; travers le locus tau pour l&#x26;#39;expression omnipr&#xE9;sent dans les neurones du SNC, ou sous la commande du calcium / calmoduline-kinase II prot&#xE9;ine d&#xE9;pendante (CK) promoteur cibler de mani&#xE8;re s&#xE9;lective dans les neurones post-mitotiques prosenc&#xE9;phale. Toutefois, le plomb CK-Setdb1 transg&#xE8;ne &#xE0; un d&#xE9;ficit neurologique am&#xE9;lior&#xE9;e, et l&#x26;#39;all&#xE8;le tauSetdb1 encore raccourci la dur&#xE9;e de vie de souris avec une d&#xE9;l&#xE9;tion du cerveau &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;chelle de Mecp2 cours du d&#xE9;veloppement pr&#xE9;natal. En revanche, aucun d&#xE9;ficit neurologique ou de d&#xE9;c&#xE8;s pr&#xE9;matur&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e chez les souris CK-Setdb1 et tauSetdb1 exprimant type sauvage Mecp2. Toutefois, les niveaux de H3K9 trim&#xE9;thyl&#xE9;s &#xE0; r&#xE9;p&#xE9;titions p&#xE9;ricentrom&#xE9;riques ont &#xE9;t&#xE9; int&#xE9;gralement maintenue dans les neurones diff&#xE9;renci&#xE9;s de symptomatiques souris nulles Mecp2 mutantes. Sur la base de ces r&#xE9;sultats, nous tirons deux conclusions: d&#x26;#39;abord, la chromatine neuronale dans le cerveau RTT n&#x26;#39;est pas affect&#xE9;e par un d&#xE9;ficit g&#xE9;n&#xE9;ralis&#xE9; en H3K9 trim&#xE9;thylation. Deuxi&#xE8;mement, artificielle up-r&#xE9;gulation de cette marque la chromatine r&#xE9;pressive par le biais Setdb1 livraison de g&#xE8;nes sp&#xE9;cifiquement aux neurones est nocif pour le cerveau Mecp2-d&#xE9;ficiente. Cet article fait partie d&#x26;#39;une &#xE9;mission sp&#xE9;ciale intitul&#xE9;e &#xAB;Tendances de la neuropharmacologie: en m&#xE9;moire de Erminio Costa.

Setdb1 m&#xE9;di&#xE9;e Histone H3K9 hyperm&#xE9;thylation dans les neurones aggrave le ph&#xE9;notype neurologique de Mecp2-souris d&#xE9;ficientes

