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Growth Factor-Coated Bead Placement on Dorsal Forebrain Explants

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Culture of Mouse Neural Stem Cell Precursors

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Flash Freezing and Cryosectioning E12.5 Mouse Brain

University of California, Irvine (UCI)

&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B; (CP) &#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x8111;&#x810A;&#x6DB2; (CSF)&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x79CD;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;CP &#x540E;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53; &#xFF08;&#x7B2C;&#x56DB;&#x8111;&#x5BA4;&#xFF09;&#x3001; &#x95F4;&#x8111; &#xFF08;&#x7B2C;&#x4E09;&#x8111;&#x5BA4;) &#x548C;&#x7AEF;&#x8111;&#x80CC;&#x53CC;&#x8FB9; &#xFF08;&#x4FA7;&#x8111;&#x5BA4;&#xFF09;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x90FD;&#x6492;&#x8C0E;&#x6216;&#x80DA;&#x80CE;&#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF; (DM) &#x4F5C;&#x4E3A; CNS &#x9635;&#x5217;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x9644;&#x8FD1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x56E0;&#x6B64;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4F7F;&#x7528;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684; DM-CP &#x5173;&#x7CFB;&#x548C; Gdf7 (Bmp12) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x6620;&#x5C04;&#x6216; ablate &#x5FB7;&#x56FD;&#x9A6C;&#x514B;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;Gdf7 &#x547D;&#x8FD0;&#x5730;&#x56FE;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5927;&#x591A;&#x6570; CP (CPe) &#x548C;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x540E;&#x8111;&#x95F4;&#x8111;&#x3002;&#x7AEF;&#x8111;&#xFF0C;telencephalic CPe (tCPe) &#x7684;&#x5C0F;&#x524D;&#x57DF;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0; Gdf7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB;&#x800C;&#x5176;&#x5927;&#x540E;&#x57DF;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C31;&#x7CFB;&#x3002;&#x524D;&#x540E; tCPe &#x57DF;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x5206;&#x5F00; diencephalic CPe &#x8FDE;&#x7EED;&#x5B57;&#x6BB5;&#x5185;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x7F3A;&#x4E4F; Gdf7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB;&#x540E;, tCPe &#x57DF;&#x5931;&#x8D25;&#x70E7;&#x8680; Gdf7 &#x8868;&#x793A; DM &#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x7BA1;&#x9636;&#x6BB5;&#x540E;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;TCPe &#x635F;&#x5931;&#x662F;&#x653E;&#x5C04;&#x7EBF;&#x7684;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; (Bmp) &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5DF2;&#x77E5; tCPe &#x611F;&#x5E94;&#x6240;&#x9700;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x4EB2;&#x5BC6; DM CPe &#x5173;&#x7CFB;&#x6574;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C; tCPe &#x57DF;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5176;&#x6210;&#x56E0;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x975E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x65F6;&#x5C1A; DM &#x7EC6;&#x80DE;&#x540E;&#x57DF;&#x3002;

CNS &#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x548C;&#x95F4;&#x63A5;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;

Choroid plexus (CP) produces the cerebrospinal fluid (CSF) of the central nervous system (CNS), but little is known about the mechanisms underlying development of this important tissue. CP forms in the hindbrain (4th ventricle), diencephalon (3rd ventricle) and dorsomedial telencephalon bilaterally (lateral ventricles). All of these sites lie at or near the embryonic dorsal midline (DM), which acts as a CNS patterning center. We therefore examined DM-CP relationships using normal and Gdf7 (Bmp12) transgenic embryos to fate map or ablate DM cells. These studies revealed a Gdf7 fate map that includes most CP epithelial (CPe) cells of the hindbrain and diencephalon. In the telencephalon, Gdf7 cell lineages were found in the small anterior domain of telencephalic CPe (tCPe), but its large posterior domain was devoid of these lineages. Anterior and posterior tCPe domains, which arise within a contiguous field separate from diencephalic CPe, also exhibited different patterns of apoptosis. Despite lacking Gdf7 cell lineages, the posterior tCPe domain failed to form after ablating Gdf7-expressing DM cells at neural tube stages. The tCPe loss was associated with abrogation of high-level bone morphogenetic protein (Bmp) signaling, which is known to be required for tCPe induction. Taken together, these studies demonstrate intimate DM-CPe relationships throughout the CNS and highlight two distinct tCPe domains, including a posterior domain whose genesis depends on DM cells in a non-cell-autonomous fashion.

Direct and indirect roles of CNS dorsal midline cells in choroid plexus epithelia formation.

Plexus choro&#xEF;de (CP) produit le liquide c&#xE9;phalo-rachidien (LCR) du syst&#xE8;me nerveux central (SNC), mais peu est connu sur les m&#xE9;canismes sous-jacents au d&#xE9;veloppement de ce tissu important. Formes de CP dans le cerveau post&#xE9;rieur (4&#xE8;me ventricule), dienc&#xE9;phale (3&#xE8;me ventricule) et le t&#xE9;lenc&#xE9;phale dorsom&#xE9;dial bilat&#xE9;rale (ventricules lat&#xE9;raux). Tous ces sites se trouvent dans ou pr&#xE8;s de la ligne m&#xE9;diane dorsale embryonnaire (DM), qui agit comme un centre de structuration du SNC. Nous avons donc examin&#xE9; DM-CP relations normales et en utilisant Gdf7 (Bmp12) embryons transg&#xE9;niques &#xE0; la carte sort ou l&#x26;#39;ablation des cellules DM. Ces &#xE9;tudes ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; une carte Gdf7 sort qui comprend la plupart du CP &#xE9;pith&#xE9;liales (CPE) des cellules du cerveau post&#xE9;rieur et le dienc&#xE9;phale. Dans le t&#xE9;lenc&#xE9;phale, Gdf7 lign&#xE9;es cellulaires ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s dans le petit domaine ant&#xE9;rieure de t&#xE9;lenc&#xE9;phalique CPe (TCPE), mais son grand domaine post&#xE9;rieure est d&#xE9;pourvue de ces lign&#xE9;es. Domaines TCPE ant&#xE9;rieure et post&#xE9;rieure, qui se posent dans un champ contigu distincte de dienc&#xE9;phalique CPe, &#xE9;galement pr&#xE9;sent&#xE9; diff&#xE9;rents mod&#xE8;les de l&#x26;#39;apoptose. Malgr&#xE9; le manque Gdf7 lign&#xE9;es cellulaires, le domaine TCPE post&#xE9;rieure n&#x26;#39;a pas &#xE0; se former apr&#xE8;s l&#x26;#39;ablation Gdf7 cellules exprimant DM &#xE0; des stades du tube neural. La perte TCPE a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;abrogation de haut niveau prot&#xE9;ine morphog&#xE9;n&#xE9;tique osseuse (BMP) de signalisation, qui est connu pour &#xEA;tre requise pour l&#x26;#39;induction TCPE. Pris ensemble, ces &#xE9;tudes d&#xE9;montrent intimes DM-CPE &#xE0; travers le syst&#xE8;me nerveux central des relations et mettre en &#xE9;vidence deux domaines distincts, y compris TCPE un domaine post&#xE9;rieur dont la gen&#xE8;se repose sur des cellules DM dans un mode non-cellule-autonome.

R&#xF4;les directs et indirects de SNC dorsaux cellules m&#xE9;dianes dans plexus choro&#xEF;de &#xE9;pith&#xE9;liums Formation

Direkte und indirekte Rollen von ZNS-Zellen im dorsalen Mittellinie des Plexus choroideus Epithelien Bildung.

Plesso coroideo (CP) produce il liquido cerebrospinale (CSF) del sistema nervoso centrale (SNC), ma poco si sa circa i meccanismi di sviluppo di questo importante tessuto di fondo. Form CP nel hindbrain (quarto ventricolo), diencefalo (III ventricolo) e dorsomedial telencefalo bilateralmente (laterale ventricoli). Tutti questi siti si trovano presso o vicino la mediana dorsale embrionale (DM), che agisce come un centro di patterning CNS. Abbiamo quindi esaminato DM-CP relazioni utilizzando normali e Gdf7 (Bmp12) gli embrioni transgenici al destino mappa o ablazione DM cellule. Questi studi hanno rivelato una mappa del destino di Gdf7 che comprende la maggior parte dei CP (CPe) cellule epiteliali del hindbrain e diencefalo. Nel telencefalo, Gdf7 linee cellulari sono state trovate nel piccolo dominio anteriore del CPe telencefalici (tCPe), ma suo grande dominio posteriore era privo di questi lignaggi. Domini tCPe anteriore e posteriore, che sorgono all&#39;interno di un campo contiguo separato dal CPe Diencefalica, esposto anche diversi modelli di apoptosi. Nonostante la mancanza di linee cellulari Gdf7, il dominio tCPe posteriore non &egrave; riuscito a formare dopo ablazione delle cellule che esprimono Gdf7 DM in fasi di tubo neurale. La perdita di tCPe &egrave; stata associata con abrogazione dell&#39;osso ad alto livello di segnalazione morphogenetic protein (Bmp), che &egrave; noto per essere richiesto per induzione tCPe. Presi insieme, questi studi dimostrano relazioni intime DM-CPe tutta la CNS ed evidenziano due domini distinti tCPe, tra cui un dominio posteriore cui genesi dipende dal DM cellule in maniera non-cella autonoma.

Ruoli diretti e indiretti delle cellule della linea mediana dorsale CNS in formazione epiteli plesso coroideo.

&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#xFF08;CP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#xFF08;CNS&#xFF09;&#x306E;&#x8133;&#x810A;&#x9AC4;&#x6DB2;&#xFF08;CSF&#xFF09;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x4E21;&#x5074;CP&#x5F8C;&#x8133;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#xFF08;&#x7B2C;4&#x8133;&#x5BA4;&#xFF09;&#x3001;&#x9593;&#x8133;&#xFF08;3&#x5BA4;&#xFF09;&#x3068;&#x80CC;&#x5185;&#x5074;&#x7D42;&#x8133;&#xFF08;&#x5074;&#x8133;&#x5BA4;&#xFF09;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3001;&#x80DA;&#x306E;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#xFF08;DM&#xFF09;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x8FD1;&#x304F;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x904B;&#x547D;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x307E;&#x305F;&#x306F;DM&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3068;Gdf7&#xFF08;Bmp12&#xFF09;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x80DA;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;DM-CP&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x8133;&#x3068;&#x9593;&#x8133;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;CP&#x4E0A;&#x76AE;&#xFF08;CP&#x200B;&#x200B;E&#xFF09;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;Gdf7&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D42;&#x8133;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Gdf7&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306F;&#x3001;&#x7D42;&#x8133;CPE&#xFF08;tCPe&#xFF09;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x524D;&#x65B9;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5927;&#x81FC;&#x6B6F;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9593;&#x8133;CPE&#x304B;&#x3089;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x9023;&#x7D9A;&#x3057;&#x305F;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x5185;&#x3067;&#x8D77;&#x3053;&#x308B;&#x524D;&#x90E8;&#x3068;&#x5F8C;&#x90E8;tCPe&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Gdf7&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5F8C;&#x90E8;tCPe&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BA1;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;Gdf7&#x767A;&#x73FE;DM&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5207;&#x9664;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002; tCPe&#x640D;&#x5931;&#x306F;tCPe&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;BMP&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x89AA;&#x5BC6;&#x306A;DM-CPE&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x8D77;&#x6E90;&#x975E;&#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306B;DM&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x5F8C;&#x90E8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;2&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;tCPe&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9593;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;

&#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D; (CP) &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS)&#xC758; &#xB1CC; &#xCC99;&#xCD94; &#xC561;&#xCCB4; (CSF)&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC57D;&#xAC04;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. Hindbrain&#xC5D0; CP &#xC591;&#xC2DD; (4 &#xC2EC;), diencephalon (3 &#xC2EC;)&#xC640; dorsomedial telencephalon &#xC591;&#xC790; (&#xC2EC;&#xC758; &#xC606;&#xCABD;). &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; CNS &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xC13C;&#xD130;&#xB85C; &#xC5ED;&#xD560; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; (DM)&#xC744; &#xAC70;&#xC758; &#xAC70;&#xC9D3;&#xB9D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; DM CP &#xAD00;&#xACC4; &#xBC0F; Gdf7 &#xAC80;&#xC0AC; (Bmp12) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xD0DC;&#xC544; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD551;&#xD558;&#xAC70;&#xB098; DM &#xC140; &#xC808;&#xC81C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; hindbrain diencephalon&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; CP &#xC0C1;&#xD53C; (CPe) &#xC140;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; Gdf7 &#xC6B4;&#xBA85; &#xC9C0;&#xB3C4;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. Telencephalon, Gdf7 &#xC138;&#xD3EC; &#xACC4;&#xBCF4; telencephalic CPe (tCPe)&#xC758; &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xC791;&#xC740; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACC4;&#xBCF4; &#xC5C6;&#xB294; &#xD070; &#xD6C4;&#xBD80; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740;. &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xBC0F; &#xC0AC;&#xD6C4; tCPe &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; diencephalic Cpe&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xD544;&#xB4DC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; apoptosis&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;. Gdf7 &#xC140; &#xACC4;&#xBCF4; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xBD80; tCPe &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD29C;&#xBE0C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; gdf7&#xC744; &#xD45C;&#xD604; DM &#xC140; ablating &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TCPe &#xC190;&#xC2E4; tCPe &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Bmp) &#xC2E0;&#xD638;, &#xD3D0;&#xC9C0;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; CNS &#xD1B5;&#xD574; &#xCE5C;&#xBC00; &#xD55C; DM CPe &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; &#xCC3D;&#xC138;&#xAE30; DM &#xC140; &#xC140;&#xC744; &#xC790;&#xC728; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD6C4;&#xBD80; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; tCPe &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC;.

&#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D; &#xC0C1;&#xD53C; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; CNS &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; &#xC140;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xBC0F; &#xAC04;&#xC811; &#xC5ED;&#xD560;.

Del plexo coroideo (PC) produce el l&#xED;quido cefalorraqu&#xED;deo (LCR) del sistema nervioso central (SNC), pero poco se sabe sobre los mecanismos que subyacen al desarrollo de este tejido importante. CP se forma en el cerebro posterior (4to ventr&#xED;culo), dienc&#xE9;falo (3 &#xBA; ventr&#xED;culo) y el telenc&#xE9;falo dorsomedial bilateral (ventr&#xED;culos laterales). Todos estos sitios se encuentran en o cerca de la l&#xED;nea media dorsal del embri&#xF3;n (DM), que act&#xFA;a como un centro de patr&#xF3;n SNC. Tanto, nuestro estudio DM-CP relaciones con embriones normales y transg&#xE9;nicos Gdf7 (Bmp12) para asignar el destino o la ablaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas DM. Estos estudios revelaron un mapa del destino Gdf7 que incluye la mayor&#xED;a del PP epiteliales (CPE) las c&#xE9;lulas del cerebro posterior y el dienc&#xE9;falo. En el telenc&#xE9;falo, Gdf7 linajes de c&#xE9;lulas se encontraron en el peque&#xF1;o dominio anterior de telencef&#xE1;lica CPE (tCPe), pero su dominio posterior de grandes carec&#xED;a de estos linajes. TCPe dominios anteriores y posteriores, que surgen dentro de un campo contiguo separado de diencef&#xE1;lico CPE, tambi&#xE9;n mostraron diferentes patrones de la apoptosis. A pesar de carecer Gdf7 linajes de c&#xE9;lulas, el dominio tCPe posterior no pudo formarse despu&#xE9;s de la ablaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas que expresan Gdf7-DM en las etapas del tubo neural. La p&#xE9;rdida tCPe se asoci&#xF3; con derogaci&#xF3;n de alto nivel de prote&#xED;na morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea (BMP) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, que se sabe que se requiere para la inducci&#xF3;n tCPe. Tomados en conjunto, estos estudios demuestran &#xED;ntimas DM-CPE relaciones en todo el SNC y resaltar dos dominios tCPe distintos, incluyendo un dominio posterior cuya g&#xE9;nesis depende de las c&#xE9;lulas DM en una forma no celular aut&#xF3;nomo.

Funciones directas e indirectas de la l&#xED;nea media del sistema nervioso central en las c&#xE9;lulas dorsales del plexo coroideo Formaci&#xF3;n epitelio

&#x5728;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x751F;&#xFF0C;&#x671F;&#x95F4;&#x5CE1;&#x90E8;&#x7BA1;&#x7406;&#x5668;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EA4;&#x754C;&#x5904;&#x7684; mid-hindbrain&#xFF0C;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x8BF4;&#x660E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x8BBE;&#x7ACB;&#x5C0F;&#x8111;&#x9886;&#x571F;&#x524D;/&#x540E;&#x5750;&#x6807;&#x8F74;&#x4E0A;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7BA1;&#x3002;&#x6307;&#x5B9A;&#x5185;&#x65E9;&#x671F;&#x5C0F;&#x8111;&#x7D20;&#x8D28;&#x4E0D;&#x540C;&#x79CD;&#x7FA4;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x6CA1;&#x6709;&#x786E;&#x5207;&#x7684;&#x5B9A;&#x4E49;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x65B0;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6620;&#x5C04;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x5C0F;&#x8111;&#x7D20;&#x8D28;&#xFF0C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE; rhombomere 1 &#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x89C4;&#x8303;&#x7684;&#x76F8;&#x90BB;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C;&#x5176;&#x884D;&#x751F;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x4E0D;&#x662F;&#x7EDD;&#x5BF9;&#x5FC5;&#x9700;&#x66F4;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x521D;&#x6B65;&#x89C4;&#x8303;&#xFF0C;&#x4F46;&#x800C;&#x662F;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5185;&#x5C0F;&#x8111;&#x7684;&#x7D20;&#x8D28;&#x7956;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9664;&#x4E86;&#x5DF4;&#x62FF;&#x9A6C;&#x5730;&#x5CE1;&#xFF0C;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x8868;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x9635;&#x5217;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x65B9;&#x9762;&#x3002;

&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5C0F;&#x8111;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x89C4;&#x8303;&#x548C;&#x6269;&#x6563;&#x3002;

During embryogenesis, the isthmic organizer, a well-described signaling center at the junction of the mid-hindbrain, establishes the cerebellar territory along the anterior/posterior axis of the neural tube. Mechanisms specifying distinct populations within the early cerebellar anlage are less defined. Using a newly developed gene expression map of the early cerebellar anlage, we demonstrate that secreted signals from the rhombomere 1 roof plate are both necessary and sufficient for specification of the adjacent cerebellar rhombic lip and its derivative fates. Surprisingly, we show that the roof plate is not absolutely required for initial specification of more distal cerebellar cell fates, but rather regulates progenitor proliferation and cell position within the cerebellar anlage. Thus, in addition to the isthmus, the roof plate represents an important signaling center controlling multiple aspects of cerebellar patterning.

The roof plate regulates cerebellar cell-type specification and proliferation.

Au cours de l&#x26;#39;embryogen&#xE8;se, l&#x26;#39;organisateur isthmique, un centre de bien-dessus de signalisation &#xE0; la jonction de la mi-rhombenc&#xE9;phale, &#xE9;tablit le territoire du cervelet le long de l&#x26;#39;axe ant&#xE9;rieur / post&#xE9;rieure du tube neural. M&#xE9;canismes pr&#xE9;cisant populations distinctes au sein de l&#x26;#39;&#xE9;bauche au d&#xE9;but du cervelet sont moins bien d&#xE9;finis. En utilisant une carte g&#xE8;ne nouvellement mis au point l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;&#xE9;bauche au d&#xE9;but du cervelet, nous d&#xE9;montrons que les signaux s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;s de la rhombom&#xE8;re une plaque de toit sont &#xE0; la fois n&#xE9;cessaire et suffisante pour la sp&#xE9;cification de la l&#xE8;vre adjacente losange du cervelet et de ses d&#xE9;riv&#xE9;s destins. &#xC9;tonnamment, nous montrons que la plaque de toit n&#x26;#39;est pas absolument n&#xE9;cessaire pour la sp&#xE9;cification initiale de plus distaux destin des cellules du cervelet, mais r&#xE9;glemente plut&#xF4;t la prolif&#xE9;ration prog&#xE9;nitrices et position de la cellule au sein de l&#x26;#39;&#xE9;bauche c&#xE9;r&#xE9;belleuse. Ainsi, en plus de l&#x26;#39;isthme, la plaque de toit repr&#xE9;sente un centre de signalisation important dans le contr&#xF4;le de multiples aspects de structuration du cervelet.

La plaque de toit R&#xE9;gule c&#xE9;r&#xE9;belleuse de type Cell-Sp&#xE9;cification et la prolif&#xE9;ration

W&auml;hrend der Embryogenese richtet Isthmische Veranstalter, ein beschriebenem signalisierende Zentrum an der Kreuzung der Mid-hindbrain, zerebell&auml;re Gebiet entlang der Achse anterior/Posterior das Neuralrohr. Mechanismen, die Angabe von unterschiedlicher Populations innerhalb der fr&uuml;hen zerebell&auml;re Anlage sind weniger definiert. Mit eine neu entwickelten Gen-Ausdruck-Karte von der fr&uuml;hen zerebell&auml;re Anlage, zeigen wir, dass sezernierte Signale von der RH2-1 Dach-Platte erforderlich und ausreichend f&uuml;r die Spezifikation von der angrenzenden zerebell&auml;re rhombische Lippe und seine Derivate Schicksale sind. &Uuml;berraschenderweise zeigen wir, dass die Dach-Platte nicht zwingend erforderlich f&uuml;r die erste Spezifikation mehr distale zerebell&auml;re Zelle Schicksale ist, sondern vielmehr Vorl&auml;uferzellen Proliferation und Zelle Position innerhalb der zerebell&auml;re Anlage regelt. Daher steht neben der Landenge, die Dach-Platte ein wichtiges signalisierende Zentrum Steuern mehrere Aspekte der zerebell&auml;re Musterung.

Die Dach-Platte regelt zerebell&auml;re Zelltyp-Spezifikation und Vermehrung.

Durante l&#39;embriogenesi, l&#39;Organizzatore istmica, un centro di segnalazione ben descritto all&#39;incrocio di mid-hindbrain, stabilisce il territorio cerebellare lungo l&#39;asse anteriore/posteriore del tubo neurale. Meccanismi specificando distinte popolazioni entro l&#39;inizio del anlage cerebellare sono meno definiti. Usando una mappa di espressione genica recentemente sviluppato dei primi anlage cerebellare, dimostreremo che segnali secrete dalla piastra rhombomere 1 tetto sono necessarie e sufficienti per la specifica del labbro rombico cerebellare adiacente e i suoi derivati fati. Sorprendentemente, ci mostrano che la piastra del tetto non &egrave; assolutamente necessaria per la specifica iniziale dei destini delle cellule cerebellari pi&ugrave; distali, ma piuttosto regola posizione proliferazione e delle cellule progenitrici entro il anlage cerebellare. Cos&igrave;, oltre l&#39;istmo, la piastra di copertura rappresenta un importante centro di segnalazione controllando i molteplici aspetti di patterning cerebellare.

La piastra del tetto regola la proliferazione e la specificazione del tipo di cellula cerebellare.

&#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5CE1;&#x90E8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30AC;&#x30CA;&#x30A4;&#x30B6;&#x30FC;&#x3001;&#x534A;&#x3070;&#x5F8C;&#x8133;&#x306E;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x3067;&#x3082;&#x4E0A;&#x8A18;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30BB;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BA1;&#x306E;&#x524D;&#x90E8;/&#x5F8C;&#x90E8;&#x8EF8;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x539F;&#x57FA;&#x5185;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x6307;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x539F;&#x57FA;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;rhombomere 1&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x3001;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x8133;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306F;&#x7D76;&#x5BFE;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x9060;&#x4F4D;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x539F;&#x57FA;&#x5185;&#x3067;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5CE1;&#x90E8;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Embryogenesis, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; isthmic &#xC8FC;&#xCD5C;&#xC790;, mid-hindbrain, &#xAD50;&#xCC28;&#xC810;&#xC5D0; &#xC798; &#xC124;&#xBA85;&#xB41C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC13C;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD29C;&#xBE0C;&#xC758; &#xC55E;&#xCABD; &#xC5D0;/&#xD6C4;&#xBD80; &#xCD95; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xAE30; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC704;&#xCE58; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xB35C; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0C8;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xB41C; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xCD08;&#xAE30; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, rhombomere 1 &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xC18C; &#xB1CC; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xACFC; &#xADF8; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744;&#xC758; &#xC0AC;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; &#xB354; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC0AC;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC808;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC704;&#xCE58; &#xB0B4; &#xC870;&#xC0C1; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xC140; &#xC704;&#xCE58; &#xC870;&#xC808; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC9C0;&#xD611;, &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; &#xC18C; &#xB1CC; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC13C;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD0C0;&#xC785; &#xC0AC;&#xC591; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Durante la embriog&#xE9;nesis, el organizador del istmo, un centro bien descrito de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en el cruce de la mitad de cerebro posterior, establece en el territorio del cerebelo en el eje anterior / posterior del tubo neural. Los mecanismos que especifican distintas poblaciones en el esbozo del cerebelo temprana est&#xE1;n menos definidas. Usando un mapa de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de nuevo desarrollo del primordio cerebelar temprano, se demuestra que las se&#xF1;ales de secreci&#xF3;n de la placa del techo rhombomere un son a la vez necesaria y suficiente para la especificaci&#xF3;n del lado del labio cerebelosa r&#xF3;mbico y sus destinos derivados. Sorprendentemente, nos muestran que la placa del techo no es absolutamente necesario para la especificaci&#xF3;n inicial de destinos m&#xE1;s distantes de c&#xE9;lulas del cerebelo, sino que regula la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas progenitoras y la posici&#xF3;n de la celda dentro del esbozo del cerebelo. Por lo tanto, adem&#xE1;s del istmo, la placa del techo representa un centro importante en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n para controlar m&#xFA;ltiples aspectos de los patrones del cerebelo.

Regula la placa del techo del cerebelo de la c&#xE9;lula-tipo de especificaci&#xF3;n y la proliferaci&#xF3;n

&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x4E2D;&#x5FC3;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x53D1;&#x80B2;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7AEF;&#x8111;&#x548C;&#x5171;&#x540C;&#x53D1;&#x5E03; &#xFF08;HPE&#xFF09; &#x7578;&#x5F62;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x5145;&#x6EE1;&#x4E86;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x8702;&#x7A9D; ablations&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5931;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x611F;&#x5E94;&#x548C; HPE &#x80CC;&#x7AEF;&#x8111;&#x3002;&#x6B64;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x8868;&#x578B;&#x88AB;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;Bmps&#xFF09;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x4FE1;&#x53F7;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6E10;&#x53D8;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x5728;&#x6E38;&#x79BB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5916;&#x6E90; Bmp4 &#x8DB3;&#x4EE5;&#x6A21;&#x4EFF;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#xFF0C;&#x5E76;&#x62EF;&#x6551;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x9635;&#x5217;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x7531;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x89E3;&#x5256;&#x7ED3;&#x6784;&#x7F3A;&#x9677;&#x7136;&#x540E;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4EBA;&#x7C7B; HPE &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x4E3A;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x89D2;&#x8272;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x4F9D;&#x8D56; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x80CC; telencephalic &#x9635;&#x5217;&#x548C; HPE &#x548C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6DF7;&#x4E71;&#x65B0;&#x578B;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x7684; telencephalic &#x5F00;&#x53D1;&#x548C;&#x53D1;&#x5E03;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The roof plate is a well known signaling center in CNS development, but its roles in the developing telencephalon and the common holoprosencephaly (HPE) malformation have been uncertain. Using cellular ablations in mice, we show that roof plate cell loss causes failed midline induction and HPE in the dorsal telencephalon. This morphologic phenotype is accompanied by selective deficits in midline gene expression and a reduced activity gradient for bone morphogenetic proteins (Bmps), the major signals produced by the roof plate. In dissociated cells and mutant explants, exogenous Bmp4 is sufficient to mimic roof plate selectivity in midline gene regulation and to rescue roof plate-dependent midline patterning. Previously unrecognized neuroanatomical defects predicted by the mouse model are then confirmed in human HPE patients. These findings establish selective roles for roof plate-dependent Bmp signaling in dorsal telencephalic patterning and HPE and define novel candidate genes for the human disorder.

Central roles of the roof plate in telencephalic development and holoprosencephaly.