Rett-Syndrom (RTT, OMIM # 312750), eine Neurodevelopmental St&ouml;rung der fr&uuml;hen Kindheit, verursacht haupts&auml;chlich durch Mutationen im Gen f&uuml;r methyl--CpG-verbindliches Protein 2 (MECP2). Verschiedene Molekulare Funktionen haben MECP2, einschlie&szlig;lich der Regelung der Histon-Modifikationen, die zugeordnete repressives Chromatin umgestalten, zugeschrieben worden, aber die Rolle dieser Mechanismen f&uuml;r die Pathophysiologie der RTT bleibt unklar. Hier, wir untersuchen, ob neuronal Ausdruck der dem Histon H3-Lysin 9 bestimmte Methyl-Transferase, Setdb1 (Dom&auml;ne festlegen, verzweigt 1) / Eset/Kmt1e, die normalerweise nur auf niedrigem Niveau in differenzierten Neuronen, rettet der RTT-&auml;hnlichen Ph&auml;notyp von Mecp2-defizienten M&auml;usen. Eine Myc-Tag-Setdb1-DNA wurde durch der Tau-Locus f&uuml;r allgegenw&auml;rtige Ausdruck in CNS Neuronen oder unter Kontrolle des Projekttr&auml;gers Calcium/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Kinase II (CK), selektiv postmitotischen Neuronen im Stirnhirn Ziel ausgedr&uuml;ckt. Jedoch der CK-Setdb1-Transgene f&uuml;hren zu einer verst&auml;rkten neurologisches Defizit, und die tauSetdb1-Allel weiter verk&uuml;rzt Lebensdauer von M&auml;usen mit einem Gehirn-weite l&ouml;schen Mecp2 w&auml;hrend der pr&auml;natalen Entwicklung. Im Gegensatz dazu wurde keine neurologischen Defizite oder vorzeitigen Tod bei CK-Setdb1 und tauSetdb1 M&auml;use Ausdr&uuml;cken Wildtyp Mecp2 beobachtet. Jedoch waren Trimethylated, wie H3K9 am perizentromerische wiederholt wird vollst&auml;ndig in differenzierten Neuronen symptomatisch Mecp2 null Mutante M&auml;use beibehalten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wir zwei Schl&uuml;sse ziehen: Erstens, neuronale Chromatin in RTT Gehirn wird durch ein generalisiertes Defizit in H3K9 Trimethylation nicht beeinflusst. Zweite, k&uuml;nstliche bis-Verordnung diese repressiven Chromatin-Marke &uuml;ber Setdb1 gen Lieferung speziell an Neuronen ist sch&auml;dlich f&uuml;r das Gehirn Mecp2-Mangel. Dieser Artikel ist Teil einer Spezial-Ausgabe mit dem Titel &quot;Trends im Neuropharmacology: in Erinnerung an Erminio Costa&#39;.

Setdb1-vermittelte Histon H3K9 Hypermethylierung in Neuronen verschlechtert die neurologische Ph&auml;notyp von Mecp2-defizienten M&auml;usen.

Sindrome di Rett (RTT, OMIM # 312750), una malattia neurologica dello sviluppo della prima infanzia, &egrave; principalmente causata da mutazioni nel gene che codifica metilico-CpG-binding protein 2 (MECP2). Sono state attribuite diverse funzioni molecolari di MECP2, compreso il regolamento delle modifiche dell&#39;istone connesso con rimodellamento della cromatina repressiva, ma resta poco chiaro il ruolo di questi meccanismi per la fisiopatologia della RTT. Qui, noi esploriamo o non neuronale espressione dell&#39;istone H3-lisina 9 specifiche metil-transferasi, Setdb1 (dominio, biforcati 1) Eset/Kmt1e, che &egrave; normalmente presente solo a livelli bassi nei neuroni differenziati, salv&ograve; il fenotipo RTT-come dei topi di Mecp2-carenti. Un cDNA Setdb1 myc-tagged &egrave; stata espressa attraverso il locus tau per espressione onnipresente nei neuroni CNS, o sotto il controllo del promotore calcio/calmodulina-dipendente della proteina chinasi II (CK) di indirizzare selettivamente i neuroni postmitotic nel proencefalo. Tuttavia, il transgene CK-Setdb1 portare ad un maggiore deficit neurologico e l&#39;allele tauSetdb1 ulteriormente ridotta durata di vita dei topi con un&#39;eliminazione di tutto il cervello di Mecp2 durante lo sviluppo prenatale. Al contrario, senza deficit neurologici o morte prematura &egrave; stata osservata nei topi CK-Setdb1 e tauSetdb1, esprimendo wildtype Mecp2. Tuttavia, livelli di trimetilato che H3K9 presso pericentromerica ripete completamente sono stati mantenuti nei neuroni differenziati da sintomatici Mecp2 null topi mutanti. Basato su questi risultati, noi trarre due conclusioni: cromatina in primo luogo, un neurone nel cervello RTT non &egrave; influenzata da un deficit generalizzato in H3K9 trimethylation. Artificiale, secondo up-regolazione di questo marchio di cromatina repressiva tramite consegna gene Setdb1 specificamente ai neuroni &egrave; dannoso per il cervello di Mecp2-carenti. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato &#39; le tendenze in Neurofarmacologia: in memoria di Erminio Costa&#39;.

Setdb1-mediata dell&#39;istone H3K9 hypermethylation in neuroni peggiora il fenotipo neurologico del mouse Mecp2-carenti.

&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;RTT&#x3001;OMIM&#xFF03;312750&#xFF09;&#x3001;&#x5E7C;&#x5150;&#x671F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x767A;&#x9054;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;CpG&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;2&#xFF08;MECP2&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x6291;&#x5727;&#x7684;&#x306A;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x3001;MECP2&#x306B;&#x5E30;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;RTT&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4F9D;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x3051;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306F;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;H3&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;9&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;Setdb1&#xFF08;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;1&#x5206;&#x5C90;&#xFF09;/ Eset/Kmt1e&#x3001;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x304F;&#x3001;RTT&#x3092;&#x6551;&#x3046;MECP2&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3002; myc&#x30BF;&#x30B0;Setdb1 cDNA&#x306F;CNS&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x5F0F;&#x306E;&#x30BF;&#x30A6;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;II&#xFF08;CK&#xFF09;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x5206;&#x88C2;&#x7D42;&#x4E86;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;CK-Setdb1&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x6B20;&#x640D;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x51FA;&#x751F;&#x524D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;MeCP2&#x306E;&#x8133;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x77ED;&#x304F;tauSetdb1&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x3084;&#x65E9;&#x6B7B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;MECP2&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;CK-Setdb1&#x3068;tauSetdb1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x52D5;&#x539F;&#x4F53;&#x5468;&#x8FBA;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x30C8;&#x30EA;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;H3K9&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x75C7;&#x72B6;&#x304C;MECP2&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;2&#x3064;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3092;&#x51FA;&#x3059;&#xFF1A;RTT&#x8133;&#x5185;&#x3067;&#x307E;&#x305A;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306F;H3K9&#x30C8;&#x30EA;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x3067;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x8D64;&#x5B57;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; Setdb1&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9001;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x7684;&#x306A;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x306B;&#x3001;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3078;MECP2&#x6B20;&#x640D;&#x8133;&#x306B;&#x6709;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; &#x26;#39;&#xFF1A;Erminio&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30AB;&#x306E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x5185;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x52D5;&#x5411; &#x26;quot;&#x3068;&#x984C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x96C6;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;Setdb1&#x5A92;&#x4ECB;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;H3K9&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;MECP2&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

&#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (RTT OMIM # 312750), &#xC720;&#xC544; &#xAE30;&#xC758; neurodevelopmental &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xBA54; &#xD2F8;-CpG &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 2 (MECP2) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5; MECP2, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; &#xC5B5;&#xC555; &#xC801;&#xC778; chromatin &#xAC1C;&#xC870;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD00;&#xCC30; &#xC791;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; RTT&#xC758; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xC5EC;&#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; H3 lysine 9 &#xD2B9;&#xC815; &#xBA54; &#xD2F8; &#xC804;&#xC774;, setdb1&#xC758; &#xD45C;&#xD604; (&#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC124;&#xC815;, 1 &#xBD84;&#xAE30;) / Eset/&#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC218;&#xC900; &#xB0AE;&#xC740; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC874;&#xC7AC;&#xC744;, Kmt1e Mecp2 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xC758; RTT &#xAC19;&#xC740; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C;. Myc &#xD0DC;&#xADF8; Setdb1 Cdna&#xB294; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB610;&#xB294; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C; postmitotic &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE7C;&#xC298;/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 &#xCC28; (CK) &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC2DD;&#xC758; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, CK Setdb1 transgene &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC0C1; &#xC801;&#xC790; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xBC0F; tauSetdb1 &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB610;&#xD55C; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB1CC; &#xC804;&#xCCB4; &#xC0AD;&#xC81C; Mecp2 &#xC950;&#xC758; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xB2E8;&#xCD95;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC0C1; &#xC801;&#xC790; &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xAE30; &#xC0AC;&#xB9DD; wildtype Mecp2 &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; CK Setdb1 &#xBC0F; tauSetdb1 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, trimethylated H3K9 pericentromeric&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC758; &#xC218;&#xC900; &#xC99D;&#xC0C1; Mecp2 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACB0;&#xB860; 2: &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8;, &#xC2E0;&#xACBD; chromatin RTT &#xB1CC;&#xC5D0; H3K9 trimethylation&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xD654; &#xB41C; &#xC801;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; Setdb1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC30;&#xB2EC;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574;&#xC774; &#xC5B5;&#xC555; &#xC801;&#xC778; chromatin &#xB9C8;&#xD06C;&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8;, &#xC778;&#xACF5; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; Mecp2 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC720;&#xD574;&#xD55C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xC790;&#xACA9;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D1;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#39; neuropharmacology&#xC758; &#xB3D9;&#xD5A5;: Erminio Costa&#xC758; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC5D0; &#39;.