Le toit en t&#xF4;le est un centre bien connu de signalisation dans le d&#xE9;veloppement du SNC, mais ses r&#xF4;les dans le d&#xE9;veloppement et le t&#xE9;lenc&#xE9;phale commune holoprosenc&#xE9;phalie (HPE) malformation ont &#xE9;t&#xE9; incertain. Utilisation des ablations cellulaires chez la souris, nous montrons que la perte de cellules toiture en t&#xF4;le provoque pas d&#x26;#39;induction ligne m&#xE9;diane et HPE dans le t&#xE9;lenc&#xE9;phale dorsal. Ce ph&#xE9;notype morphologique est accompagn&#xE9;e par des d&#xE9;ficits s&#xE9;lectifs de l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique ligne m&#xE9;diane et un gradient de r&#xE9;duction de l&#x26;#39;activit&#xE9; de prot&#xE9;ines morphog&#xE9;n&#xE9;tiques osseuses (BMP), les signaux majeurs produits par la plaque de toit. Dans les cellules dissoci&#xE9;es et d&#x26;#39;explants mutantes, Bmp4 exog&#xE8;ne est suffisante pour imiter la s&#xE9;lectivit&#xE9; plaque de toit dans la r&#xE9;gulation g&#xE9;nique ligne m&#xE9;diane et la ligne m&#xE9;diane pour sauver structuration toiture en t&#xF4;le-d&#xE9;pendante. Non reconnues ant&#xE9;rieurement d&#xE9;fauts neuroanatomiques pr&#xE9;dites par le mod&#xE8;le de la souris sont ensuite confirm&#xE9;s chez les patients humains HPE. Ces r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent les r&#xF4;les s&#xE9;lectifs pour toiture en t&#xF4;le signalisation d&#xE9;pendante Bmp dans la structuration t&#xE9;lenc&#xE9;phalique dorsale et HPE et de d&#xE9;finir de nouveaux g&#xE8;nes candidats pour la maladie humaine.

R&#xF4;les centrale de la plaque de toit dans le d&#xE9;veloppement et t&#xE9;lenc&#xE9;phalique holoprosenc&#xE9;phalie

Die Dach-Platte ist ein bekannter Signalisierung in CNS-Entwicklung, aber seine Rolle in den Entwicklungsl&auml;ndern Telencephalon und die gemeinsame Holoprosenzephalie (HPE)-Malformation unsicher gewesen. Anhand zellul&auml;re Ablatio bei M&auml;usen zeigen wir, dass Dach Platte Zelle Verlust in der dorsalen Telencephalon fehlgeschlagenen Mittellinie Induktion und HPE verursacht. Diese morphologische Ph&auml;notyp wird durch selektive Defizite in Mittellinie-Genexpression und eine verminderte Aktivit&auml;t Farbverlauf f&uuml;r Bone morphogenetic Proteins (Bmps), die wichtigsten Signale, die von der Dach-Platte produziert begleitet. In getrennten Zellen und mutant Explantaten reicht exogene Bmp4, Dach Platte Selektivit&auml;t in Mittellinie Genregulation zu imitieren und Dach Platte-abh&auml;ngige Mittellinie Musterung zu retten. Unbekannte neuroanatomischen M&auml;ngel vom Mausmodell vorhergesagt werden zuvor dann in menschlicher HPE-Patienten best&auml;tigt. Diese Befunde f&uuml;r Dach-Platte-abh&auml;ngige Bmp signalisieren in den dorsalen Teleenzephalischer Musterung und HPE selektive Rollen einrichten und neuartige Kandidatengenen f&uuml;r menschliche St&ouml;rung zu definieren.

Zentrale Rollen der Dach-Platte in Teleenzephalischer Entwicklung und Holoprosenzephalie.

La piastra del tetto &egrave; un ben noto centro segnalazione nello sviluppo di CNS, ma i relativi ruoli nel telencefalo in via di sviluppo e la malformazione di oloprosencefalia (HPE) comuni sono stati incerti. Utilizzando ablazioni cellulare in topi, mostriamo che perdita di cellule tetto piatto provoca induzione della linea mediana non riuscita e HPE nel telencefalo dorsale. Questo fenotipo morfologico &egrave; accompagnato da deficit selettivo nell&#39;espressione del gene della linea mediana e un gradiente di attivit&agrave; ridotta per bone morphogenetic proteins (BMP), i segnali pi&ugrave; importanti prodotti dalla piastra di copertura. Nelle cellule dissociate ed espianti mutante, Bmp4 esogeno &egrave; sufficiente per imitare la selettivit&agrave; piastra tetto nella regolazione genica della linea mediana e di salvataggio patterning di piastra-dipendente della linea mediana del tetto. In precedenza non riconosciuti neuroanatomiche difetti previsti dal modello del mouse sono poi confermati in pazienti umani HPE. Queste scoperte stabilire ruoli selettivi per tetto piastra-dipendente segnalazione Bmp nella dorsale patterning telencefalici e HPE e definiscono nuovi geni per il disturbo umano.

Ruoli centrali della piastra tetto in sviluppo telencefalici e oloprosencefalia.

&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x3088;&#x304F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x7D42;&#x8133;&#x3068;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x5168;&#x524D;&#x8133;&#x75C7;&#xFF08;HPE&#xFF09;&#x5947;&#x5F62;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x640D;&#x5931;&#x304C;&#x80CC;&#x5074;&#x7D42;&#x8133;&#x306B;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x304A;&#x3088;&#x3073;HPE&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;BMP&#xFF09;&#x3001;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x52FE;&#x914D;&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x6B20;&#x640D;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x89E3;&#x96E2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5916;&#x690D;&#x7247;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;BMP4&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x4E2D;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;HPE&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;BMP&#x306E;&#x80CC;&#x5074;&#x7D42;&#x8133;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;HPE&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3002;

&#x7D42;&#x8133;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x5168;&#x524D;&#x8133;&#x75C7;&#x306E;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;

&#xC9C0;&#xBD95; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8;&#xB294; CNS &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC798; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC13C;&#xD130; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; holoprosencephaly (HPE) &#xAE30;&#xD615; &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; telencephalon&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBD88;&#xD655;&#xC2E4; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950; &#xC138;&#xD3EC; &#xC81C;&#xAC70;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; &#xC140; &#xC190;&#xC2E4; &#xC2E4;&#xD328; &#xD55C; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; HPE &#xC9C0; telencephalon&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xBC0F; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Bmps) &#xC9C0;&#xBD95; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC81C;&#xC791;&#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC801;&#xC790; &#xD615;&#xD0DC; &#xB860; &#xC801; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC774; &#xD568;&#xAED8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC140; &#xBC0F; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; explants exogenous Bmp4 &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xC18D; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD574;&#xBD80;&#xD559; &#xACB0;&#xD568; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC608;&#xCE21; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HPE &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xC18D; Bmp &#xB4F1; telencephalic &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC640; HPE &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5ED;&#xD560; &#xC124;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Telencephalic &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; holoprosencephaly &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xC5ED;&#xD560;.

La placa del techo es un conocido centro de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en el desarrollo del sistema nervioso central, pero sus papeles en el desarrollo del telenc&#xE9;falo y el com&#xFA;n de malformaci&#xF3;n de holoprosencefalia (HPE) han sido incierto. Uso de ablaciones celulares en ratones, nos muestran que la placa de techo de la p&#xE9;rdida de c&#xE9;lulas provoca la inducci&#xF3;n no la l&#xED;nea media y HPE en el telenc&#xE9;falo dorsal. Este fenotipo morfol&#xF3;gico se acompa&#xF1;a de d&#xE9;ficits selectivos en la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica l&#xED;nea media y un gradiente de disminuci&#xF3;n de la actividad de prote&#xED;nas morfogen&#xE9;ticas &#xF3;seas (BMP), las se&#xF1;ales m&#xE1;s importantes producidos por la placa del techo. En las c&#xE9;lulas disociadas y explantes mutantes, Bmp4 ex&#xF3;gena es suficiente para imitar la selectividad chapa de techo en la regulaci&#xF3;n g&#xE9;nica y la l&#xED;nea media para rescatar a la placa del techo que dependen de los patrones la l&#xED;nea media. Defectos neuroanat&#xF3;micos no reconocidos anteriormente predichas por el modelo de rat&#xF3;n se confirman en los pacientes humanos HPE. Estos hallazgos establecen las funciones selectivas para el techo de placa de se&#xF1;alizaci&#xF3;n dependiente de BMP en el patr&#xF3;n dorsal telencef&#xE1;lica y HPE y definir nuevos genes candidatos para el trastorno humano.

Papel central de la placa del techo en el Desarrollo y la telencef&#xE1;licas Holoprosencefalia

&#x8F6C;&#x6362;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6E10;&#x53D8;&#x6210;&#x950B;&#x5229;&#x7684;&quot;&#x5B8C;&#x5168;&#x65E0;&#x6548;&#x7684;&quot;&#x8FB9;&#x754C;&#x662F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x548C;&#x7535;&#x5B50;&#x5B66;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x6839;&#x672C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8F6C;&#x6362;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x610F;&#x4E49;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x5230;&#x6E38;&#x79BB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57F9;&#x517B;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD; ultrasensitivity&#xFF0C;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; 4 (Bmp4) &#x8FD9;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x5B8C;&#x5168;&#x65E0;&#x6548;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5728;&#x6E38;&#x79BB;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#xFF09;&#x3002;&#x5168;&#x56FD;&#x4EBA;&#x5927; ultrasensitivity &#x663E;&#x7136;&#x5728;&#x4EBA;&#x53E3;&#x548C;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7EA7;&#x522B;&#x57FA;&#x4E8E; Msx1 &#x611F;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#x7684; Bmp &#x76EE;&#x6807;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x7B26;&#x5408; Bmp4 &#x6D3B;&#x52A8;&#x4F5C;&#x4E3A; morphogen &#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;&#x6E38;&#x79BB;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#x7ACB;&#x5373;&#x65E9;&#x671F;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C; Msx1 &#x611F;&#x5E94;&#x7B80;&#x77ED; Bmp4 &#x66B4;&#x9732;&#x540E;, &#x7684;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x6027;&#x8FD9;&#x662F;&#x521D;&#x59CB;&#x8FB9;&#x754C;&#x5F62;&#x6210;&#x4F18;&#x7F8E;&#x7684;&#x666F;&#x7269;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x8FB9;&#x754C;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x548C;&#x8BC1;&#x636E;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x524D;&#x8111;&#x6B63;&#x5E38;&#x53CA;&#x7A81;&#x53D8;&#x578B; Bmp &#x68AF;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C; ultrasensitivity Bmp4 &#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5171;&#x540C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x76F8;&#x5BF9;&#x7B80;&#x5355;&#x3001; &#x53EF;&#x9760;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x8FD8;&#x539F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5728;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FB9;&#x5883;&#x5F62;&#x6210;&#x5185;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x6E10;&#x53D8;&#x3002;

&#x8FB9;&#x5883; Bmp &#x68AF;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x5230;&#x5355;&#x4E2A;&#x6E38;&#x79BB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Conversions of signaling gradients into sharp "all-or-none" borders are fundamental to tissue and organismal development. However, whether such conversions can be meaningfully reduced to dissociated cells in culture has been uncertain. Here we describe ultrasensitivity, the phenomenon equivalent to an all-or-none response, in dissociated neural precursor cells (NPCs) exposed to bone morphogenetic protein 4 (Bmp4). NPC ultrasensitivity is evident at the population and single-cell levels based on Msx1 induction, a well known Bmp target response, and occurs in the context of gene expression changes consistent with Bmp4 activity as a morphogen. Dissociated NPCs also display immediate early kinetics and irreversibility for Msx1 induction after brief Bmp4 exposure, which are attractive features for initial border formation. Relevance to border formation in vivo is provided by Bmp4 gain-of-function studies in explants and evidence for single-cell ultrasensitivity in normal and mutant Bmp gradient contexts in the developing forebrain. Together, these studies demonstrate relatively simple, robust, and reducible cell-intrinsic properties that contribute to developmental border formation within a signaling gradient.

Border formation in a Bmp gradient reduced to single dissociated cells.

Conversions de signalisation d&#xE9;grad&#xE9;s dans pointus &#x26;quot;tout ou rien&#xBB; des fronti&#xE8;res sont essentiels pour les tissus et le d&#xE9;veloppement des organismes. Toutefois, si de telles conversions peuvent &#xEA;tre utilement r&#xE9;duite &#xE0; des cellules dissoci&#xE9;es de la culture a &#xE9;t&#xE9; incertaine. Nous d&#xE9;crivons ici ultrasensitivity, le ph&#xE9;nom&#xE8;ne &#xE9;quivaut &#xE0; une r&#xE9;ponse tout-ou-rien, dans des cellules pr&#xE9;curseurs neurales dissoci&#xE9;es (PNJ) expos&#xE9;s &#xE0; des prot&#xE9;ines morphog&#xE9;n&#xE9;tiques osseuses 4 (BMP4). Ultrasensitivity NPC est &#xE9;vident au niveau de la population et une seule cellule sur la base de Msx1 induction, une r&#xE9;ponse de la cible bien connue Bmp, et se produit dans le contexte des changements d&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes compatibles avec l&#x26;#39;activit&#xE9; Bmp4 comme un morphog&#xE8;ne. PNJ dissoci&#xE9;es &#xE9;galement afficher imm&#xE9;diats cin&#xE9;tique d&#xE9;but et de l&#x26;#39;irr&#xE9;versibilit&#xE9; pour Msx1 induction apr&#xE8;s une exposition br&#xE8;ve Bmp4, qui sont des caract&#xE9;ristiques attrayantes pour la formation initiale des fronti&#xE8;res. Pertinence de la formation in vivo des fronti&#xE8;res est assur&#xE9; par BMP4 gain de fonction des &#xE9;tudes dans des explants et des preuves pour une seule cellule dans ultrasensitivity normaux et mutants contextes gradient BMP dans le cerveau ant&#xE9;rieur en d&#xE9;veloppement. Ensemble, ces &#xE9;tudes d&#xE9;montrent relativement simples, robustes, et r&#xE9;ductible cellulaire des propri&#xE9;t&#xE9;s intrins&#xE8;ques qui contribuent &#xE0; la formation de la fronti&#xE8;re de d&#xE9;veloppement au sein d&#x26;#39;un gradient de signalisation.

Formation des fronti&#xE8;res dans un d&#xE9;grad&#xE9; BMP r&#xE9;duits &#xE0; une seule cellule dissoci&#xE9;es

Konvertierungen signalisieren Farbverl&auml;ufe in scharfen &quot;termingebundener&quot; Grenzen sind f&uuml;r Gewebe und organische Entwicklung von grundlegender Bedeutung. Jedoch, ob solche Konvertierungen auf getrennten Zellen in Kultur sinnvoll reduziert werden unsicher gewesen. Hier beschreiben wir Ultrasensitivity, das Ph&auml;nomen entspricht ein termingebundener Antwort in getrennten neuronalen Vorl&auml;uferzellen (NPCs) Knochen morphogenetische Protein 4 (Bmp4) ausgesetzt. NPC Ultrasensitivity ist offensichtlich auf Bev&ouml;lkerung und einzellige Ebene basierend auf Msx1 Induktion, eine bekannte Bmp deiner Antwort, und tritt im Zusammenhang mit Gen-Ausdruck &Auml;nderungen im Einklang mit Bmp4-Aktivit&auml;t als eine Morphogen. Getrennten NPCs anzeigen auch sofortige fr&uuml;he Kinetik und Irreversibilit&auml;t f&uuml;r Msx1-Induktion nach kurzen Bmp4-Exposition, die attraktive Funktionen f&uuml;r erste Grenze Bildung sind. Relevanz f&uuml;r die Grenze Bildung in-vivo wird von Bmp4 Gain of Function Studium Explantaten und Beweise f&uuml;r einzellige Ultrasensitivity in normal und mutant Bmp gradient Kontexten in Entwicklungsl&auml;ndern Stirnhirns bereitgestellt. Zusammen zeigen diese Studien relativ einfache, robuste und reduzierbare Zelle-intrinsische Eigenschaften, die Entwicklungsst&ouml;rungen Grenze Bildung innerhalb einer Signalisierung Farbverlauf beitragen.

Grenze Gr&uuml;ndung in einer Bmp Farbverlauf auf einzelnen getrennten Zellen.

Conversioni di segnalazione gradienti in bordi taglienti &quot;definitivo&quot; sono fondamentali per il tessuto e sviluppo organismal. Tuttavia, se tali conversioni possono essere significativamente ridotto a cellule dissociate in cultura &egrave; stato incerto. Descriviamo qui ultrasensitivity, il fenomeno equivalente a una risposta definitiva, in cellule precursori neurali dissociata (NPC) esposto per bone morphogenetic protein 4 (Bmp4). Ultrasensitivity NPC &egrave; evidente a livello di cella singola basato sull&#39;induzione di Msx1, una risposta di target Bmp ben nota e di popolazione e si verifica nel contesto dei cambiamenti di espressione del gene coerente con Bmp4 attivit&agrave; come un morphogen. NPC dissociato anche visualizzare immediato precoce cinetica e irreversibilit&agrave; per induzione Msx1 dopo breve esposizione Bmp4, che sono caratteristiche interessanti per la formazione iniziale di confine. Rilevanza per la formazione di confine in vivo &egrave; fornito da studi di guadagno di funzione Bmp4 in espianti e prove per cella singola ultrasensitivity nei normali e mutanti Bmp contesti gradienti nel proencefalo in via di sviluppo. Insieme, questi studi dimostrano relativamente semplice, robusta e riducibile propriet&agrave; intrinseche delle cellule che contribuiscono alla formazione di frontiera dello sviluppo all&#39;interno di un gradiente di segnalazione.

Bordo di formazione nelle cellule dissociate ridotta alla sola sfumatura Bmp.

&#x30B7;&#x30E3;&#x30FC;&#x30D7; &#x26;quot;&#x5168;&#x304B;&#x7121;&#x304B;&#x26;quot;&#x306E;&#x5883;&#x754C;&#x7DDA;&#x306B;&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x3084;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5909;&#x63DB;&#x306F;&#x610F;&#x5473;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x89E3;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x904E;&#x654F;&#x6027;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3001;&#x5168;&#x304B;&#x7121;&#x304B;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x73FE;&#x8C61;&#x306F;&#x3001;&#x89E3;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;NPC&#x306E;&#xFF09;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;4&#xFF08;BMP4&#xFF09;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002; NPC&#x306E;&#x904E;&#x654F;&#x6027;&#x306F;&#x3001;MSX1&#x8A98;&#x5C0E;&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;BMP&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3068;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;BMP4&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x5B9F;&#x884C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x89E3;&#x96E2;NPC&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x56FD;&#x5883;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7C21;&#x6F54;&#x306A;BMP4&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;MSX1&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5373;&#x6642;&#x521D;&#x671F;&#x52D5;&#x614B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x306E;&#x56FD;&#x5883;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x690D;&#x7247;&#x3068;&#x958B;&#x767A;&#x524D;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6B63;&#x5E38;&#x578B;&#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x578B;BMP&#x306E;&#x52FE;&#x914D;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x5185;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x904E;&#x654F;&#x6027;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3067;BMP4&#x6A5F;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x578B;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x52FE;&#x914D;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x5883;&#x754C;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306A;&#x5805;&#x7262;&#x6027;&#x3001;&#x9084;&#x5143;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;

&#x5358;&#x96E2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3059;&#x308B;BMP&#x306E;&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x5883;&#x754C;&#x5F62;&#x6210;

&#xB0A0;&#xCE74;&#xB85C;&#xC6B4; &quot;all-or-none&quot; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658; &#xC870;&#xC9C1;&#xACFC; organismal &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD658;&#xC744; &#xC758;&#xBBF8; &#xC788;&#xAC8C; &#xCC9C;&#xC5F0; &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xBD80; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBD88;&#xD655;&#xC2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; ultrasensitivity, &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 4 (Bmp4)&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xD604;&#xC0C1; all-or-none &#xC751;&#xB2F5;, &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; (NPCs)&#xC5D0; &#xD574;&#xB2F9; &#xD558;&#xB294; &#xC124;&#xBA85;. NPC ultrasensitivity &#xC778;&#xAD6C; &#xBC0F; Msx1 &#xC720;&#xB3C4;, &#xC798; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; Bmp &#xB300;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC77C;&#xCE58;&#xB97C; morphogen&#xB85C; Bmp4 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; NPCs &#xC989;&#xC2DC; &#xCD08;&#xAE30; &#xBC18;&#xC751; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860;&#xACFC; &#xAC04;&#xB2E8;&#xD55C; Bmp4 &#xB178;&#xCD9C; &#xD6C4; Msx1 &#xC720;&#xB3C4; &#xACBD;&#xD5D8; irreversibility &#xCD08;&#xAE30; &#xD14C;&#xB450;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD560; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xB450;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131; &#xAD00;&#xB828;&#xC131; Bmp4 &#xD568;&#xC218; &#xC774;&#xB4DD; &#xC5F0;&#xAD6C; explants &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xAC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Bmp &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0; ultrasensitivity &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xACF5; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2E0;&#xD638; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xD14C;&#xB450;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBE44;&#xAD50;&#xC801; &#xAC04;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0;, &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC140; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bmp &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xB2E8;&#xC77C; &#xAC10;&#xC18C; &#xCC9C;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC140;&#xC758; &#xD14C;&#xB450;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD615;&#xC131;.

La conversi&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los gradientes en el fuerte &#x26;quot;todo o nada&#x26;quot; las fronteras son fundamentales para el tejido y el desarrollo del organismo. Sin embargo, si este tipo de conversiones pueden ser significativamente reducidas a c&#xE9;lulas disociadas de la cultura ha sido incierto. A continuaci&#xF3;n se describe ultra sensibilidad, el fen&#xF3;meno equivale a una respuesta de todo o nada, en disociadas las c&#xE9;lulas precursoras neurales (NPC) expuestos a la prote&#xED;na morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea 4 (BMP4). Ultra sensibilidad NPC es evidente en los niveles de poblaci&#xF3;n y de una sola c&#xE9;lula-basado en la inducci&#xF3;n de MSX1, un conocido de respuesta Bmp objetivo, y se produce en el contexto de los cambios de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica en consonancia con la actividad Bmp4 como morf&#xF3;geno. NPCs disociadas tambi&#xE9;n muestran inmediatos cin&#xE9;tica de los primeros y la irreversibilidad de MSX1 de inducci&#xF3;n despu&#xE9;s de la exposici&#xF3;n Bmp4 breve, que son caracter&#xED;sticas atractivas para la formaci&#xF3;n de la frontera inicial. Importancia de la formaci&#xF3;n de frontera, en vivo es proporcionada por BMP4 ganancia de funci&#xF3;n de los estudios en los explantes y la evidencia de una sola c&#xE9;lula ultra sensibilidad en los normales y mutantes Bmp contextos de gradiente en el cerebro anterior en desarrollo. En conjunto, estos estudios demuestran relativamente simples, robustos, y reduce las c&#xE9;lulas intr&#xED;nsecas propiedades que contribuyen a la formaci&#xF3;n de la frontera del desarrollo dentro de un gradiente de se&#xF1;alizaci&#xF3;n.

Formaci&#xF3;n de Fronteras en un gradiente de BMP ha reducido a simples c&#xE9;lulas disociadas

&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x5229;&#x57FA;&#x3002;

The niche revealed.

La niche a r&eacute;v&eacute;l&eacute;.

Die Nische offenbart.

La nicchia ha rivelata.

&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#xACF5;&#xAC1C; &#xD558;&#xB294; &#xD2C8;&#xC0C8;.

El nicho revelado.

&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x975E;&#x5E38;&#x76F8;&#x4F3C;&#xFF1A; &#x4E24;&#x4E2A; self-renew&#xFF0C;&#x662F;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x548C;&#x5FEB;&#x9012;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x8868;&#x9762;&#x6807;&#x5FD7;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;prominin &#xFF08;PROM1&#xFF0C;&#x4E5F;&#x79F0;&#x4E3A; CD133&#xFF09; 1&#x3002;&#x4EC0;&#x4E48;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5426;&#x76F4;&#x63A5;&#x540E;&#x4EE3;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x91CD;&#x65B0;&#x83B7;&#x53D6;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x6027;&#x7684;&#x66F4;&#x6210;&#x719F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x56DE;&#x7B54;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x5C06;&#x9700;&#x8981;&#x77E5;&#x8BC6;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5426;&#x6613;&#x53D7;&#x81F4;&#x764C;&#x7A81;&#x53D8; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5DF2;&#x8BC1;&#x660E;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6D4B;&#x8BD5;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x4E0D;&#x8BE6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B; Cre&#x3001; &#x6838; LacZ &#x8BB0;&#x8005;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x649E; Prom1 &#x8F68;&#x8FF9; &#xFF08;Prom1(C-L))&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Prom1 &#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x5305;&#x542B;&#x7684; Rosa26 YFP &#x8BB0;&#x8005;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA; Prom1(+/C-L) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8DDF;&#x8E2A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Prom1(+) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x57FA;&#x5730;&#x7684;&#x5DE2;&#x7A74;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x5C0F;&#x80A0;&#xFF0C;co-express Lgr5 &#xFF08;&#x6CE8;&#x91CA; 2&#xFF09;&#xFF0C;&#x751F;&#x6210;&#x6574;&#x4E2A;&#x80A0;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x5C0F;&#x80A0;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;Prom1 &#x6700;&#x8FD1;&#x6709;&#x62A5;&#x9053;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x7ECF;&#x5E38;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F02;&#x5E38;&#x7FFC;&#x5F0F; &#xFF08;Wnt) &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80A0;&#x9053;&#x80BF;&#x7624;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;Prom1(+/C-L) &#x542B;&#x6709; Cre &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B; (Ctnnb1(lox(ex3))) &#x5BFC;&#x81F4;&#x5730;&#x7A74;&#x5EFA;&#x7B51;&#x603B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x548C; Prom1(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x57FA;&#x5730;&#x5730;&#x7A74;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8DDF;&#x8E2A;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#x66FF;&#x6362;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x9AD8;&#x6863;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x7624;&#x6837;&#x75C5;&#x53D8;&#x548C;&#x5730;&#x7A74;&#x817A;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x80A0;&#x9ECF;&#x819C;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5C0F;&#x9F20; Prom1(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709; 7%&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FDD;&#x7559; Prom1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Prom1 &#x6807;&#x5FD7;&#x7740;&#x6210;&#x4EBA;&#x5C0F;&#x80A0;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x6613;&#x53D7;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x4FDD;&#x7559;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; Prom1(+) &#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;

Prominin 1 &#x6807;&#x8BB0;&#x662F;&#x6613;&#x53D1;&#x751F;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x80A0;&#x9053;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Cancer stem cells are remarkably similar to normal stem cells: both self-renew, are multipotent and express common surface markers, for example, prominin 1 (PROM1, also called CD133). What remains unclear is whether cancer stem cells are the direct progeny of mutated stem cells or more mature cells that reacquire stem cell properties during tumour formation. Answering this question will require knowledge of whether normal stem cells are susceptible to cancer-causing mutations; however, this has proved difficult to test because the identity of most adult tissue stem cells is not known. Here, using an inducible Cre, nuclear LacZ reporter allele knocked into the Prom1 locus (Prom1(C-L)), we show that Prom1 is expressed in a variety of developing and adult tissues. Lineage-tracing studies of adult Prom1(+/C-L) mice containing the Rosa26-YFP reporter allele showed that Prom1(+) cells are located at the base of crypts in the small intestine, co-express Lgr5 (ref. 2), generate the entire intestinal epithelium, and are therefore the small intestinal stem cell. Prom1 was reported recently to mark cancer stem cells of human intestinal tumours that arise frequently as a consequence of aberrant wingless (Wnt) signalling. Activation of endogenous Wnt signalling in Prom1(+/C-L) mice containing a Cre-dependent mutant allele of beta-catenin (Ctnnb1(lox(ex3))) resulted in a gross disruption of crypt architecture and a disproportionate expansion of Prom1(+) cells at the crypt base. Lineage tracing demonstrated that the progeny of these cells replaced the mucosa of the entire small intestine with neoplastic tissue that was characterized by focal high-grade intraepithelial neoplasia and crypt adenoma formation. Although all neoplastic cells arose from Prom1(+) cells in these mice, only 7% of tumour cells retained Prom1 expression. Our data indicate that Prom1 marks stem cells in the adult small intestine that are susceptible to transformation into tumours retaining a fraction of mutant Prom1(+) tumour cells.