&#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; H3K9 Setdb1 &#xC911;&#xC7AC; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; hypermethylation Mecp2 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xC545;&#xD654; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;.

El s&#xED;ndrome de Rett (RTT, OMIM # 312750), un trastorno del neurodesarrollo de la primera infancia, es causada principalmente por mutaciones en el gen que codifica metil-CpG-prote&#xED;na de uni&#xF3;n 2 (MECP2). Varias funciones moleculares se han atribuido a MECP2, incluyendo la regulaci&#xF3;n de las modificaciones de histonas asociadas a la remodelaci&#xF3;n de la cromatina represivo, pero el papel de estos mecanismos de la fisiopatolog&#xED;a de la RTT, sigue sin estar claro. En este sentido, explorar si la expresi&#xF3;n neuronal de la histona H3-lisina espec&#xED;fica 9 metil-transferasa, Setdb1 (dominio Set, bifurcado 1) / Eset/Kmt1e, que normalmente est&#xE1; presente s&#xF3;lo en niveles bajos en neuronas diferenciadas, rescata la RTT- como el fenotipo de los ratones con deficiencia de MeCP2. A-myc etiquetados Setdb1 cDNA se expresa a trav&#xE9;s del locus Tau para la expresi&#xF3;n en todas partes en las neuronas del sistema nervioso central, o bajo el control del calcio / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na quinasa II (CK), el promotor para atacar selectivamente a las neuronas del prosenc&#xE9;falo en postmit&#xF3;ticas. Sin embargo, el liderazgo de CK-Setdb1 transg&#xE9;n a un d&#xE9;ficit neurol&#xF3;gico mayor, y el alelo tauSetdb1 reduce a&#xFA;n m&#xE1;s tiempo de vida de los ratones con una deleci&#xF3;n del cerebro a nivel de MeCP2 durante el desarrollo prenatal. Por el contrario, sin d&#xE9;ficit neurol&#xF3;gico o la muerte prematura se observ&#xF3; en ratones CK-Setdb1 y tauSetdb1 expresan MeCP2 tipo salvaje. Sin embargo, los niveles de H3K9 trimetiladas repite en pericentromeric se mantiene plenamente en neuronas diferenciadas de sintom&#xE1;ticos MeCP2 nulo ratones mutantes. Con base en estos resultados, se desprenden dos conclusiones: la cromatina En primer lugar, las neuronas en el cerebro de RTT no se ve afectada por un d&#xE9;ficit generalizado en H3K9 trimethylation. En segundo lugar, la regulaci&#xF3;n artificial de esta marca a trav&#xE9;s de la cromatina represiva entrega de genes Setdb1 espec&#xED;ficamente a las neuronas es perjudicial para el cerebro MeCP2-deficiente. Este art&#xED;culo es parte de un n&#xFA;mero especial titulado &#x26;#39;Tendencias en neurofarmacolog&#xED;a: en memoria de Erminio Costa&#x26;#39;.

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