Prominin 1 marks intestinal stem cells that are susceptible to neoplastic transformation.

Les cellules souches canc&eacute;reuses sont remarquablement similaires aux cellules souches normales : les deux auto-renouveler, sont des marqueurs de surface multipotentes et express communs, par exemple, PROMININE 1 (PROM1, &eacute;galement appel&eacute; CD133). Ce qui reste peu clair, c&#39;est que les cellules souches canc&eacute;reuses sont la descendance directe de la mutation des cellules souches ou cellules plus m&ucirc;res que racheter des propri&eacute;t&eacute;s de cellules souches au cours de la formation de tumeurs. R&eacute;pondre &agrave; cette question exigera des connaissances, de savoir si les cellules souches normales sont susceptibles d&#39;&ecirc;tre canc&eacute;rig&egrave;nes des mutations ; Cependant, cela s&#39;est av&eacute;r&eacute; difficile de tester car on ne conna&icirc;t pas l&#39;identit&eacute; des cellules de tige de tissu plus adultes. Ici, en utilisant un Cre inductible, all&egrave;le de journaliste nucl&eacute;aire LacZ frapp&eacute; dans le locus Prom1 (Prom1(C-L)), nous montrons que les Prom1 s&#39;exprime dans une vari&eacute;t&eacute; de tissus adultes et en d&eacute;veloppement. Lineage-suivi des &eacute;tudes de souris adultes de Prom1(+/C-L) contenant l&#39;all&egrave;le du journaliste Rosa26-YFP a montr&eacute; que les cellules Prom1(+) sont situ&eacute;s &agrave; la base des cryptes dans l&#39;intestin gr&ecirc;le, co-express Lgr5 (R&eacute;f. 2), g&eacute;n&eacute;rer de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium intestinal ensemble et sont donc la petite cellule intestinale de la tige. Prom1 a &eacute;t&eacute; signal&eacute; r&eacute;cemment &agrave; l&#39;occasion des cellules souches canc&eacute;reuses des tumeurs intestinales humaines qui se posent fr&eacute;quemment comme cons&eacute;quence aberrante apt&egrave;res (Wnt) signalisation. Activation de la signalisation Wnt endog&egrave;ne chez les souris Prom1(+/C-L) contenant un all&egrave;le mutant Cre-d&eacute;pendante de la beta-cat&eacute;nine (Ctnnb1(lox(ex3))) entra&icirc;n&eacute; une perturbation brute de l&#39;architecture de la crypte et une expansion d&eacute;mesur&eacute;e des cellules Prom1(+) &agrave; la crypte de base. Tra&ccedil;age de la lign&eacute;e a d&eacute;montr&eacute; que les descendants de ces cellules a remplac&eacute; la muqueuse de l&#39;intestin gr&ecirc;le entier avec des tissus n&eacute;oplasiques qui &eacute;tait caract&eacute;ris&eacute;e par la focale &agrave; haute teneur intra-&eacute;pith&eacute;liale n&eacute;oplasie et crypte ad&eacute;nome formation. Bien que toutes les cellules n&eacute;oplasiques d&eacute;coulant de cellules Prom1(+) chez ces souris, seulement 7 % des cellules tumorales conserv&eacute; Prom1 expression. Nos donn&eacute;es indiquent que les Prom1 marque des cellules souches dans le duod&eacute;num d&#39;adult qui sont sensibles &agrave; la transformation en conservant une fraction du mutants Prom1(+) des cellules tumorales des tumeurs.

PROMININE 1 marque les cellules souches intestinales qui sont susceptibles de subir une transformation n&eacute;oplasique.

Krebsstammzellen sind bemerkenswert &auml;hnlich normalen Stammzellen: beide erneuern, sind multipotenten und ausdr&uuml;ckliche gemeinsame Oberfl&auml;che Markierungen, z. B. Prominin 1 (PROM1, auch CD133 genannt). Unklar bleibt, ob Krebsstammzellen sind die direkten Nachkommen des mutierten Stammzellen oder reiferen Zellen, die Stammzell-Eigenschaften w&auml;hrend der Tumorbildung zu erfassende. Beantwortung dieser Frage erfordert wissen, ob die normalen Stammzellen anf&auml;llig sind krebserregende Mutationen; Allerdings hat dies erwies sich als schwierig zu testen, da die Identit&auml;t der meisten adulte Gewebe-Stammzellen nicht bekannt ist. Hier, in der Prom1-Locus klopfte mit einem durch Induktion Cre, nukleare LacZ-Reporter-Allel (Prom1(C-L)), wir zeigen, dass Prom1, in einer Vielzahl von ausgedr&uuml;ckt wird Entwicklungs- und adulten Geweben. Herkunfts-Ablaufverfolgung Studien der Erwachsenen Prom1(+/C-L)-M&auml;usen, die mit der Rosa26-YFP-Reporter-Allel zeigten, Prom1(+) Zellen befinden sich an der Basis der Krypten im D&uuml;nndarm, Co-express Lgr5 (Ref. 2), das gesamte intestinale Epithel zu generieren und sind daher die kleinen Darm Stammzelle. Prom1 wurde k&uuml;rzlich berichtet Krebsstammzellen menschlichen Darm Tumore markieren, die h&auml;ufig als Folge aberrante fl&uuml;gellosen (Wnt) Signalisierung entstehen. Aktivierung des endogenen Wnt signalisieren Prom1(+/C-L) M&auml;usen, enth&auml;lt eine Cre-abh&auml;ngige mutierten Allel des Beta-Catenin (Ctnnb1(lox(ex3))) ergab eine grobe St&ouml;rung der Krypta Architektur und eine unverh&auml;ltnism&auml;&szlig;ige Ausweitung von Prom1(+) Zellen bei der Krypta Basis. Linie Ablaufverfolgung gezeigt, dass die Nachkommen dieser Zellen die Schleimhaut des gesamten D&uuml;nndarms mit neoplastischen Gewebe ersetzt, die von fokalen High-Grade intraepitheliale Neoplasie und Krypta Adenom Bildung gepr&auml;gt war. Obwohl alle neoplastische Zellen aus Prom1(+) Zellen in diesen M&auml;usen entstand, beibehalten nur 7 % der Tumorzellen Prom1 Ausdruck. Unsere Daten zeigen, dass Prom1 Stammzellen im Erwachsenen D&uuml;nndarm markiert, die anf&auml;llig f&uuml;r Umwandlung in Tumoren, die einen Bruchteil der mutant Prom1(+) Tumorzellen beibehalten werden.

Prominin 1 markiert intestinale Stammzellen, die neoplastischen Transformation anf&auml;llig sind.

Le cellule staminali tumorali sono notevolmente simili a normali cellule staminali: sia auto-rinnovarsi, sono marcatori di superficie multipotenti ed esprimere comuni, ad esempio, prominin 1 (PROM1, chiamato anche CD133). Che cosa rimane poco chiaro &egrave; se le cellule staminali tumorali sono la discendenza diretta del mutato le cellule staminali o cellule pi&ugrave; mature che riacquisire la propriet&agrave; delle cellule staminali durante la formazione del tumore. Rispondere a questa domanda richiede conoscenza se le cellule staminali normali sono sensibili alle mutazioni che causano il cancro; Tuttavia, questo &egrave; dimostrato difficile da testare perch&eacute; l&#39;identit&agrave; delle cellule staminali di tessuto pi&ugrave; adulte non &egrave; noto. Qui, usando un viscoelastico Cre, nucleare allele di reporter LacZ bussato nel locus Prom1 (Prom1(C-L)), mostriamo che Prom1 &egrave; espresso in una variet&agrave; di tessuti in via di sviluppo e dell&#39;adulti. Studi di lignaggio-tracciatura dei topi adulti Prom1(+/C-L) contenente l&#39;allele reporter Rosa26-YFP ha mostrato che le cellule Prom1(+) sono situate alla base delle cripte nel piccolo intestino, co Lgr5 (Rif. 2), generare l&#39;intero epitelio intestinale e sono quindi le piccole cellule staminali intestinali. Prom1 &egrave; stato segnalato recentemente per contrassegnare il cancro cellule staminali dei tumori intestinali umani che presentano frequentemente come conseguenza aberrante wingless (Wnt) segnalazione. Attivazione di segnalazione di Wnt endogeno nei topi Prom1(+/C-L) contenente un allele mutante Cre-dipendente della beta-catenina (Ctnnb1(lox(ex3))) provocato una perturbazione lorda dell&#39;architettura della cripta e un&#39;espansione sproporzionata delle cellule di Prom1(+) presso la cripta di base. Tracciatura di lignaggio ha dimostrato che la progenie di queste cellule ha sostituito la mucosa del piccolo intestino intero con tessuto neoplastico che era caratterizzato da focale alta qualit&agrave; intraepithelial neoplasia e cripta adenoma formazione. Anche se tutte le cellule neoplastiche hanno presentato da cellule Prom1(+) in questi topi, solo il 7% delle cellule tumorali mantenuto Prom1 espressione. I nostri dati indicano che Prom1 segna le cellule staminali nel piccolo intestino degli adulti che sono sensibili alla trasformazione in tumori mantenendo una frazione di cellule di tumore Prom1(+) mutante.

Prominin 1 segna intestinale le cellule staminali che sono suscettibili di trasformazione neoplastica.

&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;: &#x4E21;&#x65B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x66F4;&#x65B0;&#x3001;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30FB;&#x5171;&#x901A;&#x8868;&#x9762;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 1 (PROM1 &#x306E; CD133 &#x3068;&#x3082;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3059;) &#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x5909;&#x7570;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x306B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x518D;&#x53D6;&#x5F97;&#x3088;&#x308A;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x306B;&#x7B54;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x5909;&#x7570;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EAB;&#x5143;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E; Cre&#x3001;&#x6838; LacZ &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Prom1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF; (Prom1(C-L))&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x793A;&#x3059; Prom1 &#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3002;Rosa26 YFP &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E; Prom1(+/C-L) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B9;&#x8840;&#x7D71;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; Prom1(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5171;&#x540C; Lgr5 &#x5C0F;&#x8178;&#x306E;&#x9670;&#x7AA9;&#x306E;&#x57FA;&#x90E8;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; &#xFF08;&#x6587;&#x732E; 2&#xFF09; &#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x8178;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x8178;&#x7BA1;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Prom1 &#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B; (Wnt) &#x7570;&#x5E38; wingless &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8D77;&#x3053;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8178;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Prom1(+/C-L) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; &beta; - &#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E; Cre &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7CFB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; (Ctnnb1(lox(ex3))) &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306E;&#x7DCF;&#x6DF7;&#x4E71;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Prom1(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x5730;&#x4E0B;&#x5BA4;&#x3067;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8861;&#x62E1;&#x5927;&#x3002;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x8840;&#x7D71;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x817A;&#x816B;&#x5F62;&#x6210;&#x3067;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x304C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x5C0F;&#x8178;&#x306E;&#x7C98;&#x819C;&#x306B;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; Prom1(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x306E;&#x3060;&#x304C;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x308F;&#x305A;&#x304B; 7 &#xFF05; Prom1 &#x5F0F;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;Prom1 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; Prom1(+) &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x816B;&#x760D;&#x3078;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x4EBA;&#x8178;&#x5185;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D7;&#x30ED;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 1 &#x30E1;&#x30BF;&#x30A2;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x8178;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xB108;&#xBB34;&#xB098; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xBAA8;&#xB450; self-renew, multipotent &#xBC0F; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD45C;&#xBA74; &#xB9C8;&#xCEE4;, &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, prominin (PROM1, CD133 &#xB77C;&#xACE0;&#xB3C4;) 1. &#xBB34;&#xC2A8; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xC9C0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131; &#xB3D9;&#xC548; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC5BB;&#xC73C;&#xB824;&#xBA74; &#xB354; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC790;&#xC190; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB2F5;&#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC815;&#xC0C1; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC801;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC758; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC554; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; id&#xB97C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xAE30; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, Prom1 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xB178;&#xD06C;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; Cre, &#xD575; LacZ &#xAE30;&#xC790; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; (Prom1(C-L)), &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; prom1&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;. Rosa26 YFP &#xAE30;&#xC790; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC131;&#xC778; Prom1(+/C-L) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xD608;&#xD1B5; &#xCD94;&#xC801; &#xC5F0;&#xAD6C; Prom1(+) &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xCC3D; &#xC790;, &#xACF5;&#xB3D9; Lgr5 &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4;&#xC758; &#xC790;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB2E4; (&#xCC38;&#xACE0; 2) &#xC804;&#xCCB4; &#xCC3D; &#xC790; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xBA70; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC791;&#xC740; &#xCC3D; &#xC790; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;. Prom1 &#xC790;&#xC8FC; &#xD0C8; &#xC120; &#xB0A0;&#xAC1C; (Wnt) &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC84C;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC758; Cre &#xC885;&#xC18D; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; Prom1(+/C-L) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD; Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; (Ctnnb1(lox(ex3))) &#xACB0;&#xACFC; &#xD06C;&#xB9BD; &#xD2B8; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; &#xD63C;&#xB780;&#xACFC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD1A0; &#xAD74;&#xC5D0;&#xC11C; Prom1(+) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xD655;&#xC7A5;. &#xD608;&#xD1B5; &#xCD94;&#xC801; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xC758; &#xC790;&#xC190; &#xCD08;&#xC810; &#xACE0;&#xAE09; intraepithelial &#xC2E0; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xD1A0; &#xAD74; adenoma &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xD588;&#xB2E4; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC870;&#xC9C1; &#xC804;&#xCCB4; &#xC791;&#xC740; &#xCC3D; &#xC790; &#xC810; &#xB9C9; &#xB300;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; Prom1(+) &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC140;, &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; 7%&#xB9CC; Prom1 &#xC2DD; &#xC720;&#xC9C0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Prom1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Prom1(+) &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84; &#xC728;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xC131;&#xC778; &#xC791;&#xC740; &#xCC3D; &#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Prominin 1 &#xD45C;&#xC2DC; &#xC7A5; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&eacute;lulas madre tumorales son notablemente similares a las c&eacute;lulas normales de la madre: ambos autorrenovarse, son marcadores de superficie multipotentes y expreso com&uacute;n, por ejemplo, prominin 1 (PROM1, tambi&eacute;n llamada CD133). Lo que queda claro es si las c&eacute;lulas madre tumorales son la descendencia directa de c&eacute;lulas mutadas o c&eacute;lulas m&aacute;s maduras que adquirir propiedades de c&eacute;lulas madre durante la formaci&oacute;n de tumores. Responder a esta pregunta ser&aacute; necesario conocimiento de si las c&eacute;lulas madre normales son susceptibles a las mutaciones causantes de c&aacute;ncer; sin embargo, esto ha resultado dif&iacute;cil probar porque se desconoce la identidad de adultas m&aacute;s c&eacute;lulas madre de tejido. Aqu&iacute;, usando una inducible Cre, el alelo de reportero LacZ nuclear noque&oacute; en el locus Prom1 (Prom1(C-L)), mostramos que Prom1 se expresa en una variedad de tejidos adultos y en desarrollo. Estudios de seguimiento de linaje de ratones adultos de Prom1(+/C-L) que contiene el alelo de reportero Rosa26-YFP demostraron que las c&eacute;lulas Prom1(+) se encuentran en la base de las criptas en el intestino, co-expresan Lgr5 (Ref. 2), generar el epitelio intestinal entero y por lo tanto las peque&ntilde;as c&eacute;lulas intestinales. Prom1 inform&oacute; recientemente para marcar las c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer de tumores intestinales humanas que se presentan con frecuencia como consecuencia de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de aberrante sin alas (Wnt). Activaci&oacute;n de se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt end&oacute;gena en ratones Prom1(+/C-L) que contiene un alelo mutante Cre-dependiente de la beta-catenina (Ctnnb1(lox(ex3))) dio lugar a una alteraci&oacute;n grave de arquitectura de la cripta y una extensi&oacute;n desproporcionada de c&eacute;lulas Prom1(+) en la base de la cripta. Seguimiento de linaje demostr&oacute; que la progenie de estas c&eacute;lulas sustituye la mucosa del intestino delgado todo por tejido neopl&aacute;sico que se caracteriz&oacute; por focal alto grada intraepitelial neoplasia y cripta adenoma formaci&oacute;n. Aunque todas las c&eacute;lulas neopl&aacute;sicas surgen de las c&eacute;lulas Prom1(+) en estos ratones, s&oacute;lo el 7% de las c&eacute;lulas tumorales mantenido Prom1 expresi&oacute;n. Nuestros datos indican que Prom1 marca c&eacute;lulas en el intestino para adultos que son susceptibles de transformaci&oacute;n en tumores conserva una fracci&oacute;n de c&eacute;lulas de tumor Prom1(+) mutantes.

1 Prominin marca c&eacute;lulas intestinales que son susceptibles de transformaci&oacute;n neopl&aacute;sica.

&#x5C0F;&#x8111;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C; telencephalic &#x76AE;&#x8D28;&#x4E0B;&#x6446;&#x80CC;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x80DA;&#x533A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x591A;&#x6837;&#x6027;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x51FA;&#x91CD;&#x5927;&#x8D21;&#x732E;&#xFF0C;&#x4F46;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x533A;&#x57DF;&#x5185;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E0D;&#x6E05;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C; Lmx1a(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x9057;&#x4F20;&#x547D;&#x8FD0;&#x6620;&#x5C04;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; Lmx1a &#x662F;&#x533A;&#x5185;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80DA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x51B3;&#x5B9A;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#xFF0C;Lmx1a &#x5728;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x9700;&#x8981;&#x4EE5;&#x5206;&#x9694;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x884D;&#x751F;&#x54C1;&#x4ECE;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Lmx1a &#x8868;&#x793A;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x7684;&#x4EA7;&#x751F;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x9650;&#x4E8E;&#x5C0F;&#x8111;&#x540E;&#x8693;&#x90E8;&#x7684;&#x9897;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;Lmx1a &#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FB9;&#x950B;&#x9000;&#x51FA;&#x83F1;&#x5F62;&#x7684;&#x5507;&#x548C; overmigrate &#x5230;&#x524D;&#x8DEF;&#x7684;&#x8693;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A; overmigration &#x662F;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C; Lmx1a(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x540E;&#x8693;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x7684;&#x65E9;&#x4EA7;&#x513F;&#x56DE;&#x5F52;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63ED;&#x793A;&#x5206;&#x5B50;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C;&#x4ECB;&#x7ECD; Lmx1a &#x4F5C;&#x4E3A;&#x91CD;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x51B3;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x662F;&#x7EF4;&#x6301;&#x6574;&#x4E2A;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x5C0F;&#x8111;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7AEF;&#x8111; Lmx1a &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x76AE;&#x8D28;&#x4E0B;&#x6446;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5728;&#x5176;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x76AE;&#x8D28;&#x4E0B;&#x6446;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5177;&#x6709;&#x8FC7;&#x5206;&#x8D21;&#x732E;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EA7;&#x751F; Cajal Retzius &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x76F8;&#x90BB;&#x6D77;&#x9A6C;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Lmx1a &#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x6E90;&#x81EA;&#x5C0F;&#x8111;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C; telencephalic &#x76AE;&#x8D28;&#x4E0B;&#x6446;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x6B63;&#x786E;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

Lmx1a &#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x548C;&#x6765;&#x81EA;&#x5C0F;&#x8111;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x548C; telencephalic &#x76AE;&#x8D28;&#x4E0B;&#x6446;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3002;

The cerebellar rhombic lip and telencephalic cortical hem are dorsally located germinal zones which contribute substantially to neuronal diversity in the CNS, but the mechanisms that drive neurogenesis within these zones are ill defined. Using genetic fate mapping in wild-type and Lmx1a(-/-) mice, we demonstrate that Lmx1a is a critical regulator of cell-fate decisions within both these germinal zones. In the developing cerebellum, Lmx1a is expressed in the roof plate, where it is required to segregate the roof plate lineage from neuronal rhombic lip derivatives. In addition, Lmx1a is expressed in a subset of rhombic lip progenitors which produce granule cells that are predominantly restricted to the cerebellar posterior vermis. In the absence of Lmx1a, these cells precociously exit the rhombic lip and overmigrate into the anterior vermis. This overmigration is associated with premature regression of the rhombic lip and posterior vermis hypoplasia in Lmx1a(-/-) mice. These data reveal molecular organization of the cerebellar rhombic lip and introduce Lmx1a as an important regulator of rhombic lip cell-fate decisions, which are critical for maintenance of the entire rhombic lip and normal cerebellar morphogenesis. In the developing telencephalon Lmx1a is expressed in the cortical hem, and in its absence cortical hem progenitors contribute excessively to the adjacent hippocampus instead of producing Cajal-Retzius neurons. Thus, Lmx1a activity is critical for proper production of cells originating from both the cerebellar rhombic lip and the telencephalic cortical hem.

Lmx1a regulates fates and location of cells originating from the cerebellar rhombic lip and telencephalic cortical hem.

La l&#xE8;vre rhombique et c&#xE9;r&#xE9;belleuse corticale t&#xE9;lenc&#xE9;phalique ourlet sont dorsalement situ&#xE9; zones germinales, qui contribuent sensiblement &#xE0; la diversit&#xE9; neuronale dans le SNC, mais les m&#xE9;canismes d&#x26;#39;entra&#xEE;nement que la neurogen&#xE8;se au sein de ces zones sont mal d&#xE9;finis. Utilisation de la cartographie g&#xE9;n&#xE9;tique dans le destin de type sauvage et Lmx1a (- / -) chez la souris, nous d&#xE9;montrons que Lmx1a est un r&#xE9;gulateur essentiel de la cellule-sort d&#xE9;cisions au sein de ces deux zones germinales. Dans le cervelet en d&#xE9;veloppement, Lmx1a est exprim&#xE9;e dans le toit en t&#xF4;le, o&#xF9; il est n&#xE9;cessaire de s&#xE9;parer la lign&#xE9;e plaque de toit &#xE0; partir de neurones d&#xE9;riv&#xE9;s l&#xE8;vres rhombiques. En outre, Lmx1a est exprim&#xE9; dans un sous-ensemble des prog&#xE9;niteurs l&#xE8;vres rhombiques qui produisent les cellules granulaires qui sont principalement limit&#xE9;es &#xE0; la vermis post&#xE9;rieur. En l&#x26;#39;absence de Lmx1a, ces cellules pr&#xE9;cocement quitter la l&#xE8;vre rhombique et overmigrate dans le vermis ant&#xE9;rieur. Ce migrations font est associ&#xE9; &#xE0; pr&#xE9;matur&#xE9;e de r&#xE9;gression de la l&#xE8;vre rhombique et vermis post&#xE9;rieure hypoplasie dans Lmx1a (- / -) souris. Ces donn&#xE9;es r&#xE9;v&#xE8;lent l&#x26;#39;organisation mol&#xE9;culaire de la l&#xE8;vre rhombique c&#xE9;r&#xE9;belleuse et d&#x26;#39;introduire Lmx1a comme un r&#xE9;gulateur important de la cellule-rhombiques l&#xE8;vres sort d&#xE9;cisions, qui sont essentiels pour le maintien de la l&#xE8;vre enti&#xE8;re rhombique et morphogen&#xE8;se normale du cervelet. Dans le t&#xE9;lenc&#xE9;phale d&#xE9;velopper Lmx1a est exprim&#xE9; dans l&#x26;#39;ourlet corticale, et en son absence prog&#xE9;niteurs corticaux ourlet contribuer de mani&#xE8;re excessive &#xE0; l&#x26;#39;hippocampe adjacente au lieu de produire des neurones de Cajal-Retzius. Ainsi, l&#x26;#39;activit&#xE9; Lmx1a est critique pour la production de cellules appropri&#xE9;e en provenance &#xE0; la fois la l&#xE8;vre c&#xE9;r&#xE9;belleuse rhombique et l&#x26;#39;ourlet t&#xE9;lenc&#xE9;phalique corticale.

Lmx1a R&#xE9;gule Parques et localisation des cellules provenant de la l&#xE8;vre rhombique c&#xE9;r&#xE9;belleuse et t&#xE9;lenc&#xE9;phalique Hem corticale

Das Kleinhirn rhombische Lippe und Teleenzephalischer kortikale Saum sind dorsal gelegene germinal Zonen, die ma&szlig;geblich zur neuronalen Vielfalt im ZNS, aber die Mechanismen, die Neurogenese innerhalb dieser Zonen fahren sind nicht klar definiert. Genetische Schicksal Zuordnung in Wildtyp und Lmx1a(-/-) M&auml;use verwenden, zeigen wir, dass Lmx1a einen kritischen Regulator der Zelle-Schicksal Entscheidungen innerhalb dieser beiden germinal Zonen. In der Entwicklung des Kleinhirns dr&uuml;ckt Lmx1a in der Dach-Platte, wo es erforderlich ist, um die Dach-Platte-Linie aus neuronalen rhombische Lippe-Derivaten zu trennen. Dar&uuml;ber hinaus ist Lmx1a in einer Teilmenge des rhombischen Lip Vorl&auml;uferzellen ausgedr&uuml;ckt, das Untermodul Zellen zu produzieren, die &uuml;berwiegend auf den hinteren Kleinhirnwurms beschr&auml;nkt sind. Ohne Lmx1a diese Zellen altklug beenden die rhombische Lippe und overmigrate in den vorderen Vermis. Diese Overmigration ist verfr&uuml;ht Regression die rhombische Lippe und posterior Vermis Hypoplasie Lmx1a(-/-) M&auml;usen zugeordnet. Diese Daten zeigen Molekulare Organisation der zerebell&auml;re rhombische Lippe und Lmx1a als ein wichtiger Regulator der rhombische Lippe Zelle-Schicksal Entscheidungen, die f&uuml;r die Wartung der gesamten rhombische Lippe und normalen zerebell&auml;re Morphogenese kritisch sind einzuf&uuml;hren. In den Entwicklungsl&auml;ndern Telencephalon Lmx1a dr&uuml;ckt sich in den kortikalen Saum und in ihrer Abwesenheit kortikale Saum Vorl&auml;uferzellen &uuml;berm&auml;&szlig;ig zu angrenzenden Hippocampus statt Cajal-Retzius Neuronen beitragen. So ist die Lmx1a Aktivit&auml;t wichtig f&uuml;r reibungslose Produktion von Zellen, die aus der zerebell&auml;re rhombische Lippe und Teleenzephalischer kortikale Saum.

Lmx1a regelt die Schicksale und Lage von Zellen aus dem Kleinhirn rhombische Lippe und Teleenzephalischer kortikale Saum.

Il labbro rombico cerebellare e orlo corticale telencefalici sono situati dorsalmente zone germinali che contribuiscono sostanzialmente alla diversit&agrave; neuronale nel sistema nervoso centrale, ma i meccanismi che guidano la neurogenesi all&#39;interno di queste zone sono mal definiti. Mediante mappatura genetica destino nel wild-type e Lmx1a(-/-) topi, dimostreremo che Lmx1a &egrave; un regolatore di critico delle decisioni del destino delle cellule all&#39;interno di entrambe queste zone germinali. Nel cervelletto in via di sviluppo, Lmx1a &egrave; espressa nella piastra di tetto, dove &egrave; necessario separare il lignaggio di piastra tetto da derivati neuronale labbro rombico. Inoltre, Lmx1a &egrave; espresso in un sottoinsieme dei progenitori labbro rombico che producono cellule del granulo che sono principalmente limitate per il verme cerebellare posteriore. In assenza di Lmx1a, queste cellule precocemente uscita il labbro rombico e overmigrate nel verme anteriore. Questo overmigration &egrave; associato con regressione precoce del labbro rombico e ipoplasia del verme posteriore nei topi Lmx1a(-/-). Questi dati rivelano organizzazione molecolare del labbro rombico cerebellare e introducono Lmx1a come un importante regolatore delle decisioni di cella-destino labbro rombico, che sono fondamentali per la manutenzione dell&#39;intero labbro rombico e normale morfogenesi cerebellare. Nel telencefalo in via di sviluppo Lmx1a &egrave; espresso nell&#39;orlo corticale, e in sua assenza progenitori hem corticale eccessivamente contribuiscono all&#39;ippocampo adiacente invece di produrre neuroni di Cajal-Retzius. Cos&igrave;, Lmx1a attivit&agrave; &egrave; fondamentale per la corretta produzione di cellule provenienti da sia il labbro rombico cerebellare e l&#39;orlo telencefalici corticale.

Lmx1a regola destini e la posizione delle cellule originarie dal labbro rombico cerebellare e telencefalici orlo corticale.

&#x5C0F;&#x8133;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x3068;&#x7D42;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FE;&#x306F;&#x3001;&#x80CC;CNS&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x8CA2;&#x732E;&#x80DA;&#x306E;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x5185;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Lmx1a&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Lmx1a&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x80DA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x958B;&#x767A;&#x5C0F;&#x8133;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Lmx1a&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x3001;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Lmx1a&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x5F8C;&#x90E8;&#x5C0F;&#x8133;&#x866B;&#x90E8;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9846;&#x7C92;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7523;&#x751F;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Lmx1a&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x7D42;&#x4E86;&#x3057;&#x3001;&#x524D;&#x65B9;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x866B;&#x90E8;&#x306B;overmigrate&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;overmigration&#x306F;Lmx1a&#x306E;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x3068;&#x5F8C;&#x90E8;&#x5C0F;&#x8133;&#x866B;&#x90E8;&#x5F62;&#x6210;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x56DE;&#x5E30;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x83F1;&#x5F62;&#x306E;&#x5507;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;Lmx1a&#x3092;&#x3054;&#x7D39;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x958B;&#x767A;&#x7D42;Lmx1a&#x306B;&#x76AE;&#x8CEA;&#x88FE;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FE;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x30AB;&#x30CF;&#x30FC;&#x30EB;&#xB7;&#x30EC;&#x30C4;&#x30A3;&#x30A6;&#x30B9;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x96A3;&#x63A5;&#x3057;&#x305F;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x904E;&#x5EA6;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;Lmx1a&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x5C0F;&#x8133;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x3068;&#x7D42;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FE;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x7531;&#x6765;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Lmx1a&#x30AA;&#x30D6;&#x30D5;&#x30A7;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x5C0F;&#x8133;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x4FE1;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3068;&#x7D42;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x88FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xB9BD; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBC0F; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; telencephalic &#xC559; dorsally &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; &#xC0C8;&#xC2F9; &#xC601;&#xC5ED; CNS, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC601;&#xC5ED; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xCCB4;&#xB97C; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBCD1;&#xC774; &#xC815;&#xC758; &#xB41C;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xBC0F; Lmx1a(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC6B4;&#xBA85; &#xB9E4;&#xD551;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, Lmx1a &#xBAA8;&#xB450; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0C8;&#xC2F9; &#xC601;&#xC5ED; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xACB0;&#xC815;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC18C; &#xB1CC; Lmx1a &#xC5B4;&#xB514; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xB9BD; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC0C1;&#xD488;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; &#xACC4;&#xBCF4;&#xB97C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xD574;&#xC57C; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Lmx1a &#xD6C4;&#xBD80; &#xC18C; &#xB1CC; vermis&#xC5D0; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xB294; &#xB9BD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xB9BD; progenitors&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lmx1a &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xC870; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xC744; &#xC885;&#xB8CC; &#xD558; &#xACE0; &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; vermis&#xC5D0; overmigrate. &#xC774; overmigration &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xC758; &#xD6C4;&#xBD80; vermis hypoplasia Lmx1a(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870; &#xD68C;&#xADC0;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACF5;&#xAC1C; &#xC18C; &#xB1CC; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC870;&#xC9C1; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xCCB4; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xACFC; &#xC815;&#xC0C1; &#xC18C; &#xB1CC; morphogenesis&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xB9BD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xACB0;&#xC815;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; Lmx1a &#xC18C;&#xAC1C;. &#xAC1C;&#xBC1C; telencephalon lmx1a&#xC740; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC790; &#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD734;&#xBB34;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC559; progenitors Cajal Retzius &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC2E0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD558; &#xAC8C; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, Lmx1a &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xC18C; &#xB1CC; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xACFC; telencephalic &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC790; &#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lmx1a &#xC6B4;&#xBA85; &#xBC0F; &#xC18C; &#xB1CC; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC785;&#xC220;&#xACFC; telencephalic &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC790; &#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;.

El labio r&#xF3;mbico y cerebelosa cortical telencef&#xE1;lica borde dorsal se encuentra las zonas germinales que contribuyen sustancialmente a la diversidad neuronal en el SNC, pero los mecanismos que la neurog&#xE9;nesis unidad dentro de estas zonas est&#xE1;n mal definidos. Uso de la cartograf&#xED;a gen&#xE9;tica en el destino de tipo salvaje y Lmx1a (- / -) ratones, demuestran que Lmx1a es un regulador cr&#xED;tico de las decisiones del destino celular en ambas zonas germinales. En el cerebelo en desarrollo, Lmx1a se expresa en la placa de techo, donde se requiere para separar el linaje placa de techo neuronales derivados de labio r&#xF3;mbicos. Adem&#xE1;s, Lmx1a se expresa en un subconjunto de c&#xE9;lulas progenitoras de labio r&#xF3;mbicas que producen c&#xE9;lulas granulares que son predominantemente restringidas a la vermis cerebeloso posterior. En ausencia de Lmx1a, estas c&#xE9;lulas precozmente salir del labio r&#xF3;mbico y overmigrate en el vermis anterior. Este overmigration se asocia con regresi&#xF3;n prematura del labio r&#xF3;mbico y posterior vermis hipoplasia Lmx1a (- / -) ratones. Estos datos revelan la organizaci&#xF3;n molecular del labio r&#xF3;mbico cerebelosa e introducir Lmx1a como un importante regulador de los labios r&#xF3;mbicos destino celular decisiones, que son cr&#xED;ticos para el mantenimiento de todo el labio r&#xF3;mbico y morfog&#xE9;nesis del cerebelo normal. En el telenc&#xE9;falo desarrollo Lmx1a se expresa en el dobladillo cortical, y en su ausencia progenitores corticales dobladillo contribuir excesivamente al hipocampo adyacente en lugar de producir Cajal-Retzius neuronas. As&#xED;, la actividad Lmx1a es fundamental para la producci&#xF3;n adecuada de las c&#xE9;lulas procedentes de tanto el labio cerebelosa r&#xF3;mbico y el borde cortical telencef&#xE1;lica.

Lmx1a Regula Parcas y ubicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas procedentes de la Labio r&#xF3;mbico cerebelosa cortical y Hem telencef&#xE1;licas

&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5305;&#x62EC;&#x5171;&#x540C;&#x6784;&#x6210;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x513F;&#x7AE5;&#x6076;&#x6027;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x4E0D;&#x540C;&#x80BF;&#x7624;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x96C6;&#x5408;&#x3002;&#x636E;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x5185;&#x5C0F;&#x8111;&#xFF0C;&#x7EA6; 25%&#x6765;&#x81EA;&#x9897;&#x7C92;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE; (GNPCs) &#x4E4B;&#x540E;&#xFF0C;&#x4F1A;&#x51FA;&#x73B0;&#x5F02;&#x5E38;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C;&#x901A;&#x8DEF; &#xFF08;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7B80;&#x79F0; SHH &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF09;&#x3002;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x95F4;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x963B;&#x788D;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5F88;&#x591A;&#x9700;&#x8981;&#x65B0;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x80CC;&#x4FA7;&#x8111;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x5C0F;&#x8111;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x79BB;&#x6563;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x5305;&#x542B;&#x6D3B;&#x5316;&#x7A81;&#x53D8; WNT &#x901A;&#x8DEF;&#x6548;&#x5E94;&#x5668; CTNNB1 &#xFF08;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7B80;&#x79F0; WNT &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF09; &#x7684;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x66F4;&#x9891;&#x7E41;&#x8868;&#x793A;&#x6807;&#x8BB0;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE; WNT &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x83F1;&#x5F62;&#x4E0B;&#x5507; (LRL) &#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x80CC;&#x8111;&#x5E72;&#x4E2D;&#x6BD4;&#x5728;&#x53F3;&#x4E0A;&#x89D2;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507; (URL) &#x548C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5C0F;&#x8111;&#x3002;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF; (MRI) &#x548C;&#x672F;&#x4E2D;&#x62A5;&#x544A;&#x8868;&#x660E;&#x4EBA;&#x7C7B; WNT &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x80BF;&#x7624;&#x6E17;&#x5165;&#x80CC;&#x8111;&#x5E72;&#xFF0C;&#x800C; SHH &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x80BF;&#x7624;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x5C0F;&#x8111;&#x534A;&#x7403;&#x5185;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B; Ctnnb1 &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x8111;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x8FC7;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x95ED;&#x5408;&#x589E;&#x6B96; Zic1(+) &#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80DA;&#x80CE;&#x80CC;&#x8111;&#x5E72;&#x9020;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x79EF;&#x805A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x53D8;&#x4FDD;&#x7559;&#x6240;&#x6709;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF1B;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;15%&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x540C;&#x65F6;&#x5220;&#x9664; Tp53 &#x4E86;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5230;&#x6982;&#x62EC; WNT &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x89E3;&#x5256;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x5C31;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#xFF0C;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x4E9A;&#x578B;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6765;&#x6E90;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6807;&#x8BB0;&#x5206;&#x5B50;&#x4E0E;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02; SHH &#x5B50;&#x548C; WNT &#x7C7B;&#x578B;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x89E3;&#x91CA;&#x548C;&#x5BF9;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x6B64;&#x91CD;&#x8981;&#x7AE5;&#x5E74;&#x764C;&#x75C7;&#x5177;&#x6709;&#x6DF1;&#x8FDC;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7684;&#x4E9A;&#x578B;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6E0A;&#x6E90;&#x3002;

Medulloblastoma encompasses a collection of clinically and molecularly diverse tumour subtypes that together comprise the most common malignant childhood brain tumour. These tumours are thought to arise within the cerebellum, with approximately 25% originating from granule neuron precursor cells (GNPCs) after aberrant activation of the Sonic Hedgehog pathway (hereafter, SHH subtype). The pathological processes that drive heterogeneity among the other medulloblastoma subtypes are not known, hindering the development of much needed new therapies. Here we provide evidence that a discrete subtype of medulloblastoma that contains activating mutations in the WNT pathway effector CTNNB1 (hereafter, WNT subtype) arises outside the cerebellum from cells of the dorsal brainstem. We found that genes marking human WNT-subtype medulloblastomas are more frequently expressed in the lower rhombic lip (LRL) and embryonic dorsal brainstem than in the upper rhombic lip (URL) and developing cerebellum. Magnetic resonance imaging (MRI) and intra-operative reports showed that human WNT-subtype tumours infiltrate the dorsal brainstem, whereas SHH-subtype tumours are located within the cerebellar hemispheres. Activating mutations in Ctnnb1 had little impact on progenitor cell populations in the cerebellum, but caused the abnormal accumulation of cells on the embryonic dorsal brainstem which included aberrantly proliferating Zic1(+) precursor cells. These lesions persisted in all mutant adult mice; moreover, in 15% of cases in which Tp53 was concurrently deleted, they progressed to form medulloblastomas that recapitulated the anatomy and gene expression profiles of human WNT-subtype medulloblastoma. We provide the first evidence, to our knowledge, that subtypes of medulloblastoma have distinct cellular origins. Our data provide an explanation for the marked molecular and clinical differences between SHH- and WNT-subtype medulloblastomas and have profound implications for future research and treatment of this important childhood cancer.

Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins.

M&eacute;dulloblastome comprend une collection de sous-types de tumeurs diverses sur le plan clinique et mol&eacute;culaire qui ensemble constituent la tumeur de cerveau malignes de l&#39;enfance plus courante. On pense que ces tumeurs surviennent dans le cervelet, avec environ 25 % provenant de cellules pr&eacute;curseurs de granule neurone (GNPCs) apr&egrave;s l&#39;activation aberrante de la voie de Sonic Hedgehog (ci-apr&egrave;s, le sous-type SHH). Processus pathologiques qui gouvernent l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; parmi l&#39;autre m&eacute;dulloblastome sous-types ne sont pas connus, emp&ecirc;chent le d&eacute;veloppement d&#39;une grande partie avait besoin de nouvelles th&eacute;rapies. Nous fournissons ici la preuve qu&#39;un sous-type discr&egrave;te d&#39;un m&eacute;dulloblastome qui contient des mutations activante l&#39;effecteur de voie WNT CTNNB1 (ci-apr&egrave;s, le sous-type WNT) se pose en dehors du cervelet des cellules de tronc c&eacute;r&eacute;bral dorsal. Nous avons trouv&eacute; que g&egrave;nes marquage humaine WNT-sous-type m&eacute;dulloblastomes sont plus fr&eacute;quemment exprim&eacute;s dans la l&egrave;vre sup&eacute;rieure rhombique (LRL) et le tronc dorsal embryonnaire que dans la partie sup&eacute;rieure rhombique l&egrave;vre (URL) et le d&eacute;veloppement de cervelet. L&#39;imagerie par r&eacute;sonance magn&eacute;tique (IRM) et les rapports perop&eacute;ratoires a montr&eacute; que des tumeurs humaines de WNT-sous-type s&#39;infiltrer dans le tronc c&eacute;r&eacute;bral dorsal, tandis que les tumeurs de SHH-sous-type sont situ&eacute;s dans les h&eacute;misph&egrave;res c&eacute;r&eacute;belleuses. Activation des mutations Ctnnb1 eu peu d&#39;impact sur les populations de cellules prog&eacute;nitrices dans le cervelet, mais caus&eacute; l&#39;accumulation anormale de cellules sur le tronc c&eacute;r&eacute;bral dorsal embryonnaire qui comprenait des cellules de pr&eacute;curseur aberrantly prolif&eacute;ration Zic1(+). Ces l&eacute;sions ont persist&eacute; dans toutes les souris adultes mutantes ; en outre, dans 15 % des cas dans lesquels Tp53 &eacute;tait en m&ecirc;me temps supprim&eacute;, l&#39;on avancerait &agrave; forme m&eacute;dulloblastomes qui r&eacute;capitule les profils d&#39;expression anatomie et g&egrave;ne de m&eacute;dulloblastome de WNT-sous-type humain. Nous fournissent la premi&egrave;re preuve, &agrave; notre connaissance, que les sous-types de m&eacute;dulloblastome ont des origines cellulaires distincts. Nos r&eacute;sultats fournissent une explication pour les cliniques et mol&eacute;culaires des diff&eacute;rences marqu&eacute;es entre les m&eacute;dulloblastomes SHH et WNT-sous-type et ont des implications profondes pour les futures recherches et le traitement de ce cancer infantile important.

Sous-types de m&eacute;dulloblastome ont des origines distinctes de d&eacute;veloppement.

Medulloblastom umfasst eine Sammlung von klinisch und molekular unterschiedlichen Tumor-Subtypen, die zusammen die h&auml;ufigste b&ouml;sartige Kindheit-Hirntumor bilden. Diese Tumoren werden gedacht, um innerhalb des Kleinhirns mit ca. 25 % aus Granulat Neuron Vorl&auml;uferzellen (GNPCs) nach aberrante Aktivierung des Sonic Hedgehog-Signalweges (nachstehend, SHH Subtype) auftreten. Die pathologischen Prozesse, die Heterogenit&auml;t unter den anderen Medulloblastom fahren, Subtypen nicht bekannt sind, behindern die Entwicklung der viel ben&ouml;tigt neue Therapien. Hier stellen wir Hinweise, dass ein diskreter Untertyp von Medulloblastom, die aktivierende Mutationen in den WNT-Signalweg-Effektor CTNNB1 (nachstehend, WNT Subtype) enth&auml;lt au&szlig;erhalb des Kleinhirns aus Zellen des dorsalen Hirnstamms entsteht. Wir fanden, dass Gene, die Kennzeichnung der menschlichen WNT-Subtyp Medulloblastomas h&auml;ufiger in der rhombischen Unterlippe (LRL) und embryonalen dorsalen Hirnstamm ausgedr&uuml;ckt werden, als in der oberen rhombische Lippe (URL) und die Entwicklung des Kleinhirns. Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und intraoperative Berichte zeigten, dass menschliche WNT-Untertyp Tumoren dorsalen Hirnstamm infiltrieren, w&auml;hrend SHH-Untertyp Tumore innerhalb der Kleinhirnhemisph&auml;ren befinden. Aktivierung von Mutationen im Ctnnb1 hatte eine geringe Auswirkung auf die Vorfahr Zelle Bev&ouml;lkerung im Kleinhirn, aber verursacht die abnorme Ansammlung von Zellen auf der embryonalen dorsalen Hirnstamm das abnorm wuchernden Zic1(+) Vorl&auml;uferzellen enthalten. Diese L&auml;sionen beibehalten in allen mutierten Erwachsenen M&auml;usen; Dar&uuml;ber hinaus fortgeschritten in 15 % der F&auml;lle, in denen Tp53 gleichzeitig gel&ouml;scht wurde, sie zu Form-Medulloblastomas, die die Anatomie und Gen-Ausdruck-Profile der menschlichen WNT-Untertyp Medulloblastom rekapituliert. Wir bieten dem ersten Beweis unseres Wissens Untertypen von Medulloblastom unterschiedliche zellul&auml;re Ursprung haben. Unsere Daten bieten eine Erkl&auml;rung f&uuml;r die deutliche Molekulare und klinische Unterschiede zwischen SHH und WNT-Subtyp Medulloblastomas und tiefgreifende Auswirkungen auf zuk&uuml;nftige Forschung und Behandlung von dieser wichtigen Kindheit-Krebs.

Untertypen von Medulloblastom haben verschiedene Entwicklungs Ursprung.

Medulloblastoma comprende un insieme dei sottotipi di tumore clinicamente e molecolarmente diverse che insieme costituiscono il pi&ugrave; comune tumore cerebrale infantile maligno. Questi tumori sono pensa che sorgono all&#39;interno del cervelletto, con circa il 25% provenienti da cellule precursori di granulo neurone (GNPCs) dopo l&#39;attivazione aberrante della via di Sonic Hedgehog (in appresso, SHH sottotipo). I processi patologici che guidano eterogeneit&agrave; tra il medulloblastoma altri sottotipi non sono noti, ostacolando lo sviluppo di gran parte necessarie nuove terapie. Qui forniamo prove che un sottotipo discreto di medulloblastoma che contiene mutazioni attivanti nel effector pathway WNT CTNNB1 (in appresso, sottotipo WNT) si pone di fuori del cervelletto dalle cellule del tronco encefalico dorsale. Abbiamo trovato che geni umani medulloblastomi WNT-sottotipo di marcatura sono pi&ugrave; frequentemente espresso nel labbro inferiore rombico (LRL) ed embrionale dorsale del tronco encefalico che nella parte superiore rombico del labbro (URL) e lo sviluppo di cervelletto. Risonanza magnetica (MRI) e le relazioni intra-operatoria mostrarono che tumori WNT-sottotipo umani infiltrano il dorsale del tronco encefalico, mentre tumori SHH-sottotipo si trovano gli emisferi cerebellari. Attivando le mutazioni Ctnnb1 ebbe poco impatto sulle popolazioni di cellule progenitrici nel cervelletto, ma ha causato l&#39;accumulo di cellule anomala sul tronco encefalico dorsale embrionale che comprendeva le cellule precursore in modo anomalo proliferazione Zic1(+). Queste lesioni permanenti in tutti i topi mutanti adulti; Inoltre, nel 15% dei casi in cui Tp53 &egrave; stato eliminato contemporaneamente, hanno progredito a forma medulloblastomi che ricapitolate profili di espressione di gene e anatomia di medulloblastoma umano di WNT-sottotipo. Forniamo la prima prova, a nostra conoscenza, che sottotipi di medulloblastoma hanno origini cellulari distinti. I nostri dati forniscono una spiegazione per le marcate differenze molecolari e cliniche tra SHH e WNT sottotipo medulloblastomi e hanno profonde implicazioni per la ricerca futura e il trattamento di questo tumore infantile importante.

Sottotipi di medulloblastoma hanno origini dello sviluppo distinti.

&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306B;&#x306F;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x5C0F;&#x5150;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x5C0F;&#x8133;&#x5185;&#x304A;&#x3088;&#x305D; 25% &#x9846;&#x7C92;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (GNPCs) &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x767A;&#x4FE1;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF; (&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3001;SHH &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;) &#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x5F8C;&#x306B;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x4ED6;&#x306E;&#x9AC4;&#x9593;&#x3092;&#x904B;&#x8EE2;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x96E2;&#x6563;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; WNT &#x7D4C;&#x8DEF;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; CTNNB1 &#xFF08;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3001;WNT &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;) &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x5916;&#x80CC;&#x306E;&#x8133;&#x5E79;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x4EBA;&#x9593; WNT &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3088;&#x308A;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x83F1;&#x5F62;&#x4E0B;&#x5507; &#xFF08;LRL&#xFF09; &#x3068;&#x80DA;&#x80CC;&#x8133;&#x5E79;&#x306B;&#x83F1;&#x5F62;&#x306E;&#x4E0A;&#x90E8;&#x306E; (URL) &#x5507;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x3044;&#x3060;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x816B;&#x760D;&#x5C0F;&#x8133;&#x534A;&#x7403;&#x5185;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x4E00;&#x65B9;&#x4EBA;&#x9593; WNT &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x816B;&#x760D;&#x80CC;&#x8133;&#x5E79;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0; &#xFF08;MRI&#xFF09; &#x3068;&#x8853;&#x4E2D;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ctnnb1 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D; Zic1(+) &#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x80DA;&#x80CC;&#x5074;&#x306E;&#x8133;&#x5E79;&#x306E;&#x4E0A;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x306F;&#x5909;&#x7570;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x6C38;&#x7D9A;&#x5316;;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Tp53 &#x304C;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306E; 15 &#xFF05; &#x3067;&#x3001;&#x9AC4;&#x82BD;&#x306F; WNT &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x518D;&#x8868;&#x73FE;&#x5F62;&#x816B;&#x306B;&#x9032;&#x6B69;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8D77;&#x6E90;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3068; WNT &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x3068;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3001;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5C0F;&#x5150;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x542B;&#x610F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306B;&#x306F;&#x660E;&#x77AD;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Medulloblastoma &#xD568;&#xAED8; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC545;&#xC131; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD558;&#xC704; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8; &#xD1B5;&#xB85C; (&#xC774; &#xD558;, &#xC26C; &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD;)&#xC758; &#xD0C8; &#xC120; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD6C4; &#xC57D; 25%&#xACFC; &#xB9BD; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; (GNPCs)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC18C; &#xB1CC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; medulloblastoma &#xB4E4;&#xC774; &#xC6B4;&#xC804; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xBC29;&#xD574;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; WNT &#xACBD;&#xB85C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; CTNNB1 (&#xC774; &#xD558;, WNT &#xD558;&#xC704;) &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBCC0;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; medulloblastoma&#xC758; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xD558;&#xC704; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBC16;&#xC5D0; &#xC11C; &#xC9C0; brainstem&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC0C1;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xB9BD; (URL) &#xBC0F; &#xC18C; &#xB1CC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; WNT &#xD558;&#xC704; medulloblastomas &#xB9C8;&#xD0B9; &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC544;&#xB7AB;&#xC785;&#xC220; (LRL) &#xBC0F; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB4F1; brainstem&#xC5D0;&#xB294; &#xD45C;&#xD604; &#xB354; &#xC790;&#xC8FC; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; &#xC601;&#xC0C1; (MRI) &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xC26C; &#xD558;&#xC704; &#xC885;&#xC591;&#xC740; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBC18;&#xAD6C; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; WNT &#xD558;&#xC704; &#xC885;&#xC591; &#xCE68;&#xD22C; &#xB4F1; brainstem &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. Ctnnb1&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC18C; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xAC70;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; aberrantly &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; Zic1(+) &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB4F1; brainstem&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC720;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC131;&#xC778; &#xC950;; &#xB610;&#xD55C;,&#xC758; Tp53 &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB41C; &#xACBD;&#xC6B0; 15%, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; WNT &#xD558;&#xC704; medulloblastoma&#xC758; &#xD574;&#xBD80;&#xD559; &#xBC0F; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; recapitulated &#xC591;&#xC2DD; medulloblastomas &#xC9C4;&#xD589;. &#xC6B0;&#xB9AC; medulloblastoma&#xC758; &#xD558;&#xC704;&#xAC00; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xC6D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xBD84;&#xC790;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1; &#xCC28;&#xC774; &#xC26C; &#xBC0F; WNT &#xD558;&#xC704; medulloblastomas&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC18C;&#xC544; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE4A;&#xC740; &#xC758;&#xBBF8;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

Medulloblastoma&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAE30;&#xC6D0; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Meduloblastoma comprende una colecci&oacute;n de subtipos de tumor cl&iacute;nicamente y molecularmente diversas que abarcan el tumor m&aacute;s com&uacute;n del cerebro de malo de la infancia. Estos tumores se piensan para presentarse en el cerebelo, con aproximadamente 25% procedentes de c&eacute;lulas precursoras de neuronas del gr&aacute;nulo (GNPCs) despu&eacute;s de la activaci&oacute;n aberrante de la v&iacute;a de Sonic Hedgehog (en adelante, SHH subtipo). Los procesos patol&oacute;gicos que impulsan la heterogeneidad entre los otro meduloblastoma subtipos se desconocen, entorpeciendo el desarrollo de gran parte necesita nuevas terapias. Aqu&iacute; proporcionamos evidencia que un subtipo discreto de meduloblastoma que contiene mutaciones activadoras en el efector de la v&iacute;a WNT CTNNB1 (en adelante, subtipo WNT) surge fuera el cerebelo de las c&eacute;lulas de la m&eacute;dula oblonga dorsal. Encontramos que genes humanos meduloblastomas WNT-subtipo de la marca con m&aacute;s frecuencia se expresan en el labio r&oacute;mbico inferior (LRL) y embrionario dorsal del tronco encef&aacute;lico, que en la parte superior rombal (URL) del labio y el desarrollo de cerebelo. Informes intraoperatorias y la proyecci&oacute;n de imagen de resonancia magn&eacute;tica (MRI) demostraron que los tumores humanos de WNT-subtipo infiltran en el dorsal del tronco encef&aacute;lico, mientras que los tumores SHH-subtipo se encuentran dentro de los hemisferios cerebelosos. Activaci&oacute;n de mutaciones en Ctnnb1 tuvo poco impacto sobre las poblaciones de c&eacute;lulas progenitoras en el cerebelo, pero caus&oacute; la acumulaci&oacute;n anormal de c&eacute;lulas en el m&eacute;dula oblonga dorsal embrionario que incluy&oacute; aberrantemente proliferar las c&eacute;lulas del precursor de Zic1(+). Estas lesiones persistieron en todos los ratones mutantes para adultos; por otra parte, en el 15% de los casos en que simult&aacute;neamente se suprimi&oacute; el Tp53, progresaron a forma meduloblastomas que recapitulan los perfiles de expresi&oacute;n de anatom&iacute;a y gene de meduloblastoma de WNT-subtipo humano. Proporcionamos la primera evidencia, a nuestro conocimiento, que subtipos de meduloblastoma tienen or&iacute;genes distintos celulares. Nuestros datos proporcionan una explicaci&oacute;n de las marcadas diferencias moleculares y cl&iacute;nicas entre el subtipo de SHH y WNT meduloblastomas y tienen implicaciones profundas para futuras investigaciones y el tratamiento de este c&aacute;ncer infantil importante.

Subtipos de meduloblastoma tienen or&iacute;genes distintos de desarrollo.

Borders are important as they demarcate developing tissue into distinct functional units. A key challenge is the discovery of mechanisms that can convert morphogen gradients into tissue borders. While mechanisms that produce ultrasensitive cellular responses provide a solution, how extracellular morphogens drive such mechanisms remains poorly understood. Here, we show how Bone Morphogenetic Protein (BMP) and Fibroblast Growth Factor (FGF) pathways interact to generate ultrasensitivity and borders in the dorsal telencephalon. BMP and FGF signaling manipulations in explants produced border defects suggestive of cross inhibition within single cells, which was confirmed in dissociated cultures. Using mathematical modeling, we designed experiments that ruled out alternative cross inhibition mechanisms and identified a cross-inhibitory positive feedback (CIPF) mechanism, or "toggle switch", which acts upstream of transcriptional targets in dorsal telencephalic cells. CIPF explained several cellular phenomena important for border formation such as threshold tuning, ultrasensitivity, and hysteresis. CIPF explicitly links graded morphogen signaling in the telencephalon to switch-like cellular responses and has the ability to form multiple borders and scale pattern to size. These benefits may apply to other developmental systems.

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D. Spencer Currle

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